JPH09216854A - ３−クロロ−３’−ニトロ−４’−メトキシベンゾフエノンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ジニトロ化誘導体の副成を低減した３−クロ
ロ−３’−ニトロ−４’−メトキシベンゾフェノンの製
造方法の提供。 【解決手段】 ３−クロロ−４’−メトキシベンゾフェ
ノンを、範囲−２０〜＋６０℃の温度で、濃度６５〜８
５重量％の硫酸中で、硝酸を用いてニトロ化する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、粗生成物中に非常
に低含量のジニトロ誘導体を含む３−クロロ−３’−ニ
トロ−４’−メトキシベンゾフェノンの製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】３−クロロ−３’−ニトロ−４’−メト
キシベンゾフェノンは、薬物学的有効成分の製造のため
に使用できる中間体である（例えば欧州特許出願公開第
260 744号、参照）。

【０００３】混酸を用いて、溶媒としての塩化メチレン
中で３−クロロ−４’−メトキシベンゾフェノンをニト
ロ化するか、または１５℃で濃度６５重量％の硝酸を用
いて、溶媒としての氷酢酸／無水酢酸中でニトロ化を実
施することによって、３−クロロ−３’−ニトロ−４’
−メトキシベンゾフェノンを製造することは、既知であ
る（Arzneimittel-Forschung 28/4, pp. 586-594 (197
8)、参照）。

【０００４】これらの方法の欠点は、粗３−クロロ−
３’−ニトロ−４’−メトキシベンゾフェノンが、３〜
６重量％のジニトロ誘導体含量で得られることである。
これらのジニトロ誘導体は、薬物学的有効成分を生成す
るための後続の反応過程における分解物であり、したが
って除去されなければならない。しかしながら、もし、
粗生成物中のそれらの含量が、４重量％を超えるなら
ば、慣用の精製法、例えば溶媒からの再結晶化を用い
て、これらの不純物を除去することは、事実上不可能で
ある。粗生成物中のより低いジニトロ誘導体含量でさえ
も、精製手段を必要とするが、それは、物質の高い損失
を伴い、それ故不経済である。

【０００５】また、薬物学的有効成分の後続する合成過
程において、ジニトロ誘導体またはそれらの続く生成物
を、満足の行く方式で分別することは不可能である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、ジニトロ誘導体が、従来よりも顕著に少ない量
で生成される方法における、３−クロロ−３’−ニトロ
−４’−メトキシベンゾフェノンの製造方法を見いだす
ことである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】３−クロロ−４’−メト
キシベンゾフェノンをニトロ化することによる３−クロ
ロ−３’−ニトロ−４’−メトキシベンゾフェノンの製
造方法が、ここに発見されたが、その方法は、範囲−２
０〜＋６０℃の温度で、反応媒体としての濃度６５〜８
５重量％の硫酸中で、硝酸を用いてニトロ化を実施する
工程を含む。

【０００８】良好な品質の生成物を得るためには、この
硫酸濃度範囲内に維持することが重要である。この方法
で製造される生成物中のジニトロ誘導体含量は、一般
に、０．５重量％未満である。本発明による方法では、
濃度７０〜８０重量％の硫酸を用いることが好適であ
る。

【０００９】ニトロ化のための反応媒体として使用され
る硫酸量は、広い範囲内で変えることができる。好まし
くは、反応の開始時には、実質的に均質な反応混合液を
与え、そしてニトロ化反応の終了時には、存在する反応
混合液の撹拌性を提供することである。例えば、用いら
れる３−クロロ−４’−メトキシベンゾフェノン１００
ｇ当たり硫酸５００〜２５００ｇを使用することが可能
である。この量は、好ましくは、１０００〜１８００ｇ
である。

【００１０】本発明による方法において反応物として用
いられるべき硝酸の濃度は、例えば、範囲５０〜１００
重量％であってもよい。濃度５０〜７０重量％の硝酸、
具体的には、濃硝酸として市販される約６３重量％の濃
度の製品が好適である。硝酸は、そのままでも、または
硫酸とのいずれか所望の混合物においても使用できる。
もし、そのような硝酸／硫酸混合物が使用される場合に
は、それらは、例えば、硫酸３０〜６０重量％（濃度９
６〜１００重量％の酸として存在すれば、濃度１００重
量％の酸として計算される）および上記濃度の硝酸４０
〜７０重量％を含むことができる。

【００１１】原則として、本発明による方法の硝酸の量
は、広い範囲内で変えることができる。化学量論的に要
求される量の８０〜１５０重量％が好適である。より少
量の硝酸は、不完全な転化になり、それ故、不経済であ
るが、一方、化学量論的に要求される量の１５０重量％
以上の硝酸量の増加は、反応の選択性を増進せず、それ
故、経済的観点からほとんど意味をなさない。本発明に
よる方法で、特に好適には、化学量論的に要求される量
の９０〜１２０重量％に相当する硝酸量を用いることで
ある。

【００１２】本発明による方法における反応温度は、−
２０〜＋６０℃である。反応温度における低い方の限界
は、ニトロ化反応における減速、およびこのレベルでは
硫酸中の３−クロロ−４’−メトキシベンゾフェノンの
低い溶解度を引き起こす。６０℃を超える温度は、しば
しば、選択性の低下になる。範囲０〜＋４０℃の温度が
好適である。

【００１３】ニトロ化反応の終了時、および場合によ
り、それに続く後撹拌期間の終了後、提供される反応混
合液は、例えば、形成された沈殿を濾別し、フィルター
ケーキを、例えば水によって洗浄し、そして最後に、そ
れを乾燥することによって精製できる。この方法で得ら
れる粗生成物は、ジニトロ誘導体０．５％重量％未満を
含有する。もし望ましければ、粗生成物は、さらに、例
えば、適当な溶媒からの再沈殿によって精製できる。粗
生成物は、一般に、９３％またはそれ以上の純度で得ら
れる。純粋な生成物は、理論量の８５％またはそれ以上
の収率、そして９５重量％を超える純度で単離できる。
再沈殿のための適切な溶媒の例は、イソプロパノール、
ジイソプロピルエーテルおよびトルエンである。

【００１４】

【実施例】次に示す実施例は、本発明による方法を、そ
こに記載される特定例に限定することを目的とするもの
でなく、より具体的に説明することを意図する。使用さ
れる出発物質は、３−クロロ−４’−メトキシベンゾフ
ェノンであり、それは、塩化ｍ−クロロベンゾイルおよ
びアニソールからフリーデル−クラフト反応による既知
の方法で製造された。

【００１５】例１ 濃度８０重量％の硫酸１７５ｍｌを、先ず撹拌装置に導
入し、そして３−クロロ−４’−メトキシベンゾフェノ
ン２２．２ｇを、室温でそこに溶解した。得られる溶液
は、澄明で黄色であった。次いで、その混合液を＋１０
℃に冷却し、濃度６５重量％の硝酸１０．５ｇを、１時
間かけて定量添加した。定量添加する間、粗ニトロ化合
物が、反応溶液から沈殿した。定量添加終了後、撹拌を
＋１０℃で１時間継続し、次いで、黄色固形物を、ガラ
ス吸引フィルターで濾別した。結晶を水で洗浄し、そし
て乾燥して、純度９６重量％をもつ粗生成物２４．６ｇ
を得た。粗生成物は、出発材料を１．５重量％含有し、
そして０．５重量％未満のジニトロ誘導体含量を有し
た。イソプロパノール２５０ｍｌからこの粗生成物を再
沈殿させて、純度９９重量％を超える生成物２３ｇを得
た。これは、理論量の８８％の収量に対応する。精製物
の融点は１１３℃であった。

【００１６】例２ 実施例１の操作を繰り返したが、ニトロ化を、濃度７５
重量％の硫酸１７５ｍｌにおいて＋２０℃で実施し、濃
度６５重量％の硝酸１１．５ｇを用いた。続いて濾過に
よる単離、洗浄および乾燥を行い、純度９４重量％の粗
生成物を得たが、それは、未反応の出発材料３．５重量
％およびジニトロ誘導体０．４重量％未満を含有した。
この粗生成物を、実施例１に記載したような同様の方法
で精製して、９９重量％を超える純度の生成物を得た。

【００１７】例３（比較） 濃度６５重量％の硝酸２２ｍｌを、３−クロロ−４’−
メトキシベンゾフェノン４３．３ｇ、ジクロロメタン７
００ｍｌおよび濃硫酸４４ｍｌの混合液中に、＋１０〜
＋１５℃で、１５分以上かけて注入した。添加終了後、
続いて、その混合液を１０℃で１時間撹拌した。粗ニト
ロ化溶液への水の添加に続いて、その有機相を分別し、
重炭酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター
で濃縮して、粗生成物５０ｇが残ったが、それは、３−
クロロ−３’−ニトロ−４’−メトキシベンゾフェノン
９３．９重量％、ジニトロ誘導体３．０重量％、未反応
の出発物０．３重量％を含有し、その残りは未知の物質
によって１００％まで構成された。粗生成物の収量は、
理論量の９２％であった。

【００１８】本発明の特徴および態様は以下のとおりで
ある。

【００１９】１． ３−クロロ−４’−メトキシベンゾ
フェノンをニトロ化することによる３−クロロ−３’−
ニトロ−４’−メトキシベンゾフェノンの製造方法であ
って、範囲−２０〜＋６０℃の温度で、反応媒体として
の濃度６５〜８５重量％の硫酸中で、硝酸を用いてニト
ロ化を実施することを特徴とする方法。

【００２０】２． 濃度７０〜８０重量％の硫酸が使用
される、第１項記載の方法。

【００２１】３． ３−クロロ−４’−メトキシベンゾ
フェノン１００ｇ当たり硫酸５００〜２５００ｇが使用
される、第１項記載の方法。

【００２２】４． 範囲５０〜１００重量％の濃度をも
つ硝酸が、化学量論的に要求される量の８０〜１５０重
量％に対応する量で使用される、第１項記載の方法。

【００２３】５． ニトロ化が、０〜＋４０℃で実施さ
れる、第１項記載の方法。

【００２４】６． ニトロ化反応の終了時、および必要
ならば、後撹拌期間の終了後、提供される反応混合液
が、形成された沈殿を濾別し、フィルターケーキを洗浄
し、そしてそれを乾燥することによって精製される、第
１項記載の方法。

【００２５】７． 第６項にしたがって得られた粗生成
物が、さらに、適当な溶媒からの再沈殿によって精製さ
れる、第６項記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボルフラム・キセナー ドイツ53819ノインキルヘン−ゼールシヤ イト・ニーチエシユトラーセ４

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３−クロロ−４’−メトキシベンゾフェ
   ノンをニトロ化することによる３−クロロ−３’−ニト
   ロ−４’−メトキシベンゾフェノンの製造方法であっ
   て、範囲−２０〜＋６０℃の温度で、反応媒体としての
   濃度６５〜８５重量％の硫酸中で、硝酸を用いてニトロ
   化を実施することを特徴とする方法。