JPS602302B2 - シス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニトリルトシレ−トおよびその製法 - Google Patents
シス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニトリルトシレ−トおよびその製法Info
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- JPS602302B2 JPS602302B2 JP58008626A JP862683A JPS602302B2 JP S602302 B2 JPS602302 B2 JP S602302B2 JP 58008626 A JP58008626 A JP 58008626A JP 862683 A JP862683 A JP 862683A JP S602302 B2 JPS602302 B2 JP S602302B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はシトシン アラビノシド及びその製法に関する
。
。
シトシン アラビノシドは１一８−Ｄーアラビノフラノ
シルシトシンとしても知られており、既知の抗白血病剤
である。
シルシトシンとしても知られており、既知の抗白血病剤
である。
従って、この化合物及び他の重要なシトシン ヌクレオ
シドの経済的かつ安全な合成は、人類に対する多大な貢
献である。○ｒ袋１とＳａｎｃｈｅｚに付与されたアメ
リカ特許３，６５８，７８８号の発明により、シトシン
ヌクレオシド、特にシトシン アラビノシドを製造す
るための新規方法が提供された。この方法では中間体で
あるアミノオキサゾリンを製造し、ついでこれをシアノ
ビニル化してシクロシチジン塩とする。シクロシチジン
塩をついでアンモニア水溶液で処理してシトシン ヌク
レオシドを形成する。しかし、この合成経略には困難が
伴う。シアノビニル化工程において使用される求電子試
薬の多くは高価すぎて商業ベースでは使用できない。採
算の取れる試薬は他の重大な欠点を有する。例えばシア
ノアセチレンは爆発のおそれがあり極度に危険である。
今や、シトシン アラビノシドを製造するための新規方
法が発見された。
シドの経済的かつ安全な合成は、人類に対する多大な貢
献である。○ｒ袋１とＳａｎｃｈｅｚに付与されたアメ
リカ特許３，６５８，７８８号の発明により、シトシン
ヌクレオシド、特にシトシン アラビノシドを製造す
るための新規方法が提供された。この方法では中間体で
あるアミノオキサゾリンを製造し、ついでこれをシアノ
ビニル化してシクロシチジン塩とする。シクロシチジン
塩をついでアンモニア水溶液で処理してシトシン ヌク
レオシドを形成する。しかし、この合成経略には困難が
伴う。シアノビニル化工程において使用される求電子試
薬の多くは高価すぎて商業ベースでは使用できない。採
算の取れる試薬は他の重大な欠点を有する。例えばシア
ノアセチレンは爆発のおそれがあり極度に危険である。
今や、シトシン アラビノシドを製造するための新規方
法が発見された。
その合成は中間体であるアミノオキサゾリンを経て進行
するが、この中間体の単離工程は必要ではない。更に、
前述した重大な問題重点のない新規シアノピニル化剤が
発見された。本発明には、これらアミノオキサゾリンと
シアノビニル化剤を製造するための新規方法も含まれる
。
するが、この中間体の単離工程は必要ではない。更に、
前述した重大な問題重点のない新規シアノピニル化剤が
発見された。本発明には、これらアミノオキサゾリンと
シアノビニル化剤を製造するための新規方法も含まれる
。
シクロシチジン トシレートを製造するための方法は、
ａ 不活性溶媒中でＤ−アラビノースをシアナミド、又
はシアニド＋アンモニア水溶液と反応させててＤーアラ
ビノースのアミノオキサゾリンを製造し；ｂ このアミ
ノオキサゾリンをシスー３−（トリメチルアンモニウム
）ーアクリロニトリルトシレートを接触させる；ことか
らなる。
ａ 不活性溶媒中でＤ−アラビノースをシアナミド、又
はシアニド＋アンモニア水溶液と反応させててＤーアラ
ビノースのアミノオキサゾリンを製造し；ｂ このアミ
ノオキサゾリンをシスー３−（トリメチルアンモニウム
）ーアクリロニトリルトシレートを接触させる；ことか
らなる。
第２の発明は、触媒量の塩基が存在する実質上の無水条
件下の不活性中性溶媒中でＤ−アラビノースとシアナミ
ドとを反応させることからなるＤーアラピノースのアミ
ノオキサゾリンの製法である。
件下の不活性中性溶媒中でＤ−アラビノースとシアナミ
ドとを反応させることからなるＤーアラピノースのアミ
ノオキサゾリンの製法である。
第３の発明は、Ｄーアラビノースのアミノオキサゾリン
をシスー８一（トリメチルアンモニウム）−アクリロニ
トリル トシレートと反応させることからなる、式１： の化合物の製法である。
をシスー８一（トリメチルアンモニウム）−アクリロニ
トリル トシレートと反応させることからなる、式１： の化合物の製法である。
第４の発明は、ナトリウムメトキシドと等しいかそれよ
り強い塩基性の塩基を−４０℃ないしそれより低い温度
にある不マ舌性有機溶媒中でインキサゾールを接触させ
ることからなる、シスー１ーシアノー２ーヒドロキシェ
チレンのアニオンの選択的製法である。
り強い塩基性の塩基を−４０℃ないしそれより低い温度
にある不マ舌性有機溶媒中でインキサゾールを接触させ
ることからなる、シスー１ーシアノー２ーヒドロキシェ
チレンのアニオンの選択的製法である。
添加時におけるインキサゾール温度が重要であることも
発見された。インキサゾールが周囲温度にあるならば、
該シスアニオンの収率を適切なものにするためには有機
溶媒温度が−４０ｑｏ以下であることが必須条件である
。しかし、インキサゾールをその添加前に冷却するなら
ば、反応溶液を更に高温に維持することもできる。第６
の発明は、シス−８−（トリメチルアンモニウム）−ア
クリロニトリルトシレートである。中間体であるアミノ
オキサゾリンを経てシトシン アラビノシドに至る類似
経路が０匁ｅｌとＳａｍｈｅｚに付与された前記特許の
明細書に示されている。
発見された。インキサゾールが周囲温度にあるならば、
該シスアニオンの収率を適切なものにするためには有機
溶媒温度が−４０ｑｏ以下であることが必須条件である
。しかし、インキサゾールをその添加前に冷却するなら
ば、反応溶液を更に高温に維持することもできる。第６
の発明は、シス−８−（トリメチルアンモニウム）−ア
クリロニトリルトシレートである。中間体であるアミノ
オキサゾリンを経てシトシン アラビノシドに至る類似
経路が０匁ｅｌとＳａｍｈｅｚに付与された前記特許の
明細書に示されている。
シトシン アラビノシドのアミ／オキサゾリンの製造に
関しては、０ｒｇｅｌとＳａｎｃｈｅｚに付与された特
許の明細書の第４欄第６３行〜第６欄第１１行の開示内
容を参考のため本明細書に述べる。該アミノオキサゾリ
ンを製造するための新規で一層好ましい方法が発見され
た。この方法では、触媒量の塩基が存在する実質上の無
水条件下の不活性中性溶媒中で○ーアラビノースとシア
ナミドとを反応させてＤ−アラビノースのアミノオキサ
ゾリンを形成する。水性系中で実施するよりも実質上の
鰻水系が好ましい。従って、シアナミドがアンモニアと
シアンとを含む普通の水性系よりも好ましい。シアナミ
ドは、固体のカルシウム シアナミド又はシアナミド水
溶液として商業的に入手できる。しかし、このカルシウ
ム シアナミドは、塩酸添加後に抽出精製することによ
り、遊離シアナミド‘こかえることができる。無水シア
ナミドは、含水シアナミドを塩化カルシウムと接触させ
た後に酢酸エチルで抽出することにより別途製造できる
。この反応で用いられる溶媒は、反応温度で液体である
ジアルキルアミド、ジアルキルスルホキシド等の不活性
中性有機溶媒であることが好ましい。
関しては、０ｒｇｅｌとＳａｎｃｈｅｚに付与された特
許の明細書の第４欄第６３行〜第６欄第１１行の開示内
容を参考のため本明細書に述べる。該アミノオキサゾリ
ンを製造するための新規で一層好ましい方法が発見され
た。この方法では、触媒量の塩基が存在する実質上の無
水条件下の不活性中性溶媒中で○ーアラビノースとシア
ナミドとを反応させてＤ−アラビノースのアミノオキサ
ゾリンを形成する。水性系中で実施するよりも実質上の
鰻水系が好ましい。従って、シアナミドがアンモニアと
シアンとを含む普通の水性系よりも好ましい。シアナミ
ドは、固体のカルシウム シアナミド又はシアナミド水
溶液として商業的に入手できる。しかし、このカルシウ
ム シアナミドは、塩酸添加後に抽出精製することによ
り、遊離シアナミド‘こかえることができる。無水シア
ナミドは、含水シアナミドを塩化カルシウムと接触させ
た後に酢酸エチルで抽出することにより別途製造できる
。この反応で用いられる溶媒は、反応温度で液体である
ジアルキルアミド、ジアルキルスルホキシド等の不活性
中性有機溶媒であることが好ましい。
かかる溶媒の例は、ジメチルホルムアミド〜ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシド〜ジェチルホルムア
ミド、ジェチルアセトアミド等である。オキサゾリンの
収率を高め、反応時間を短縮するためには、触媒量の塩
基を存在させることが好ましい。
セトアミド、ジメチルスルホキシド〜ジェチルホルムア
ミド、ジェチルアセトアミド等である。オキサゾリンの
収率を高め、反応時間を短縮するためには、触媒量の塩
基を存在させることが好ましい。
用いることができる塩基は、カリウムトリチウム、ナト
リウム等の金属の炭酸塩：カリウム、リチウム、ナトリ
ウム等の金属の重炭酸塩：及びアンモニアである。ピリ
ジン、ルチジン、トリヱチルアミン等の有機塩基も又使
用できる。最も好ましい塩基は重炭酸カリウムである。
重炭酸カリウム等の団体物質を使用する時には徴粉にす
ることが好ましいことが発見されている。易流動性乾燥
物質の方がより高い収率をもたらすと思われる。固体触
媒を使う時の触媒量は、Ｄ−アラピノール１５０夕当た
り約１０〜３０夕である。
リウム等の金属の炭酸塩：カリウム、リチウム、ナトリ
ウム等の金属の重炭酸塩：及びアンモニアである。ピリ
ジン、ルチジン、トリヱチルアミン等の有機塩基も又使
用できる。最も好ましい塩基は重炭酸カリウムである。
重炭酸カリウム等の団体物質を使用する時には徴粉にす
ることが好ましいことが発見されている。易流動性乾燥
物質の方がより高い収率をもたらすと思われる。固体触
媒を使う時の触媒量は、Ｄ−アラピノール１５０夕当た
り約１０〜３０夕である。
液体触媒を用いるならば、触媒量はＤーアラビノースの
約０．１〜１．ぴ昔モル量である。本反応は約３０〜１
３０℃の温度で実施すると便利である。
約０．１〜１．ぴ昔モル量である。本反応は約３０〜１
３０℃の温度で実施すると便利である。
この温度城の下限は反応時間に幾分左右される。温度が
低くてもオキサゾリンは形成されるが、温度が低い程、
反応速度は遅い。上記温度城の上限は、オキサゾリンの
所望収率に左右される。例えば、温度の上昇につれてオ
キサゾリンは一層容易に減成する。反応時間は温度に左
右される。
低くてもオキサゾリンは形成されるが、温度が低い程、
反応速度は遅い。上記温度城の上限は、オキサゾリンの
所望収率に左右される。例えば、温度の上昇につれてオ
キサゾリンは一層容易に減成する。反応時間は温度に左
右される。
しかし、９ぴ０７５分で好収率のオキサゾリンが適当な
時間で得られることが発見された。このオキサゾリンは
「 シア／ビニル化剤であるシスー６一（トリメチルア
ンモニウム）ーアクリロニトリル トシレートとの反応
によりシクロシチジン塩にかえられる。
時間で得られることが発見された。このオキサゾリンは
「 シア／ビニル化剤であるシスー６一（トリメチルア
ンモニウム）ーアクリロニトリル トシレートとの反応
によりシクロシチジン塩にかえられる。
このオキサゾリンは、所望ならば単離することなく該ア
クリロニトリルと直接に反応させることができる。この
オキサゾリンは結晶化という標準法により単離し、シア
ノビニル化法によりシクロシチジン塩にかえることがで
きる。このシアノビニル化は、該アミノオキサゾリンを
シス−８一（トリメチルアンモニウム）−アクリロニト
リル トシレートと反応させることにより実施される。
クリロニトリルと直接に反応させることができる。この
オキサゾリンは結晶化という標準法により単離し、シア
ノビニル化法によりシクロシチジン塩にかえることがで
きる。このシアノビニル化は、該アミノオキサゾリンを
シス−８一（トリメチルアンモニウム）−アクリロニト
リル トシレートと反応させることにより実施される。
満足すべき収率でシクロシチジン塩を得るためには、ジ
アルキルアミド、例えばホルムアミド類、アセトアミド
類及び反応温度で液体である池アミド類、等の不活性中
性溶媒中で反応を行わねばならない。かかる溶媒の例は
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエ
チルホルムアミド等である。反応時間は反応温度に左右
される。約３０〜１００℃の温度域が一般に好ましい。
約４０〜６０午０の温度域が収率、反応時間から考えて
一層好ましい。この反応は、流動窒素雰囲気中で実施す
るのが好ましい。これら条件下で、該シクロシチジン塩
は白色結晶物質として回収される。窒素等の不活性・流
動性気体を用いないならば、該シクロシチジン塩は黄色
結晶物質として回収される。分析すればこれら物質が同
一であることが示される。観察される色の違いの原因は
明らかではないが、トリメチルアミンが結晶に色を与え
ると考えられる。窒素を反応容器中を通過させるとこの
トリメチルアミンが追い出され、白色結晶物質が単機さ
れる。前述の、０笹ｅｌとＳａｍｈｅｚの特許明細書に
示される通り、該シクロシチジン塩は、室温ないしそれ
よりわずかに高温、例えば２５〜７ｙｏで水酸化ナトリ
ウム、アンモニア水溶液等の希塩基と接触させることに
より容易にシトシン アラピノシド１こかえられる。こ
れにより、実質上定量的な収率のシトシン アラビノシ
ドと副生物であるトシ酸とが生ずる。これらは、マクロ
網状樹脂、ＤｏｗｅｘＭＳＣ−１等の強酸樹脂で容易に
分離される。該シトシン アラビノシドはついで常法に
よって更に精製される。シス−８−（トリメチルアンモ
ニウム）ーアクリロニトリル トシレートは次の通りに
して製造される。
アルキルアミド、例えばホルムアミド類、アセトアミド
類及び反応温度で液体である池アミド類、等の不活性中
性溶媒中で反応を行わねばならない。かかる溶媒の例は
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエ
チルホルムアミド等である。反応時間は反応温度に左右
される。約３０〜１００℃の温度域が一般に好ましい。
約４０〜６０午０の温度域が収率、反応時間から考えて
一層好ましい。この反応は、流動窒素雰囲気中で実施す
るのが好ましい。これら条件下で、該シクロシチジン塩
は白色結晶物質として回収される。窒素等の不活性・流
動性気体を用いないならば、該シクロシチジン塩は黄色
結晶物質として回収される。分析すればこれら物質が同
一であることが示される。観察される色の違いの原因は
明らかではないが、トリメチルアミンが結晶に色を与え
ると考えられる。窒素を反応容器中を通過させるとこの
トリメチルアミンが追い出され、白色結晶物質が単機さ
れる。前述の、０笹ｅｌとＳａｍｈｅｚの特許明細書に
示される通り、該シクロシチジン塩は、室温ないしそれ
よりわずかに高温、例えば２５〜７ｙｏで水酸化ナトリ
ウム、アンモニア水溶液等の希塩基と接触させることに
より容易にシトシン アラピノシド１こかえられる。こ
れにより、実質上定量的な収率のシトシン アラビノシ
ドと副生物であるトシ酸とが生ずる。これらは、マクロ
網状樹脂、ＤｏｗｅｘＭＳＣ−１等の強酸樹脂で容易に
分離される。該シトシン アラビノシドはついで常法に
よって更に精製される。シス−８−（トリメチルアンモ
ニウム）ーアクリロニトリル トシレートは次の通りに
して製造される。
不３舌性中性溶媒中でインキサゾールをナトリウムメト
キシド‘こ等しいかそれより強い塩基性の塩基と約一４
０二０なし、しそれ以下の温度で接触させることにより
インキサゾールをシスー１ーシアノー２−ヒドロキシェ
チレンのアニオンに選択的にかえる。
キシド‘こ等しいかそれより強い塩基性の塩基と約一４
０二０なし、しそれ以下の温度で接触させることにより
インキサゾールをシスー１ーシアノー２−ヒドロキシェ
チレンのアニオンに選択的にかえる。
前述通り、添加時のインキサゾールの温度は重要である
。例えば、インキサゾールを周囲温度で反応溶器に入れ
るならば、容器内の温度は‐４ぴ○以下でなければなら
ない。しかし、インキサゾールを反応容器に入れる前に
−２ぴ０にまで冷却するならば、反応温度は−２０℃以
下に維持できる。該シスアニオンの選択的製造には、イ
ンキサゾール予冷と反応容器温度維持との様々な組合せ
を利用できる。該不活性中性溶媒は反応温度で液体であ
る。
。例えば、インキサゾールを周囲温度で反応溶器に入れ
るならば、容器内の温度は‐４ぴ○以下でなければなら
ない。しかし、インキサゾールを反応容器に入れる前に
−２ぴ０にまで冷却するならば、反応温度は−２０℃以
下に維持できる。該シスアニオンの選択的製造には、イ
ンキサゾール予冷と反応容器温度維持との様々な組合せ
を利用できる。該不活性中性溶媒は反応温度で液体であ
る。
かかる溶媒の例はＣ２〜８鎖式エーテルとＣ４〜８濠式
エーテルである。ジエチルヱーテル、ジプロピルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド、ジエチルアセトアミド等が
該当する。１，２ージメトキシェタンとテトラヒドロフ
ランも適当である。適当な強度の塩基の例はｔーブトキ
シド、ｔーアミルオキシド、イソプロボキシド、メトキ
シド、ェトキシド等である。
エーテルである。ジエチルヱーテル、ジプロピルエーテ
ル、ジメチルホルムアミド、ジエチルアセトアミド等が
該当する。１，２ージメトキシェタンとテトラヒドロフ
ランも適当である。適当な強度の塩基の例はｔーブトキ
シド、ｔーアミルオキシド、イソプロボキシド、メトキ
シド、ェトキシド等である。
一般にそのカチオンはＮａ、Ｋ、Ｌｉ等の金属である。
好ましい塩基−溶媒系はカリウムｔ−ブトキシドーテト
ラヒドロフランである。温度は満足すべき反応速度が得
られる限りいくら低くてもよい。
好ましい塩基−溶媒系はカリウムｔ−ブトキシドーテト
ラヒドロフランである。温度は満足すべき反応速度が得
られる限りいくら低くてもよい。
インキサゾールを実質上予冷却しないとすれば、一４０
ｑＣより実質上高い反応温度は避けるべきである。望ま
しくない程度にまでトランス異性体が生成されるからで
ある。該１−シアノ−２−ヒドロキシェチレンアニオン
は、トシルハラィド、無水トシル酸等の標準試薬との反
応によりトシル酸塩にかえられる。
ｑＣより実質上高い反応温度は避けるべきである。望ま
しくない程度にまでトランス異性体が生成されるからで
ある。該１−シアノ−２−ヒドロキシェチレンアニオン
は、トシルハラィド、無水トシル酸等の標準試薬との反
応によりトシル酸塩にかえられる。
高収率を維持するためには、反応温度は初めは該シスア
ニオンの製造に使用される温度ないしそれ以下のレベル
に維持しなければならない。追加溶媒は全く必要ないが
１ーシアノー２ーヒドロキシェチレンの塩が溶解する溶
媒を添加することはできる。かかる溶媒の例はアセトニ
トリルである。反応創生物は、該シス−８−トシルオキ
シアクロリロニトリルを、塩基水溶液と組み合せた酢酸
エチル、トルェン又はベンゼンで抽出することにより分
離される。精製後に上記シス−８ートシルオキシアクリ
ロニトリルをトリメチルアミンと立体特異的に反応させ
、シスーＢ一（トリメチルアンモニウム）アクリロニト
リル トシレートを形成する。
ニオンの製造に使用される温度ないしそれ以下のレベル
に維持しなければならない。追加溶媒は全く必要ないが
１ーシアノー２ーヒドロキシェチレンの塩が溶解する溶
媒を添加することはできる。かかる溶媒の例はアセトニ
トリルである。反応創生物は、該シス−８−トシルオキ
シアクロリロニトリルを、塩基水溶液と組み合せた酢酸
エチル、トルェン又はベンゼンで抽出することにより分
離される。精製後に上記シス−８ートシルオキシアクリ
ロニトリルをトリメチルアミンと立体特異的に反応させ
、シスーＢ一（トリメチルアンモニウム）アクリロニト
リル トシレートを形成する。
反応温度は一般に約５〜５０午０である。該反応は、該
シス−ａ−トシルオキシアクリロニトリルから創生物を
分離するための前述の抽出工程で用いられる溶媒中で実
施できる。以下は本発明の実施例であり、本発明の範囲
を限定するものではない。
シス−ａ−トシルオキシアクリロニトリルから創生物を
分離するための前述の抽出工程で用いられる溶媒中で実
施できる。以下は本発明の実施例であり、本発明の範囲
を限定するものではない。
温度は℃による。実施例 １
○ーアラビノースのオキサゾリン
シアナミド溶液（１１０の‘、約６１夕のシアナミドを
含む）、４２夕のＣａＣ１２・が２０及び４２０私の酢
酸エチルを振とうし、ついで水相を捨てた。
含む）、４２夕のＣａＣ１２・が２０及び４２０私の酢
酸エチルを振とうし、ついで水相を捨てた。
有機相を４０の‘のＮａＣ１２５％水溶液で逆洗した。
酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、渡過し、小
量になるまで真空濃縮し、１００の‘のィソプロパノー
ルを加え、真空濃縮により乾園ごせた。約４５０で共漉
させてイソプロパノールと共に水を除いた。
酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、渡過し、小
量になるまで真空濃縮し、１００の‘のィソプロパノー
ルを加え、真空濃縮により乾園ごせた。約４５０で共漉
させてイソプロパノールと共に水を除いた。
生成物を冷却・固化させて白色固体（４０．９７夕）を
得た。高真空下で１時間乾燥後にも重量は減少しなかっ
た（４０．８７夕）。これは、酢酸エチル／水（２５：
１）の酢酸エチルで１回抽出して得られたシアナミドの
約６７％に対応する。Ｄーアラビノース（９０．０夕、
６００ミリモル）、シアナミド（３１．０夕、７４０ミ
リモル、１．２３当量）及び粉砕軍炭酸カリウム（３．
６０夕、３６ミリモル「ｏ．ｏ６当量）の混合物を６０
０叫のジメチルホルムアミド中で９ぴで燈拝した。混合
物は約５分後に薄黄色溶液にかわり、更に６分後にこの
溶液から生成物の結晶が沈澱した。沈澱後７５分間９０
℃で櫨拝した後に３ぴ に冷却した。約１５分かけて酢
酸エチル（３６０叫）を加え、生じたサスペンションを
２５℃で３０分、ついで０℃で１時間蝿拝した。生成結
晶を濃取し、１００の‘の酢酸エチル／ジメチルホルム
アミド（１：１）で２度、ついで１５０舷の酢酸エチル
で１度洗い、６０００、２７″Ｈｇで一夜乾燥させて則
ＳＩ夕（８５％）の灰白色結晶オキサゾリン（ｍｐ１７
３．５〜１７４．５ｏ）を得た。実施例 ２シスー８一
（トリメチルアンモニウム）ーアクリロニトリルトシレ
ートジャケット付きの１．０そ入り三類フラスコにカリ
ウムｔーブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（２７３
夕、５５．４夕、ＫＯｔＢｕ、４９６ミリモル）を入れ
た。
得た。高真空下で１時間乾燥後にも重量は減少しなかっ
た（４０．８７夕）。これは、酢酸エチル／水（２５：
１）の酢酸エチルで１回抽出して得られたシアナミドの
約６７％に対応する。Ｄーアラビノース（９０．０夕、
６００ミリモル）、シアナミド（３１．０夕、７４０ミ
リモル、１．２３当量）及び粉砕軍炭酸カリウム（３．
６０夕、３６ミリモル「ｏ．ｏ６当量）の混合物を６０
０叫のジメチルホルムアミド中で９ぴで燈拝した。混合
物は約５分後に薄黄色溶液にかわり、更に６分後にこの
溶液から生成物の結晶が沈澱した。沈澱後７５分間９０
℃で櫨拝した後に３ぴ に冷却した。約１５分かけて酢
酸エチル（３６０叫）を加え、生じたサスペンションを
２５℃で３０分、ついで０℃で１時間蝿拝した。生成結
晶を濃取し、１００の‘の酢酸エチル／ジメチルホルム
アミド（１：１）で２度、ついで１５０舷の酢酸エチル
で１度洗い、６０００、２７″Ｈｇで一夜乾燥させて則
ＳＩ夕（８５％）の灰白色結晶オキサゾリン（ｍｐ１７
３．５〜１７４．５ｏ）を得た。実施例 ２シスー８一
（トリメチルアンモニウム）ーアクリロニトリルトシレ
ートジャケット付きの１．０そ入り三類フラスコにカリ
ウムｔーブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（２７３
夕、５５．４夕、ＫＯｔＢｕ、４９６ミリモル）を入れ
た。
この材料は２０．３％のＫＯｔＢｕと０．４０％のＫＯ
Ｈとを含み、密度が０．９１０３タノの【であると分析
された。該溶液を−４５ｏにまで冷却し、ついでインキ
サゾール（２７．６０夕、４００ミリモル）の乾燥テト
ラヒドロフラン（５５の【）溶液を、温度が−３９ｏな
いしそれ以下に維持されるような速度で滴下した（３１
分かかった）。滴下開始約５分後に塩の白色沈澱物があ
らわれ、滴下終了までには混合物は濃厚スラリーとなっ
た。このスラリーを−４０〜４５０で３ぴ分蝿拝した。
温度が−３８ｏ以下に保たれるような速度で固体塩化ト
シル（９２．５夕、４８６ミリモル）を少しずつ加えた
ら白色サスペンションは黒色となった。添加には約１３
分要した。アセトニトリル（３００の【）を６分かけて
滴下した。
Ｈとを含み、密度が０．９１０３タノの【であると分析
された。該溶液を−４５ｏにまで冷却し、ついでインキ
サゾール（２７．６０夕、４００ミリモル）の乾燥テト
ラヒドロフラン（５５の【）溶液を、温度が−３９ｏな
いしそれ以下に維持されるような速度で滴下した（３１
分かかった）。滴下開始約５分後に塩の白色沈澱物があ
らわれ、滴下終了までには混合物は濃厚スラリーとなっ
た。このスラリーを−４０〜４５０で３ぴ分蝿拝した。
温度が−３８ｏ以下に保たれるような速度で固体塩化ト
シル（９２．５夕、４８６ミリモル）を少しずつ加えた
ら白色サスペンションは黒色となった。添加には約１３
分要した。アセトニトリル（３００の【）を６分かけて
滴下した。
温度は−４３ｏ に保たれた。−１００で一夜額拝した
後に濃縮して小量（１３１夕）とし、７５０の‘のトル
ェンを加えて５００の【ずつの５％ＮもＣＱで２度抽出
した。抽出液を１００のとのトルェンで逆洗した。逆洗
により得られたェマルジョンを猿過して黒色体を除去し
た。トルェン抽出液をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し
、１０夕のＤａｒｃｏ．Ｇ６０と共に３の片燈拝した。
猿過し、充分に洗ってシスー８−トシルオキシアクリロ
ニトリルの薄褐色溶液を得た。異性体比はシスが９５．
５％、トランスが４．５％だった。
−上記トルェン溶液を濃縮して１，０
００夕とし、３５〜４０午０で濁拝した。約３ひげかけ
てトリメチルアミン（５０の‘、３２．８夕、５６０ミ
リモル）の冷トルェン（１５０の【）溶液を滴下した。
この滴下中にシス四級塩の結晶が沈澱した。生じた結晶
スラリーを室温で２時間雛拝し、櫨過し、７５の‘のト
ルェンついで７５肌‘のトルェン／塩化メチレン（２：
１）で洗った。更に７５泌ずつのペンタンで２度洗い、
乾燥して１０６１夕の薄褐色固体（９４％）を得た。生
成物のシス−８一（トリメチルアンモニウム）アクリロ
ニトリル トシレートは次の構造式で示される。生成物
のシスー８一（トリメチルアンモニウム）アクリロニト
リル トシレートは雪のように白い結晶質固体であり、
融点は１５２．５〜１５４．５午０である。
後に濃縮して小量（１３１夕）とし、７５０の‘のトル
ェンを加えて５００の【ずつの５％ＮもＣＱで２度抽出
した。抽出液を１００のとのトルェンで逆洗した。逆洗
により得られたェマルジョンを猿過して黒色体を除去し
た。トルェン抽出液をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し
、１０夕のＤａｒｃｏ．Ｇ６０と共に３の片燈拝した。
猿過し、充分に洗ってシスー８−トシルオキシアクリロ
ニトリルの薄褐色溶液を得た。異性体比はシスが９５．
５％、トランスが４．５％だった。
−上記トルェン溶液を濃縮して１，０
００夕とし、３５〜４０午０で濁拝した。約３ひげかけ
てトリメチルアミン（５０の‘、３２．８夕、５６０ミ
リモル）の冷トルェン（１５０の【）溶液を滴下した。
この滴下中にシス四級塩の結晶が沈澱した。生じた結晶
スラリーを室温で２時間雛拝し、櫨過し、７５の‘のト
ルェンついで７５肌‘のトルェン／塩化メチレン（２：
１）で洗った。更に７５泌ずつのペンタンで２度洗い、
乾燥して１０６１夕の薄褐色固体（９４％）を得た。生
成物のシス−８一（トリメチルアンモニウム）アクリロ
ニトリル トシレートは次の構造式で示される。生成物
のシスー８一（トリメチルアンモニウム）アクリロニト
リル トシレートは雪のように白い結晶質固体であり、
融点は１５２．５〜１５４．５午０である。
この生成物のＮＭＲスペクトル（Ｍｅ夕○−ｄ６）デー
タは次のとおりである。７２．３〜３．０（田、多重、
芳香族性プロトンおよびシアノ部分に対する８−炭素上
のプロトン）、３．４５（ＩＨ、二蚤、１＝１雌ｚ、シ
ァノ部分に対するＱ−炭素上のプロトン）、６．４５（
が、単、トルェンメチル基上のプロトン）実施例 ３ シクロシチジン塩 オキサゾリン（１３．０５１夕、７５ミリモル）と実施
例２のシス四級塩と７５泌のジメチルホルムアミドの混
合物を、室温のジメチルホルムアミド中を通過させてジ
メチルホルムアミドで前もって飽和させた１フイード３
／分の窒素を通気させながら５００で１０．虫時間蝿拝
した。
タは次のとおりである。７２．３〜３．０（田、多重、
芳香族性プロトンおよびシアノ部分に対する８−炭素上
のプロトン）、３．４５（ＩＨ、二蚤、１＝１雌ｚ、シ
ァノ部分に対するＱ−炭素上のプロトン）、６．４５（
が、単、トルェンメチル基上のプロトン）実施例 ３ シクロシチジン塩 オキサゾリン（１３．０５１夕、７５ミリモル）と実施
例２のシス四級塩と７５泌のジメチルホルムアミドの混
合物を、室温のジメチルホルムアミド中を通過させてジ
メチルホルムアミドで前もって飽和させた１フイード３
／分の窒素を通気させながら５００で１０．虫時間蝿拝
した。
アセトニトリル（３００泌）を急速添加し、溶液に結晶
の種を入れてシクロシチジン塩の結晶を析出させた。
の種を入れてシクロシチジン塩の結晶を析出させた。
生じたスラリーを３ひげかけて室温にまでゆっくりと冷
却し、ついで約１時間かけて００にまで冷却し、００で
１時間蝿拝した。結晶を櫨取し、２０の【ずつのアクリ
ロニトリル／ジメチルホルムアミドで２度、ついで２５
の‘ずつのアクリロニトリルで２度洗い、６０ｏ、２７
″Ｈｇで一夜乾燥して２３．３０夕（７１％）の白色固
体を得た。実施例 ４シトシンアラビノシド シクロシチジン塩（８．００２３夕、１８．２５ミリモ
ル）と８０私のび水酸化アンモニウムとを５８０で燭拝
した。
却し、ついで約１時間かけて００にまで冷却し、００で
１時間蝿拝した。結晶を櫨取し、２０の【ずつのアクリ
ロニトリル／ジメチルホルムアミドで２度、ついで２５
の‘ずつのアクリロニトリルで２度洗い、６０ｏ、２７
″Ｈｇで一夜乾燥して２３．３０夕（７１％）の白色固
体を得た。実施例 ４シトシンアラビノシド シクロシチジン塩（８．００２３夕、１８．２５ミリモ
ル）と８０私のび水酸化アンモニウムとを５８０で燭拝
した。
加水分解は７０分で完了した。シトシン アラビノシド
はイオン交換クロマトグラフィーにより単離した。
はイオン交換クロマトグラフィーにより単離した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ シス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロ
ニトリルトシレート。 ２ ナトリウムメトキシドと塩基性が等しいかそれより
強い塩基とイソオキサゾールとを約−２０℃ないしそれ
より低い温度の不活性有機溶媒中で接触させ、該イソオ
キサゾールは約−２０℃ないしそれより低い温度にまで
予冷却されており；得られたシス−１−シアノ−２−ヒ
ドロキシエチレンのアニオンをトシレート生成試薬と反
応させ、シス−β−トシルオキシアクリロニトリルを生
成し；斯くして生成されたシス−β−トシルオキシアク
リロニトリルをトリメチルアミンと反応させシス−β−
（トリメチルアンモニウム）アクリロニトリルトシレー
トを生成させることからなる、シス−β−（トリメチル
アンモニウム）アクリロニトリルトシレートの製造方法
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/546,074 US3978042A (en) | 1975-01-31 | 1975-01-31 | Process for preparing cyclocytidine derivatives |
| US546074 | 1975-01-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58192862A JPS58192862A (ja) | 1983-11-10 |
| JPS602302B2 true JPS602302B2 (ja) | 1985-01-21 |
Family
ID=24178761
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51005768A Expired JPS6011720B2 (ja) | 1975-01-31 | 1976-01-21 | シクロシチジントシレ−トの製法 |
| JP58008626A Expired JPS602302B2 (ja) | 1975-01-31 | 1983-01-21 | シス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニトリルトシレ−トおよびその製法 |
| JP58008625A Granted JPS58192897A (ja) | 1975-01-31 | 1983-01-21 | Ｄ−アラビノ−スのアミノオキサゾリンの製法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51005768A Expired JPS6011720B2 (ja) | 1975-01-31 | 1976-01-21 | シクロシチジントシレ−トの製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58008625A Granted JPS58192897A (ja) | 1975-01-31 | 1983-01-21 | Ｄ−アラビノ−スのアミノオキサゾリンの製法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3978042A (ja) |
| JP (3) | JPS6011720B2 (ja) |
| DE (1) | DE2601399C2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4704392A (en) * | 1985-04-30 | 1987-11-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic derivatives of substituted pyrimidines |
| US5008384A (en) * | 1988-07-12 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Process for the production of O.sup. 2,2'-anhydro-1-(β-D-arabinofuranosyl)thymine |
| IT1277425B1 (it) | 1995-08-03 | 1997-11-10 | Pro Bio Sint Srl | Metodo per la preparazione della 1-b-d-arabinofuranosilcitosina |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3658788A (en) * | 1969-06-06 | 1972-04-25 | Salk Inst For Biological Studi | Aminooxazolines and products thereof and processes for synthesizing same |
| DE2032436A1 (de) * | 1970-07-01 | 1972-01-13 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verfahren zur Herstellung von Cyclophosphaten |
| US3920630A (en) * | 1970-09-24 | 1975-11-18 | Upjohn Co | 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation |
-
1975
- 1975-01-31 US US05/546,074 patent/US3978042A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-01-15 DE DE2601399A patent/DE2601399C2/de not_active Expired
- 1976-01-21 JP JP51005768A patent/JPS6011720B2/ja not_active Expired
-
1983
- 1983-01-21 JP JP58008626A patent/JPS602302B2/ja not_active Expired
- 1983-01-21 JP JP58008625A patent/JPS58192897A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6011720B2 (ja) | 1985-03-27 |
| JPS58192862A (ja) | 1983-11-10 |
| JPS6320438B2 (ja) | 1988-04-27 |
| JPS51101114A (ja) | 1976-09-07 |
| DE2601399C2 (de) | 1986-04-17 |
| US3978042A (en) | 1976-08-31 |
| JPS58192897A (ja) | 1983-11-10 |
| DE2601399A1 (de) | 1976-08-05 |
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