DE2601399C2 - Cis-β-[Trimethylammonium]-acrylnitriltosylat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung von Cyclocytidintosylat - Google Patents
Cis-β-[Trimethylammonium]-acrylnitriltosylat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung von CyclocytidintosylatInfo
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Description
3. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung von Cyclocytidintosylat durch Umsetzung
mit dem Aminooxazolin der D-Arabinose.
cis-/?-[Trimethylammonium]-acrylnitriltosylat hat die
Formel:
(CHj)3N
"OTs
CN
CN
worin -OTs das Tosylatanion bedeutet. Diese Verbindung wird erfindungsgemäß hergestellt, indem man
Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch 1 beschriebene
cis-^-fTrimethylammoniumj-acrylnitriltosylat,
das im Patentanspruch 2 beschriebene Verfahren zu dessen Herstellung und dessen im Patentanspruch 3 beschriebene
Verwendung zur Herstellung von Cyclocy-JidMitosylat.
Cyclocytidintosylat läßt sich leicht in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit wäßrigem Ammoniak,
in das bekannte Cytosinarabinosid überführen.
Cytosinarabinosid, auch bekannt als l-/?-D-Arabinofuranosylcytosin,
ist ein bekanntes Mittel gegen Leukämie. Infolgedessen bestand ein erhebliches Bedürfnis für
ein sicheres, verhältnismäßig einfaches und wirtschaftliches Syntheseverfahren für diese Verbindung und andere
bedeutende Cytosinnucleoside. Aus der US-PS 36 58 788 ist ein Verfahren zur Herstellung von Cytosinnucleosiden,
insbesondere Cytosinarabinosid, bekannt, bei dem zunächst ein Aminooxazolin-Zwischenprodukt
hergestellt wird, welches sodann ;iu einem Cyclocydinsalz
cyanvinyliert wird. Das Cyclocytidinsalz wird sodann mit wäßrigem Ammoniak behandelt, wobei das
Cytosinnucleosid gebildet wird. Diese Synthesewege sind jedoch von Schwierigkeiten begleitet. In der Cyanvinylierungsstufe
sind viele der eliektrophilen Reagentien zu schwer zugänglich und kostspielig, um in einem
technisch orientierten Verfahren verwendet werden zu können. Diejenigen Reagentien, welche nnter diesem
Aspekt brauchbar sind, leiden jedoch unter anderen ernsthaften Mangeln. So ist das bisher in erster Linie
verwendete Cyanacetylen außerordentlich gefährlich aufgrund seiner Explosionsneigung.
Ein ähnlicher Syntheseweg zum Cytosinarabinosid über das Aminooxazolin-Zwischenprodukt ist in der
US-PS 36 58 788 erläutert, wo auch die Herstellung des Aminooxazolins von Cytosinarabinosid beschrieben ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Cyanvinylierungsmittel bereitzustellen, welches nicht
die Schwierigkeiten der bisher benutzten Reagentien für die Herstellung von Cytosinarabinosid aufweist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das cis-/?-[Trimethylammon
ium]-acrylnitri I tosylat gelöst.
(a) fsoxazol in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Base, welche gleichstark wie oder stärker
als Natriummethoxid ist, entweder bei einer Temperatur von weniger als oder gleich — 400C
oder nach Vorkühlen des Isoxazols auf weniger als oder gieich — 20° C bei einer Temperatur von weniger
als oder gleich — 20° C umsetzt,
(b) das in Stufe (a) erhaltene Anion von cis-1-Cyano-2-hydroxyäthylen
in an sich bekannter Weise in das cis-/7-Tosyloxyacrylnitril überführt und
(c) das in Stufe (b) erhaltene cis-zi-Tosyloxyacrylnitri!
mit Trimethylamin umsetzt.
Bei diesem Verfahren wird zunächst Isoxazol selektiv in das Anion von cis-l-Cyano-2-hydroxyäthylen übergeführt,
indem man Isoxazol in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel mit einer Base in Berührung bringt, die
stärker als Natriummethoxid oder gleich stark ist. Dabei ist die Temperatur des Isoxazols zum Zeitpunkt der
Zugabe kritisch. Wenn das Isoxazol beispielsweise bei Umgebungstemperatur in das Reaktionsgefäß eintritt,
muß die Temperatur in dem Gefäß weniger als oder gleich — 400C betragen. Wenn jedoch das Isoxazol vor
Eintritt in das Reaktionsgefäß auf — 200C oder darunter
abgekühlt wurde, kann die Reaktionstemperatur auf einer Temperatur von weniger als oder gleich — 200C
gehalten werden.
Die verwendeten inerten organischen Lösungsmittel sind bei der Reaktionstemperatur flüssig. Beispiele für
inerte organische Lösungsmittel sind die Äther mit 2 bis
8 Kohlenstoffatomen und cyclische Äther mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Diäthyläther und Dipropyläther
sowie Dimethylformamid und Diäthylacetamid.
Weitere geeignete Lösungsmittel sind 1,2-Dimethoxyäthan
und Tetrahydrofuran.
Beispiele für Basen geeigneter Stärke sind folgende Alkoholate:
tert.-Butoxid, tert.-Amyloxid, Isopropoxid, Methoxid
und Äthoxid. In der Regel ist das Kaiidn ein Metall wie
z. B. Natrium, Kalium oder Lithium. Ein bevorzugtes basisches Lösungsmittelsystem ist Kalium-tert.-butoxid
in Tetrahydrofuran.
Die Temperatur kann so niedrig sein, wie sie mit einer befriedigenden Reaktionsgeschwindigkeit vereinbar ist.
Reaktionstemperaturen beträchtlich oberhalb —400C
müssen dann, wenn praktisch keine Vorkühlung des isoxazols erfolgt, vermieden werden, da sonst die Bildung
des trans-Isomeren in unerwünschtem Ausmaß auftritt. Das erhaltene Anion von cis-l-Cyano-2-hydroxyäthylen
wird sodann mit Standardreagentien, z. B. durch Umsetzung mit einem Toluolsulfonsäurehalogenid oder
Toluolsulfonsäureanhydrid, in das Tosylatsalz übergeführt. Um hohe Ausbeuten zu erhalten, sollte die Reaktionstemperatur
anfangs auf einer Höhe gehalten werden, die geringer als oder gleich der Temperatur ist,
welche zur Herstellung des cis-Anions angewandt wird. Es ist kein zusätzliches Lösungsmittel erforderlich, obgleich
ein Lösungsmittel, in dem das Salz des 1-Cyan-
26 Ol 399
2-hydroxyäthylens löslich ist, zugegeben werden kann.
Ein Beispiel für ein derartiges Lösungsmittel ist Acetonitril. Die Nebenprodukte der Umsetzung werden
durch Extraktion des cis-/?-TosyIoxyacryInitriIs mit einem
organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthylacetat, Toluol oder Benzol zusammen mit einer wässerigen Base,
abgetrennt.
Nach Reinigung wird das in zuvor angegebener Weise hergestellte cis-^-Tosyloxyacrylnitril mit Trimethylamin
in einer zu einer Retention führenden stereospezifischen Reaktion umgesetzt, wobei sich das cis-/?-[Trimethylammonium]-acrylnitriltosylat
bildet. Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel etwa +50C. bis etwa
500C. Die Umsetzung kann in dem Lösungsmittel durchgeführt werden, welches zur vorhergehenden Extraktionsstufe
zur Abtrennung der Nebenprodukte vom cis-/ä"-TosyloxyacryInitril benutzt wurde.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von cis-/?- [Trimethylammonium]-acrylnitri!tosylat zur Herstellung
von Cyclocyij'jintosylat wird die neue Verbindung
mit dem Aminooxazolin der D-Arabinose umgesetzt. Diese Cyanvinylierung erfolgt in nicht vorhersehbarer
Weise. Um gute Ausbeuten an dem Cyclocytidinsalz zu erhalten, sollte die Umsetzung in einem inerten, aprotischen
Lösungsmittel, wie z. B. in einem Dialkylamid, beispielsweise Formamid, Acetamid oder einem anderen
Amid, welches bei der Reaktionstemperatur flüssig ist, durchgeführt werden. Beispiele für derartige Lösungsmittel
sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Diäthylformamid. Die Dauer der Reaktionszeit hängt
von der Temperatui ab. Im Allgemeinen ist ein Temperaturbereich
von etwa 30 bis stwa 1I-VDOC befriedigend.
Ein Temperaturbereich von etwa 40 bis etwa 600C führt
zu einem guten Kompromiß zwischt" Ausbeute und Reaktionsdauer. Es wird bevorzugt, die Umsetzung in
einer fließenden Stickstoffatmosphäre durchzuführen. Unter diesen Umständen wird das Cyclocytidinsalz als
weißes, kristallines Material gewonnen. Wenn eine inerte, bewegliche Atmosphäre, wie z. B. Stickstoff, nicht
verwendet wird, wird das Cyclocytidinsalz als gelbes, kristallines Material gewonnen. Aufgrund von Analysen
zeigte sich, daß die Stoffe die gleichen sind. Obgleich der Grund für den beobachteten Farbunterschied nicht klar
ist, wird angenommen, daß die Kristalle durch Trimethylamin
gefärbt sind. Wenn Stickstoff durch das Reaktionsgefäß geleitet wird, wird das Triethylamin abgetrieben,
wobei ein weißes, kristallines Material erhalten wird.
Das auf diese Weise erhaltene Cyclocytidintosylat hat die Formel
HO
NH
eOTs
worin — OTsdasTosylatanion bedeutet.
Dieses Cyclocytidintosylat ist wie beim Verfahren der US-PS 36 58 788 leicht in das Cytosinarabinosid überführbar,
indem man es mit einer verdünnten Base, wie z. B. Natriummethoxid oder wässerigem Ammoniak, bei
Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 25 bis etwa 75°C, in Berührung bringt.
Dies führt zu einer praktisch quantitativen Ausbeute an Cytosinarabinosid und Toluolsulfosäure als Nebenprodukt.
Diese können leicht an einem stark sauren Austauscherharz, wie z. B. einem makrovernetzten Harz
voneinander getrennt werden. Das Cytosinarabinosid wird sodann auf herkömmliche Weise weiter gereinigt.
Das bei der Verwendung von cis-^-fTrimethylammonium]-acrylnitriltosylat
zur Herstellung von Cyclocytidintosylat als Reaktionspartner eingesetzte Aminooxazolin
der D-Arabinose kann durch Umsetzung von D-Arabinose mit Cyanamid in einem inerten, aprotischen
Lösungsmittel in einer im wesentlichen trockenen Umgebung mit katalytischen Mengen einer Base erhalten
werden. Cyanamid ist im Handel als festes Calciumcyanamid oder als eine wäßrige Lösung von Cyanamid
erhältlich. Bei dieser Umsetzung sollte ein inertes, aprotisches organisches Lösungsmittel verwendet werden,
welches bei der Reaktionstemperatur flüssig ist. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Diäthylformamid sowie Diäthylacetamid. Brauchbare Basen sind
die Carbonate von Metallen, wie Kalium, Lithium und Natrium, die Bicarbonate von z. B. Kalium, Lithium und
Natrium, sowie Ammoniak. Es können auch organische Basen, z. B. Pyridin, Lutidin und Triäthylamin, verwendet
werden. Wenn als Katalysator eine feste Base verwendet wird, beträgt decen Menge etwa 10—30 g/150 g
D-Arabinose. Wenn ein flüssiger Katalysator verwendet wird, beträgt die Menge etwa 0,1 bis 1,0 Moläquivalent
der D-Arabinose. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei etwa 30 bis 1300C durchgeführt. Eine Reaktionsdauer
von 75 Minuten bei einer Temperatur von 900C führt zu einer guten Oxazolinausbeute.
Das so erhaltene Oxazolin der D-Arabinose kann dann in der vorstehend beschriebenen Weise, ggf. ohne
Isolierung, mit dem cis-yi?-[Trimethylammonium]-acrylnitriitosyiat
umgesetzt werden.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Präparat Aminooxazolin der D-Arabinose
110 ml einer annähernd 61 g Cyanamid enthaltenden
Lösung, 42 g CaCl2 · 2 H2O und 420 ml Äthylacetat
wurden geschüttelt, und die wässerige Phase wurde verworfen. Die organische Phase wurde mit 40 ml einer
25%igen wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylenacetatphase wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und nach Zugabe von 100 ml
Iropropanol unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Isopropanol wurde verwendet, um eventuell vorhandenes
Wasser bei einer Temperatur von etwa 45°C azeotrop abzudestillieren. Beim Abkühlen verfestigte sich
das Produkt zu einem weißen Feststoff mit einem Gewicht von 40,97 g. Nach Trocknen unter Hochvakuum
während einer Stunde nahm das Gewicht praktisch nicht ab (40,87 g). Dies entspricht annähernd 67% des
Cyanamids aus einer Extraktion mit Äthylacetat bei einem Volumenverhältnis von 2,5 : 1 von Äthylacetat zu
wässeriger Phase.
Ein Gemisch von 90,0 g (60OmMoI) D-Arabinose,
31,0 g (74OmMoI; 1,23 Äquivalente) Cyanamid und 3,60 g (36 mMol; 0,06 Äquivalente) angerührtes Kaliumbicarbonat
wurde bei 9O0C in 600 ml Dimethylformamid gerührt. Nach etwa 5 Minuten lag das Gemisch als
hellgelbe Lösung vor, und nach weiteren 6 Minuten schieden sich aus der Lösung Kristalle des Produkts ab.
Es wurde weitere 75 Minuten bei 9O0C gerührt, wonach
das Produkt ausfiel, und sodann auf 300C abgekühlt.
26 Ol
Innerhalb von etwa 15 Minuten wurden 360 m! Äthylacetat
zugegeben, die Suspension wurde 30 Minuten bei 25° C und einer Stunde bei 00C gerührt. Die Kristalle
wurden abfiltriert und zweimal mit je 100 ml eines Gemisches von Äthylacetat und Dimethylformamid im
Verhältnis von 1:1, sodann mit 150 ml Äthylacetat gewaschen
und bei 600C und 686 Torr über Nacht getrocknet,
wobei 88,1 g (Ausbeute: 85%) eines schwach weißen kristallinen Oxazolins mit einem Schmelzpunkt
von 173,5 bis 174,5° C erhalten wurden. ι ο
Beispiei 1
cis-/?-[Trimethyiümmoniurn]-acryInitri!tosyIat
cis-/?-[Trimethyiümmoniurn]-acryInitri!tosyIat
In einen 1,0 1 fassenden und mit einem Mantel verse- is
henen Dreihalskolben wurden 273 g einer Lösung von 55,4 g (0,495 Mol) Kalium-tert-butoxid eingebracht.
Dieses Material enthielt 203% KOl-Bu und 0,40 KOH, d.h. 03103 g/ml. Die Lösung wurde auf —45°C abgekühlt,
und sodann wurde eine Lösung von 27,60 g (0,400 fvioi) isoxazoi in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran
tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur bei —39° C oder darunter
blieb (die Zugabe wurde während 31 Minuten vorgenommen). Nach etwa 5minütiger Zugabe entwickelte
sich ein weißer Niederschlag des Salzes, und am Ende der Zugabe war das Gemisch ein dicker Schlamm. Der
Schlamm wurde weitere 30 Minuten bei —40 bis —45°C gerührt. Nun wurden 924 g (486 mMol) festes Tosylchlorid
in Portionen mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur sich unterhalb —38° C
hielt, wobei die weiße Suspension nach schwarz umschlug. Die Zugabe erforderte etwa 13 Minuten.
Während 6 Minuten wurden 300 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben, und die Temperatur wurde bei
-43°C gehalten. Nach Rühren über Nacht bei -10° C wurde das Gemisch auf ein geringes Volumen (mit einem
Gewicht von 131g) eingeengt, 750 ml Toluol wurden
zugegeben, und das Gemisch wurde zweimal mit je 500 ml einer 5%igen Natriumcarbonatlösung extrahiert,
wonach mit 100 ml Toluol wieder extrahiert wurde. Beim Waschen wurde eine Emulsion erhalten, welche
zur Entfernung eines schwarzen Feststoffs filtriert wurde. Die Toluolextrakte wurden vereint, über Natriumsulfat
getrocknet und 30 Minuten mit 10 g Aktivkoh-Ie gerührt. Nach dem Filtrieren und intensiven Waschen
wurde eine hellbraune Lösung von cis-yi-Tosyloxyacrylnitril
erhalten. Das Isomerenverhältnis war 95,5% eis und 4,5% trans.
Die Toluollösung wurde auf ein Gewicht von 1000 g eingeengt und bei 35—40°C gerührt. Während etwa 30
Minuten wurden 50 ml einer Lösung von 32,8 g (560 mMol) in 150 ml kaltem Toluol tropfenweise zugegeben.
Während dieser Zugabe fielen Kristalle des cisquartären Salzes aus. Die Kristallaufschlemmung wurde
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit 75 ml Toluol und sodann 75 ml eines Gemisches von
Toluol und Methylenchlorid im Verhältnis von 2 :1 gewaschen. Die Aufschlämmung wurde ferner zweimal
mit je 75 ml Pentan gewaschen und getrocknet, wobei 106,1 g (Ausbeute: 94%) eines hellbraunen Feststoffs
erhalten wurden.
um]-acrylniiriltosylat des Beispiels 1 und 75 ml Dimethylformamid
wurde bei 50"C während 10,5 Siunden gerührt, wobei 28,3 l/Min. Stickstoff durchgeleitet wurden,
welcher zur Vorsättigung mit Dimethylformamid zuvor bei Raumtemperatur durch eine mit Dimethylformamid
beschickte Waschflasche perlen gelassen wurde. Es wurden 300 ml Acetonitril schnell zugegeben, und
die Lösung wurde geimpft, wobei sich Kristalle des Cyclocytidinsalzes
bildeten. Innerhalb von 30 Minuten wurde die Aufschlämmung langsam auf Raumtemperatur,
und sodann innerhalb von etwa 1 Stunde auf 00C
abgekühlt, wonach eine weitere Stunde bei 0°C gerührt wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert, zweimal mit je
20 ml eines Gemisches von Acrylnitril und Dimethylformamid und sodann zweimal mit je 25 ml Acrylnitril gewaschen
und bei 60°C und 668 Torr über Nachl getrocknet; es wurden 23,30 g (Ausbeute: 71%) Cyclocytidintosylat
in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
B. Cytosinarab:.:osid
8,0023 g (18,25 mMol) Cyclocytidintosylat und 80 ml einer 2n Ammoniumhydroxidlösung wurden bei 58° C
gerührt. Die Hydrolyse war nach 70 Minuten vollständig. Das Cytosinarabinosid wurde durch !onenaustausch-Chromatographie
gewonnen.
Beispiel 2
A. Cyclocytidintosylat
A. Cyclocytidintosylat
Ein Gemisch aus 13,051 g (75 mMol) des Oxazolins des D-Arabinose, dem cis-/?-[Trimethylammoni-
65
Claims (2)
- 26 Ol 399Patentansprüche:l.cis-/?-[Trimethylammonium]-acrylnitriltosyIat
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) Isoxazol in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Base, weiche gleich stark wie oder stärker als Natriummethoxid ist, entweder bei einer Temperatur von weniger als oder gleich —400C oder nach Vorkühlen des Isoxazols auf weniger als oder gleich — 20° C bei einer Temperatur von weniger als oder gleich -20° C umsetzt,(b) das in Stufe (a) erhaltene Anion von eis-1-Cyano-2-hydroxyäthylen in an sich bekannter Weise in dass cis-/?-TosyloxyacrylnitriI überführt und(c) das in Stufe (b) erhaltene cis-zf-Tosyloxyacrylnitril mitTrimethyiamin umsetzt.
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