JPH1067784A - ７−アシル−３−置換カルバモイルオキシセフェム化合物及びその製法 - Google Patents

７−アシル−３−置換カルバモイルオキシセフェム化合物及びその製法

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JPH1067784A
JPH1067784A JP9212687A JP21268797A JPH1067784A JP H1067784 A JPH1067784 A JP H1067784A JP 9212687 A JP9212687 A JP 9212687A JP 21268797 A JP21268797 A JP 21268797A JP H1067784 A JPH1067784 A JP H1067784A
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Abstract

(57)【要約】 【詳題】 抗真菌剤である７−アシル−３−置換カルバ
モイルオキシセフェム化合物及びその製造法並びに該化
合物から成る抗菌剤及び中間体を提供する。 【解決手段】 一般式（１）： 【化１】 （式中、Ａは−ＣＨ＝または−Ｎ＝を示し、Ｒ1 は水酸
基、低級アルコキシ基、フッ素置換低級アルコキシ基ま
たは保護された水酸基を示す。Ｒ2 及びＲ3 は同一また
は異なって、低級アルキル基、または置換低級アルキル
基を示すか、Ｒ2は水素原子であってＲ3 は置換されて
もよい低級アルキル基を示すか、あるいは式： 【化２】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜６
員複素環式基またはモルホリノ基を示しそれらは置換さ
れていてもよい。Ｒ4 はカルボキシル基または保護され
たカルボキシル基を示す。）で表されるセフェム化合物
またはその医薬として許容される塩及びその製造法並び
に抗菌剤及び中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬として優れた作用を
有する新規な抗菌剤である３−置換カルバモイルオキシ
−３−セフェム誘導体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭５３−３４７９４号公報には、
式：
【０００３】
【化２６】
【０００４】（ここでＹは水素または求核性化合物残基
である）
【０００５】で表わされる無置換または低級アルキル基
で置換された３−カルバモイルオキシ−３−セフェム誘
導体が開示されている。
【０００６】また特公平１−４４７１４号公報には下記
一般式で示される化合物が開示されている。
【０００７】
【化２７】
【０００８】（ここで、Ｒ6 はアミノ基またはアシルア
ミノ基、Ｒ7 はカルボキシル基または保護されたカルボ
キシル基、式：
【０００９】
【化２８】
【００１０】で示される基は、ジ（低級）アルキルアミ
ノ（低級）アルキルアミノ基、低級アルキルで置換され
ていてもよい１〜４個の窒素原子を含有する飽和５もし
くは６員複素環式（低級）アルキルアミノ基または低級
アルキルもしくはヒドロキシ（低級）アルキルで置換さ
れていてもよい２〜４個の窒素原子を含有する飽和５も
しくは６員複素環式基、Ｘ1 は−Ｓ−または
【００１１】
【化２９】
【００１２】点線は２もしくは３−セフェム環をそれぞ
れ意味する。）
【００１３】さらに特公平３−４６４７４号公報には下
記一般式：
【００１４】
【化３０】
【００１５】（式中、Ｒ1 は保護されていてもよいアミ
ノ基または水酸基を、Ｒ3 は水素を、Ｒ5 はヒドロキシ
基または置換されていてもよいアルコキシ基を、Ｒ8 は
水素を、Ｑは３−置換−３−セフェム−４−カルボン酸
を構成するための炭素−炭素結合を、Ｒはエステル残基
を示す。）
【００１６】で表わされるセフェム化合物などの報告が
ある。
【００１７】現在、幾つかの種類の半合成セファロスポ
リンが感染症の治療に利用されているが、抗菌力にすぐ
れ、特に経口投与可能な抗菌剤としては満足なものがな
い。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は抗菌力
にすぐれ、さらに経口投与可能な抗菌剤を提供すること
にある。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、新規な３−置換カルバモイルオキシ−３−セフェ
ム誘導体が種々の病原菌に対しすぐれた抗菌活性を有
し、さらに薬理学的に保護された誘導体は消化管からす
みやかに吸収され、吸収後ただちに非エステル体を生じ
て経口投与用の抗菌剤として有用であることを見い出
し、本発明を完成するに到った。
【００２０】即ち、本発明は、下記一般式（１）：
【００２１】
【化３１】
【００２２】（式中、Ａは−ＣＨ＝または−Ｎ＝を示
し、Ｒ1 は水酸基、低級アルコキシ基、フッ素置換低級
アルコキシ基または保護基で保護された水酸基を示す。
Ｒ2 及びＲ3 は同一または異なって低級アルキル基、水
酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置換低級アルキ
ル基、またはシアノ置換低級アルキル基を示すか、Ｒ2
は水素原子であってＲ3 は低級アルコキシ基又はハロゲ
ン原子で置換されてもよい低級アルキル基を示すか、あ
るいは式：
【００２３】
【化３２】
【００２４】で示される基は、窒素原子１個を含有する
飽和の４−６員複素環式基またはモルホリノ基を示し、
それらは低級アルキル基、水酸基または水酸基置換低級
アルキル基で置換されていてもよい。Ｒ4 はカルボキシ
ル基または保護基で保護されたカルボキシル基を示
す。）
【００２５】で表される7-アシル-3−置換カルバモイル
オキシセフェム化合物またはその医薬として許容される
塩、その製造法並びにそれからなる抗菌剤および中間体
に関するものである。但し、Ａが−CH＝で、Ｒ1 が水酸
基、メトキシ基またはアセトキシ基で、Ｒ2 及びＲ3 が
共にメチル基で、Ｒ4 がカルボキシル基、または低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカル
ボニルオキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル
基、複素環基、置換基を有していてもよいベンゾイルオ
キシ低級アルキル基、（置換ジオキシレン）低級アルキ
ル基、シクロアルカノイル置換低級アルカノイル低級ア
ルキル基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級
アルキル基から選ばれる基で保護されたカルボキシル基
は除く。
【００２６】一般式（１）において、Ｒ1 で示される低
級アルコキシ基、またはフッ素置換された低級アルコキ
シ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、２−モノフルオロエトキシ、2,２−ジフル
オロエトキシ、2,２,2−トリフルオロエトキシなどの炭
素数１〜４のアルコキシ基またはフッ素置換アルコキシ
基が挙げられる。
【００２７】Ｒ1 で示される保護された水酸基における
保護基とは、脱離容易な水酸基保護基であり、たとえば
ホルミル、アセチル、クロロアセチル、メトキシアセチ
ル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロチオフラニル、トリチル、メト
キシメチル、エトキシメチル、トリメチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルなどの比較的緩和な
条件下で脱離可能な保護基などで保護された水酸基を意
味し好ましい保護基としてはアセチル、トリチルなどが
挙げられる。
【００２８】一般式（１）においてＲ2 、Ｒ3 で示され
る低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバ
モイル置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基
としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキ
シブチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチ
ル、３−カルバモイルプロピル、２−カルバモイルプロ
ピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプ
ロピル、２−シアノプロピルなどが挙げられる。Ｒ2 が
水素原子であって、Ｒ3 が低級アルコキシ基またはハロ
ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基において、
低級アルキル基とは上記記載のアルキル基などが挙げら
れ、好ましくはメチル基、エチル基などが挙げられる。
低級アルコキシ基とはＲ1 で定義された基と同様であ
り、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、ヨウ素などが挙げ
られ、好ましくはフッ素原であり置換されてもよい数は
１〜３である。
【００２９】また、式：
【００３０】
【化３３】
【００３１】で示される、置換されてもよい窒素原子一
つを含有する４〜６員複素環式基またはモルホリノ基と
しては次に示す基を挙げることができる。
【００３２】
【化３４】
【００３３】
【化３５】
【００３４】
【化３６】
【００３５】
【化３７】
【００３６】式中、Ｒ10は水素、低級アルキル基、水酸
基、水酸基置換低級アルキル基を示し、低級アルキル基
としてはメチル、エチル、プロピル基、ヒドロキシ置換
低級アルキル基としてはヒドロキシメチル基、２−ヒド
ロキシエチル基などが挙げられる。
【００３７】
【化３８】
【００３８】として好ましい基としては、
【００３９】
【化３９】
【００４０】−ＮＨＣＨ3 、−Ｎ（ＣＨ3)2 などが挙げ
られ、さらに好ましい基としては−Ｎ（ＣＨ3)2 が挙げ
られる。
【００４１】Ｒ4 のカルボキシル基の保護基としては、
メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；ｐ
−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、3,４−ジメ
トキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネ
チルなどの置換基を有していてもよいフェニル基で置換
された低級アルキル基；2,２,2−トリクロロエチル、２
−ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基；ピバ
ロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチ
ル、１−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキ
シエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキル
基；パルミトイルオキシエチル、ヘプタベカノイルオキ
シメチル、１−パルミトイルオキシエチルなどの高級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボニル
オキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１
−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エチルなどの低級アルコキ
シカルボニルオキシ低級アルキル基；カルボキシメチ
ル、２−カルボキシエチルなどのカルボキシ低級アルキ
ル基；３−フタリジルなどの複素環基；４−グリシルオ
キシベンゾイルオキシメチル、４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）グリシルオキシ〕ベンゾイルオキシメチ
ルなどの置換基を有していてもよいベンゾイルオキシ低
級アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−1,３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルなどの（置換ジオキソレ
ン）低級アルキル基；１−（シクロヘキシルアセチルオ
キシ）エチルなどのシクロアルキル置換低級アルカノイ
ルオキシ低級アルキル基、１−（シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチルなどのシクロアルキルオキシ
カルボニルオキシ低級アルキル基等が挙げられる。
【００４２】要するに、何らかの手段で分解されてカル
ボン酸となり得る保護基であればいかなる基でもよく、
好ましくは１−（イソプロピルオキシカルボニルオキ
シ）エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）
エチル基、ピバロイルオキシメチル基又はイソプロピル
オキシカルボニルオキシメチル基などが挙げられる。さ
らに好ましい基としては１−（イソプロピルオキシカル
ボニルオキシ）エチル基である。
【００４３】また、医薬として許容される塩としては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩；アンモニウム塩；テトラエチルアンモニウム塩、ベ
タイン塩などの４級アンモニウム塩；カルシウム塩、マ
グネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；塩酸塩、臭化
水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩な
どの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ヒド
ロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン
酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギニン塩、リ
ジン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩、グリシン塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、
ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、
ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリ
ス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベ
ンジルアミン塩などのアミン塩などが挙げられる。
【００４４】本発明化合物（１）は、例えば次に示す方
法によって製造することができる。
【００４５】１）製法１
【００４６】一般式（２）
【００４７】
【化４０】
【００４８】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および
【００４９】
【化４１】
【００５０】は、前記と同じ意味を示す。）
【００５１】で表わされる化合物またはその塩を、一般
式（３）
【００５２】
【化４２】
【００５３】（式中、Ａ及びＲ1 は前記と同じ意味を示
し、そしてＲ6 はアミノ基または保護されたアミノ基を
示す。）
【００５４】で表わされる化合物またはその反応性酸誘
導体またはそれらの塩と反応させ、必要によりアミノ
基、カルボキシル基または水酸基の保護基を離脱し、あ
るいはカルボキシル基を保護基で保護することにより一
般式（１）で表わされる化合物またはその塩を得る。
【００５５】Ｒ6 におけるアミノ基の保護基としては、
カルバモイル基、脂肪族アシル基、芳香環または複素環
を含むアシル基、スルホニル基あるいはベンジリデン基
が挙げられる。
【００５６】アシル基およびスルホニル基の例としては
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、サクシ
ニル、ピバロイル等のアルカノイル基、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１
−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカル
ボニル、ペンチルオキシカルボニル、第３級ペンチルオ
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコ
キルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、フェネ
チルオキシカルボニル等のアラルコキシカルボニル基、
メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソ
プロパンスルホニル、ブタンスルホニル等のアルカンス
ルホニル基、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル
等のアレーンスルホニル基、ベンゾイル、トルオイル、
ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロ
イル基、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等の
アラルカノイル基、フェノキシアセチル、フェノキシプ
ロピオニル等のアリールオキシアルカノイル基、フロイ
ル、テノイル、ニコチノイル等の複素環カルボニル基、
チエニルグリオキシロイル、チアゾリルグリオキシロイ
リル等の複素環グリオキシロイル基、チエニルアセチ
ル、チアゾリルアセチル等の複素環アルカノイル基等が
挙げられる。これらの基は、例えば塩素、臭素、沃素、
弗素を含むハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ホルミルア
ミノ、アセチルアミノ等のアルカノイルアミノ基、シア
ノ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル等のアルキル基、ビニル、アリル等のアルケニル基、
式＝Ｎ−ＯＲ5 （式中Ｒ5 は水素、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のアルキル基、ビニル、プロペニル等のアルケニル基、
エチニル、プロピニル等のアルキニル基を意味する）で
示される基等の適当な置換分を１個以上有してもよい。
【００５７】さらにベンジリデン基の例としては、ベン
ジリデン基、ｐ−ニトロベンジリデン基、ｍ−ニトロベ
ンジリデン基、３，４−メチレンジオキシベンジリデン
基、ｍ−クロルベンジリデン基などが挙げられる。
【００５８】化合物（３）は縮合剤〔カルボジイミド
（Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）、
カルボニル化合物（カルボニルジイミダゾールなど）、
イソキサゾリウム塩、アシルアミノ化合物（２−エトキ
シ−１−エトキシカルボニル−1,２−ジヒドロキシキノ
リンなど）〕の存在下に反応させてもよい。またその反
応性酸誘導体としては酸無水物｛対称酸無水物、混合酸
無水物〔鉱酸（リン酸、硫酸、炭酸半エステルなど）、
有機酸（アルカン酸、アラルカン酸、スルホン酸など）
との混合酸無水物など〕｝、酸ハロゲン化物、活性エス
テル〔Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル（Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど
とのエステル）〕、チオールエステル（アラルキルチオ
ールエステル、異項環チオールエステルなど）、アリー
ルエステル（フェニルエステル、ハロフェニルエステ
ル、ニトロフェニルエステルなど）を用いる。
【００５９】上記反応はジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラハイドロフラン、アセトン、酢酸エチル、メ
タノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン等の不活性溶媒中、反応温度−５０℃〜＋５０℃で行
うことができる。
【００６０】保護基の離脱、カルボキシル基を保護基で
の保護、造塩反応は常法により行なうことができる。
【００６１】保護されたカルボキシル基の脱保護は酸の
存在下、加水分解によりなしえる。好適な酸としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等の有機酸、三フッ化ホウ素、三塩化アル
ミニウム、塩化第二スズ、塩化第二鉄、四塩化チタン、
塩化亜鉛等のルイス酸があげられる。必要に応じて、ア
ニソール等の陽イオン捕捉剤の存在化に反応を行なうの
が好ましい。
【００６２】加水分解は通常、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、テトラハイドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン等の
不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で行なわれる。ま
た、上記酸を溶媒として用いてもよい。反応は、通常−
７８℃〜８０℃で行なうことができるが、好ましくは氷
冷下から室温下で行なわれる。
【００６３】Ｒ4 がカルボキシル基またはその塩の場合
保護基で保護する方法は、常法により行えばよく、例え
ばエステル化の方法は必要に応じてアルカリ金属塩化、
または有機アミン塩化し、アルコール反応誘導体と反応
させることにより行ないえる。
【００６４】アルカリ金属塩化は、酢酸ソーダ、酢酸カ
リウム、２−エチルヘキサン酸ソーダ、２−エチルヘキ
サン酸カリウム等の有機酸アルカリ金属塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
アルカリ金属炭酸塩などを用いて行なわれる。有機アミ
ン塩化はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジクロ
ロヘキシルアミン、ピリジンなどを用いて行なわれる。
【００６５】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、テトラハイドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン、酢酸
エチル、酢酸メチル、アセトニトリル等の不活性溶媒ま
たはそれらの混合溶媒で行なわれる。
【００６６】アルコール反応誘導体との反応は通常、
水、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、アセトン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、塩
化メチレン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリ
ル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒またはそれらの
混合溶媒で行なわれる。また、反応は、通常−７８℃〜
８０℃で行なうことができるが、好ましくは氷冷下から
室温下で行なわれる。
【００６７】保護されたアミノ基の脱保護は通常の方法
に従い酸の存在下に行ないえる。好適な酸としては、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の有機酸があげられる。
【００６８】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、テトラハイ
ドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン等の不活性溶媒
またはそれらの混合溶媒で行なわれる。また、反応は、
通常−５０℃〜５０℃で行なうことができるが、好まし
くは氷冷下から室温下で行なわれる。
【００６９】２）製法２
【００７０】一般式（４）
【００７１】
【化４３】
【００７２】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および
【００７３】
【化４４】
【００７４】は前記と同じ意味を示す。Ｘはハロゲン原
子を示す。）
【００７５】で表わされる化合物またはその塩とチオ尿
素を反応させ、必要によりカルボキシル基の保護基を離
脱し、あるいはカルボキシル基を保護基で保護すること
により一般式（５）：
【００７６】
【化４５】
【００７７】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および
【００７８】
【化４６】
【００７９】は、前記と同じ意味を示す。）
【００８０】で表わされる化合物またはその塩を製造す
ることができる。
【００８１】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、蟻酸、酢酸、アセト
ン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、塩化メチレ
ン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼ
ン、トルエン等の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で
行なわれる。また、反応は、通常−７８℃〜８０℃で行
なうことができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行
なわれる。
【００８２】上記の本発明化合物の製法１〜２におい
て、製造原料化合物（２）、（４）に代えて、それぞれ
のセフェム環のスルホキシド体を用いて反応後、還元す
ることにより、それぞれの目的化合物（１）、および
（５）を得ることもできる。
【００８３】次に本発明化合物の製造に利用される中間
体は例えば以下に示す方法によって製造することができ
る。
【００８４】ａ）製法Ａ
【００８５】一般式（９）
【００８６】
【化４７】
【００８７】（式中、Ｒ5 はアミノ基または保護された
アミノ基、Ｙは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
子またはニトロ基を示す。Ｙはこれらの基で同一または
異なって１〜５個置換されていてもよい。）
【００８８】で表わされる化合物またはその塩と式：
【００８９】
【化４８】
【００９０】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 および
【００９１】
【化４９】
【００９２】は、前記と同じ意味を示す。）
【００９３】で表わされる化合物またはその塩とを適当
な不活性溶媒中で反応させ、必要によりカルボキシル基
を保護することにより一般式（８）
【００９４】
【化５０】
【００９５】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 および
【００９６】
【化５１】
【００９７】は、前記と同じ意味を示す。）
【００９８】で表わされる化合物またはその塩を製造す
ることができる。
【００９９】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、テ
トラハイドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等の
不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。
【０１００】反応は、通常−７８℃〜８０℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る、反応時間は通常１０分から１時間行なうだけで十分
である。
【０１０１】Ｒ5 におけるアミノ基の保護基としては前
記のＲ6 におけるアミノ基の保護基と同じである。
【０１０２】目的に応じてアミノ基の保護基を離脱し、
あるいはカルボキシル基を保護基で保護することにより
本発明化合物（１）の中間体として使用することができ
る。アミノ基の脱保護、カルボキシル基の保護化は製法
１の項に記載した常法により行なうことができる。
【０１０３】ｂ）製法Ｂ
【０１０４】一般式（１２）
【０１０５】
【化５２】
【０１０６】（式中、Ｒ4 およびＲ5 は前記と同じ意味
を示す。）
【０１０７】で表わされる化合物またはその塩と塩基の
存在下にホスゲンまたはホスゲン誘導体を反応させ一般
式（７）で表わされる化合物を得る。
【０１０８】
【化５３】
【０１０９】（式中、Ｒ4 およびＲ5 は前記と同じ意味
を示す。）
【０１１０】続いて、式
【０１１１】
【化５４】
【０１１２】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 および
【０１１３】
【化５５】
【０１１４】は、前記と同じ意味を示す。）
【０１１５】で表わされる化合物またはその塩と反応さ
せ、一般式（８）
【０１１６】
【化５６】
【０１１７】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 および
【０１１８】
【化５７】
【０１１９】は、前記と同じ意味を示す。）
【０１２０】で表わされる化合物を製造することができ
る。
【０１２１】上記反応において、好適な塩基としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属、アルカ
リ土類金属水酸化物、炭酸塩、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、トル
イジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンな
どの三級アミンがあげられる。
【０１２２】ホスゲンあるいはホスゲン誘導体として
は、トリクロロメチルクロロフォルメート、ビス（トリ
クロロメチル）カーボネートがあげられる。
【０１２３】これら反応の溶媒としては、通常、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、
テトラハイドロフラン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、酢酸エチルなどの不活性溶媒またはそれらの混合液
が使用される。また反応は、通常−１００℃から３０℃
で行なうことができるが、好ましくは−７８℃から０℃
で行なわれる。
【０１２４】目的に応じて、アミノ基またはカルボキシ
ル基の保護基を離脱し、あるいはカルボキシル基を保護
基で保護することにより本発明化合物（１）の中間体と
して使用できる。脱保護等は製法１の項に記載した常法
により行なうことができる。
【０１２５】ｃ）製法Ｃ
【０１２６】一般式（１３）
【０１２７】
【化５８】
【０１２８】（式中、Ｒ4 は前記と同じ意味を示し、R5
a は保護されたアミノ基を示す。）
【０１２９】で表わされる化合物あるいはそれらの塩と
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを反応させ活性誘
導体へと導いた後、式
【０１３０】
【化５９】
【０１３１】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 および
【０１３２】
【化６０】
【０１３３】は、前記と同じ意味を示す。）
【０１３４】で表わされる化合物またはその塩と反応さ
せ、必要によりアミノ基を脱保護することにより、一般
式（８）
【０１３５】
【化６１】
【０１３６】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 および
【０１３７】
【化６２】
【０１３８】は、前記と同じ意味を示す。）
【０１３９】で表わされる化合物を製造することができ
る。
【０１４０】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、テ
トラハイドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等の
不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。
【０１４１】目的に応じて、アミノ基またはカルボキシ
ル基の保護基を離脱し、あるいはカルボキシル基を保護
基で保護することにより本発明化合物（１）の中間体と
して使用すればよい。脱保護等は製法１の項に記載した
常法により行なうことができる。
【０１４２】ｄ）製法Ｄ
【０１４３】一般式（２）の化合物またはその塩と、
式：
【０１４４】ＸＣＨ2 ＣＯＣＨ2 ＣＯＯＨ
【０１４５】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
【０１４６】で表わされる化合物、その塩またはそのカ
ルボキシル基反応性誘導体を反応させることにより一般
式（１４）
【０１４７】
【化６３】
【０１４８】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘおよび
【０１４９】
【化６４】
【０１５０】は、前記と同じ意味を示す。）
【０１５１】で表される化合物を得ることができる。
【０１５２】反応性誘導体としては、酸塩化物、酸臭化
物等のような酸ハロゲン化物が挙げられ、これらの酸ハ
ロゲン化物はジケテンとハロゲンとの反応によって得ら
れる。
【０１５３】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、テトラハイ
ドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル、
酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ピ
リジン等の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で行なわ
れる。また、反応は、通常−７８℃〜８０℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る。
【０１５４】次いで一般式（１４）の化合物またはその
塩とニトロソ化剤を反応させることにより一般式
（４）：
【０１５５】
【化６５】
【０１５６】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘおよび
【０１５７】
【化６６】
【０１５８】は前記と同じ意味を示す。）
【０１５９】で表わされる化合物またはその塩を製造す
ることができる。
【０１６０】ニトロソ化剤としては、亜硝酸およびその
誘導体、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の
亜硝酸アルカリ金属、亜硝酸ブチル、亜硝酸ペンチル、
亜硝酸アミル等の亜硝酸アルキル等が挙げられる。亜硝
酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属
を使用する場合には、塩酸、硫酸、蟻酸、酢酸等の無機
あるいは有機酸の存在化で行なうのが好ましい。
【０１６１】この反応は通常、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
アセトン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、塩化メ
チレン等の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で行なわ
れる。また、反応は、通常−７８℃〜８０℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る。
【０１６２】ｅ）製法Ｅ
【０１６３】一般式（１５）
【０１６４】
【化６７】
【０１６５】（式中、Ｒ5 は前記と同じ意味を示し、Ｒ
4 a は保護されたカルボキシル基を示す。）
【０１６６】で表わされる化合物またはその塩と、一般
式（１６）
【０１６７】
【化６８】
【０１６８】（式中、ＸおよびＹは前記と同じ意味を示
す。）
【０１６９】で表わされる化合物とを塩基の存在下に反
応させることにより一般式（１７）：
【０１７０】
【化６９】
【０１７１】（式中、Ｒ4 a 、Ｒ5 およびＹは前記と同
じ意味を示す。）
【０１７２】で表わされる化合物またはその塩が高収率
で得られる。
【０１７３】次いでカルボキシル基の保護基を脱保護す
ることにより一般式（９）：
【０１７４】
【化７０】
【０１７５】（式中、Ｒ5 およびＹは前記と同じ意味を
示す。）
【０１７６】で表わされる化合物またはその塩を製造す
ることができる。カルボキシル基の脱保護法は製法１に
記載した常法により行なうことができる。
【０１７７】一般式（１５）で表わされる化合物の塩類
としては例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウ
ム塩など）アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネ
シウム塩など）アンモニウム塩、有機アミン塩（トリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩など）、有機酸塩
（ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トルエンスルホン酸塩
など）無機酸塩（塩酸塩、硫酸塩など）があげられる。
【０１７８】好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネ
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩、或は酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸バリウム、酢酸マグネシウム等の有機酸アルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、或はトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、トルイジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジンなどの三級アミンがあげられる。
【０１７９】反応は通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、アセトニトリル、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸
エチル、酢酸メチル、ベンゼン、トルエン、ヘキサンな
どの不活性溶媒またはそれらの混合液中で行なわれる。
【０１８０】反応は、通常−７８℃〜８０℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る。
【０１８１】上記の中間体化合物の製法Ａ〜Ｅにおいて
製造原料化合物（９）、（１２）、（１３）、（１４）
および（１５）に代えて、それぞれのスルホキシド体を
用いて反応後還元することによりそれぞれの目的化合物
（８）、（４）および（９）を得ることもできる。
【０１８２】上記中間体のうち、化合物（２）に含まれ
る下記化合物（６）
【０１８３】
【化７１】
【０１８４】（式中、Ｒ2a及びＲ3aは同一または異なっ
て低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、ま
たはシアノ置換低級アルキル基を示すか、あるいは式：
【０１８５】
【化７２】
【０１８６】で示される基は、窒素原子１個を含有する
４−６員複素環式基またはモルホリノ基を示し、それら
は低級アルキル基、水酸基または水酸基置換低級アルキ
ル基で置換されていてもよい。Ｒ4 はカルボキシル基ま
たは保護基で保護されたカルボキシル基Ｒ5 はアミノ基
または保護されたアミノ基を示す。）
【０１８７】で表わされる化合物、化合物（４）および
化合物（９）は新規化合物である。
【０１８８】
【発明の効果】次に本発明化合物の効果を、下記実施例
で得られた代表的な化合物について、各種細菌に対する
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を示す。
【０１８９】ａ）各種細菌に対するＭＩＣを常法により
測定した結果を表１に示す。
【０１９０】
【表１】
【０１９１】表１において、化合物Ａは次のとおりであ
る。
【０１９２】化合物Ａ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸
【０１９３】表１に示す如く、本発明の化合物は優れた
抗菌活性を示し、特にヘモフィルス・インフルエンザ菌
に強い抗菌力を有する有用な化合物である。
【０１９４】以上の如く、本発明化合物は優れた経口抗
菌剤としての性格を有するものである。
【０１９５】本発明化合物の急性毒性値〔ＬＤ50（マウ
ス、経口）〕はいずれも２ｇ／ｋｇ以上であった。
【０１９６】本発明化合物を抗菌剤として使用する際に
は、通常１日１００ｍｇ〜５ｇを１〜４回にわけて経口
あるいは非経口的に投与することができる。なお、その
投与量は年齢、症状により増減される。
【０１９７】製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル剤、シロップ剤、液剤などが挙げられる。これら
は、公知の製剤担体を加え、常法により製造することが
できる。
【０１９８】
【実施例】
【０１９９】次に実施例を示し、本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。
【０２００】なお、本発明化合物を製造する際の出発物
質は製造例として掲げた。
【０２０１】本文中の簡略表示は次のとおりである。
【０２０２】Ｔｒ：（Ｃ6 Ｈ5)3 Ｃ− 基 ＢＨ：（Ｃ6 Ｈ5)2 ＣＨ− 基 Ｍｅ：メチル基
【０２０３】参考例１ ７−チエニルアセトアミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル−１−オキシド
【０２０４】
【化７３】
【０２０５】７−チエニルアセトアミド−３−ハイドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル３０ｇ（0.０５８モル）のテトラハイドロフラン６
００ｍｌ溶液を氷冷下に攪拌し、Ｎ，Ｎ′−カルボニル
ジイミダゾール１1.２５ｇ（0.０６９モル）を加え、さ
らに氷冷下で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル
１リットルを加え、水４００ｍｌで洗浄した。有機層を
氷冷下に攪拌し５０％ジメチルアミン水溶液１２ｇ（0.
０７５モル）を加え１時間反応させた。反応液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、７−チエニルアセ
トアミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルと
７−チエニルアセトアミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−２−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルの混合物２４ｇを得た。
【０２０６】この混合物のテトラハイドロフラン４００
ｍｌ溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸２０ｇ（0.１１６モ
ル）を溶かしたテトラハイドロフラン１００ｍｌ溶液を
数回に分けて加え、氷冷下１時間半攪拌した。この反応
混合物を減圧濃縮し、残留物をエーテルで洗浄した。再
度、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、目的物を7.５ｇ得た。（収率２１％）
【０２０７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２
３，３．８８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．８
８（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），
４．７８，５．３４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），６．９
０〜７．１０（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），
７．２〜７．６（１１Ｈ，ｍ）
【０２０８】参考例２ ７−チエニルアセトアミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル
【０２０９】
【化７４】
【０２１０】前記操作で得た７−チエニルアセトアミド
−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキ
シド５ｇ（8.２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５０ｍｌ溶液を氷冷下に攪拌し、三塩化リン2.５ｇ
（１８ミリモル）を加え、３０分攪拌した。酢酸エチル
５００ｍｌを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムを加えた。有機層を減圧濃縮後、ア
セトンとイソプロピルエーテルで固化し、ろ取して目的
物3.８ｇ（収率７９％）を得た。
【０２１１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．８２（３Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．４
０，３．５５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．８
４（２Ｈ，ｓ），４．８１，５．０６（２Ｈ，ＡＢｑ，
Ｊ＝１２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），
５．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），６．２
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），
６．９８〜７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２５〜７．４３
（１１Ｈ，ｍ）
【０２１２】参考例３ ７−アミノ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
塩酸塩
【０２１３】
【化７５】
【０２１４】五塩化リン2.８ｇ（１３ミリモル）、ピリ
ジン1.０４ｇ（１３ミリモル）の塩化メチレン８０ｍｌ
溶液を−１０℃に冷却し、前記操作で得た７−チエニル
アセトアミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル1.６ｇ（2.７ミリモル）を加え、同温度で１時間攪拌
した。−２０℃まで冷却後、1,３−プロパンジオール１
ｍｌを加え、同温度で１時間攪拌した。メタノール１０
ｍｌを加え、室温まで上昇させた後、水５０ｍｌを加え
洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧濃縮後、残留物をエーテルとイソプロピルエーテルで
固化して目的物1.０ｇ（収率７４％）を得た。
【０２１５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．８３（３Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．４
３，３．５８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．８
０，５．０６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．８
（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），
６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２５〜７．５０（１０Ｈ，
ｍ）
【０２１６】上記操作で得た塩酸塩1.０ｇを酢酸エチル
に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、有
機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮して、７−アミノ−３−Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル0.９ｇを得た。
【０２１７】参考例４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
【０２１８】
【化７６】
【０２１９】（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸1.９
ｇ（2.８ミリモル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズト
リアゾール0.４ｇ（2.９ミリモル）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド0.６ｇ（2.９ミリモル）のジメチルホル
ムアミド溶液２０ｍｌを室温で３０分攪拌後、前記操作
で得た７−アミノ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル1.３ｇ（2.８ミリモル）を加え３時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル３００ｍｌを加え、水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
し、シリカゲルカラムグラフィーにて精製を行い、目的
物1.４ｇ（収率４５％）を得た。
【０２２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．８２（３Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．３
６，３．４８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．８
１，５．１４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．８
０（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１８〜
７．５０（４２Ｈ，ｍ）
【０２２１】製造例１ ７−チエニルアセトアミド−３−Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド
【０２２２】
【化７７】
【０２２３】参考例１と同様にして上記化合物を得た。
（収率９％）
【０２２４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．０〜１．１８（３Ｈ，ｍ），３．８０（３／２Ｈ，
ｓ），３．８６（３／２Ｈ，ｓ），３．１８〜３．５
（３Ｈ，ｍ），３．８０〜３．９０（２Ｈ，ｍ），３．
８５（２Ｈ，ｓ），４．４４〜４．４６（１Ｈ，ｍ），
４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．２４〜５．
３８（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，８Ｈｚ），６．９〜７．０２（４Ｈ，ｍ），７．２
３〜７．５０（１１Ｈ，ｍ）
【０２２５】製造例２ ７−チエニルアセトアミド−３−Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル
【０２２６】
【化７８】
【０２２７】参考例２と同様にして上記化合物を得た。
（収率６６％）
【０２２８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．０〜１．１５（３Ｈ，ｍ），２．８（３／２Ｈ，
ｓ），２．８７（３／２Ｈ，ｓ），３．１８〜３．３５
（２Ｈ，ｍ），３．４０，３．５５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１８Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），５．０５〜５．１５（１Ｈ，ｍ），５．８７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．９５〜
７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２〜７．５（１１Ｈ，ｍ）
【０２２９】製造例３ ７−アミノ−３−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル塩酸塩
【０２３０】
【化７９】
【０２３１】参考例３と同様にして上記化合物を得た。
（収率８１％）
【０２３２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．０〜１．１５（３Ｈ，ｍ），２．７８（３／２Ｈ，
ｓ），２．８５（３／２Ｈ，ｓ），３．１〜３．３５
（２Ｈ，ｍ），３．４０，３．６２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１８Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，
ｍ），５．１７〜５．２３（１Ｈ，ｍ），６．９３（１
Ｈ，ｓ），７．１５〜７．４０（１０Ｈ，ｍ）
【０２３３】製造例４ ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−
Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
【０２３４】
【化８０】
【０２３５】参考例４と同様にして上記化合物を得た。
（収率７２％）
【０２３６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．１〜１．２（３Ｈ，ｍ），２．７９（３／２Ｈ，
ｓ），２．８７（３／２Ｈ，ｓ），３．１８〜３．３５
（３Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．０７〜５．１５（１Ｈ，
ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
６．４３（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９
５（１Ｈ，ｓ），７．１〜７．４（４０Ｈ，ｍ），７．
４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【０２３７】製造例５ ７−チエニルアセトアミド−３−（１−モルホリニル）
カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル−１−オキシド
【０２３８】
【化８１】
【０２３９】参考例１と同様にして上記化合物を得た。
（収率５３％）
【０２４０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ） ３．３〜３．４（４Ｈ，ｍ），３．５〜３．６（４Ｈ，
ｍ），３．６４，４．０３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１９Ｈ
ｚ），４．６２，５．１７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），４．９５〜５．００（１Ｈ，ｍ）， ５．９５〜
６．００（１Ｈ，ｍ），６．９８〜７．０５（３Ｈ，
ｍ），７．１〜７．６（１１Ｈ，ｍ），８．４７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【０２４１】製造例６ ７−チエニルアセトアミド−３−（１−モルホリニル）
カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル
【０２４２】
【化８２】
【０２４３】参考例２と同様にして上記化合物を得た。
（収率５２％）
【０２４４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ３．３〜３．５（４Ｈ，ｍ），３．５５〜３．７０（４
Ｈ，ｍ），３．４０，３．５８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
９Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｓ），４．８２，５．０９
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，
８Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９
４（１Ｈ，ｓ），６．９５〜７．０５（２Ｈ，ｍ），
７．２５〜７．４５（１１Ｈ，ｍ）
【０２４５】製造例７ ７−アミノ−３−（１−モルホリニル）カルボニルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル塩酸塩
【０２４６】
【化８３】
【０２４７】参考例３と同様にして上記化合物を得た。
（収率６２％）
【０２４８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ３．３〜３．５（５Ｈ，ｍ），３．５〜３．８（５Ｈ，
ｍ），４．９８，５．２４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），５．０〜５．１（１Ｈ，ｍ），５．１４〜５．１
７（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．２〜７．
５（１０Ｈ，ｍ）
【０２４９】製造例８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−モルホリニル）カルボニルオキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
【０２５０】
【化８４】
【０２５１】参考例４と同様にして上記化合物を得た。
（収率５９％）
【０２５２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ３．２６，３．５０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ），
３．３〜３．７（８Ｈ，ｍ），４．８２，５．１１（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ），６．２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈ
ｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１５〜７．５（４１
Ｈ，ｍ）
【０２５３】参考例５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
【０２５４】
【化８５】
【０２５５】五塩化りん（３．４ｇ）とピリジン（1.３
ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下で７
−チエニルアセタミド−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（６ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を加
え、同温度で３０分間攪拌する。次いで反応液にドライ
アイス−メタノール（−５０℃）冷却下1,３−ブタンジ
オール（４ｍｌ）を加え、同温度で５０分間攪拌する。
反応液に同温度でメタノール（４ｍｌ）を加え、ドライ
アイス−メタノール浴をはずし、室温に戻るまで放置す
る。反応液に水、ジクロロメタンを加え、ジクロロメタ
ン層を分取し、さらに水層をジクロロメタンで抽出す
る。ジクロロメタン層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒
を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、希
炭酸水素ナトリウム水溶液（原料に対し1.１当量の炭酸
水素ナトリウムを含む）で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、次いで溶媒を減圧下に留去する。残渣をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解させ、これ
に（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸（1.５３ｇ）、１−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズトリアゾール（0.５５ｇ）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（0.７８ｇ）を加え室温
で２時間４０分攪拌する。反応液に酢酸エチル、水を加
え、酢酸エチル層を分取し、さらに水層を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を合し、水、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、次い
で溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、７−〔（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセタミド〕−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（1.４６ｇ、４8.２％）を得る。
【０２５６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．８３（３Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．３
６，３．５０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），
４．０４（３Ｈ，ｓ），４．８４，５．１０（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ），５．９２〜５．９６（１Ｈ，ｍ），６．
７６（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．２０〜
７．４５（２５Ｈ，ｍ）
【０２５７】製造例９ ７−〔（Ｚ）−２−（５−トリチルアミノ−1,２,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセタ
ミド〕−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
【０２５８】
【化８６】
【０２５９】参考例５と同様にして、上記化合物を得
た。（収率７１％）
【０２６０】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，δ） ２．６５〜２．８７（６Ｈ，ｍ），３．４７，３．７２
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），４．０７（３
Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９３（１
Ｈ，ｓ），７．２５〜７．４５（２５Ｈ，ｍ）
【０２６１】製造例１０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ−ル−
４−イル）−２−モノフルオロメトキシイミノアセタミ
ド〕−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
【０２６２】
【化８７】
【０２６３】参考例５と同様にして、上記化合物を得
た。（収率６４％）
【０２６４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．８２（３Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．４
３，３．５６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），
４．８２，５．０９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．９Ｈ
ｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．７
２，５．８６（２Ｈ，ＡＢｑ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，５
５Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，
８．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９３（１
Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．２８〜７．４５（２５Ｈ，ｍ）
【０２６５】製造例１１ ７−ホルムアミド−３−（１−ピペリジニル）カルボニ
ルオキシメチル−２−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル
【０２６６】
【化８８】
【０２６７】７−ホルムアミド−３−ヒドロキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（４．
２４ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液にＮ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（1.６２ｇ）を氷冷下
加え、同温度で１時間２５分間攪拌する。次いでこれに
ピペリジン（0.８５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）溶液を加え同温度で１時間２０分間、さらに室温で
１時間攪拌する。これにピペリジン（0.１７ｇ）を加
え、室温で１１時間１０分間攪拌し、反応液を減圧下濃
縮する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、１規定塩酸、
水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下に留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
と、７−ホルムアミド−３−（１−ピペリジニル）カル
ボニルオキシメチル−２−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル（2.３ｇ，４3.０％）を得た。
【０２６８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．２０〜１．４０（６Ｈ，ｍ），３．３０〜３．４０
（４Ｈ，ｍ），４．５７，４．６６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１２．８Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｓ），５．２２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．７０〜５．７５
（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．８９（１
Ｈ，ｓ），７．２５〜７．４０（１０Ｈ，ｍ），８．２
３（１Ｈ，ｓ）
【０２６９】製造例１２ ７−ホルムアミド−３−（１−ピペリジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル−１−オキサイド
【０２７０】
【化８９】
【０２７１】７−ホルムアミド−３−（１−ピペリジニ
ル）カルボニルオキシメチル−２−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（３．４ｇ）の酢酸エチル（２０
ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（1.５３ｇ）を氷冷
下加え、同温度で５５分間攪拌する。次いでこれにｍ−
クロロ過安息香酸（0.１５ｇ）を加え氷冷下３５分間攪
拌する。析出結晶をろ取する。母液は減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、析出
結晶とあわせて７−ホルムアミド−３−（１−ピペリジ
ニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル−１−オキサイド（1.５３ｇ、
４3.７％）を得た。
【０２７２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ） １．３５〜１．５５（６Ｈ，ｍ），３．２３〜３．３０
（４Ｈ，ｍ），３．６５，４．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１８．７Ｈｚ），４．５８，５．１１（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．７Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｍ），６．９３（１
Ｈ，ｓ），７．２５〜７．５５（１０Ｈ，ｍ），８．１
５（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ）
【０２７３】製造例１３ ７−ホルムアミド−３−（１−ピペリジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル
【０２７４】
【化９０】
【０２７５】７−ホルムアミド−３−（１−ピペリジニ
ル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル−１−オキサイド（2.０７ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液に三塩
化リン（１ｍl)をドライアイス−エタノールで冷却下
（−６０℃）加え、３５分間攪拌する。ドライアイス−
エタノール冷却下に反応液に酢酸エチル、水を順次加
え、次いで室温まで戻す。酢酸エチル層を分取し、水層
はさらに酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を合し、
水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７−ホ
ルムアミド−３−（１−ピペリジニル）カルボニルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（1.８７ｇ，９3.０％）を得た。
【０２７６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．３５〜１．５５（６Ｈ，ｍ），３．２０〜３．３５
（４Ｈ，ｍ），３．３５，３．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１８．７Ｈｚ），４．７６，５．０３（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．５Ｈｚ），５．８０〜５．８５（１Ｈ，ｍ），６．
８６（１Ｈ，ｓ），７．１４〜７．４０（１０Ｈ，
ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１
５（１Ｈ，ｓ）
【０２７７】製造例１４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセタミド〕−
３−（１−ピペリジニル）カルボニルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
【０２７８】
【化９１】
【０２７９】７−ホルムアミド−３−（１−ピペリジニ
ル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（1.８７ｇ）のテトラヒドロフラ
ン−メタノール（１：１、２０ｍｌ）溶液に３６％塩酸
（２ｍｌ）を加え室温で２時間１０分攪拌する。次いで
溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル、水を加え
る。酢酸エチル層を分取し、水層はさらに酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を合し、これを飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで
溶媒を減圧下に留去する。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１８ｍｌ）に溶解し、これに（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノ酢酸（2.３５ｇ）、１−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズトリアゾール（0.５６ｇ）、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（0.７９ｇ）を加え、室温で１時
間５分攪拌する。反応液に酢酸エチル、水を加え、酢酸
エチル層を分取し、水層はさらに酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を合し、水、飽和塩化ナトリウム水溶
液で順次洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒
を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセタミド〕−３−（１−ピペリジニル）カルボ
ニルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（1.４ｇ、３3.７％）を得た。
【０２８０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．４２〜１．６４（６Ｈ，ｍ），３．２５〜３．４３
（４Ｈ，ｍ），３．２６，３．４８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１８．６Ｈｚ），４．８２，５．１２（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ），６．０５〜６．１２（１Ｈ，ｍ），６．
４４（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１５〜
７．４３（４０Ｈ，ｍ）
【０２８１】製造例１５ ７−ホルムアミド−３−（１−アゼチジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル
【０２８２】
【化９２】
【０２８３】製造例１１と同様にして、上記化合物を得
た。（収率５８％）
【０２８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．１５〜２．２５（２Ｈ，ｍ），３．９０〜４．００
（４Ｈ，ｍ），４．５５，４．６１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１２．７Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｓ），５．２１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，
ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９
０（１Ｈ，ｓ），７．２８〜７．４０（１０Ｈ，ｍ），
８．２２（１Ｈ，ｓ）
【０２８５】製造例１６ ７−ホルムアミド−３−（１−アゼチジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル−１−オキサイド
【０２８６】
【化９３】
【０２８７】製造例１２と同様にして、上記化合物を得
た。（収率４４％）
【０２８８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．１５〜２．２５（２Ｈ，ｍ），３．２０，３．８２
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），３．９０〜４．
０５（４Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ），４．７２，５．２４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４．
３Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，
ｓ），７．２０〜７．５０（１０Ｈ，ｍ），８．２１
（１Ｈ，ｓ）
【０２８９】製造例１７ ７−ホルムアミド−３−（１−アゼチジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル
【０２９０】
【化９４】
【０２９１】製造例１３と同様にして、上記化合物を得
た。（収率９７％）
【０２９２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．１５〜２．２５（２Ｈ，ｍ），３．４４，３．５７
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），３．８５〜４．
１０（４Ｈ，ｍ），４．８３，５．０６（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ，９．２Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．２５〜７．４５（１
０Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
【０２９３】製造例１８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセタミド〕−
３−（１−アゼチジニル）カルボニルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
【０２９４】
【化９５】
【０２９５】製造例１４と同様にして、上記化合物を得
た。（収率９４％）
【０２９６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．１５〜２．２７（２Ｈ，ｍ），３．２６，３．５０
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），３．８５〜４．
１０（４Ｈ，ｍ），４．８２，５．０８（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ，８．８Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．９９
（１Ｈ，ｓ），７．１５〜７．５３（４０Ｈ，ｍ）
【０２９７】製造例１９ ７−ホルムアミド−３−〔Ｎ−（２−ハイドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルと７−ホルムア
ミド−３−〔Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）−Ｎ−メ
チルカルバモイルオキシメチル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルの混合物
【０２９８】
【化９６】
【０２９９】製造例１１と同様にして、上記化合物を得
た。（収率５１％）
【０３００】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．９０〜２．９７（３Ｈ，ｍ），３．２４〜３．３５
（２Ｈ，ｍ），３．４９，３．５９（１０／１２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ），３．６１〜３．７０（２Ｈ，
ｍ），４．５７〜４．７６(1４／１２Ｈ，ｍ），４．８
６〜４．９０，５．０９〜５．１８（１０／１２Ｈ，
ｍ），４．９９（５／１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．
１８（７／１２Ｈ，ｓ），５．２４（７／１２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ），５．６５〜５．６８（７／１２Ｈ，
ｍ），５．９３（５／１２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈ
ｚ），６．４７〜６．５０（７／１２Ｈ，ｍ），６．９
１（７／１２Ｈ，ｓ），６．９９（５／１２Ｈ，ｓ），
７．１５〜７．２０（１０Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，
ｓ）
【０３０１】製造例２０ ７−ホルムアミド−３−〔Ｎ−（２−ハイドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド
【０３０２】
【化９７】
【０３０３】製造例１２と同様にして、上記化合物を得
た。（収率４９％）
【０３０４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．８７（３／２Ｈ，ｓ），２．９０（３／２Ｈ，
ｓ），３．２２〜３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３６〜
３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５９〜３．６２（１Ｈ，
ｍ），３．６９〜３．７１（１Ｈ，ｍ），３．９４，
４．０９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝２０Ｈｚ），４．４６〜
４．５６（１Ｈ，ｍ），４．７７〜４．８１（１Ｈ，
ｍ），５．２３〜５．２９（１Ｈ，ｍ），６．０８〜
６．１０（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），８．２
２（１Ｈ，ｓ）
【０３０５】製造例２１ ７−〔２−トリチルオキシイミノ−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
〔Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバ
モイルオキシメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル
【０３０６】
【化９８】
【０３０７】製造例１４と同様にして、上記化合物を得
た。（収率１２％）
【０３０８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．９４〜２．９７（３Ｈ，ｍ），３．２４〜３．３０
（３Ｈ，ｍ），３．４３〜３．５２（３Ｈ，ｍ），４．
８０〜４．８３（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ），５．１０〜５．１５（１Ｈ，ｍ），６．１
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），６．４４（１
Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．２〜７．４（４
０Ｈ，ｍ）
【０３０９】製造例２２ ７−ホルムアミド−３−Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−
メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド
【０３１０】
【化９９】
【０３１１】７−ホルムアミド−３−（１−イミダゾリ
ル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（５．４ｇ）のテ
トラヒドロフラン（９０ｍｌ）及び水（１８ｍｌ）混合
液に、ザルコシナミド塩酸塩（1.９ｇ）と、ピリジン
（1.２３ｍｌ）を加え、ついで室温で１５時間、４５℃
で１２時間攪拌した。反応混合液を濃縮し残渣に水と酢
酸エチルを加えた。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、水、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し目的物（７５０ｍｇ）を得た。（収率１5.０％）
【０３１２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．７８（３Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），３．５
〜４．１（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ），４．５
〜５．１（２Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｍ），６．９
（１Ｈ，ｍ），７．２〜７．５（１０Ｈ，ｍ），８．１
４（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【０３１３】製造例２３ ７−ホルムアミド−３−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル
【０３１４】
【化１００】
【０３１５】製造例１３と同様にして、上記化合物を得
た。（収率６６％）
【０３１６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．９４（３Ｈ，ｓ），３．４〜４．３（４Ｈ，ｍ），
４．８７，５．１５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．２〜７．４５（１０
Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）
【０３１７】製造例２４ ７−〔（Ｚ）−２−トリチルオキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルカルバモイルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル
【０３１８】
【化１０１】
【０３１９】７−ホルムアミド−３−Ｎ−シアノメチル
−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（４３０ｍｇ）のメタ
ノール（６ｍl)及びテトラヒドロフラン（６ｍl)の混合
液に氷冷下、濃塩酸（0.８ｍｌ）を滴下し、室温で２時
間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え水、飽
和重ソウ水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウム
で乾燥し濃縮した。
【０３２０】得られた残渣（４１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に、（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノ酢酸（６１０ｍｇ）、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（１９７ｍｇ）、１−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズトリアゾール（１２３ｍｇ）を加えて室温
で１０時間攪拌した。反応混合液に水、酢酸エチルを加
え、酢酸エチル層を水、１Ｎ塩酸、飽和重ソウ水、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し目
的物（４６０ｍｇ）を得た。（収率４4.５％）
【０３２１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．８７（０．６Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９６（０．４
Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．０８〜３．４８（２Ｈ，ｍ），
３．８〜４．３（２Ｈ，ｍ），４．７〜５．２（２Ｈ，
ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．１０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），６．４５（１
Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１〜７．５（４
０Ｈ，ｍ）
【０３２２】製造例２５ ７−ホルムアミド−３−（３−ハイドロキシ−１−ピロ
リジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルおよび前記の２−セフェム
体
【０３２３】
【化１０２】
【０３２４】製造例１１と同様にして、上記化合物を得
た。（収率２８％）
【０３２５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．９（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．６（４Ｈ，ｍ），
４．４〜４．８（３Ｈ，ｍ），５．０１（０．３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１７（０．７Ｈ，ｓ），５．２
３（０．７Ｈ，ｓ），５．７０（０．７Ｈ，ｍ），５．
９４（０．３Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｍ），６．９
１（０．７Ｈ，ｓ），６．９５（０．３Ｈ，ｓ），７．
２５〜７．４５（１０Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｍ）
【０３２６】製造例２６ ７−ホルムアミド−３−（３−ハイドロキシ−１−ピロ
リジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド
【０３２７】
【化１０３】
【０３２８】製造例１２と同様にして、上記化合物を得
た。（収率６８％）
【０３２９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ） １．６〜１．９５（２Ｈ，ｍ），３．１〜３．４（４
Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，
ｍ），４．９８（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．８Ｈｚ，５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），
７．２４〜７．５３（１０Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，
ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）
【０３３０】製造例２７ ７−ホルムアミド−３−（３−ハイドロキシ−１−ピロ
リジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル
【０３３１】
【化１０４】
【０３３２】製造例１３と同様にして、上記化合物を得
た。（収率７８％）
【０３３３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．１６（２Ｈ，ｍ），３．３〜３．７（６Ｈ，ｍ），
４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．８〜５．２
（２Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，５Ｈｚ），６．４８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．２
〜７．４（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），
【０３３４】製造例２８ ７−〔（Ｚ）−２−トリチルオキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−（３−ハイドロキシ−１−ピロリジニル）カルボ
ニルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル
【０３３５】
【化１０５】
【０３３６】製造例１４と同様にして、上記化合物を得
た。（収率６％）
【０３３７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．９７（２Ｈ，ｍ），３．１〜３．５（６Ｈ，ｍ），
４．２６（１Ｈ，ｂ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），４．７〜５．２（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，５Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），
６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１〜７．５（４０Ｈ，ｍ）
【０３３８】製造例２９ ７−ホルムアミド−３−〔（（Ｓ）−（＋）−２−ハイ
ドロキシメチル−１−ピロリジニル）カルボニルオキシ
メチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルおよび前記の２−セフェム体
【０３３９】
【化１０６】
【０３４０】製造例１１と同様にして、上記化合物を得
た。（収率１６％）
【０３４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．７〜２．１（４Ｈ，ｍ），３．２〜４．０（４．４
Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ），４．６〜５．３
（１．２Ｈ，ｍ），４．８６，５．１５（０．８Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．０１（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ），５．１８（０．６Ｈ，ｓ），５．２５（０．
６Ｈ，ｍ），５．７２（０．６Ｈ，ｍ），５．９４
（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，５Ｈｚ），６．４５
（０．６Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．２〜
７．５（１０Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
【０３４２】製造例３０ ７−ホルムアミド−３−（（Ｓ）−（＋）−２−ハイド
ロキシメチル−１−ピロリジニル）カルボニルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−
１−オキシド
【０３４３】
【化１０７】
【０３４４】製造例１２と同様にして、上記化合物を得
た。（収率５９％）
【０３４５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．５〜２．１（４Ｈ，ｍ），３．２〜４．０（６Ｈ，
ｍ），４．５３（１Ｈ，ｍ），４．８０，５．３４（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｍ），
６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１５Ｈｚ），７．
９７（１Ｈ，ｓ），７．２〜７．５（１０Ｈ，ｍ），
８．２７（１Ｈ，ｓ）
【０３４６】製造例３１ ７−ホルムアミド−３−〔（（Ｓ）−（＋）−２−ハイ
ドロキシメチル−１−ピロリジニル）カルボニルオキシ
メチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル
【０３４７】
【化１０８】
【０３４８】製造例１３と同様にして、上記化合物を得
た。（収率７４％）
【０３４９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,δ） １．８０〜２．１０（４Ｈ，ｍ），３．２７〜３．５６
（６Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），４．９７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，
Ｊ＝１４Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ，８．９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．２３〜
７．４４（１０Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
【０３５０】製造例３２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセタミド〕−
３−〔（Ｓ）−（＋）−２−ハイドロキシメチルピロリ
ジノ〕カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル
【０３５１】
【化１０９】
【０３５２】製造例１４と同様にして、上記化合物を得
た。
【０３５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．８０〜２．００（４Ｈ，ｍ），３．２１〜３．６０
（６Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），５．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ＡＢｑ，
Ｊ＝１４Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ，８．８Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．９５
（１Ｈ，ｓ），７．２０〜７．４０（４０Ｈ，ｍ）
【０３５４】製造例３３ ７−〔（Ｚ）−２−トリチルオキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−（１−ピロリジニル）カルボニルオキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルと７−
〔２−トリチルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−
ピロリジニル）カルボニルオキシメチル−２−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルの混合物
【０３５５】
【化１１０】
【０３５６】２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸（２０ｇ）、
１−ハイドロキシ−１Ｈ−ベンズトリアゾール（６
ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（9.２ｇ）をテ
トラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶かし室温で１時間
１５分攪拌する（Ａ液）。
【０３５７】一方、７−アミノ−３−ハイドロキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（１0.３ｇ）をアセ
トニトリル（５００ｍｌ）に懸濁させ、室温で、Ｎ−メ
チル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミ
ド（２4.８ｍｌ）を加える。室温で２０分間攪拌する
（Ｂ液）。
【０３５８】次に、Ａ液をろ過し溶媒を減圧下留去し得
られた残渣をｎ−ヘキサン、イソプロピルエーテルで粉
末状結晶にする。これをテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）に溶かしＢ液に室温で加え１時間１５分攪拌する。
【０３５９】次に反応液をろ過し、母液にジフェニルジ
アゾメタン（１1.６ｇ）、メタノール（8.６ｇ）を加え
室温で２時間攪拌する。反応液を減圧下留去し、得られ
た残渣をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶かし室
温でＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（4.９ｇ）を
加え、同温で２時間攪拌する。
【０３６０】次に反応液にピロリジン（3.４９ｇ）を加
え２時間２０分攪拌する。反応液を減圧下で留去し得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２５０
ｇ、ベンゼン：酢酸エチル＝８：１）で精製すると目的
物（6.９４ｇ）が得られた。（収率２０％）
【０３６１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 , δ） １．８０〜１．９５（４Ｈ，ｍ），３．２５〜３．３０
（４Ｈ，ｍ），４．６０（６／５Ｈ，ｓ），４．８２，
５．１０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０５
（２／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１８（３／５Ｈ，
ｓ），５．２５（３／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８
５（３／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），６．１５
（２／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），６．２２
（３／５Ｈ，ｓ），６．４２（３／５Ｈ，ｓ），６．４
４（２／５Ｈ，ｓ），７．０１，７．０３（１Ｈ，
ｓ），７．２５〜７．４０（４０Ｈ，ｍ）
【０３６２】製造例３４ ７−〔（Ｚ）−２−トリチルオキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−（１−ピロリジニル）カルボニルオキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オ
キシド
【０３６３】
【化１１１】
【０３６４】製造例３３で得られた混合物（3.７ｇ）の
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に氷冷下、ｍ−ク
ロロ安息香酸（８３４ｍｇ）を加え、同温で1.５時間攪
拌する。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ５０ｇ、ベンゼン：酢酸
エチル＝６：１）で精製すると目的物（1.４４ｇ）が得
られた。（収率３８％）
【０３６５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 , δ） １．８３〜１．９０（４Ｈ，ｍ），３．００，３．６２
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．２１〜３．２５
（２Ｈ，ｍ），３．３５〜３．３９（２Ｈ，ｍ），４．
４１〜４．４３（１Ｈ，ｍ），４．７２，５．３２（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．９
３（１Ｈ，ｓ），７．３５〜７．４０（４０Ｈ，ｍ）
【０３６６】製造例３５ ７−〔（Ｚ）−２−トリチルオキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−（１−ピロリジニル）カルボニルオキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
【０３６７】
【化１１２】
【０３６８】製造例３４で得られた化合物（1.４４ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に−
３０℃で、三塩化リン（0.４３ｍｌ）を加え、同温で３
０分間攪拌する。
【０３６９】反応液を−７８℃に冷やした酢酸エチルに
注ぎ、水を加える。酢酸エチル層を分取し、水、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を
減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かしこれ
をイソプロピルエーテルに加える。沈殿物をろ取しイソ
プロピルエーテルで洗浄すると目的物（８９５ｍｇ）が
得られた。（収率６３％）
【０３７０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 , δ） １．８４〜１．８７（４Ｈ，ｍ），３．２８，３．５０
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．２０〜３．２４
（２Ｈ，ｍ），３．３５〜３．３８（２Ｈ，ｍ），４．
８２，５．１０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．
０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），
６．９４（１Ｈ，ｓ），７．３５〜７．４０（４０Ｈ，
ｍ）
【０３７１】参考例６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−カルボン酸ナトリウム塩
【０３７２】
【化１１３】
【０３７３】製造例４で得た２−〔（（Ｚ）−２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノアセトアミド〕−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル1.４ｇ（1.３ミリモル）をトリフルオロ酢
酸３ｍｌ、アニソール２ｍｌの混合液に加え、１時間攪
拌した。イソプロピルエーテル１００ｍｌを加え、生じ
た沈殿を濾別して集め、次にギ酸１０ｍｌ中に加え室温
で２時間反応した。ギ酸を減圧留去後エチルエーテルを
加え生じた沈殿を濾集した。これを逆相カラムクロマト
グラフィーによって精製をし、目的物２４０ｍｇ（収率
３９％）を得た。
【０３７４】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） ２．７（６Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４２，３．６９（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ），４．６７，４．９１（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ）
【０３７５】実施例１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【０３７６】
【化１１４】
【０３７７】製造例４で得た化合物を、参考例６と同様
に処理して上記化合物を得た。（収率１５％）
【０３７８】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） １．０５〜１．１５（２７／１０Ｈ，ｍ），１．２５〜
１．３５（３／１０Ｈ，ｍ），２．７２（３／１０Ｈ，
ｂｒ．ｓ），２．９０（２７／１０Ｈ，ｂｒ．ｓ），
３．０５〜３．１５（２／１０Ｈ，ｍ），３．２５〜
３．４０（１８／１０Ｈ，ｍ），３．４〜３．５（１
Ｈ，ｍ），３．７〜３．７８（１Ｈ，ｍ），４．７０〜
４．７８（１Ｈ，ｍ），４．９０〜５．００（１Ｈ，
ｍ），５．２４〜５．２７（１Ｈ，ｍ），５．８５〜
５．９０（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ）
【０３７９】実施例２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（１−モルホリニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【０３８０】
【化１１５】
【０３８１】製造例８で得た化合物を参考例６と同様に
処理をして上記化合物を得た。（収率１５％）
【０３８２】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） ３．４２，３．７２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
３．４５〜３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７０〜３．８０
（４Ｈ，ｍ），４．７５，４．９５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０
１（１Ｈ，ｓ）
【０３８３】参考例７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム塩
【０３８４】
【化１１６】
【０３８５】参考例５で得た７−〔（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセタミド〕−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（1.４６ｇ）のアニソール（１０ｍｌ）溶液に
トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を氷冷下滴下し、同温度
で２時間２０分攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、残渣
をメタノールに溶解し、ジイソプロピルエーテルを加え
結晶を析出させる。析出結晶をろ取しメタノールに溶解
させ、これに酢酸ナトリウム（６００ｍｇ）を溶解さ
せ、さらにジイソプロピルエーテルを加え結晶析出させ
る。析出結晶をろ取しジイソプロピルエーテルで洗浄後
風乾させる。得られた結晶を逆相カラムクロマトグラフ
ィーで精製し７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３
−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム（７１ｍｇ，8.５
％）を得た。
【０３８６】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） ２．６５〜２．８０（６Ｈ，ｍ），３．２６，３．５２
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），３．８３（３
Ｈ，ｓ），４．５２，４．７５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
２．６Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８
５（１Ｈ，ｓ）
【０３８７】実施例３ ７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕
−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【０３８８】
【化１１７】
【０３８９】製造例９の化合物を参考例７と同様に処理
をして、上記化合物を得た。（収率２７％）
【０３９０】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） ２．６８（６Ｈ，ｓ），３．２１，３．４６（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），
４．５０，４．７２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．３Ｈ
ｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．６
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
【０３９１】実施例４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−モノフルオロメトキシイミノアセタミド〕−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【０３９２】
【化１１８】
【０３９３】製造例１０の化合物を、参考例７と同様に
処理して上記化合物を得た。（収率１０％）
【０３９４】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） ２．６２〜２．７３（６Ｈ，ｍ），３．２２，３．４８
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．４９，４．
７２（２Ｈ，ＡＢｑ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１．６Ｈ
ｚ），５．０２〜５．０４（１Ｈ，ｍ），５．６３〜
５．６６（１Ｈ，ｍ），５．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
５．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ）
【０３９５】実施例５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセタミド〕−３−（１
−ピペリジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【０３９６】
【化１１９】
【０３９７】製造例１４の化合物を参考例６と同様に処
理して上記化合物を得た。（収率２８％）
【０３９８】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） １．２５〜１．４７（６Ｈ，ｍ），３．１７〜３．２９
（４Ｈ，ｍ），３．２５，３．５１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１７．９Ｈｚ），４．５５，４．７８（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ）
【０３９９】実施例６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセタミド〕−３−（１
−アゼチジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【０４００】
【化１２０】
【０４０１】製造例１８の化合物を参考例６と同様に処
理をし上記化合物を得た。（収率２５％）
【０４０２】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） ２．００〜２．１０（２Ｈ，ｍ），３．２１，３．４７
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），３．７５〜３．
８７（４Ｈ，ｍ），４．５１，４．７０（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ）
【０４０３】実施例７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバ
モイルオキシメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム塩
【０４０４】
【化１２１】
【０４０５】製造例２１の化合物を参考例６と同様に処
理をして上記化合物を得た。（収率8.８％）
【０４０６】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） ２．７９〜２．８２（３Ｈ，ｍ），３．２８〜３．３０
（３Ｈ，ｍ），３．５６〜３．５８（３Ｈ，ｍ），４．
５７〜４．７５（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．
８４（１Ｈ，ｓ）
【０４０７】実施例８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−シアノメチル−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【０４０８】
【化１２２】
【０４０９】製造例２４の化合物を参考例６と同様にし
て上記化合物を得た。（収率２１％）
【０４１０】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） ２．８５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２８，３．５５（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．１〜４．２５（２
Ｈ，ｍ），４．５〜４．９（２Ｈ，ｍ），５．０６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ）
【０４１１】実施例９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（３−ハイドロキシ−１−ピロリジニル）カルボニル
オキシメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム塩
【０４１２】
【化１２３】
【０４１３】製造例２８の化合物を参考例６と同様にし
て上記化合物を得た。（収率１７％）
【０４１４】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） ２．０５（２Ｈ，ｍ），３．２５〜３．８（６Ｈ，
ｍ），４．４〜４．５（１Ｈ，ｍ），４．６〜４．９５
（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，
ｓ）
【０４１５】実施例１０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセタミド〕−３−
（（ｓ）−（＋）−２−ハイドロキシメチル−Ｈ−ピロ
リジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム塩
【０４１６】
【化１２４】
【０４１７】製造例３２の化合物を参考例６と同様にし
て上記化合物を得た。
【０４１８】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） １．７０〜１．８４（４Ｈ，ｍ），３．１９〜３．８２
（７Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．７
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，
ｓ）
【０４１９】実施例１１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（１−ピロリジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【０４２０】
【化１２５】
【０４２１】製造例３５の化合物を参考例６と同様にし
て上記化合物を得た。（収率１７％）
【０４２２】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） １．６８〜１．７３（４Ｈ，ｍ），３．１５〜３．２３
（４Ｈ，ｍ），３．２５，３．５２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１８Ｈｚ），４．５２，４．７５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１２Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），
５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，
ｓ）
【０４２３】実施例１２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【０４２４】
【化１２６】
【０４２５】実施例１の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ上記化合物を得た。（収率３４％）
【０４２６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（９Ｈ，
ｓ），２．８９（６／３Ｈ，ｓ），２．９０（３／３
Ｈ，ｓ），３．２５〜３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４
７，３．４８（合わせて１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．８９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ），５．１〜５．２（１Ｈ，ｍ），５．８２，５．
９７（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ）
【０４２７】実施例１３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（１−モルホリニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【０４２８】
【化１２７】
【０４２９】実施例２の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ上記化合物を得た。（収率２４％）
【０４３０】ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，δ） ３．４５〜３．５０（５Ｈ，ｍ），３．５８〜３．７０
（５Ｈ，ｍ），４．８９，５．１８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１２Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．８４，５．９７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），７．０
８（１Ｈ，ｓ）
【０４３１】実施例１４ ７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕
−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【０４３２】
【化１２８】
【０４３３】実施例３の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ上記化合物を得た。（収率７０％）
【０４３４】ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，δ） １．１３（９Ｈ，ｓ），２．９２（６Ｈ，ｓ），３．５
０，３．５９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），
４．１２（３Ｈ，ｓ），４．８４，５．１９（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ），５．８５〜５．９４（２Ｈ，ｍ），６．
１２〜６．１６（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｓ）
【０４３５】実施例１５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−モノフルオロメトキシアセタミド〕−３−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【０４３６】
【化１２９】
【０４３７】実施例４の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ上記化合物を得た。（収率７０％）
【０４３８】ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，δ） １．１４（９Ｈ，ｓ），２．９１（６Ｈ，ｓ），３．５
０，３．６０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），
４．８５，５．１６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４．２Ｈ
ｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．６
５〜６．００（３Ｈ，ｍ），５．８６，５．９３（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ）
【０４３９】実施例１６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセタアミド〕−３−
（１−ピペリジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【０４４０】
【化１３０】
【０４４１】実施例５の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ、上記化合物を得た。（収率５９％）
【０４４２】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，δ） １．１３（９Ｈ，ｓ），１．４８〜１．６６（６Ｈ，
ｍ），３．３７〜３．４６（４Ｈ，ｍ），３．５４，
３．６９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），４．７
７，５．１３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），
５．２０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．８４，
５．９３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝６ Ｈｚ），５．９２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ）
【０４４３】実施例１７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセタミド〕−３−（１
−アゼチジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【０４４４】
【化１３１】
【０４４５】実施例６の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ上記化合物を得た。（収率５４％）
【０４４６】ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，δ） ２．２４〜２．３０（２Ｈ，ｍ），３．４７，３．６０
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），３．９５〜４．
１０（４Ｈ，ｍ），４．８７，５．１２（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），５．９０ 〜５．９３（１Ｈ，ｍ），７．０７
（１Ｈ，ｓ）
【０４４７】実施例１８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセタミド〕−３−（１
−アゼチジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 １−（イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル
【０４４８】
【化１３２】
【０４４９】実施例６の化合物と１−ヨードエチルイソ
プロピルカーボネートを反応させ上記化合物を得た。
（収率２７％）
【０４５０】ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，δ） １．３０〜１．３５（６Ｈ，ｍ），２．２２〜２．３１
（２Ｈ，ｍ），３．４５〜３．６５（２Ｈ，ｍ），４．
００〜４．０６（４Ｈ，ｍ），４．８９〜５．２０（４
Ｈ，ｍ），５．９０〜５．９３（１Ｈ，ｍ），６．９２
（１／２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０３（１／２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ）
【０４５１】実施例１９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−ハイドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ピバ
ロイルオキシメチル
【０４５２】
【化１３３】
【０４５３】実施例７の化合物とヨードメチルピバレー
トとを反応させ上記化合物を得た。（収率５７％）
【０４５４】ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，δ） １．２１〜１．２５（９Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，
ｓ），３．４１〜３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４６〜
３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７１〜３．７７（２Ｈ，
ｍ），４．８２〜４．９５（２Ｈ，ｍ），５．０５〜
５．０８（１Ｈ，ｍ），５．８６，５．９５（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．８８〜５．９１（１Ｈ，
ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ）
【０４５５】実施例２０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−ハイドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 １−
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
【０４５６】
【化１３４】
【０４５７】実施例７の化合物と１−ヨードエチルシク
ロヘキシカーボネートを反応させ上記化合物を得た。
（収率２８％）
【０４５８】ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，δ） １．４〜１．６（６Ｈ，ｍ），１．６２〜１．７２（３
Ｈ，ｍ），１．８３〜 １．９２（４Ｈ，ｍ），２．９
３（３Ｈ，ｓ），３．３８〜３．４１（２Ｈ，ｍ），
３．４２〜３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７０〜３．７５
（２Ｈ，ｍ），４．５７〜４．６１（１Ｈ，ｍ），４．
９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．０５〜５．１４
（２Ｈ，ｍ），５．８２〜５．８６（１Ｈ，ｍ），６．
８５，６．９６（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．９
９（１Ｈ，ｓ）
【０４５９】実施例２１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−シアノメチル−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメ
チル
【０４６０】
【化１３５】
【０４６１】実施例８の化合物とヨードメチルピバレー
トとを反応させ上記化合物を得た。（収率７０％）
【０４６２】ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，δ） １．１〜１．２５（９Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，
ｓ），３．４〜３．６５（２Ｈ，ｍ），４．２〜４．３
（２Ｈ，ｍ），４．８〜５．２５（３Ｈ，ｍ），５．８
〜６．０（３Ｈ，ｍ），６．９０（ １Ｈ，ｂｒ．
ｓ），７．３０（２Ｈ，ｓ）
【０４６３】実施例２２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｓ）−（＋）−２−ハイドロキシメチル−１−ピロ
リジニル〕カルボニルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【０４６４】
【化１３６】
【０４６５】実施例１０の化合物とヨードメチルピバレ
ートを反応させ上記化合物を得た。
【０４６６】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，δ） １．８３〜２．００（４Ｈ，ｍ），３．３０〜３．８７
（７Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ），５．
８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．９１〜５．９
４（２Ｈ ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ）
【０４６７】実施例２３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（１−ピロリジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【０４６８】
【化１３７】
【０４６９】実施例１１の化合物とヨードメチルピバレ
ートを反応させ上記化合物を得た。（収率２８％）
【０４７０】ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，δ） １．１６〜１．２１（９Ｈ，ｍ），１．８０〜１．８５
（４Ｈ，ｍ），３．３０〜３．３９（４Ｈ，ｍ），３．
５０〜３．６０（２Ｈ，ｍ），４．８０〜４．９０，
５．０５，５．１３（２Ｈ，ｍ），５．０２〜５．０４
（１Ｈ，ｍ），５．７５〜５．８０（２Ｈ，ｍ），５．
８５〜５．９１（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ）
【０４７１】実施例２４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（１−アゼチジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 １−（シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル
【０４７２】
【化１３８】
【０４７３】実施例６の化合物と１−ヨードエチルシク
ロヘキシルカーボネートを反応させて上記化合物を得
た。（収率２７％）
【０４７４】ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，δ） １．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７５〜
１．８０（１０Ｈ，ｍ），２．２５〜２．３２（２Ｈ，
ｍ），３．４５〜３．６５（２Ｈ，ｍ），４．００〜
４．０６（４Ｈ，ｍ），４．９１，４．９８（１Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），５．０３〜５．０７（１
Ｈ，ｍ），５．１０〜５．１３（１Ｈ，ｍ），５．０
９，５．１８（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），
５．９０〜５．９３（１Ｈ，ｍ），６．９３（１／２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０３（１／２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ）
【０４７５】実施例２５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（１−アゼチジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 １−アセトキシエチル
【０４７６】
【化１３９】
【０４７７】実施例６の化合物と１−ブロモエチルアセ
テートを反応させ上記化合物を得た。
【０４７８】ＮＭＲ（ＣＤＣ１3 ，δ） １．５４〜１．５６（３Ｈ，ｍ），２．１０〜２．２１
（３Ｈ，ｍ），２．２０〜２．３５（２Ｈ，ｍ），３．
４５〜３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９５〜４．０８（４
Ｈ，ｍ），４．８５〜４．９５（１Ｈ，ｍ），５．０５
〜５．１（２Ｈ，ｍ），５．８７〜５．９５（１Ｈ，
ｍ），６．９７ 〜７．１７（２Ｈ，ｍ）
【０４７９】製造例３６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
【０４８０】
【化１４０】
【０４８１】７−ホルムアミド−３−モノメチルカルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル（3.５４ｇ）にテトラヒドロフラン（４０
ｍｌ）、メタノール（４０ｍｌ）を加える。次いで、室
温で濃塩酸（3.６ｍｌ）を加え、同温で３時間攪拌す
る。反応液を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチル
で希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣
に、別途に２−トリチルオキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（4.９ｇ）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（1.５２ｇ）、１−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズトリアゾール（1.０ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（３０ｍｌ）に加え３０分間攪拌した溶液
を室温にて加える。同温で一晩攪拌した後、反応液を濾
過し、濾液を酢酸エチル水で希釈する。さらに１Ｎ塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、溶媒を留去する。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、ベンゼン：酢酸エチル＝
６：１）で精製すると表記化合物（5.３９ｇ、収率６６
％）を得た。
【０４８２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ２．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．２５，３．５
２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．７７，５．０７（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），
６．４３（１Ｈ，ｓ）、６．９７（１Ｈ，ｓ），７．２
１〜７．３９（４０Ｈ，ｍ）
【０４８３】製造例３７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
【０４８４】
【化１４１】
【０４８５】製造例３６と同様にして上記化合物を得
た。（収率５３％）
【０４８６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ３．３２〜３．３８（５Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．２５，３．４９（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．７８，５．０５（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），６．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），
６．４２（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．３
〜７．４（４０Ｈ，ｍ）
【０４８７】製造例３８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシアセトアミド〕−３−
Ｎ−（２−モノフルオロエチル）カルバモイルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
【０４８８】
【化１４２】
【０４８９】製造例３６と同様にして上記化合物を得
た。
【０４９０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ３．１〜３．４（４Ｈ，ｍ），４．２〜４．４（２Ｈ，
ｍ），４．８５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．
９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．９Ｈｚ），６．４４（１
Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．１〜７．５（４
０Ｈ，ｍ）
【０４９１】製造例３９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシアセトアミド〕−３−
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル
【０４９２】製造例３６と同様にして上記化合物を得
た。
【０４９３】
【化１４３】
【０４９４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．２１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１９Ｈｚ），３．５２〜
３．５８（２Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１４Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），
６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．８Ｈ
ｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），
７．１３〜７．４７（４０Ｈ，ｍ）
【０４９５】実施例２６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−カ
ルボン酸ナトリウム塩
【０４９６】
【化１４４】
【０４９７】製造例３６で得られた化合物（5.３５ｇ）
のアニソール（２５ｍｌ）溶液に氷冷下トリフルオロ酢
酸（２０ｍｌ）を加え、次いで同温で１時間攪拌する。
反応液にイソプロピルエーテルを加え沈澱物を濾取す
る。得られた粉末状固体にギ酸（３５ｍｌ）を加え、室
温で１時間攪拌する。反応液を減圧下留去し、残渣をメ
タノールで希釈する。この溶液に酢酸ナトリウム（1.０
ｇ）を加えメタノールを留去する。得られた残渣を酢酸
エチルで希釈しイソプロピルエーテルで粉末状にする。
これを液体クロマトグラフィーで精製すると表記化合物
（３２６ｍｇ、収率１４％）が得られた。
【０４９８】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） ２．５４（３Ｈ，ｓ），３．２１，３．５１（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．６０，４．７０（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），
６．８３（１Ｈ，ｓ）
【０４９９】実施例２７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−メトキシエチル）カルバモイルオキシメチル−
３−セフェム−カルボン酸ナトリウム塩
【０５００】
【化１４５】
【０５０１】製造例３７の化合物を用い、実施例２６と
同様にして上記化合物を得た。（収率４６％）
【０５０２】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） ３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，
ｓ），３．２６，３．５３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．５５，
４．７６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ）
【０５０３】実施例２８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−モノフルオロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
【０５０４】
【化１４６】
【０５０５】製造例３８の化合物を使って実施例２６と
同様に処理し上記化合物を得た。
【０５０６】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） ３．２〜３．５（４Ｈ，ｍ），４．２〜４．４（２Ｈ，
ｍ），４．６５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．
０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ）
【０５０７】実施例２９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
塩
【０５０８】
【化１４７】
【０５０９】製造例３９の化合物を用い実施例２６と同
様にして上記化合物を得た。
【０５１０】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ） ３．３９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．６６〜
３．７３（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１３Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），
５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８１（１
Ｈ，ｓ）
【０５１１】実施例３０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【０５１２】
【化１４８】
【０５１３】実施例３６で得られた化合物（１０６ｍg)
のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍl)溶液に氷冷下
ヨードメチルピバレート（５１ｍg)を加え、次いで同温
で１時間攪拌する。反応液に酢酸エチル、水を加え酢酸
エチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を
酢酸エチルに溶かしイソプロピルエーテルを加え沈澱物
を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄すると表記化合
物（４４ｍｇ、収率３５％）が得られた。
【０５１４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．１３〜１．１５（９Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，
ｓ），３．４２〜３．５９（２Ｈ，ｍ），４．７２〜
４．７６（１Ｈ，ｍ），４．９５〜５．０５（２Ｈ，
ｍ），５．７８〜５．８１（１Ｈ，ｍ），５．８１〜
５．８９（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ）
【０５１５】実施例３１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 １−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチル
【０５１６】
【化１４９】
【０５１７】実施例３０と同様にして上記化合物を得
た。（収率５５％）
【０５１８】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，δ） １．２５〜１．３５（９Ｈ，ｍ），１．５１〜１．５７
（３Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．４８〜３．
７０（２Ｈ，ｍ），４．７５〜４．９０（１Ｈ，ｍ），
５．０２〜５．０９（１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ），
５．１６〜５．２１（１Ｈ，ｍ），５．９０〜５．９５
（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．８４〜６．
９５（１Ｈ，ｍ）
【０５１９】実施例３２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−メトキシエチル）カルバモイルオキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチ
ル
【０５２０】
【化１５０】
【０５２１】実施例２７で得られた化合物を用い実施例
３０と同様にして上記化合物を得た。
【０５２２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） １．２６〜１．２８（９Ｈ，ｍ），３．３６〜３．４０
（５Ｈ，ｍ），３．４７〜３．５０（３Ｈ，ｍ），３．
６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．８４，５．１０
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．８６〜５．９６（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．９１〜５．９４（１Ｈ，
ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ）
【０５２３】実施例３３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２−モノフルオロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシ
メチル
【０５２４】
【化１５１】
【０５２５】実施例２８で得られた化合物を用い実施例
３０と同様にして上記化合物を得た。
【０５２６】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，δ） １．２２（９Ｈ，ｓ），３．３〜３．４（２Ｈ，ｍ），
３．６３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．３５〜
４．５０（２Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１３Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），
５．８３〜５．９４（３Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，
ｓ）
【０５２７】実施例３４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−Ｎ
−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ピバロイ
ルオキシメチル
【０５２８】
【化１５２】
【０５２９】実施例２９で得た化合物を用い実施例３０
と同様にして上記化合物を得た。
【０５３０】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，δ） １．２１（９Ｈ，ｓ）、３．６１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１８Ｈｚ），３．７４〜３．８１（２Ｈ，ｍ），５．０
０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．８３〜５．９４（３Ｈ，
ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願平3−169512 (32)優先日 平３(1991)４月12日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 小松 雄毅 茨城県つくば市梅園２−16−１ (72)発明者 鎌田 厚 茨城県つくば市春日４−19−13 (72)発明者 鶴岡 明彦 茨城県つくば市天久保２−23−５ (72)発明者 町田 善正 茨城県つくば市下広岡500−81

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 （式中、Ａは−ＣＨ＝または−Ｎ＝、Ｒ1 は水酸基、低
    級アルコキシ基、フッ素置換低級アルコキシ基または保
    護基で保護された水酸基を示す。Ｒ2 及びＲ3 は同一ま
    たは相異なって低級アルキル基、水酸基置換低級アルキ
    ル基、カルバモイル置換低級アルキル基、またはシアノ
    置換低級アルキル基を示すか、Ｒ2 は水素原子であって
    Ｒ3 は低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されて
    もよい低級アルキル基を示すか、あるいは式： 【化２】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜６
    員複素環式またはモルホリノ基を示し、それらは低級ア
    ルキル基、水酸基または水酸基置換低級アルキル基で置
    換されていてもよい。Ｒ4 はカルボキシル基、または保
    護基で保護されたカルボキシル基を示す。）で表される
    ７−アシル−３−置換カルバモイルオキシセフェム化合
    物またはその医薬として許容される塩。但し、Ａが−Ｃ
    Ｈ＝で、Ｒ1 が水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基
    で、Ｒ2 及びＲ3 が共にメチル基で、Ｒ4 がカルボキシ
    ル基、または低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
    低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、カル
    ボキシ低級アルキル基、複素環基、置換基を有していて
    もよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、（置換ジオキ
    シレン）低級アルキル基、シクロアルカノイル置換低級
    アルカノイル低級アルキル基、シクロアルキルオキシカ
    ルボニルオキシ低級アルキル基から選ばれる基で保護さ
    れたカルボキシル基は除く。
  2. 【請求項２】 Ａが−ＣＨ＝で表わされる請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が水酸基である請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 式 【化３】 が 【化４】 −ＮＨＣＨ3 または−Ｎ（ＣＨ3)2 である請求項１記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ4 がカルボキシル基、又は１−（イソ
    プロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（エ
    トキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキ
    シルオキシカルボニルオキシ）エチル基、ピバロイルオ
    キシメチル基またはイソプロピルオキシカルボニルオキ
    シメチル基から選ばれる基で保護されたカルボキシル基
    である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 一般式（２）： 【化５】 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は同一または相異なって低級アル
    キル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置換
    低級アルキル基、またはシアノ置換低級アルキル基を示
    すか、Ｒ2 は水素原子であってＲ3 は低級アルコキシ基
    又はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を
    示すか、あるいは式： 【化６】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜６
    員複素環式基またはモルホリノ基を示し、それらは低級
    アルキル基、水酸基、または水酸基置換低級アルキル基
    で置換されていてもよい。Ｒ4 はカルボキシル基、また
    は保護基で保護されたカルボキシル基を示す。）で表さ
    れる化合物あるいはそれらの塩と、一般式（３） 【化７】 （式中、Ａは−ＣＨ＝または−Ｎ＝を示し、Ｒ1 は水酸
    基、低級アルコキシ基、フッ素置換低級アルコキシ基ま
    たは保護基で保護された水酸基、Ｒ6 はアミノ基または
    保護されたアミノ基を示す。）で表わされる化合物また
    はその反応性酸誘導体またはそれらの塩を反応させ、必
    要により、アミノ基、カルボキシル基または水酸基の保
    護基を離脱し、あるいはカルボキシル基を保護基で保護
    することを特徴とする、一般式（１） 【化８】 （式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前記と同じ
    意味を示す。）で表わされる化合物またはその医薬とし
    て許容される塩の製造方法。但し、Ａが−ＣＨ＝で、Ｒ
    1 が水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基で、Ｒ2 お
    よびＲ3 が共にメチル基で、Ｒ4 がカルボキシル基、ま
    たは１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチ
    ル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１
    −（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
    基、ピバロイルオキシメチル基、イソプロピルオキシカ
    ルボニルオキシメチル基および（５−メチル−２−オキ
    ソ−1,３−ジオキソレン−４−イル）メチル基から選ば
    れる基で保護されたカルボキシル基は除く。
  7. 【請求項７】 一般式（４）： 【化９】 （Ｒ2 及びＲ3 は同一または異なって低級アルキル基、
    水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置換低級アル
    キル基、またはシアノ置換低級アルキル基を示すか、Ｒ
    2 は水素原子であってＲ3 は低級アルコキシ基又はハロ
    ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を示すか、
    あるいは式： 【化１０】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜６
    員複素環式またはモルホリノ基を示し、それらは低級ア
    ルキル基、水酸基、または水酸基置換低級アルキル基で
    置換されていてもよい。Ｒ4 はカルボキシル基または保
    護基で保護されたカルボキシル基、そしてＸはハロゲン
    原子を示す。）で表わされる化合物またはその塩を、チ
    オ尿素と反応させ、必要によりカルボキシル基の保護基
    を離脱し、あるいはカルボキシル基を保護基で保護する
    ことを特徴とする、一般式（５）： 【化１１】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記と同じ意味を示
    す。）で表される化合物またはその医薬として許容され
    る塩の製造方法。但し、Ｒ2 およびＲ3 が共にメチル基
    である場合を除く。
  8. 【請求項８】 一般式（６）： 【化１２】 （式中、R2 a およびR3 a は同一または相異なって低級ア
    ルキル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置
    換低級アルキル基、またはシアノ置換低級アルキル基を
    示すか、あるいは式： 【化１３】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜６
    員複素環式基またはモルホリノ基を示し、それらは低級
    アルキル基、水酸基または水酸基置換低級アルキル基で
    置換されていてもよい。Ｒ4 はカルボキシル基または保
    護基で保護されたカルボキシル基、Ｒ5 はアミノ基また
    は保護されたアミノ基を示す。）で表わされる化合物ま
    たはその塩。但し、R2 a およびR3 a が共にメチル基であ
    る場合を除く。
  9. 【請求項９】 一般式（４）： 【化１４】 （式中、Ｒ2 およびＲ3 は同一または相異なって低級ア
    ルキル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置
    換低級アルキル基、またはシアノ置換低級アルキル基を
    示すか、Ｒ2 は水素原子でＲ3 は低級アルコキシ基又は
    ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を示す
    か、あるいは式： 【化１５】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜６
    員複素環式基またはモルホリノ基を示し、それらは低級
    アルキル基、水酸基または水酸基置換低級アルキル基で
    置換されていてもよい。Ｒ4 はカルボキシル基、または
    保護基で保護されたカルボキシル基、そしてＸはハロゲ
    ン原子を示す。）で表される化合物またはその塩。但
    し、Ｒ2 およびＲ3 が共にメチル基である場合を除く。
  10. 【請求項１０】 一般式（７）： 【化１６】 （式中、Ｒ4 はカルボキシル基または保護基で保護され
    たカルボキシル基を、Ｒ5 はアミノ基または保護された
    アミノ基を示す。）で表される化合物と式： 【化１７】 （式中、Ｒ2 およびＲ3 は同一または相異なって低級ア
    ルキル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置
    換低級アルキル基、またはシアノ置換低級アルキル基を
    示すか、Ｒ2 は水素原子であってＲ3 は低級アルコキシ
    基またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
    基を示すか、あるいは式： 【化１８】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜６
    員複素環式またはモルホリノ基を示し、それらは低級ア
    ルキル基、水酸基または水酸基置換低級アルキル基で置
    換されていてもよい。）で表わされる化合物またはその
    塩を反応させることを特徴とする、一般式（８）： 【化１９】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は前記と同じ意味
    を示す。）で表わされる化合物またはその塩の製造方
    法。但し、Ｒ2 およびＲ3 が共にメチル基である場合を
    除く。
  11. 【請求項１１】 一般式（９）： 【化２０】 （式中、Ｒ5 はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｙ
    は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子またはニト
    ロ基を示す。）で表される化合物またはその塩と式： 【化２１】 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は同一または相異なって低級アル
    キル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置換
    低級アルキル基、またはシアノ置換低級アルキル基を示
    すか、Ｒ2 は水素原子であってＲ3 は低級アルコキシ基
    またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基
    を示すか、あるいは式： 【化２２】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜６
    員複素環式基またはモルホリノ基を示し、それらは低級
    アルキル基、水酸基または水酸基置換低級アルキル基で
    置換されていてもよい。）で表わされる化合物またはそ
    の塩と反応させることを特徴とする、一般式(10)： 【化２３】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ5 は前記と同じ意味を示
    す。）で表わされる化合物またはその塩の製造方法。但
    し、Ｒ2 およびＲ3 が共にメチル基である場合を除く。
  12. 【請求項１２】 次に列記する化合物から選択された請
    求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される
    塩。 （１）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
    −イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
    （１−アゼチジニル）カルバモイルオキシメチル−３−
    セフェム−４−カルボン酸 １−（イソプロピルオキシ
    カルボニルオキシ）エチル （２）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
    −イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
    （１−アゼチジニル）カルバモイルオキシメチル−３−
    セフェム−４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル （３）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
    −イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
    Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
    ４−カルボン酸 １−（イソプロピルオキシカルボニル
    オキシ）エチル （４）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
    −イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
    Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
    ４−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
  13. 【請求項１３】 一般式（１）： 【化２４】 （式中、Ａは−ＣＨ＝または−Ｎ＝、Ｒ1 は水酸基、低
    級アルコキシ基、フッ素置換低級アルコキシ基または保
    護基で保護された水酸基を示す。Ｒ2 およびＲ3は同一
    または相異なって低級アルキル基、水酸基置換低級アル
    キル基、カルバモイル置換低級アルキル基、またはシア
    ノ置換低級アルキル基を示すか、Ｒ2 は水素原子であっ
    てＲ3 は低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換さ
    れてもよい低級アルキル基を示すか、あるいは式： 【化２５】 で示される基は、窒素原子１個を含有する飽和の４〜６
    員複素環式基またはモルホリノ基を示し、それらは低級
    アルキル基、水酸基または水酸基置換低級アルキル基で
    置換されていてもよい。Ｒ4 はカルボキシル基または保
    護基で保護されたカルボキシル基を示す。）で表される
    ７−アシル−３−置換カルバモイルオキシセフェム化合
    物またはその医薬として許容される塩〔但し、Ａが−Ｃ
    Ｈ＝で、Ｒ1 が水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基
    で、Ｒ2 及びＲ3 が共にメチル基で、Ｒ4 がカルボキシ
    ル基、または低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
    低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、カル
    ボキシ低級アルキル基、複素環基、置換基を有していて
    もよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、（置換ジオキ
    シレン）低級アルキル基、シクロアルカノイル置換低級
    アルカノイル低級アルキル基、シクロアルキルオキシカ
    ルボニルオキシ低級アルキル基から選ばれる基で保護さ
    れたカルボキシル基は除く〕を有効成分として成る抗菌
    剤。
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