JPH1067784A - 7−アシル−3−置換カルバモイルオキシセフェム化合物及びその製法 - Google Patents
7−アシル−3−置換カルバモイルオキシセフェム化合物及びその製法Info
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- JPH1067784A JPH1067784A JP9212687A JP21268797A JPH1067784A JP H1067784 A JPH1067784 A JP H1067784A JP 9212687 A JP9212687 A JP 9212687A JP 21268797 A JP21268797 A JP 21268797A JP H1067784 A JPH1067784 A JP H1067784A
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
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Abstract
(57)【要約】
【詳題】 抗真菌剤である7−アシル−3−置換カルバ
モイルオキシセフェム化合物及びその製造法並びに該化
合物から成る抗菌剤及び中間体を提供する。 【解決手段】 一般式(1): 【化1】 (式中、Aは−CH=または−N=を示し、R1 は水酸
基、低級アルコキシ基、フッ素置換低級アルコキシ基ま
たは保護された水酸基を示す。R2 及びR3 は同一また
は異なって、低級アルキル基、または置換低級アルキル
基を示すか、R2は水素原子であってR3 は置換されて
もよい低級アルキル基を示すか、あるいは式: 【化2】 で示される基は、窒素原子1個を含有する飽和の4〜6
員複素環式基またはモルホリノ基を示しそれらは置換さ
れていてもよい。R4 はカルボキシル基または保護され
たカルボキシル基を示す。)で表されるセフェム化合物
またはその医薬として許容される塩及びその製造法並び
に抗菌剤及び中間体である。
モイルオキシセフェム化合物及びその製造法並びに該化
合物から成る抗菌剤及び中間体を提供する。 【解決手段】 一般式(1): 【化1】 (式中、Aは−CH=または−N=を示し、R1 は水酸
基、低級アルコキシ基、フッ素置換低級アルコキシ基ま
たは保護された水酸基を示す。R2 及びR3 は同一また
は異なって、低級アルキル基、または置換低級アルキル
基を示すか、R2は水素原子であってR3 は置換されて
もよい低級アルキル基を示すか、あるいは式: 【化2】 で示される基は、窒素原子1個を含有する飽和の4〜6
員複素環式基またはモルホリノ基を示しそれらは置換さ
れていてもよい。R4 はカルボキシル基または保護され
たカルボキシル基を示す。)で表されるセフェム化合物
またはその医薬として許容される塩及びその製造法並び
に抗菌剤及び中間体である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は医薬として優れた作用を
有する新規な抗菌剤である3−置換カルバモイルオキシ
−3−セフェム誘導体及びその製造方法に関する。
有する新規な抗菌剤である3−置換カルバモイルオキシ
−3−セフェム誘導体及びその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】特開昭53−34794号公報には、
式:
式:
【0003】
【化26】
【0004】(ここでYは水素または求核性化合物残基
である)
である)
【0005】で表わされる無置換または低級アルキル基
で置換された3−カルバモイルオキシ−3−セフェム誘
導体が開示されている。
で置換された3−カルバモイルオキシ−3−セフェム誘
導体が開示されている。
【0006】また特公平1−44714号公報には下記
一般式で示される化合物が開示されている。
一般式で示される化合物が開示されている。
【0007】
【化27】
【0008】(ここで、R6 はアミノ基またはアシルア
ミノ基、R7 はカルボキシル基または保護されたカルボ
キシル基、式:
ミノ基、R7 はカルボキシル基または保護されたカルボ
キシル基、式:
【0009】
【化28】
【0010】で示される基は、ジ(低級)アルキルアミ
ノ(低級)アルキルアミノ基、低級アルキルで置換され
ていてもよい1〜4個の窒素原子を含有する飽和5もし
くは6員複素環式(低級)アルキルアミノ基または低級
アルキルもしくはヒドロキシ(低級)アルキルで置換さ
れていてもよい2〜4個の窒素原子を含有する飽和5も
しくは6員複素環式基、X1 は−S−または
ノ(低級)アルキルアミノ基、低級アルキルで置換され
ていてもよい1〜4個の窒素原子を含有する飽和5もし
くは6員複素環式(低級)アルキルアミノ基または低級
アルキルもしくはヒドロキシ(低級)アルキルで置換さ
れていてもよい2〜4個の窒素原子を含有する飽和5も
しくは6員複素環式基、X1 は−S−または
【0011】
【化29】
【0012】点線は2もしくは3−セフェム環をそれぞ
れ意味する。)
れ意味する。)
【0013】さらに特公平3−46474号公報には下
記一般式:
記一般式:
【0014】
【化30】
【0015】(式中、R1 は保護されていてもよいアミ
ノ基または水酸基を、R3 は水素を、R5 はヒドロキシ
基または置換されていてもよいアルコキシ基を、R8 は
水素を、Qは3−置換−3−セフェム−4−カルボン酸
を構成するための炭素−炭素結合を、Rはエステル残基
を示す。)
ノ基または水酸基を、R3 は水素を、R5 はヒドロキシ
基または置換されていてもよいアルコキシ基を、R8 は
水素を、Qは3−置換−3−セフェム−4−カルボン酸
を構成するための炭素−炭素結合を、Rはエステル残基
を示す。)
【0016】で表わされるセフェム化合物などの報告が
ある。
ある。
【0017】現在、幾つかの種類の半合成セファロスポ
リンが感染症の治療に利用されているが、抗菌力にすぐ
れ、特に経口投与可能な抗菌剤としては満足なものがな
い。
リンが感染症の治療に利用されているが、抗菌力にすぐ
れ、特に経口投与可能な抗菌剤としては満足なものがな
い。
【0018】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は抗菌力
にすぐれ、さらに経口投与可能な抗菌剤を提供すること
にある。
にすぐれ、さらに経口投与可能な抗菌剤を提供すること
にある。
【0019】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、新規な3−置換カルバモイルオキシ−3−セフェ
ム誘導体が種々の病原菌に対しすぐれた抗菌活性を有
し、さらに薬理学的に保護された誘導体は消化管からす
みやかに吸収され、吸収後ただちに非エステル体を生じ
て経口投与用の抗菌剤として有用であることを見い出
し、本発明を完成するに到った。
結果、新規な3−置換カルバモイルオキシ−3−セフェ
ム誘導体が種々の病原菌に対しすぐれた抗菌活性を有
し、さらに薬理学的に保護された誘導体は消化管からす
みやかに吸収され、吸収後ただちに非エステル体を生じ
て経口投与用の抗菌剤として有用であることを見い出
し、本発明を完成するに到った。
【0020】即ち、本発明は、下記一般式(1):
【0021】
【化31】
【0022】(式中、Aは−CH=または−N=を示
し、R1 は水酸基、低級アルコキシ基、フッ素置換低級
アルコキシ基または保護基で保護された水酸基を示す。
R2 及びR3 は同一または異なって低級アルキル基、水
酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置換低級アルキ
ル基、またはシアノ置換低級アルキル基を示すか、R2
は水素原子であってR3 は低級アルコキシ基又はハロゲ
ン原子で置換されてもよい低級アルキル基を示すか、あ
るいは式:
し、R1 は水酸基、低級アルコキシ基、フッ素置換低級
アルコキシ基または保護基で保護された水酸基を示す。
R2 及びR3 は同一または異なって低級アルキル基、水
酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置換低級アルキ
ル基、またはシアノ置換低級アルキル基を示すか、R2
は水素原子であってR3 は低級アルコキシ基又はハロゲ
ン原子で置換されてもよい低級アルキル基を示すか、あ
るいは式:
【0023】
【化32】
【0024】で示される基は、窒素原子1個を含有する
飽和の4−6員複素環式基またはモルホリノ基を示し、
それらは低級アルキル基、水酸基または水酸基置換低級
アルキル基で置換されていてもよい。R4 はカルボキシ
ル基または保護基で保護されたカルボキシル基を示
す。)
飽和の4−6員複素環式基またはモルホリノ基を示し、
それらは低級アルキル基、水酸基または水酸基置換低級
アルキル基で置換されていてもよい。R4 はカルボキシ
ル基または保護基で保護されたカルボキシル基を示
す。)
【0025】で表される7-アシル-3−置換カルバモイル
オキシセフェム化合物またはその医薬として許容される
塩、その製造法並びにそれからなる抗菌剤および中間体
に関するものである。但し、Aが−CH=で、R1 が水酸
基、メトキシ基またはアセトキシ基で、R2 及びR3 が
共にメチル基で、R4 がカルボキシル基、または低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカル
ボニルオキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル
基、複素環基、置換基を有していてもよいベンゾイルオ
キシ低級アルキル基、(置換ジオキシレン)低級アルキ
ル基、シクロアルカノイル置換低級アルカノイル低級ア
ルキル基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級
アルキル基から選ばれる基で保護されたカルボキシル基
は除く。
オキシセフェム化合物またはその医薬として許容される
塩、その製造法並びにそれからなる抗菌剤および中間体
に関するものである。但し、Aが−CH=で、R1 が水酸
基、メトキシ基またはアセトキシ基で、R2 及びR3 が
共にメチル基で、R4 がカルボキシル基、または低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカル
ボニルオキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル
基、複素環基、置換基を有していてもよいベンゾイルオ
キシ低級アルキル基、(置換ジオキシレン)低級アルキ
ル基、シクロアルカノイル置換低級アルカノイル低級ア
ルキル基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級
アルキル基から選ばれる基で保護されたカルボキシル基
は除く。
【0026】一般式(1)において、R1 で示される低
級アルコキシ基、またはフッ素置換された低級アルコキ
シ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、2−モノフルオロエトキシ、2,2−ジフル
オロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシなどの炭
素数1〜4のアルコキシ基またはフッ素置換アルコキシ
基が挙げられる。
級アルコキシ基、またはフッ素置換された低級アルコキ
シ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、2−モノフルオロエトキシ、2,2−ジフル
オロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシなどの炭
素数1〜4のアルコキシ基またはフッ素置換アルコキシ
基が挙げられる。
【0027】R1 で示される保護された水酸基における
保護基とは、脱離容易な水酸基保護基であり、たとえば
ホルミル、アセチル、クロロアセチル、メトキシアセチ
ル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボ
ニル、p−ニトロフェノキシカルボニル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロチオフラニル、トリチル、メト
キシメチル、エトキシメチル、トリメチルシリル、t−
ブチルジメチルシリル、t−ブチルなどの比較的緩和な
条件下で脱離可能な保護基などで保護された水酸基を意
味し好ましい保護基としてはアセチル、トリチルなどが
挙げられる。
保護基とは、脱離容易な水酸基保護基であり、たとえば
ホルミル、アセチル、クロロアセチル、メトキシアセチ
ル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボ
ニル、p−ニトロフェノキシカルボニル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロチオフラニル、トリチル、メト
キシメチル、エトキシメチル、トリメチルシリル、t−
ブチルジメチルシリル、t−ブチルなどの比較的緩和な
条件下で脱離可能な保護基などで保護された水酸基を意
味し好ましい保護基としてはアセチル、トリチルなどが
挙げられる。
【0028】一般式(1)においてR2 、R3 で示され
る低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバ
モイル置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基
としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロ
キシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキ
シブチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチ
ル、3−カルバモイルプロピル、2−カルバモイルプロ
ピル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプ
ロピル、2−シアノプロピルなどが挙げられる。R2 が
水素原子であって、R3 が低級アルコキシ基またはハロ
ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基において、
低級アルキル基とは上記記載のアルキル基などが挙げら
れ、好ましくはメチル基、エチル基などが挙げられる。
低級アルコキシ基とはR1 で定義された基と同様であ
り、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、ヨウ素などが挙げ
られ、好ましくはフッ素原であり置換されてもよい数は
1〜3である。
る低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバ
モイル置換低級アルキル基、シアノ置換低級アルキル基
としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロ
キシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキ
シブチル、カルバモイルメチル、2−カルバモイルエチ
ル、3−カルバモイルプロピル、2−カルバモイルプロ
ピル、シアノメチル、2−シアノエチル、3−シアノプ
ロピル、2−シアノプロピルなどが挙げられる。R2 が
水素原子であって、R3 が低級アルコキシ基またはハロ
ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基において、
低級アルキル基とは上記記載のアルキル基などが挙げら
れ、好ましくはメチル基、エチル基などが挙げられる。
低級アルコキシ基とはR1 で定義された基と同様であ
り、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、ヨウ素などが挙げ
られ、好ましくはフッ素原であり置換されてもよい数は
1〜3である。
【0029】また、式:
【0030】
【化33】
【0031】で示される、置換されてもよい窒素原子一
つを含有する4〜6員複素環式基またはモルホリノ基と
しては次に示す基を挙げることができる。
つを含有する4〜6員複素環式基またはモルホリノ基と
しては次に示す基を挙げることができる。
【0032】
【化34】
【0033】
【化35】
【0034】
【化36】
【0035】
【化37】
【0036】式中、R10は水素、低級アルキル基、水酸
基、水酸基置換低級アルキル基を示し、低級アルキル基
としてはメチル、エチル、プロピル基、ヒドロキシ置換
低級アルキル基としてはヒドロキシメチル基、2−ヒド
ロキシエチル基などが挙げられる。
基、水酸基置換低級アルキル基を示し、低級アルキル基
としてはメチル、エチル、プロピル基、ヒドロキシ置換
低級アルキル基としてはヒドロキシメチル基、2−ヒド
ロキシエチル基などが挙げられる。
【0037】
【化38】
【0038】として好ましい基としては、
【0039】
【化39】
【0040】−NHCH3 、−N(CH3)2 などが挙げ
られ、さらに好ましい基としては−N(CH3)2 が挙げ
られる。
られ、さらに好ましい基としては−N(CH3)2 が挙げ
られる。
【0041】R4 のカルボキシル基の保護基としては、
メチル、エチル、t−ブチルなどの低級アルキル基;p
−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、3,4−ジメ
トキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネ
チルなどの置換基を有していてもよいフェニル基で置換
された低級アルキル基;2,2,2−トリクロロエチル、2
−ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基;ピバ
ロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、1−アセトキシエチル、2−アセトキシエチ
ル、1−ピバロイルオキシエチル、2−ピバロイルオキ
シエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキル
基;パルミトイルオキシエチル、ヘプタベカノイルオキ
シメチル、1−パルミトイルオキシエチルなどの高級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基;メトキシカルボニル
オキシメチル、1−(ブトキシカルボニルオキシ)エチ
ル、1−(t−ブトキシカルボニルオキシ)エチル、1
−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(イソプ
ロポキシカルボニルオキシ)エチルなどの低級アルコキ
シカルボニルオキシ低級アルキル基;カルボキシメチ
ル、2−カルボキシエチルなどのカルボキシ低級アルキ
ル基;3−フタリジルなどの複素環基;4−グリシルオ
キシベンゾイルオキシメチル、4−〔N−(t−ブトキ
シカルボニル)グリシルオキシ〕ベンゾイルオキシメチ
ルなどの置換基を有していてもよいベンゾイルオキシ低
級アルキル基;(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオ
キソレン−4−イル)メチルなどの(置換ジオキソレ
ン)低級アルキル基;1−(シクロヘキシルアセチルオ
キシ)エチルなどのシクロアルキル置換低級アルカノイ
ルオキシ低級アルキル基、1−(シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ)エチルなどのシクロアルキルオキシ
カルボニルオキシ低級アルキル基等が挙げられる。
メチル、エチル、t−ブチルなどの低級アルキル基;p
−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、3,4−ジメ
トキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネ
チルなどの置換基を有していてもよいフェニル基で置換
された低級アルキル基;2,2,2−トリクロロエチル、2
−ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基;ピバ
ロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、1−アセトキシエチル、2−アセトキシエチ
ル、1−ピバロイルオキシエチル、2−ピバロイルオキ
シエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキル
基;パルミトイルオキシエチル、ヘプタベカノイルオキ
シメチル、1−パルミトイルオキシエチルなどの高級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基;メトキシカルボニル
オキシメチル、1−(ブトキシカルボニルオキシ)エチ
ル、1−(t−ブトキシカルボニルオキシ)エチル、1
−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(イソプ
ロポキシカルボニルオキシ)エチルなどの低級アルコキ
シカルボニルオキシ低級アルキル基;カルボキシメチ
ル、2−カルボキシエチルなどのカルボキシ低級アルキ
ル基;3−フタリジルなどの複素環基;4−グリシルオ
キシベンゾイルオキシメチル、4−〔N−(t−ブトキ
シカルボニル)グリシルオキシ〕ベンゾイルオキシメチ
ルなどの置換基を有していてもよいベンゾイルオキシ低
級アルキル基;(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオ
キソレン−4−イル)メチルなどの(置換ジオキソレ
ン)低級アルキル基;1−(シクロヘキシルアセチルオ
キシ)エチルなどのシクロアルキル置換低級アルカノイ
ルオキシ低級アルキル基、1−(シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ)エチルなどのシクロアルキルオキシ
カルボニルオキシ低級アルキル基等が挙げられる。
【0042】要するに、何らかの手段で分解されてカル
ボン酸となり得る保護基であればいかなる基でもよく、
好ましくは1−(イソプロピルオキシカルボニルオキ
シ)エチル基、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチ
ル基、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)
エチル基、ピバロイルオキシメチル基又はイソプロピル
オキシカルボニルオキシメチル基などが挙げられる。さ
らに好ましい基としては1−(イソプロピルオキシカル
ボニルオキシ)エチル基である。
ボン酸となり得る保護基であればいかなる基でもよく、
好ましくは1−(イソプロピルオキシカルボニルオキ
シ)エチル基、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチ
ル基、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)
エチル基、ピバロイルオキシメチル基又はイソプロピル
オキシカルボニルオキシメチル基などが挙げられる。さ
らに好ましい基としては1−(イソプロピルオキシカル
ボニルオキシ)エチル基である。
【0043】また、医薬として許容される塩としては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩;アンモニウム塩;テトラエチルアンモニウム塩、ベ
タイン塩などの4級アンモニウム塩;カルシウム塩、マ
グネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;塩酸塩、臭化
水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩な
どの無機酸塩;酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩などの有機カルボン酸塩;メタンスルホン酸塩、ヒド
ロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン
酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩などの有機スルホン酸塩;アルギニン塩、リ
ジン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩、グリシン塩などのアミノ酸塩;トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、
ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、
ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリ
ス(ヒドロキシメチルアミノ)メタン塩、フェネチルベ
ンジルアミン塩などのアミン塩などが挙げられる。
例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩;アンモニウム塩;テトラエチルアンモニウム塩、ベ
タイン塩などの4級アンモニウム塩;カルシウム塩、マ
グネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;塩酸塩、臭化
水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩な
どの無機酸塩;酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩などの有機カルボン酸塩;メタンスルホン酸塩、ヒド
ロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン
酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩などの有機スルホン酸塩;アルギニン塩、リ
ジン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩、グリシン塩などのアミノ酸塩;トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、
ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、
ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリ
ス(ヒドロキシメチルアミノ)メタン塩、フェネチルベ
ンジルアミン塩などのアミン塩などが挙げられる。
【0044】本発明化合物(1)は、例えば次に示す方
法によって製造することができる。
法によって製造することができる。
【0045】1)製法1
【0046】一般式(2)
【0047】
【化40】
【0048】(式中、R2 、R3 、R4 および
【0049】
【化41】
【0050】は、前記と同じ意味を示す。)
【0051】で表わされる化合物またはその塩を、一般
式(3)
式(3)
【0052】
【化42】
【0053】(式中、A及びR1 は前記と同じ意味を示
し、そしてR6 はアミノ基または保護されたアミノ基を
示す。)
し、そしてR6 はアミノ基または保護されたアミノ基を
示す。)
【0054】で表わされる化合物またはその反応性酸誘
導体またはそれらの塩と反応させ、必要によりアミノ
基、カルボキシル基または水酸基の保護基を離脱し、あ
るいはカルボキシル基を保護基で保護することにより一
般式(1)で表わされる化合物またはその塩を得る。
導体またはそれらの塩と反応させ、必要によりアミノ
基、カルボキシル基または水酸基の保護基を離脱し、あ
るいはカルボキシル基を保護基で保護することにより一
般式(1)で表わされる化合物またはその塩を得る。
【0055】R6 におけるアミノ基の保護基としては、
カルバモイル基、脂肪族アシル基、芳香環または複素環
を含むアシル基、スルホニル基あるいはベンジリデン基
が挙げられる。
カルバモイル基、脂肪族アシル基、芳香環または複素環
を含むアシル基、スルホニル基あるいはベンジリデン基
が挙げられる。
【0056】アシル基およびスルホニル基の例としては
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、サクシ
ニル、ピバロイル等のアルカノイル基、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、1
−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、第3級ブトキシカル
ボニル、ペンチルオキシカルボニル、第3級ペンチルオ
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコ
キルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、フェネ
チルオキシカルボニル等のアラルコキシカルボニル基、
メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソ
プロパンスルホニル、ブタンスルホニル等のアルカンス
ルホニル基、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル
等のアレーンスルホニル基、ベンゾイル、トルオイル、
ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロ
イル基、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等の
アラルカノイル基、フェノキシアセチル、フェノキシプ
ロピオニル等のアリールオキシアルカノイル基、フロイ
ル、テノイル、ニコチノイル等の複素環カルボニル基、
チエニルグリオキシロイル、チアゾリルグリオキシロイ
リル等の複素環グリオキシロイル基、チエニルアセチ
ル、チアゾリルアセチル等の複素環アルカノイル基等が
挙げられる。これらの基は、例えば塩素、臭素、沃素、
弗素を含むハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ホルミルア
ミノ、アセチルアミノ等のアルカノイルアミノ基、シア
ノ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル等のアルキル基、ビニル、アリル等のアルケニル基、
式=N−OR5 (式中R5 は水素、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のアルキル基、ビニル、プロペニル等のアルケニル基、
エチニル、プロピニル等のアルキニル基を意味する)で
示される基等の適当な置換分を1個以上有してもよい。
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、サクシ
ニル、ピバロイル等のアルカノイル基、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、1
−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、第3級ブトキシカル
ボニル、ペンチルオキシカルボニル、第3級ペンチルオ
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコ
キルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、フェネ
チルオキシカルボニル等のアラルコキシカルボニル基、
メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソ
プロパンスルホニル、ブタンスルホニル等のアルカンス
ルホニル基、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル
等のアレーンスルホニル基、ベンゾイル、トルオイル、
ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロ
イル基、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等の
アラルカノイル基、フェノキシアセチル、フェノキシプ
ロピオニル等のアリールオキシアルカノイル基、フロイ
ル、テノイル、ニコチノイル等の複素環カルボニル基、
チエニルグリオキシロイル、チアゾリルグリオキシロイ
リル等の複素環グリオキシロイル基、チエニルアセチ
ル、チアゾリルアセチル等の複素環アルカノイル基等が
挙げられる。これらの基は、例えば塩素、臭素、沃素、
弗素を含むハロゲン、ニトロ基、アミノ基、ホルミルア
ミノ、アセチルアミノ等のアルカノイルアミノ基、シア
ノ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル等のアルキル基、ビニル、アリル等のアルケニル基、
式=N−OR5 (式中R5 は水素、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のアルキル基、ビニル、プロペニル等のアルケニル基、
エチニル、プロピニル等のアルキニル基を意味する)で
示される基等の適当な置換分を1個以上有してもよい。
【0057】さらにベンジリデン基の例としては、ベン
ジリデン基、p−ニトロベンジリデン基、m−ニトロベ
ンジリデン基、3,4−メチレンジオキシベンジリデン
基、m−クロルベンジリデン基などが挙げられる。
ジリデン基、p−ニトロベンジリデン基、m−ニトロベ
ンジリデン基、3,4−メチレンジオキシベンジリデン
基、m−クロルベンジリデン基などが挙げられる。
【0058】化合物(3)は縮合剤〔カルボジイミド
(N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど)、
カルボニル化合物(カルボニルジイミダゾールなど)、
イソキサゾリウム塩、アシルアミノ化合物(2−エトキ
シ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキシキノ
リンなど)〕の存在下に反応させてもよい。またその反
応性酸誘導体としては酸無水物{対称酸無水物、混合酸
無水物〔鉱酸(リン酸、硫酸、炭酸半エステルなど)、
有機酸(アルカン酸、アラルカン酸、スルホン酸など)
との混合酸無水物など〕}、酸ハロゲン化物、活性エス
テル〔N−ヒドロキシ化合物とのエステル(N−ヒドロ
キシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミドなど
とのエステル)〕、チオールエステル(アラルキルチオ
ールエステル、異項環チオールエステルなど)、アリー
ルエステル(フェニルエステル、ハロフェニルエステ
ル、ニトロフェニルエステルなど)を用いる。
(N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど)、
カルボニル化合物(カルボニルジイミダゾールなど)、
イソキサゾリウム塩、アシルアミノ化合物(2−エトキ
シ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキシキノ
リンなど)〕の存在下に反応させてもよい。またその反
応性酸誘導体としては酸無水物{対称酸無水物、混合酸
無水物〔鉱酸(リン酸、硫酸、炭酸半エステルなど)、
有機酸(アルカン酸、アラルカン酸、スルホン酸など)
との混合酸無水物など〕}、酸ハロゲン化物、活性エス
テル〔N−ヒドロキシ化合物とのエステル(N−ヒドロ
キシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミドなど
とのエステル)〕、チオールエステル(アラルキルチオ
ールエステル、異項環チオールエステルなど)、アリー
ルエステル(フェニルエステル、ハロフェニルエステ
ル、ニトロフェニルエステルなど)を用いる。
【0059】上記反応はジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラハイドロフラン、アセトン、酢酸エチル、メ
タノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、N,N
−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン等の不活性溶媒中、反応温度−50℃〜+50℃で行
うことができる。
ム、テトラハイドロフラン、アセトン、酢酸エチル、メ
タノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、N,N
−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン等の不活性溶媒中、反応温度−50℃〜+50℃で行
うことができる。
【0060】保護基の離脱、カルボキシル基を保護基で
の保護、造塩反応は常法により行なうことができる。
の保護、造塩反応は常法により行なうことができる。
【0061】保護されたカルボキシル基の脱保護は酸の
存在下、加水分解によりなしえる。好適な酸としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエ
ンスルホン酸等の有機酸、三フッ化ホウ素、三塩化アル
ミニウム、塩化第二スズ、塩化第二鉄、四塩化チタン、
塩化亜鉛等のルイス酸があげられる。必要に応じて、ア
ニソール等の陽イオン捕捉剤の存在化に反応を行なうの
が好ましい。
存在下、加水分解によりなしえる。好適な酸としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエ
ンスルホン酸等の有機酸、三フッ化ホウ素、三塩化アル
ミニウム、塩化第二スズ、塩化第二鉄、四塩化チタン、
塩化亜鉛等のルイス酸があげられる。必要に応じて、ア
ニソール等の陽イオン捕捉剤の存在化に反応を行なうの
が好ましい。
【0062】加水分解は通常、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、テトラハイドロフラン、N,N−
ジメチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン等の
不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で行なわれる。ま
た、上記酸を溶媒として用いてもよい。反応は、通常−
78℃〜80℃で行なうことができるが、好ましくは氷
冷下から室温下で行なわれる。
ール、プロパノール、テトラハイドロフラン、N,N−
ジメチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン等の
不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で行なわれる。ま
た、上記酸を溶媒として用いてもよい。反応は、通常−
78℃〜80℃で行なうことができるが、好ましくは氷
冷下から室温下で行なわれる。
【0063】R4 がカルボキシル基またはその塩の場合
保護基で保護する方法は、常法により行えばよく、例え
ばエステル化の方法は必要に応じてアルカリ金属塩化、
または有機アミン塩化し、アルコール反応誘導体と反応
させることにより行ないえる。
保護基で保護する方法は、常法により行えばよく、例え
ばエステル化の方法は必要に応じてアルカリ金属塩化、
または有機アミン塩化し、アルコール反応誘導体と反応
させることにより行ないえる。
【0064】アルカリ金属塩化は、酢酸ソーダ、酢酸カ
リウム、2−エチルヘキサン酸ソーダ、2−エチルヘキ
サン酸カリウム等の有機酸アルカリ金属塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
アルカリ金属炭酸塩などを用いて行なわれる。有機アミ
ン塩化はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジクロ
ロヘキシルアミン、ピリジンなどを用いて行なわれる。
リウム、2−エチルヘキサン酸ソーダ、2−エチルヘキ
サン酸カリウム等の有機酸アルカリ金属塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
アルカリ金属炭酸塩などを用いて行なわれる。有機アミ
ン塩化はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジクロ
ロヘキシルアミン、ピリジンなどを用いて行なわれる。
【0065】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、テトラハイドロフラン、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン、酢酸
エチル、酢酸メチル、アセトニトリル等の不活性溶媒ま
たはそれらの混合溶媒で行なわれる。
ル、プロパノール、テトラハイドロフラン、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン、酢酸
エチル、酢酸メチル、アセトニトリル等の不活性溶媒ま
たはそれらの混合溶媒で行なわれる。
【0066】アルコール反応誘導体との反応は通常、
水、メタノール、エタノール、プロパノール、N,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、アセトン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、塩
化メチレン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリ
ル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒またはそれらの
混合溶媒で行なわれる。また、反応は、通常−78℃〜
80℃で行なうことができるが、好ましくは氷冷下から
室温下で行なわれる。
水、メタノール、エタノール、プロパノール、N,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、アセトン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、塩
化メチレン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリ
ル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒またはそれらの
混合溶媒で行なわれる。また、反応は、通常−78℃〜
80℃で行なうことができるが、好ましくは氷冷下から
室温下で行なわれる。
【0067】保護されたアミノ基の脱保護は通常の方法
に従い酸の存在下に行ないえる。好適な酸としては、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸等の有機酸があげられる。
に従い酸の存在下に行ないえる。好適な酸としては、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸等の有機酸があげられる。
【0068】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド、アセトン、テトラハイ
ドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン等の不活性溶媒
またはそれらの混合溶媒で行なわれる。また、反応は、
通常−50℃〜50℃で行なうことができるが、好まし
くは氷冷下から室温下で行なわれる。
ル、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド、アセトン、テトラハイ
ドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン等の不活性溶媒
またはそれらの混合溶媒で行なわれる。また、反応は、
通常−50℃〜50℃で行なうことができるが、好まし
くは氷冷下から室温下で行なわれる。
【0069】2)製法2
【0070】一般式(4)
【0071】
【化43】
【0072】(式中、R2 、R3 、R4 および
【0073】
【化44】
【0074】は前記と同じ意味を示す。Xはハロゲン原
子を示す。)
子を示す。)
【0075】で表わされる化合物またはその塩とチオ尿
素を反応させ、必要によりカルボキシル基の保護基を離
脱し、あるいはカルボキシル基を保護基で保護すること
により一般式(5):
素を反応させ、必要によりカルボキシル基の保護基を離
脱し、あるいはカルボキシル基を保護基で保護すること
により一般式(5):
【0076】
【化45】
【0077】(式中、R2 、R3 、R4 および
【0078】
【化46】
【0079】は、前記と同じ意味を示す。)
【0080】で表わされる化合物またはその塩を製造す
ることができる。
ることができる。
【0081】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド、蟻酸、酢酸、アセト
ン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、塩化メチレ
ン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼ
ン、トルエン等の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で
行なわれる。また、反応は、通常−78℃〜80℃で行
なうことができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行
なわれる。
ル、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド、蟻酸、酢酸、アセト
ン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、塩化メチレ
ン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼ
ン、トルエン等の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で
行なわれる。また、反応は、通常−78℃〜80℃で行
なうことができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行
なわれる。
【0082】上記の本発明化合物の製法1〜2におい
て、製造原料化合物(2)、(4)に代えて、それぞれ
のセフェム環のスルホキシド体を用いて反応後、還元す
ることにより、それぞれの目的化合物(1)、および
(5)を得ることもできる。
て、製造原料化合物(2)、(4)に代えて、それぞれ
のセフェム環のスルホキシド体を用いて反応後、還元す
ることにより、それぞれの目的化合物(1)、および
(5)を得ることもできる。
【0083】次に本発明化合物の製造に利用される中間
体は例えば以下に示す方法によって製造することができ
る。
体は例えば以下に示す方法によって製造することができ
る。
【0084】a)製法A
【0085】一般式(9)
【0086】
【化47】
【0087】(式中、R5 はアミノ基または保護された
アミノ基、Yは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
子またはニトロ基を示す。Yはこれらの基で同一または
異なって1〜5個置換されていてもよい。)
アミノ基、Yは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
子またはニトロ基を示す。Yはこれらの基で同一または
異なって1〜5個置換されていてもよい。)
【0088】で表わされる化合物またはその塩と式:
【0089】
【化48】
【0090】(式中、R2 、R3 および
【0091】
【化49】
【0092】は、前記と同じ意味を示す。)
【0093】で表わされる化合物またはその塩とを適当
な不活性溶媒中で反応させ、必要によりカルボキシル基
を保護することにより一般式(8)
な不活性溶媒中で反応させ、必要によりカルボキシル基
を保護することにより一般式(8)
【0094】
【化50】
【0095】(式中、R2 、R3 、R4 、R5 および
【0096】
【化51】
【0097】は、前記と同じ意味を示す。)
【0098】で表わされる化合物またはその塩を製造す
ることができる。
ることができる。
【0099】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、テ
トラハイドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミド、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等の
不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。
ル、プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、テ
トラハイドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミド、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等の
不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。
【0100】反応は、通常−78℃〜80℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る、反応時間は通常10分から1時間行なうだけで十分
である。
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る、反応時間は通常10分から1時間行なうだけで十分
である。
【0101】R5 におけるアミノ基の保護基としては前
記のR6 におけるアミノ基の保護基と同じである。
記のR6 におけるアミノ基の保護基と同じである。
【0102】目的に応じてアミノ基の保護基を離脱し、
あるいはカルボキシル基を保護基で保護することにより
本発明化合物(1)の中間体として使用することができ
る。アミノ基の脱保護、カルボキシル基の保護化は製法
1の項に記載した常法により行なうことができる。
あるいはカルボキシル基を保護基で保護することにより
本発明化合物(1)の中間体として使用することができ
る。アミノ基の脱保護、カルボキシル基の保護化は製法
1の項に記載した常法により行なうことができる。
【0103】b)製法B
【0104】一般式(12)
【0105】
【化52】
【0106】(式中、R4 およびR5 は前記と同じ意味
を示す。)
を示す。)
【0107】で表わされる化合物またはその塩と塩基の
存在下にホスゲンまたはホスゲン誘導体を反応させ一般
式(7)で表わされる化合物を得る。
存在下にホスゲンまたはホスゲン誘導体を反応させ一般
式(7)で表わされる化合物を得る。
【0108】
【化53】
【0109】(式中、R4 およびR5 は前記と同じ意味
を示す。)
を示す。)
【0110】続いて、式
【0111】
【化54】
【0112】(式中、R2 、R3 および
【0113】
【化55】
【0114】は、前記と同じ意味を示す。)
【0115】で表わされる化合物またはその塩と反応さ
せ、一般式(8)
せ、一般式(8)
【0116】
【化56】
【0117】(式中、R2 、R3 、R4 、R5 および
【0118】
【化57】
【0119】は、前記と同じ意味を示す。)
【0120】で表わされる化合物を製造することができ
る。
る。
【0121】上記反応において、好適な塩基としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属、アルカ
リ土類金属水酸化物、炭酸塩、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、トル
イジン、ルチジン、N,N−ジメチルアミノピリジンな
どの三級アミンがあげられる。
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属、アルカ
リ土類金属水酸化物、炭酸塩、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、トル
イジン、ルチジン、N,N−ジメチルアミノピリジンな
どの三級アミンがあげられる。
【0122】ホスゲンあるいはホスゲン誘導体として
は、トリクロロメチルクロロフォルメート、ビス(トリ
クロロメチル)カーボネートがあげられる。
は、トリクロロメチルクロロフォルメート、ビス(トリ
クロロメチル)カーボネートがあげられる。
【0123】これら反応の溶媒としては、通常、N,N
−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、
テトラハイドロフラン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、酢酸エチルなどの不活性溶媒またはそれらの混合液
が使用される。また反応は、通常−100℃から30℃
で行なうことができるが、好ましくは−78℃から0℃
で行なわれる。
−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、
テトラハイドロフラン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、酢酸エチルなどの不活性溶媒またはそれらの混合液
が使用される。また反応は、通常−100℃から30℃
で行なうことができるが、好ましくは−78℃から0℃
で行なわれる。
【0124】目的に応じて、アミノ基またはカルボキシ
ル基の保護基を離脱し、あるいはカルボキシル基を保護
基で保護することにより本発明化合物(1)の中間体と
して使用できる。脱保護等は製法1の項に記載した常法
により行なうことができる。
ル基の保護基を離脱し、あるいはカルボキシル基を保護
基で保護することにより本発明化合物(1)の中間体と
して使用できる。脱保護等は製法1の項に記載した常法
により行なうことができる。
【0125】c)製法C
【0126】一般式(13)
【0127】
【化58】
【0128】(式中、R4 は前記と同じ意味を示し、R5
a は保護されたアミノ基を示す。)
a は保護されたアミノ基を示す。)
【0129】で表わされる化合物あるいはそれらの塩と
N,N′−カルボニルジイミダゾールを反応させ活性誘
導体へと導いた後、式
N,N′−カルボニルジイミダゾールを反応させ活性誘
導体へと導いた後、式
【0130】
【化59】
【0131】(式中、R2 、R3 および
【0132】
【化60】
【0133】は、前記と同じ意味を示す。)
【0134】で表わされる化合物またはその塩と反応さ
せ、必要によりアミノ基を脱保護することにより、一般
式(8)
せ、必要によりアミノ基を脱保護することにより、一般
式(8)
【0135】
【化61】
【0136】(式中、R2 、R3 、R4 、R5 および
【0137】
【化62】
【0138】は、前記と同じ意味を示す。)
【0139】で表わされる化合物を製造することができ
る。
る。
【0140】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、テ
トラハイドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミド、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等の
不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。
ル、プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、テ
トラハイドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミド、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等の
不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。
【0141】目的に応じて、アミノ基またはカルボキシ
ル基の保護基を離脱し、あるいはカルボキシル基を保護
基で保護することにより本発明化合物(1)の中間体と
して使用すればよい。脱保護等は製法1の項に記載した
常法により行なうことができる。
ル基の保護基を離脱し、あるいはカルボキシル基を保護
基で保護することにより本発明化合物(1)の中間体と
して使用すればよい。脱保護等は製法1の項に記載した
常法により行なうことができる。
【0142】d)製法D
【0143】一般式(2)の化合物またはその塩と、
式:
式:
【0144】XCH2 COCH2 COOH
【0145】(式中、Xはハロゲン原子を示す。)
【0146】で表わされる化合物、その塩またはそのカ
ルボキシル基反応性誘導体を反応させることにより一般
式(14)
ルボキシル基反応性誘導体を反応させることにより一般
式(14)
【0147】
【化63】
【0148】(式中、R2 、R3 、R4 、Xおよび
【0149】
【化64】
【0150】は、前記と同じ意味を示す。)
【0151】で表される化合物を得ることができる。
【0152】反応性誘導体としては、酸塩化物、酸臭化
物等のような酸ハロゲン化物が挙げられ、これらの酸ハ
ロゲン化物はジケテンとハロゲンとの反応によって得ら
れる。
物等のような酸ハロゲン化物が挙げられ、これらの酸ハ
ロゲン化物はジケテンとハロゲンとの反応によって得ら
れる。
【0153】反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド、アセトン、テトラハイ
ドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル、
酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ピ
リジン等の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で行なわ
れる。また、反応は、通常−78℃〜80℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る。
ル、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド、アセトン、テトラハイ
ドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル、
酢酸メチル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ピ
リジン等の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で行なわ
れる。また、反応は、通常−78℃〜80℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る。
【0154】次いで一般式(14)の化合物またはその
塩とニトロソ化剤を反応させることにより一般式
(4):
塩とニトロソ化剤を反応させることにより一般式
(4):
【0155】
【化65】
【0156】(式中、R2 、R3 、R4 、Xおよび
【0157】
【化66】
【0158】は前記と同じ意味を示す。)
【0159】で表わされる化合物またはその塩を製造す
ることができる。
ることができる。
【0160】ニトロソ化剤としては、亜硝酸およびその
誘導体、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の
亜硝酸アルカリ金属、亜硝酸ブチル、亜硝酸ペンチル、
亜硝酸アミル等の亜硝酸アルキル等が挙げられる。亜硝
酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属
を使用する場合には、塩酸、硫酸、蟻酸、酢酸等の無機
あるいは有機酸の存在化で行なうのが好ましい。
誘導体、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の
亜硝酸アルカリ金属、亜硝酸ブチル、亜硝酸ペンチル、
亜硝酸アミル等の亜硝酸アルキル等が挙げられる。亜硝
酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属
を使用する場合には、塩酸、硫酸、蟻酸、酢酸等の無機
あるいは有機酸の存在化で行なうのが好ましい。
【0161】この反応は通常、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、
アセトン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、塩化メ
チレン等の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で行なわ
れる。また、反応は、通常−78℃〜80℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る。
ール、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、
アセトン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、塩化メ
チレン等の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒で行なわ
れる。また、反応は、通常−78℃〜80℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る。
【0162】e)製法E
【0163】一般式(15)
【0164】
【化67】
【0165】(式中、R5 は前記と同じ意味を示し、R
4 a は保護されたカルボキシル基を示す。)
4 a は保護されたカルボキシル基を示す。)
【0166】で表わされる化合物またはその塩と、一般
式(16)
式(16)
【0167】
【化68】
【0168】(式中、XおよびYは前記と同じ意味を示
す。)
す。)
【0169】で表わされる化合物とを塩基の存在下に反
応させることにより一般式(17):
応させることにより一般式(17):
【0170】
【化69】
【0171】(式中、R4 a 、R5 およびYは前記と同
じ意味を示す。)
じ意味を示す。)
【0172】で表わされる化合物またはその塩が高収率
で得られる。
で得られる。
【0173】次いでカルボキシル基の保護基を脱保護す
ることにより一般式(9):
ることにより一般式(9):
【0174】
【化70】
【0175】(式中、R5 およびYは前記と同じ意味を
示す。)
示す。)
【0176】で表わされる化合物またはその塩を製造す
ることができる。カルボキシル基の脱保護法は製法1に
記載した常法により行なうことができる。
ることができる。カルボキシル基の脱保護法は製法1に
記載した常法により行なうことができる。
【0177】一般式(15)で表わされる化合物の塩類
としては例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウ
ム塩など)アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネ
シウム塩など)アンモニウム塩、有機アミン塩(トリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩など)、有機酸塩
(ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トルエンスルホン酸塩
など)無機酸塩(塩酸塩、硫酸塩など)があげられる。
としては例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウ
ム塩など)アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネ
シウム塩など)アンモニウム塩、有機アミン塩(トリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩など)、有機酸塩
(ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トルエンスルホン酸塩
など)無機酸塩(塩酸塩、硫酸塩など)があげられる。
【0178】好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネ
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩、或は酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸バリウム、酢酸マグネシウム等の有機酸アルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、或はトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジ
ン、トルイジン、ルチジン、N,N−ジメチルアミノピ
リジンなどの三級アミンがあげられる。
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネ
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩、或は酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸バリウム、酢酸マグネシウム等の有機酸アルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、或はトリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジ
ン、トルイジン、ルチジン、N,N−ジメチルアミノピ
リジンなどの三級アミンがあげられる。
【0179】反応は通常、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、アセトニトリル、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸
エチル、酢酸メチル、ベンゼン、トルエン、ヘキサンな
どの不活性溶媒またはそれらの混合液中で行なわれる。
ド、アセトン、アセトニトリル、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸
エチル、酢酸メチル、ベンゼン、トルエン、ヘキサンな
どの不活性溶媒またはそれらの混合液中で行なわれる。
【0180】反応は、通常−78℃〜80℃で行なうこ
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る。
とができるが、好ましくは氷冷下から室温下で行なわれ
る。
【0181】上記の中間体化合物の製法A〜Eにおいて
製造原料化合物(9)、(12)、(13)、(14)
および(15)に代えて、それぞれのスルホキシド体を
用いて反応後還元することによりそれぞれの目的化合物
(8)、(4)および(9)を得ることもできる。
製造原料化合物(9)、(12)、(13)、(14)
および(15)に代えて、それぞれのスルホキシド体を
用いて反応後還元することによりそれぞれの目的化合物
(8)、(4)および(9)を得ることもできる。
【0182】上記中間体のうち、化合物(2)に含まれ
る下記化合物(6)
る下記化合物(6)
【0183】
【化71】
【0184】(式中、R2a及びR3aは同一または異なっ
て低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、ま
たはシアノ置換低級アルキル基を示すか、あるいは式:
て低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、ま
たはシアノ置換低級アルキル基を示すか、あるいは式:
【0185】
【化72】
【0186】で示される基は、窒素原子1個を含有する
4−6員複素環式基またはモルホリノ基を示し、それら
は低級アルキル基、水酸基または水酸基置換低級アルキ
ル基で置換されていてもよい。R4 はカルボキシル基ま
たは保護基で保護されたカルボキシル基R5 はアミノ基
または保護されたアミノ基を示す。)
4−6員複素環式基またはモルホリノ基を示し、それら
は低級アルキル基、水酸基または水酸基置換低級アルキ
ル基で置換されていてもよい。R4 はカルボキシル基ま
たは保護基で保護されたカルボキシル基R5 はアミノ基
または保護されたアミノ基を示す。)
【0187】で表わされる化合物、化合物(4)および
化合物(9)は新規化合物である。
化合物(9)は新規化合物である。
【0188】
【発明の効果】次に本発明化合物の効果を、下記実施例
で得られた代表的な化合物について、各種細菌に対する
最小発育阻止濃度(MIC)を示す。
で得られた代表的な化合物について、各種細菌に対する
最小発育阻止濃度(MIC)を示す。
【0189】a)各種細菌に対するMICを常法により
測定した結果を表1に示す。
測定した結果を表1に示す。
【0190】
【表1】
【0191】表1において、化合物Aは次のとおりであ
る。
る。
【0192】化合物A 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−カ
ルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−カ
ルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸
【0193】表1に示す如く、本発明の化合物は優れた
抗菌活性を示し、特にヘモフィルス・インフルエンザ菌
に強い抗菌力を有する有用な化合物である。
抗菌活性を示し、特にヘモフィルス・インフルエンザ菌
に強い抗菌力を有する有用な化合物である。
【0194】以上の如く、本発明化合物は優れた経口抗
菌剤としての性格を有するものである。
菌剤としての性格を有するものである。
【0195】本発明化合物の急性毒性値〔LD50(マウ
ス、経口)〕はいずれも2g/kg以上であった。
ス、経口)〕はいずれも2g/kg以上であった。
【0196】本発明化合物を抗菌剤として使用する際に
は、通常1日100mg〜5gを1〜4回にわけて経口
あるいは非経口的に投与することができる。なお、その
投与量は年齢、症状により増減される。
は、通常1日100mg〜5gを1〜4回にわけて経口
あるいは非経口的に投与することができる。なお、その
投与量は年齢、症状により増減される。
【0197】製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル剤、シロップ剤、液剤などが挙げられる。これら
は、公知の製剤担体を加え、常法により製造することが
できる。
セル剤、シロップ剤、液剤などが挙げられる。これら
は、公知の製剤担体を加え、常法により製造することが
できる。
【0198】
【0199】次に実施例を示し、本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。
【0200】なお、本発明化合物を製造する際の出発物
質は製造例として掲げた。
質は製造例として掲げた。
【0201】本文中の簡略表示は次のとおりである。
【0202】Tr:(C6 H5)3 C− 基 BH:(C6 H5)2 CH− 基 Me:メチル基
【0203】参考例1 7−チエニルアセトアミド−3−N,N−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリル−1−オキシド
バモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリル−1−オキシド
【0204】
【化73】
【0205】7−チエニルアセトアミド−3−ハイドロ
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒド
リル30g(0.058モル)のテトラハイドロフラン6
00ml溶液を氷冷下に攪拌し、N,N′−カルボニル
ジイミダゾール11.25g(0.069モル)を加え、さ
らに氷冷下で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル
1リットルを加え、水400mlで洗浄した。有機層を
氷冷下に攪拌し50%ジメチルアミン水溶液12g(0.
075モル)を加え1時間反応させた。反応液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、7−チエニルアセ
トアミド−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルと
7−チエニルアセトアミド−3−N,N−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−2−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリルの混合物24gを得た。
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒド
リル30g(0.058モル)のテトラハイドロフラン6
00ml溶液を氷冷下に攪拌し、N,N′−カルボニル
ジイミダゾール11.25g(0.069モル)を加え、さ
らに氷冷下で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル
1リットルを加え、水400mlで洗浄した。有機層を
氷冷下に攪拌し50%ジメチルアミン水溶液12g(0.
075モル)を加え1時間反応させた。反応液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、7−チエニルアセ
トアミド−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルと
7−チエニルアセトアミド−3−N,N−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−2−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリルの混合物24gを得た。
【0206】この混合物のテトラハイドロフラン400
ml溶液に、m−クロロ過安息香酸20g(0.116モ
ル)を溶かしたテトラハイドロフラン100ml溶液を
数回に分けて加え、氷冷下1時間半攪拌した。この反応
混合物を減圧濃縮し、残留物をエーテルで洗浄した。再
度、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、目的物を7.5g得た。(収率21%)
ml溶液に、m−クロロ過安息香酸20g(0.116モ
ル)を溶かしたテトラハイドロフラン100ml溶液を
数回に分けて加え、氷冷下1時間半攪拌した。この反応
混合物を減圧濃縮し、残留物をエーテルで洗浄した。再
度、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、目的物を7.5g得た。(収率21%)
【0207】NMR(CDCl3 ,δ) 2.84(3H,s),2.92(3H,s),3.2
3,3.88(2H,ABq,J=18Hz),3.8
8(2H,s),4.48(2H,d,J=4Hz),
4.78,5.34(2H,ABq,J=8Hz),
6.15(1H,dd,J=4Hz,8Hz),6.9
0〜7.10(2H,m),6.97(1H,s),
7.2〜7.6(11H,m)
3,3.88(2H,ABq,J=18Hz),3.8
8(2H,s),4.48(2H,d,J=4Hz),
4.78,5.34(2H,ABq,J=8Hz),
6.15(1H,dd,J=4Hz,8Hz),6.9
0〜7.10(2H,m),6.97(1H,s),
7.2〜7.6(11H,m)
【0208】参考例2 7−チエニルアセトアミド−3−N,N−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリル
バモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリル
【0209】
【化74】
【0210】前記操作で得た7−チエニルアセトアミド
−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル−1−オキ
シド5g(8.2ミリモル)のN,N−ジメチルホルムア
ミド50ml溶液を氷冷下に攪拌し、三塩化リン2.5g
(18ミリモル)を加え、30分攪拌した。酢酸エチル
500mlを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムを加えた。有機層を減圧濃縮後、ア
セトンとイソプロピルエーテルで固化し、ろ取して目的
物3.8g(収率79%)を得た。
−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル−1−オキ
シド5g(8.2ミリモル)のN,N−ジメチルホルムア
ミド50ml溶液を氷冷下に攪拌し、三塩化リン2.5g
(18ミリモル)を加え、30分攪拌した。酢酸エチル
500mlを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムを加えた。有機層を減圧濃縮後、ア
セトンとイソプロピルエーテルで固化し、ろ取して目的
物3.8g(収率79%)を得た。
【0211】NMR(CDCl3 ,δ) 2.82(3H,s),2.90(3H,s),3.4
0,3.55(2H,ABq,J=18Hz),3.8
4(2H,s),4.81,5.06(2H,ABq,
J=12Hz),4.98(1H,d,J=4Hz),
5.84(1H,dd,J=4Hz,8Hz),6.2
7(1H,d,J=8Hz),6.94(1H,s),
6.98〜7.02(2H,m),7.25〜7.43
(11H,m)
0,3.55(2H,ABq,J=18Hz),3.8
4(2H,s),4.81,5.06(2H,ABq,
J=12Hz),4.98(1H,d,J=4Hz),
5.84(1H,dd,J=4Hz,8Hz),6.2
7(1H,d,J=8Hz),6.94(1H,s),
6.98〜7.02(2H,m),7.25〜7.43
(11H,m)
【0212】参考例3 7−アミノ−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
塩酸塩
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
塩酸塩
【0213】
【化75】
【0214】五塩化リン2.8g(13ミリモル)、ピリ
ジン1.04g(13ミリモル)の塩化メチレン80ml
溶液を−10℃に冷却し、前記操作で得た7−チエニル
アセトアミド−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル1.6g(2.7ミリモル)を加え、同温度で1時間攪拌
した。−20℃まで冷却後、1,3−プロパンジオール1
mlを加え、同温度で1時間攪拌した。メタノール10
mlを加え、室温まで上昇させた後、水50mlを加え
洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧濃縮後、残留物をエーテルとイソプロピルエーテルで
固化して目的物1.0g(収率74%)を得た。
ジン1.04g(13ミリモル)の塩化メチレン80ml
溶液を−10℃に冷却し、前記操作で得た7−チエニル
アセトアミド−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル1.6g(2.7ミリモル)を加え、同温度で1時間攪拌
した。−20℃まで冷却後、1,3−プロパンジオール1
mlを加え、同温度で1時間攪拌した。メタノール10
mlを加え、室温まで上昇させた後、水50mlを加え
洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧濃縮後、残留物をエーテルとイソプロピルエーテルで
固化して目的物1.0g(収率74%)を得た。
【0215】NMR(CDCl3 ,δ) 2.83(3H,s),2.90(3H,s),3.4
3,3.58(2H,ABq,J=18Hz),4.8
0,5.06(2H,ABq,J=12Hz),4.8
(1H,m),4.97(1H,d,J=4Hz),
6.98(1H,s),7.25〜7.50(10H,
m)
3,3.58(2H,ABq,J=18Hz),4.8
0,5.06(2H,ABq,J=12Hz),4.8
(1H,m),4.97(1H,d,J=4Hz),
6.98(1H,s),7.25〜7.50(10H,
m)
【0216】上記操作で得た塩酸塩1.0gを酢酸エチル
に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、有
機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮して、7−アミノ−3−N,
N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸ベンズヒドリル0.9gを得た。
に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、有
機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮して、7−アミノ−3−N,
N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸ベンズヒドリル0.9gを得た。
【0217】参考例4 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
【0218】
【化76】
【0219】(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−トリチルオキシイミノ酢酸1.9
g(2.8ミリモル)と1−ヒドロキシ−1H−ベンズト
リアゾール0.4g(2.9ミリモル)、ジシクロヘキシル
カルボジイミド0.6g(2.9ミリモル)のジメチルホル
ムアミド溶液20mlを室温で30分攪拌後、前記操作
で得た7−アミノ−3−N,N−ジメチルカルバモイル
オキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリル1.3g(2.8ミリモル)を加え3時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル300mlを加え、水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
し、シリカゲルカラムグラフィーにて精製を行い、目的
物1.4g(収率45%)を得た。
ール−4−イル)−2−トリチルオキシイミノ酢酸1.9
g(2.8ミリモル)と1−ヒドロキシ−1H−ベンズト
リアゾール0.4g(2.9ミリモル)、ジシクロヘキシル
カルボジイミド0.6g(2.9ミリモル)のジメチルホル
ムアミド溶液20mlを室温で30分攪拌後、前記操作
で得た7−アミノ−3−N,N−ジメチルカルバモイル
オキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリル1.3g(2.8ミリモル)を加え3時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル300mlを加え、水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
し、シリカゲルカラムグラフィーにて精製を行い、目的
物1.4g(収率45%)を得た。
【0220】NMR(CDCl3 ,δ) 2.82(3H,s),2.91(3H,s),3.3
6,3.48(2H,ABq,J=18Hz),4.8
1,5.14(2H,ABq,J=12Hz),5.0
5(1H,d,J=4Hz),6.08(1H,dd,
J=4Hz,8Hz),6.43(1H,s),6.8
0(1H,s),6.97(1H,s),7.18〜
7.50(42H,m)
6,3.48(2H,ABq,J=18Hz),4.8
1,5.14(2H,ABq,J=12Hz),5.0
5(1H,d,J=4Hz),6.08(1H,dd,
J=4Hz,8Hz),6.43(1H,s),6.8
0(1H,s),6.97(1H,s),7.18〜
7.50(42H,m)
【0221】製造例1 7−チエニルアセトアミド−3−N−エチル−N−メチ
ルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリル−1−オキシド
ルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリル−1−オキシド
【0222】
【化77】
【0223】参考例1と同様にして上記化合物を得た。
(収率9%)
(収率9%)
【0224】NMR(CDCl3 ,δ) 1.0〜1.18(3H,m),3.80(3/2H,
s),3.86(3/2H,s),3.18〜3.5
(3H,m),3.80〜3.90(2H,m),3.
85(2H,s),4.44〜4.46(1H,m),
4.74(1H,d,J=13Hz),5.24〜5.
38(1H,m),6.07(1H,dd,J=5H
z,8Hz),6.9〜7.02(4H,m),7.2
3〜7.50(11H,m)
s),3.86(3/2H,s),3.18〜3.5
(3H,m),3.80〜3.90(2H,m),3.
85(2H,s),4.44〜4.46(1H,m),
4.74(1H,d,J=13Hz),5.24〜5.
38(1H,m),6.07(1H,dd,J=5H
z,8Hz),6.9〜7.02(4H,m),7.2
3〜7.50(11H,m)
【0225】製造例2 7−チエニルアセトアミド−3−N−エチル−N−メチ
ルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリル
ルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリル
【0226】
【化78】
【0227】参考例2と同様にして上記化合物を得た。
(収率66%)
(収率66%)
【0228】NMR(CDCl3 ,δ) 1.0〜1.15(3H,m),2.8(3/2H,
s),2.87(3/2H,s),3.18〜3.35
(2H,m),3.40,3.55(2H,ABq,J
=18Hz),3.86(2H,s),4.8(1H,
d,J=14Hz),4.97(1H,d,J=5H
z),5.05〜5.15(1H,m),5.87(1
H,dd,J=5Hz,8Hz),6.28(1H,
d,J=8Hz),6.93(1H,s),6.95〜
7.02(2H,m),7.2〜7.5(11H,m)
s),2.87(3/2H,s),3.18〜3.35
(2H,m),3.40,3.55(2H,ABq,J
=18Hz),3.86(2H,s),4.8(1H,
d,J=14Hz),4.97(1H,d,J=5H
z),5.05〜5.15(1H,m),5.87(1
H,dd,J=5Hz,8Hz),6.28(1H,
d,J=8Hz),6.93(1H,s),6.95〜
7.02(2H,m),7.2〜7.5(11H,m)
【0229】製造例3 7−アミノ−3−N−エチル−N−メチルカルバモイル
オキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリル塩酸塩
オキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリル塩酸塩
【0230】
【化79】
【0231】参考例3と同様にして上記化合物を得た。
(収率81%)
(収率81%)
【0232】NMR(CDCl3 ,δ) 1.0〜1.15(3H,m),2.78(3/2H,
s),2.85(3/2H,s),3.1〜3.35
(2H,m),3.40,3.62(2H,ABq,J
=18Hz),4.87(1H,d,J=12Hz),
4.92(1H,d,J=5Hz),4.98(1H,
m),5.17〜5.23(1H,m),6.93(1
H,s),7.15〜7.40(10H,m)
s),2.85(3/2H,s),3.1〜3.35
(2H,m),3.40,3.62(2H,ABq,J
=18Hz),4.87(1H,d,J=12Hz),
4.92(1H,d,J=5Hz),4.98(1H,
m),5.17〜5.23(1H,m),6.93(1
H,s),7.15〜7.40(10H,m)
【0233】製造例4 7−〔2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−3−
N−エチル−N−メチルカルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
ル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−3−
N−エチル−N−メチルカルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
【0234】
【化80】
【0235】参考例4と同様にして上記化合物を得た。
(収率72%)
(収率72%)
【0236】NMR(CDCl3 ,δ) 1.1〜1.2(3H,m),2.79(3/2H,
s),2.87(3/2H,s),3.18〜3.35
(3H,m),3.48(1H,d,J=18Hz),
4.82(1H,d,J=12Hz),5.06(1
H,d,J=5Hz),5.07〜5.15(1H,
m),6.07(1H,dd,J=5Hz,8Hz),
6.43(1H,s),6.83(1H,s),6.9
5(1H,s),7.1〜7.4(40H,m),7.
47(1H,d,J=8Hz)
s),2.87(3/2H,s),3.18〜3.35
(3H,m),3.48(1H,d,J=18Hz),
4.82(1H,d,J=12Hz),5.06(1
H,d,J=5Hz),5.07〜5.15(1H,
m),6.07(1H,dd,J=5Hz,8Hz),
6.43(1H,s),6.83(1H,s),6.9
5(1H,s),7.1〜7.4(40H,m),7.
47(1H,d,J=8Hz)
【0237】製造例5 7−チエニルアセトアミド−3−(1−モルホリニル)
カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸ベンズヒドリル−1−オキシド
カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸ベンズヒドリル−1−オキシド
【0238】
【化81】
【0239】参考例1と同様にして上記化合物を得た。
(収率53%)
(収率53%)
【0240】NMR(DMSO−d6 ,δ) 3.3〜3.4(4H,m),3.5〜3.6(4H,
m),3.64,4.03(2H,ABq,J=19H
z),4.62,5.17(2H,ABq,J=12H
z),4.95〜5.00(1H,m), 5.95〜
6.00(1H,m),6.98〜7.05(3H,
m),7.1〜7.6(11H,m),8.47(1
H,d,J=8Hz)
m),3.64,4.03(2H,ABq,J=19H
z),4.62,5.17(2H,ABq,J=12H
z),4.95〜5.00(1H,m), 5.95〜
6.00(1H,m),6.98〜7.05(3H,
m),7.1〜7.6(11H,m),8.47(1
H,d,J=8Hz)
【0241】製造例6 7−チエニルアセトアミド−3−(1−モルホリニル)
カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸ベンズヒドリル
カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸ベンズヒドリル
【0242】
【化82】
【0243】参考例2と同様にして上記化合物を得た。
(収率52%)
(収率52%)
【0244】NMR(CDCl3 ,δ) 3.3〜3.5(4H,m),3.55〜3.70(4
H,m),3.40,3.58(2H,ABq,J=1
9Hz),3.87(2H,s),4.82,5.09
(2H,ABq,J=13Hz),4.97(1H,
d,J=5Hz),5.87(1H,d,J=5Hz,
8Hz),6.25(1H,d,J=8Hz),6.9
4(1H,s),6.95〜7.05(2H,m),
7.25〜7.45(11H,m)
H,m),3.40,3.58(2H,ABq,J=1
9Hz),3.87(2H,s),4.82,5.09
(2H,ABq,J=13Hz),4.97(1H,
d,J=5Hz),5.87(1H,d,J=5Hz,
8Hz),6.25(1H,d,J=8Hz),6.9
4(1H,s),6.95〜7.05(2H,m),
7.25〜7.45(11H,m)
【0245】製造例7 7−アミノ−3−(1−モルホリニル)カルボニルオキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル塩酸塩
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル塩酸塩
【0246】
【化83】
【0247】参考例3と同様にして上記化合物を得た。
(収率62%)
(収率62%)
【0248】NMR(CDCl3 ,δ) 3.3〜3.5(5H,m),3.5〜3.8(5H,
m),4.98,5.24(2H,ABq,J=12H
z),5.0〜5.1(1H,m),5.14〜5.1
7(1H,m),6.94(1H,s),7.2〜7.
5(10H,m)
m),4.98,5.24(2H,ABq,J=12H
z),5.0〜5.1(1H,m),5.14〜5.1
7(1H,m),6.94(1H,s),7.2〜7.
5(10H,m)
【0249】製造例8 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−3−(1−モルホリニル)カルボニルオキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−3−(1−モルホリニル)カルボニルオキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
【0250】
【化84】
【0251】参考例4と同様にして上記化合物を得た。
(収率59%)
(収率59%)
【0252】NMR(CDCl3 ,δ) 3.26,3.50(2H,ABq,J=19Hz),
3.3〜3.7(8H,m),4.82,5.11(2
H,ABq,J=13Hz),5.05(1H,d,J
=5Hz),6.2(1H,dd,J=5Hz,8H
z),6.44(1H,s),6.85(1H,br.
s),6.96(1H,s),7.15〜7.5(41
H,m)
3.3〜3.7(8H,m),4.82,5.11(2
H,ABq,J=13Hz),5.05(1H,d,J
=5Hz),6.2(1H,dd,J=5Hz,8H
z),6.44(1H,s),6.85(1H,br.
s),6.96(1H,s),7.15〜7.5(41
H,m)
【0253】参考例5 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−3−
N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
4−イル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−3−
N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
【0254】
【化85】
【0255】五塩化りん(3.4g)とピリジン(1.3
g)のジクロロメタン(100ml)溶液に氷冷下で7
−チエニルアセタミド−3−N,N−ジメチルカルバモ
イルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリル(2g)のN,N−ジメチルホルムアミド
(6ml)とジクロロメタン(100ml)溶液を加
え、同温度で30分間攪拌する。次いで反応液にドライ
アイス−メタノール(−50℃)冷却下1,3−ブタンジ
オール(4ml)を加え、同温度で50分間攪拌する。
反応液に同温度でメタノール(4ml)を加え、ドライ
アイス−メタノール浴をはずし、室温に戻るまで放置す
る。反応液に水、ジクロロメタンを加え、ジクロロメタ
ン層を分取し、さらに水層をジクロロメタンで抽出す
る。ジクロロメタン層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒
を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、希
炭酸水素ナトリウム水溶液(原料に対し1.1当量の炭酸
水素ナトリウムを含む)で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、次いで溶媒を減圧下に留去する。残渣をN,N
−ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解させ、これ
に(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノ酢酸(1.53g)、1−ヒ
ドロキシ−1H−ベンズトリアゾール(0.55g)、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(0.78g)を加え室温
で2時間40分攪拌する。反応液に酢酸エチル、水を加
え、酢酸エチル層を分取し、さらに水層を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を合し、水、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、次い
で溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、7−〔(Z)−2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノアセタミド〕−3−N,N−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル(1.46g、48.2%)を得る。
g)のジクロロメタン(100ml)溶液に氷冷下で7
−チエニルアセタミド−3−N,N−ジメチルカルバモ
イルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリル(2g)のN,N−ジメチルホルムアミド
(6ml)とジクロロメタン(100ml)溶液を加
え、同温度で30分間攪拌する。次いで反応液にドライ
アイス−メタノール(−50℃)冷却下1,3−ブタンジ
オール(4ml)を加え、同温度で50分間攪拌する。
反応液に同温度でメタノール(4ml)を加え、ドライ
アイス−メタノール浴をはずし、室温に戻るまで放置す
る。反応液に水、ジクロロメタンを加え、ジクロロメタ
ン層を分取し、さらに水層をジクロロメタンで抽出す
る。ジクロロメタン層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒
を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、希
炭酸水素ナトリウム水溶液(原料に対し1.1当量の炭酸
水素ナトリウムを含む)で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、次いで溶媒を減圧下に留去する。残渣をN,N
−ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解させ、これ
に(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノ酢酸(1.53g)、1−ヒ
ドロキシ−1H−ベンズトリアゾール(0.55g)、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(0.78g)を加え室温
で2時間40分攪拌する。反応液に酢酸エチル、水を加
え、酢酸エチル層を分取し、さらに水層を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を合し、水、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、次い
で溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、7−〔(Z)−2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノアセタミド〕−3−N,N−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル(1.46g、48.2%)を得る。
【0256】NMR(CDCl3 ,δ) 2.83(3H,s),2.89(3H,s),3.3
6,3.50(2H,ABq,J=18.8Hz),
4.04(3H,s),4.84,5.10(2H,A
Bq,J=13.7Hz),5.04(1H,d,J=
4.9Hz),5.92〜5.96(1H,m),6.
76(1H,s),6.94(1H,s),7.20〜
7.45(25H,m)
6,3.50(2H,ABq,J=18.8Hz),
4.04(3H,s),4.84,5.10(2H,A
Bq,J=13.7Hz),5.04(1H,d,J=
4.9Hz),5.92〜5.96(1H,m),6.
76(1H,s),6.94(1H,s),7.20〜
7.45(25H,m)
【0257】製造例9 7−〔(Z)−2−(5−トリチルアミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセタ
ミド〕−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
アジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセタ
ミド〕−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
【0258】
【化86】
【0259】参考例5と同様にして、上記化合物を得
た。(収率71%)
た。(収率71%)
【0260】NMR(CD3 OD,δ) 2.65〜2.87(6H,m),3.47,3.72
(2H,ABq,J=18.5Hz),4.07(3
H,s),5.18(1H,d,J=5.1Hz),
5.94(1H,d,J=5.1Hz),6.93(1
H,s),7.25〜7.45(25H,m)
(2H,ABq,J=18.5Hz),4.07(3
H,s),5.18(1H,d,J=5.1Hz),
5.94(1H,d,J=5.1Hz),6.93(1
H,s),7.25〜7.45(25H,m)
【0261】製造例10 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ−ル−
4−イル)−2−モノフルオロメトキシイミノアセタミ
ド〕−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
4−イル)−2−モノフルオロメトキシイミノアセタミ
ド〕−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
【0262】
【化87】
【0263】参考例5と同様にして、上記化合物を得
た。(収率64%)
た。(収率64%)
【0264】NMR(CDCl3 ,δ) 2.82(3H,s),2.86(3H,s),3.4
3,3.56(2H,ABq,J=18.7Hz),
4.82,5.09(2H,ABq,J=13.9H
z),5.05(1H,d,J=4.9Hz),5.7
2,5.86(2H,ABq,d,J=3.6Hz,5
5Hz),5.94(1H,dd,J=4.9Hz,
8.4Hz),6.81(1H,s),6.93(1
H,s),7.03(1H,d,J=8.4Hz),
7.28〜7.45(25H,m)
3,3.56(2H,ABq,J=18.7Hz),
4.82,5.09(2H,ABq,J=13.9H
z),5.05(1H,d,J=4.9Hz),5.7
2,5.86(2H,ABq,d,J=3.6Hz,5
5Hz),5.94(1H,dd,J=4.9Hz,
8.4Hz),6.81(1H,s),6.93(1
H,s),7.03(1H,d,J=8.4Hz),
7.28〜7.45(25H,m)
【0265】製造例11 7−ホルムアミド−3−(1−ピペリジニル)カルボニ
ルオキシメチル−2−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル
ルオキシメチル−2−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル
【0266】
【化88】
【0267】7−ホルムアミド−3−ヒドロキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(4.
24g)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液にN,
N′−カルボニルジイミダゾール(1.62g)を氷冷下
加え、同温度で1時間25分間攪拌する。次いでこれに
ピペリジン(0.85g)のテトラヒドロフラン(10m
l)溶液を加え同温度で1時間20分間、さらに室温で
1時間攪拌する。これにピペリジン(0.17g)を加
え、室温で11時間10分間攪拌し、反応液を減圧下濃
縮する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、1規定塩酸、
水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下に留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
と、7−ホルムアミド−3−(1−ピペリジニル)カル
ボニルオキシメチル−2−セフェム−4−カルボン酸ベ
ンズヒドリル(2.3g,43.0%)を得た。
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(4.
24g)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液にN,
N′−カルボニルジイミダゾール(1.62g)を氷冷下
加え、同温度で1時間25分間攪拌する。次いでこれに
ピペリジン(0.85g)のテトラヒドロフラン(10m
l)溶液を加え同温度で1時間20分間、さらに室温で
1時間攪拌する。これにピペリジン(0.17g)を加
え、室温で11時間10分間攪拌し、反応液を減圧下濃
縮する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、1規定塩酸、
水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下に留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
と、7−ホルムアミド−3−(1−ピペリジニル)カル
ボニルオキシメチル−2−セフェム−4−カルボン酸ベ
ンズヒドリル(2.3g,43.0%)を得た。
【0268】NMR(CDCl3 ,δ) 1.20〜1.40(6H,m),3.30〜3.40
(4H,m),4.57,4.66(2H,ABq,J
=12.8Hz),5.13(1H,s),5.22
(1H,d,J=4.0Hz),5.70〜5.75
(1H,m),6.44(1H,s),6.89(1
H,s),7.25〜7.40(10H,m),8.2
3(1H,s)
(4H,m),4.57,4.66(2H,ABq,J
=12.8Hz),5.13(1H,s),5.22
(1H,d,J=4.0Hz),5.70〜5.75
(1H,m),6.44(1H,s),6.89(1
H,s),7.25〜7.40(10H,m),8.2
3(1H,s)
【0269】製造例12 7−ホルムアミド−3−(1−ピペリジニル)カルボニ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル−1−オキサイド
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル−1−オキサイド
【0270】
【化89】
【0271】7−ホルムアミド−3−(1−ピペリジニ
ル)カルボニルオキシメチル−2−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリル(3.4g)の酢酸エチル(20
ml)溶液にm−クロロ過安息香酸(1.53g)を氷冷
下加え、同温度で55分間攪拌する。次いでこれにm−
クロロ過安息香酸(0.15g)を加え氷冷下35分間攪
拌する。析出結晶をろ取する。母液は減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、析出
結晶とあわせて7−ホルムアミド−3−(1−ピペリジ
ニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリル−1−オキサイド(1.53g、
43.7%)を得た。
ル)カルボニルオキシメチル−2−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリル(3.4g)の酢酸エチル(20
ml)溶液にm−クロロ過安息香酸(1.53g)を氷冷
下加え、同温度で55分間攪拌する。次いでこれにm−
クロロ過安息香酸(0.15g)を加え氷冷下35分間攪
拌する。析出結晶をろ取する。母液は減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、析出
結晶とあわせて7−ホルムアミド−3−(1−ピペリジ
ニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリル−1−オキサイド(1.53g、
43.7%)を得た。
【0272】NMR(DMSO−d6 ,δ) 1.35〜1.55(6H,m),3.23〜3.30
(4H,m),3.65,4.01(2H,ABq,J
=18.7Hz),4.58,5.11(2H,AB
q,J=13.6Hz),4.98(1H,d,J=
3.7Hz),6.05(1H,m),6.93(1
H,s),7.25〜7.55(10H,m),8.1
5(1H,s),8.43(1H,d,J=9.5H
z)
(4H,m),3.65,4.01(2H,ABq,J
=18.7Hz),4.58,5.11(2H,AB
q,J=13.6Hz),4.98(1H,d,J=
3.7Hz),6.05(1H,m),6.93(1
H,s),7.25〜7.55(10H,m),8.1
5(1H,s),8.43(1H,d,J=9.5H
z)
【0273】製造例13 7−ホルムアミド−3−(1−ピペリジニル)カルボニ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル
【0274】
【化90】
【0275】7−ホルムアミド−3−(1−ピペリジニ
ル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリル−1−オキサイド(2.07g)の
N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)溶液に三塩
化リン(1ml)をドライアイス−エタノールで冷却下
(−60℃)加え、35分間攪拌する。ドライアイス−
エタノール冷却下に反応液に酢酸エチル、水を順次加
え、次いで室温まで戻す。酢酸エチル層を分取し、水層
はさらに酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を合し、
水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、7−ホ
ルムアミド−3−(1−ピペリジニル)カルボニルオキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル(1.87g,93.0%)を得た。
ル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリル−1−オキサイド(2.07g)の
N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)溶液に三塩
化リン(1ml)をドライアイス−エタノールで冷却下
(−60℃)加え、35分間攪拌する。ドライアイス−
エタノール冷却下に反応液に酢酸エチル、水を順次加
え、次いで室温まで戻す。酢酸エチル層を分取し、水層
はさらに酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を合し、
水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、7−ホ
ルムアミド−3−(1−ピペリジニル)カルボニルオキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル(1.87g,93.0%)を得た。
【0276】NMR(CDCl3 ,δ) 1.35〜1.55(6H,m),3.20〜3.35
(4H,m),3.35,3.46(2H,ABq,J
=18.7Hz),4.76,5.03(2H,AB
q,J=13.9Hz),4.90(1H,d,J=
3.5Hz),5.80〜5.85(1H,m),6.
86(1H,s),7.14〜7.40(10H,
m),7.84(1H,d,J=9.2Hz),8.1
5(1H,s)
(4H,m),3.35,3.46(2H,ABq,J
=18.7Hz),4.76,5.03(2H,AB
q,J=13.9Hz),4.90(1H,d,J=
3.5Hz),5.80〜5.85(1H,m),6.
86(1H,s),7.14〜7.40(10H,
m),7.84(1H,d,J=9.2Hz),8.1
5(1H,s)
【0277】製造例14 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセタミド〕−
3−(1−ピペリジニル)カルボニルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセタミド〕−
3−(1−ピペリジニル)カルボニルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
【0278】
【化91】
【0279】7−ホルムアミド−3−(1−ピペリジニ
ル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリル(1.87g)のテトラヒドロフラ
ン−メタノール(1:1、20ml)溶液に36%塩酸
(2ml)を加え室温で2時間10分攪拌する。次いで
溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル、水を加え
る。酢酸エチル層を分取し、水層はさらに酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を合し、これを飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで
溶媒を減圧下に留去する。残渣をN,N−ジメチルホル
ムアミド(18ml)に溶解し、これに(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−ト
リチルオキシイミノ酢酸(2.35g)、1−ヒドロキシ
−1H−ベンズトリアゾール(0.56g)、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド(0.79g)を加え、室温で1時
間5分攪拌する。反応液に酢酸エチル、水を加え、酢酸
エチル層を分取し、水層はさらに酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を合し、水、飽和塩化ナトリウム水溶
液で順次洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒
を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、7−〔(Z)−2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシ
イミノアセタミド〕−3−(1−ピペリジニル)カルボ
ニルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリル(1.4g、33.7%)を得た。
ル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリル(1.87g)のテトラヒドロフラ
ン−メタノール(1:1、20ml)溶液に36%塩酸
(2ml)を加え室温で2時間10分攪拌する。次いで
溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル、水を加え
る。酢酸エチル層を分取し、水層はさらに酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を合し、これを飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで
溶媒を減圧下に留去する。残渣をN,N−ジメチルホル
ムアミド(18ml)に溶解し、これに(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−ト
リチルオキシイミノ酢酸(2.35g)、1−ヒドロキシ
−1H−ベンズトリアゾール(0.56g)、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド(0.79g)を加え、室温で1時
間5分攪拌する。反応液に酢酸エチル、水を加え、酢酸
エチル層を分取し、水層はさらに酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を合し、水、飽和塩化ナトリウム水溶
液で順次洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒
を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、7−〔(Z)−2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシ
イミノアセタミド〕−3−(1−ピペリジニル)カルボ
ニルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリル(1.4g、33.7%)を得た。
【0280】NMR(CDCl3 ,δ) 1.42〜1.64(6H,m),3.25〜3.43
(4H,m),3.26,3.48(2H,ABq,J
=18.6Hz),4.82,5.12(2H,AB
q,J=13.9Hz),5.05(1H,d,J=
4.9Hz),6.05〜6.12(1H,m),6.
44(1H,s),6.96(1H,s),7.15〜
7.43(40H,m)
(4H,m),3.26,3.48(2H,ABq,J
=18.6Hz),4.82,5.12(2H,AB
q,J=13.9Hz),5.05(1H,d,J=
4.9Hz),6.05〜6.12(1H,m),6.
44(1H,s),6.96(1H,s),7.15〜
7.43(40H,m)
【0281】製造例15 7−ホルムアミド−3−(1−アゼチジニル)カルボニ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル
【0282】
【化92】
【0283】製造例11と同様にして、上記化合物を得
た。(収率58%)
た。(収率58%)
【0284】NMR(CDCl3 ,δ) 2.15〜2.25(2H,m),3.90〜4.00
(4H,m),4.55,4.61(2H,ABq,J
=12.7Hz),5.13(1H,s),5.21
(1H,d,J=4.0Hz),5.69(1H,d
d,J=4.0Hz,9.2Hz),6.44(1H,
s),6.82(1H,d,J=9.2Hz),6.9
0(1H,s),7.28〜7.40(10H,m),
8.22(1H,s)
(4H,m),4.55,4.61(2H,ABq,J
=12.7Hz),5.13(1H,s),5.21
(1H,d,J=4.0Hz),5.69(1H,d
d,J=4.0Hz,9.2Hz),6.44(1H,
s),6.82(1H,d,J=9.2Hz),6.9
0(1H,s),7.28〜7.40(10H,m),
8.22(1H,s)
【0285】製造例16 7−ホルムアミド−3−(1−アゼチジニル)カルボニ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル−1−オキサイド
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル−1−オキサイド
【0286】
【化93】
【0287】製造例12と同様にして、上記化合物を得
た。(収率44%)
た。(収率44%)
【0288】NMR(CDCl3 ,δ) 2.15〜2.25(2H,m),3.20,3.82
(2H,ABq,J=18.9Hz),3.90〜4.
05(4H,m),4.45(1H,d,J=4.8H
z),4.72,5.24(2H,ABq,J=14.
3Hz),6.07(1H,m),6.93(1H,
s),7.20〜7.50(10H,m),8.21
(1H,s)
(2H,ABq,J=18.9Hz),3.90〜4.
05(4H,m),4.45(1H,d,J=4.8H
z),4.72,5.24(2H,ABq,J=14.
3Hz),6.07(1H,m),6.93(1H,
s),7.20〜7.50(10H,m),8.21
(1H,s)
【0289】製造例17 7−ホルムアミド−3−(1−アゼチジニル)カルボニ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル
【0290】
【化94】
【0291】製造例13と同様にして、上記化合物を得
た。(収率97%)
た。(収率97%)
【0292】NMR(CDCl3 ,δ) 2.15〜2.25(2H,m),3.44,3.57
(2H,ABq,J=18.7Hz),3.85〜4.
10(4H,m),4.83,5.06(2H,AB
q,J=13.9Hz),4.99(1H,d,J=
4.9Hz),5.93(1H,dd,J=4.9H
z,9.2Hz),6.39(1H,d,J=9.2H
z),6.95(1H,s),7.25〜7.45(1
0H,m),8.25(1H,s)
(2H,ABq,J=18.7Hz),3.85〜4.
10(4H,m),4.83,5.06(2H,AB
q,J=13.9Hz),4.99(1H,d,J=
4.9Hz),5.93(1H,dd,J=4.9H
z,9.2Hz),6.39(1H,d,J=9.2H
z),6.95(1H,s),7.25〜7.45(1
0H,m),8.25(1H,s)
【0293】製造例18 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセタミド〕−
3−(1−アゼチジニル)カルボニルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセタミド〕−
3−(1−アゼチジニル)カルボニルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
【0294】
【化95】
【0295】製造例14と同様にして、上記化合物を得
た。(収率94%)
た。(収率94%)
【0296】NMR(CDCl3 ,δ) 2.15〜2.27(2H,m),3.26,3.50
(2H,ABq,J=18.5Hz),3.85〜4.
10(4H,m),4.82,5.08(2H,AB
q,J=13.8Hz),5.05(1H,d,J=
4.9Hz),6.11(1H,dd,J=4.9H
z,8.8Hz),6.47(1H,s),6.99
(1H,s),7.15〜7.53(40H,m)
(2H,ABq,J=18.5Hz),3.85〜4.
10(4H,m),4.82,5.08(2H,AB
q,J=13.8Hz),5.05(1H,d,J=
4.9Hz),6.11(1H,dd,J=4.9H
z,8.8Hz),6.47(1H,s),6.99
(1H,s),7.15〜7.53(40H,m)
【0297】製造例19 7−ホルムアミド−3−〔N−(2−ハイドロキシエチ
ル)−N−メチルカルバモイルオキシメチル〕−3−セ
フェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルと7−ホルムア
ミド−3−〔N−(2−ハイドロキシエチル)−N−メ
チルカルバモイルオキシメチル〕−3−セフェム−4−
カルボン酸ベンズヒドリルの混合物
ル)−N−メチルカルバモイルオキシメチル〕−3−セ
フェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルと7−ホルムア
ミド−3−〔N−(2−ハイドロキシエチル)−N−メ
チルカルバモイルオキシメチル〕−3−セフェム−4−
カルボン酸ベンズヒドリルの混合物
【0298】
【化96】
【0299】製造例11と同様にして、上記化合物を得
た。(収率51%)
た。(収率51%)
【0300】NMR(CDCl3 ,δ) 2.90〜2.97(3H,m),3.24〜3.35
(2H,m),3.49,3.59(10/12H,A
Bq,J=19Hz),3.61〜3.70(2H,
m),4.57〜4.76(14/12H,m),4.8
6〜4.90,5.09〜5.18(10/12H,
m),4.99(5/12H,d,J=5Hz),5.
18(7/12H,s),5.24(7/12H,d,
J=5Hz),5.65〜5.68(7/12H,
m),5.93(5/12H,dd,J=5Hz,9H
z),6.47〜6.50(7/12H,m),6.9
1(7/12H,s),6.99(5/12H,s),
7.15〜7.20(10H,m),8.22(1H,
s)
(2H,m),3.49,3.59(10/12H,A
Bq,J=19Hz),3.61〜3.70(2H,
m),4.57〜4.76(14/12H,m),4.8
6〜4.90,5.09〜5.18(10/12H,
m),4.99(5/12H,d,J=5Hz),5.
18(7/12H,s),5.24(7/12H,d,
J=5Hz),5.65〜5.68(7/12H,
m),5.93(5/12H,dd,J=5Hz,9H
z),6.47〜6.50(7/12H,m),6.9
1(7/12H,s),6.99(5/12H,s),
7.15〜7.20(10H,m),8.22(1H,
s)
【0301】製造例20 7−ホルムアミド−3−〔N−(2−ハイドロキシエチ
ル)−N−メチルカルバモイルオキシメチル〕−3−セ
フェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル−1−オキシド
ル)−N−メチルカルバモイルオキシメチル〕−3−セ
フェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル−1−オキシド
【0302】
【化97】
【0303】製造例12と同様にして、上記化合物を得
た。(収率49%)
た。(収率49%)
【0304】NMR(CDCl3 ,δ) 2.87(3/2H,s),2.90(3/2H,
s),3.22〜3.29(1H,m),3.36〜
3.41(1H,m),3.59〜3.62(1H,
m),3.69〜3.71(1H,m),3.94,
4.09(2H,ABq,J=20Hz),4.46〜
4.56(1H,m),4.77〜4.81(1H,
m),5.23〜5.29(1H,m),6.08〜
6.10(1H,m),6.94(1H,s),8.2
2(1H,s)
s),3.22〜3.29(1H,m),3.36〜
3.41(1H,m),3.59〜3.62(1H,
m),3.69〜3.71(1H,m),3.94,
4.09(2H,ABq,J=20Hz),4.46〜
4.56(1H,m),4.77〜4.81(1H,
m),5.23〜5.29(1H,m),6.08〜
6.10(1H,m),6.94(1H,s),8.2
2(1H,s)
【0305】製造例21 7−〔2−トリチルオキシイミノ−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−
〔N−(2−ハイドロキシエチル)−N−メチルカルバ
モイルオキシメチル〕−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリル
アミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−
〔N−(2−ハイドロキシエチル)−N−メチルカルバ
モイルオキシメチル〕−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリル
【0306】
【化98】
【0307】製造例14と同様にして、上記化合物を得
た。(収率12%)
た。(収率12%)
【0308】NMR(CDCl3 ,δ) 2.94〜2.97(3H,m),3.24〜3.30
(3H,m),3.43〜3.52(3H,m),4.
80〜4.83(1H,m),5.06(1H,d,J
=5Hz),5.10〜5.15(1H,m),6.1
1(1H,dd,J=5Hz,9Hz),6.44(1
H,s),6.96(1H,s),7.2〜7.4(4
0H,m)
(3H,m),3.43〜3.52(3H,m),4.
80〜4.83(1H,m),5.06(1H,d,J
=5Hz),5.10〜5.15(1H,m),6.1
1(1H,dd,J=5Hz,9Hz),6.44(1
H,s),6.96(1H,s),7.2〜7.4(4
0H,m)
【0309】製造例22 7−ホルムアミド−3−N−カルバモイルメチル−N−
メチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸ベンズヒドリル−1−オキシド
メチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸ベンズヒドリル−1−オキシド
【0310】
【化99】
【0311】7−ホルムアミド−3−(1−イミダゾリ
ル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリル−1−オキシド(5.4g)のテ
トラヒドロフラン(90ml)及び水(18ml)混合
液に、ザルコシナミド塩酸塩(1.9g)と、ピリジン
(1.23ml)を加え、ついで室温で15時間、45℃
で12時間攪拌した。反応混合液を濃縮し残渣に水と酢
酸エチルを加えた。酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し目的物(750mg)を得た。(収率15.0%)
ル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリル−1−オキシド(5.4g)のテ
トラヒドロフラン(90ml)及び水(18ml)混合
液に、ザルコシナミド塩酸塩(1.9g)と、ピリジン
(1.23ml)を加え、ついで室温で15時間、45℃
で12時間攪拌した。反応混合液を濃縮し残渣に水と酢
酸エチルを加えた。酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し目的物(750mg)を得た。(収率15.0%)
【0312】NMR(CDCl3 ,δ) 2.78(3H,m),3.78(2H,m),3.5
〜4.1(2H,m),4.95(1H,m),4.5
〜5.1(2H,m),6.03(1H,m),6.9
(1H,m),7.2〜7.5(10H,m),8.1
4(1H,s),8.42(1H,d,J=8Hz)
〜4.1(2H,m),4.95(1H,m),4.5
〜5.1(2H,m),6.03(1H,m),6.9
(1H,m),7.2〜7.5(10H,m),8.1
4(1H,s),8.42(1H,d,J=8Hz)
【0313】製造例23 7−ホルムアミド−3−N−シアノメチル−N−メチル
カルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸ベンズヒドリル
カルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸ベンズヒドリル
【0314】
【化100】
【0315】製造例13と同様にして、上記化合物を得
た。(収率66%)
た。(収率66%)
【0316】NMR(CDCl3 ,δ) 2.94(3H,s),3.4〜4.3(4H,m),
4.87,5.15(2H,ABq,J=18Hz),
5.08(1H,d,J=4Hz),5.96(1H,
dd,J=4Hz,8Hz),6.45(1H,br.
s),6.94(1H,s),7.2〜7.45(10
H,m),8.26(1H,s)
4.87,5.15(2H,ABq,J=18Hz),
5.08(1H,d,J=4Hz),5.96(1H,
dd,J=4Hz,8Hz),6.45(1H,br.
s),6.94(1H,s),7.2〜7.45(10
H,m),8.26(1H,s)
【0317】製造例24 7−〔(Z)−2−トリチルオキシイミノ−2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕
−3−N−シアノメチル−N−メチルカルバモイルオキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル
トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕
−3−N−シアノメチル−N−メチルカルバモイルオキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル
【0318】
【化101】
【0319】7−ホルムアミド−3−N−シアノメチル
−N−メチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸ベンズヒドリル(430mg)のメタ
ノール(6ml)及びテトラヒドロフラン(6ml)の混合
液に氷冷下、濃塩酸(0.8ml)を滴下し、室温で2時
間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え水、飽
和重ソウ水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウム
で乾燥し濃縮した。
−N−メチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸ベンズヒドリル(430mg)のメタ
ノール(6ml)及びテトラヒドロフラン(6ml)の混合
液に氷冷下、濃塩酸(0.8ml)を滴下し、室温で2時
間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え水、飽
和重ソウ水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウム
で乾燥し濃縮した。
【0320】得られた残渣(410mg)のN,N−ジ
メチルホルムアミド(8ml)溶液に、(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−ト
リチルオキシイミノ酢酸(610mg)、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド(197mg)、1−ヒドロキシ−
1H−ベンズトリアゾール(123mg)を加えて室温
で10時間攪拌した。反応混合液に水、酢酸エチルを加
え、酢酸エチル層を水、1N塩酸、飽和重ソウ水、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し目
的物(460mg)を得た。(収率44.5%)
メチルホルムアミド(8ml)溶液に、(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−ト
リチルオキシイミノ酢酸(610mg)、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド(197mg)、1−ヒドロキシ−
1H−ベンズトリアゾール(123mg)を加えて室温
で10時間攪拌した。反応混合液に水、酢酸エチルを加
え、酢酸エチル層を水、1N塩酸、飽和重ソウ水、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し目
的物(460mg)を得た。(収率44.5%)
【0321】NMR(CDCl3 ,δ) 2.87(0.6H,br.s),2.96(0.4
H,br.s),3.08〜3.48(2H,m),
3.8〜4.3(2H,m),4.7〜5.2(2H,
m),5.04(1H,d,J=5Hz),6.10
(1H,dd,J=5Hz,8Hz),6.45(1
H,s),6.96(1H,s),7.1〜7.5(4
0H,m)
H,br.s),3.08〜3.48(2H,m),
3.8〜4.3(2H,m),4.7〜5.2(2H,
m),5.04(1H,d,J=5Hz),6.10
(1H,dd,J=5Hz,8Hz),6.45(1
H,s),6.96(1H,s),7.1〜7.5(4
0H,m)
【0322】製造例25 7−ホルムアミド−3−(3−ハイドロキシ−1−ピロ
リジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルおよび前記の2−セフェム
体
リジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリルおよび前記の2−セフェム
体
【0323】
【化102】
【0324】製造例11と同様にして、上記化合物を得
た。(収率28%)
た。(収率28%)
【0325】NMR(CDCl3 ,δ) 1.9(2H,m),3.2〜3.6(4H,m),
4.4〜4.8(3H,m),5.01(0.3H,
d,J=5Hz),5.17(0.7H,s),5.2
3(0.7H,s),5.70(0.7H,m),5.
94(0.3H,m),6.48(1H,m),6.9
1(0.7H,s),6.95(0.3H,s),7.
25〜7.45(10H,m),8.25(1H,m)
4.4〜4.8(3H,m),5.01(0.3H,
d,J=5Hz),5.17(0.7H,s),5.2
3(0.7H,s),5.70(0.7H,m),5.
94(0.3H,m),6.48(1H,m),6.9
1(0.7H,s),6.95(0.3H,s),7.
25〜7.45(10H,m),8.25(1H,m)
【0326】製造例26 7−ホルムアミド−3−(3−ハイドロキシ−1−ピロ
リジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリル−1−オキシド
リジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリル−1−オキシド
【0327】
【化103】
【0328】製造例12と同様にして、上記化合物を得
た。(収率68%)
た。(収率68%)
【0329】NMR(DMSO−d6 ,δ) 1.6〜1.95(2H,m),3.1〜3.4(4
H,m),3.84(2H,m),4.86(2H,
m),4.98(2H,m),6.05(1H,dd,
J=9.8Hz,5Hz),6.93(1H,s),
7.24〜7.53(10H,m),8.15(1H,
s),8.42(1H,d,J=9.8Hz)
H,m),3.84(2H,m),4.86(2H,
m),4.98(2H,m),6.05(1H,dd,
J=9.8Hz,5Hz),6.93(1H,s),
7.24〜7.53(10H,m),8.15(1H,
s),8.42(1H,d,J=9.8Hz)
【0330】製造例27 7−ホルムアミド−3−(3−ハイドロキシ−1−ピロ
リジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリル
リジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリル
【0331】
【化104】
【0332】製造例13と同様にして、上記化合物を得
た。(収率78%)
た。(収率78%)
【0333】NMR(CDCl3 ,δ) 2.16(2H,m),3.3〜3.7(6H,m),
4.99(1H,d,J=5Hz),4.8〜5.2
(2H,m),5.48(1H,br.s),5.93
(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.48(1
H,d,J=9Hz),6.95(1H,s),7.2
〜7.4(1H,s),8.24(1H,s),
4.99(1H,d,J=5Hz),4.8〜5.2
(2H,m),5.48(1H,br.s),5.93
(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.48(1
H,d,J=9Hz),6.95(1H,s),7.2
〜7.4(1H,s),8.24(1H,s),
【0334】製造例28 7−〔(Z)−2−トリチルオキシイミノ−2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕
−3−(3−ハイドロキシ−1−ピロリジニル)カルボ
ニルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリル
トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕
−3−(3−ハイドロキシ−1−ピロリジニル)カルボ
ニルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリル
【0335】
【化105】
【0336】製造例14と同様にして、上記化合物を得
た。(収率6%)
た。(収率6%)
【0337】NMR(CDCl3 ,δ) 1.97(2H,m),3.1〜3.5(6H,m),
4.26(1H,b),4.98(1H,d,J=5H
z),4.7〜5.2(2H,m),6.05(1H,
dd,J=9Hz,5Hz),6.46(1H,s),
6.94(1H,s),7.1〜7.5(40H,m)
4.26(1H,b),4.98(1H,d,J=5H
z),4.7〜5.2(2H,m),6.05(1H,
dd,J=9Hz,5Hz),6.46(1H,s),
6.94(1H,s),7.1〜7.5(40H,m)
【0338】製造例29 7−ホルムアミド−3−〔((S)−(+)−2−ハイ
ドロキシメチル−1−ピロリジニル)カルボニルオキシ
メチル〕−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ルおよび前記の2−セフェム体
ドロキシメチル−1−ピロリジニル)カルボニルオキシ
メチル〕−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ルおよび前記の2−セフェム体
【0339】
【化106】
【0340】製造例11と同様にして、上記化合物を得
た。(収率16%)
た。(収率16%)
【0341】NMR(CDCl3 ,δ) 1.7〜2.1(4H,m),3.2〜4.0(4.4
H,m),4.65(1H,m),4.6〜5.3
(1.2H,m),4.86,5.15(0.8H,A
Bq,J=14Hz),5.01(0.4H,d,J=
5Hz),5.18(0.6H,s),5.25(0.
6H,m),5.72(0.6H,m),5.94
(0.4H,dd,J=9Hz,5Hz),6.45
(0.6H,m),6.91(1H,s),7.2〜
7.5(10H,m),8.25(1H,s)
H,m),4.65(1H,m),4.6〜5.3
(1.2H,m),4.86,5.15(0.8H,A
Bq,J=14Hz),5.01(0.4H,d,J=
5Hz),5.18(0.6H,s),5.25(0.
6H,m),5.72(0.6H,m),5.94
(0.4H,dd,J=9Hz,5Hz),6.45
(0.6H,m),6.91(1H,s),7.2〜
7.5(10H,m),8.25(1H,s)
【0342】製造例30 7−ホルムアミド−3−((S)−(+)−2−ハイド
ロキシメチル−1−ピロリジニル)カルボニルオキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル−
1−オキシド
ロキシメチル−1−ピロリジニル)カルボニルオキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル−
1−オキシド
【0343】
【化107】
【0344】製造例12と同様にして、上記化合物を得
た。(収率59%)
た。(収率59%)
【0345】NMR(CDCl3 ,δ) 1.5〜2.1(4H,m),3.2〜4.0(6H,
m),4.53(1H,m),4.80,5.34(2
H,ABq,J=14Hz),5.25(1H,m),
6.15(1H,dd,J=9Hz,15Hz),7.
97(1H,s),7.2〜7.5(10H,m),
8.27(1H,s)
m),4.53(1H,m),4.80,5.34(2
H,ABq,J=14Hz),5.25(1H,m),
6.15(1H,dd,J=9Hz,15Hz),7.
97(1H,s),7.2〜7.5(10H,m),
8.27(1H,s)
【0346】製造例31 7−ホルムアミド−3−〔((S)−(+)−2−ハイ
ドロキシメチル−1−ピロリジニル)カルボニルオキシ
メチル〕−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル
ドロキシメチル−1−ピロリジニル)カルボニルオキシ
メチル〕−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル
【0347】
【化108】
【0348】製造例13と同様にして、上記化合物を得
た。(収率74%)
た。(収率74%)
【0349】NMR(CDCl3,δ) 1.80〜2.10(4H,m),3.27〜3.56
(6H,m),3.90(1H,m),4.97(1
H,d,J=4.8Hz),5.01(2H,ABq,
J=14Hz),5.90(1H,dd,J=4.8H
z,8.9Hz),6.94(1H,s),7.23〜
7.44(10H,m),8.18(1H,s)
(6H,m),3.90(1H,m),4.97(1
H,d,J=4.8Hz),5.01(2H,ABq,
J=14Hz),5.90(1H,dd,J=4.8H
z,8.9Hz),6.94(1H,s),7.23〜
7.44(10H,m),8.18(1H,s)
【0350】製造例32 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセタミド〕−
3−〔(S)−(+)−2−ハイドロキシメチルピロリ
ジノ〕カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリル
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセタミド〕−
3−〔(S)−(+)−2−ハイドロキシメチルピロリ
ジノ〕カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリル
【0351】
【化109】
【0352】製造例14と同様にして、上記化合物を得
た。
た。
【0353】NMR(CDCl3 ,δ) 1.80〜2.00(4H,m),3.21〜3.60
(6H,m),3.90(1H,m),5.02(1
H,d,J=4.8Hz),5.08(2H,ABq,
J=14Hz),6.07(1H,dd,J=4.8H
z,8.8Hz),6.45(1H,s),6.95
(1H,s),7.20〜7.40(40H,m)
(6H,m),3.90(1H,m),5.02(1
H,d,J=4.8Hz),5.08(2H,ABq,
J=14Hz),6.07(1H,dd,J=4.8H
z,8.8Hz),6.45(1H,s),6.95
(1H,s),7.20〜7.40(40H,m)
【0354】製造例33 7−〔(Z)−2−トリチルオキシイミノ−2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕
−3−(1−ピロリジニル)カルボニルオキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルと7−
〔2−トリチルオキシイミノ−2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−(1−
ピロリジニル)カルボニルオキシメチル−2−セフェム
−4−カルボン酸ベンズヒドリルの混合物
トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕
−3−(1−ピロリジニル)カルボニルオキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルと7−
〔2−トリチルオキシイミノ−2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−(1−
ピロリジニル)カルボニルオキシメチル−2−セフェム
−4−カルボン酸ベンズヒドリルの混合物
【0355】
【化110】
【0356】2−(2−トリチルアミノチアゾール−4
−イル)−2−トリチルオキシイミノ酢酸(20g)、
1−ハイドロキシ−1H−ベンズトリアゾール(6
g)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(9.2g)をテ
トラヒドロフラン(200ml)に溶かし室温で1時間
15分攪拌する(A液)。
−イル)−2−トリチルオキシイミノ酢酸(20g)、
1−ハイドロキシ−1H−ベンズトリアゾール(6
g)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(9.2g)をテ
トラヒドロフラン(200ml)に溶かし室温で1時間
15分攪拌する(A液)。
【0357】一方、7−アミノ−3−ハイドロキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸(10.3g)をアセ
トニトリル(500ml)に懸濁させ、室温で、N−メ
チル−N−(トリメチルシリル)トリフルオロアセタミ
ド(24.8ml)を加える。室温で20分間攪拌する
(B液)。
ル−3−セフェム−4−カルボン酸(10.3g)をアセ
トニトリル(500ml)に懸濁させ、室温で、N−メ
チル−N−(トリメチルシリル)トリフルオロアセタミ
ド(24.8ml)を加える。室温で20分間攪拌する
(B液)。
【0358】次に、A液をろ過し溶媒を減圧下留去し得
られた残渣をn−ヘキサン、イソプロピルエーテルで粉
末状結晶にする。これをテトラヒドロフラン(50m
l)に溶かしB液に室温で加え1時間15分攪拌する。
られた残渣をn−ヘキサン、イソプロピルエーテルで粉
末状結晶にする。これをテトラヒドロフラン(50m
l)に溶かしB液に室温で加え1時間15分攪拌する。
【0359】次に反応液をろ過し、母液にジフェニルジ
アゾメタン(11.6g)、メタノール(8.6g)を加え
室温で2時間攪拌する。反応液を減圧下留去し、得られ
た残渣をテトラヒドロフラン(120ml)に溶かし室
温でN,N′−カルボニルジイミダゾール(4.9g)を
加え、同温で2時間攪拌する。
アゾメタン(11.6g)、メタノール(8.6g)を加え
室温で2時間攪拌する。反応液を減圧下留去し、得られ
た残渣をテトラヒドロフラン(120ml)に溶かし室
温でN,N′−カルボニルジイミダゾール(4.9g)を
加え、同温で2時間攪拌する。
【0360】次に反応液にピロリジン(3.49g)を加
え2時間20分攪拌する。反応液を減圧下で留去し得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2 250
g、ベンゼン:酢酸エチル=8:1)で精製すると目的
物(6.94g)が得られた。(収率20%)
え2時間20分攪拌する。反応液を減圧下で留去し得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2 250
g、ベンゼン:酢酸エチル=8:1)で精製すると目的
物(6.94g)が得られた。(収率20%)
【0361】NMR(CDCl3 , δ) 1.80〜1.95(4H,m),3.25〜3.30
(4H,m),4.60(6/5H,s),4.82,
5.10(2H,ABq,J=13Hz),5.05
(2/5H,d,J=5Hz),5.18(3/5H,
s),5.25(3/5H,d,J=5Hz),5.8
5(3/5H,dd,J=5Hz,9Hz),6.15
(2/5H,dd,J=5Hz,9Hz),6.22
(3/5H,s),6.42(3/5H,s),6.4
4(2/5H,s),7.01,7.03(1H,
s),7.25〜7.40(40H,m)
(4H,m),4.60(6/5H,s),4.82,
5.10(2H,ABq,J=13Hz),5.05
(2/5H,d,J=5Hz),5.18(3/5H,
s),5.25(3/5H,d,J=5Hz),5.8
5(3/5H,dd,J=5Hz,9Hz),6.15
(2/5H,dd,J=5Hz,9Hz),6.22
(3/5H,s),6.42(3/5H,s),6.4
4(2/5H,s),7.01,7.03(1H,
s),7.25〜7.40(40H,m)
【0362】製造例34 7−〔(Z)−2−トリチルオキシイミノ−2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕
−3−(1−ピロリジニル)カルボニルオキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル−1−オ
キシド
トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕
−3−(1−ピロリジニル)カルボニルオキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル−1−オ
キシド
【0363】
【化111】
【0364】製造例33で得られた混合物(3.7g)の
テトラヒドロフラン(40ml)溶液に氷冷下、m−ク
ロロ安息香酸(834mg)を加え、同温で1.5時間攪
拌する。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー(SiO2 50g、ベンゼン:酢酸
エチル=6:1)で精製すると目的物(1.44g)が得
られた。(収率38%)
テトラヒドロフラン(40ml)溶液に氷冷下、m−ク
ロロ安息香酸(834mg)を加え、同温で1.5時間攪
拌する。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー(SiO2 50g、ベンゼン:酢酸
エチル=6:1)で精製すると目的物(1.44g)が得
られた。(収率38%)
【0365】NMR(CDCl3 , δ) 1.83〜1.90(4H,m),3.00,3.62
(2H,ABq,J=18Hz),3.21〜3.25
(2H,m),3.35〜3.39(2H,m),4.
41〜4.43(1H,m),4.72,5.32(2
H,ABq,J=13Hz),6.30(1H,dd,
J=5Hz,9Hz),6.42(1H,s),6.9
3(1H,s),7.35〜7.40(40H,m)
(2H,ABq,J=18Hz),3.21〜3.25
(2H,m),3.35〜3.39(2H,m),4.
41〜4.43(1H,m),4.72,5.32(2
H,ABq,J=13Hz),6.30(1H,dd,
J=5Hz,9Hz),6.42(1H,s),6.9
3(1H,s),7.35〜7.40(40H,m)
【0366】製造例35 7−〔(Z)−2−トリチルオキシイミノ−2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕
−3−(1−ピロリジニル)カルボニルオキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕
−3−(1−ピロリジニル)カルボニルオキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
【0367】
【化112】
【0368】製造例34で得られた化合物(1.44g)
のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に−
30℃で、三塩化リン(0.43ml)を加え、同温で3
0分間攪拌する。
のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に−
30℃で、三塩化リン(0.43ml)を加え、同温で3
0分間攪拌する。
【0369】反応液を−78℃に冷やした酢酸エチルに
注ぎ、水を加える。酢酸エチル層を分取し、水、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を
減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かしこれ
をイソプロピルエーテルに加える。沈殿物をろ取しイソ
プロピルエーテルで洗浄すると目的物(895mg)が
得られた。(収率63%)
注ぎ、水を加える。酢酸エチル層を分取し、水、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を
減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かしこれ
をイソプロピルエーテルに加える。沈殿物をろ取しイソ
プロピルエーテルで洗浄すると目的物(895mg)が
得られた。(収率63%)
【0370】NMR(CDCl3 , δ) 1.84〜1.87(4H,m),3.28,3.50
(2H,ABq,J=18Hz),3.20〜3.24
(2H,m),3.35〜3.38(2H,m),4.
82,5.10(2H,ABq,J=13Hz),5.
05(1H,d,J=5Hz),6.09(1H,d
d,J=5Hz,9Hz),6.42(1H,s),
6.94(1H,s),7.35〜7.40(40H,
m)
(2H,ABq,J=18Hz),3.20〜3.24
(2H,m),3.35〜3.38(2H,m),4.
82,5.10(2H,ABq,J=13Hz),5.
05(1H,d,J=5Hz),6.09(1H,d
d,J=5Hz,9Hz),6.42(1H,s),
6.94(1H,s),7.35〜7.40(40H,
m)
【0371】参考例6 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフ
ェム−カルボン酸ナトリウム塩
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフ
ェム−カルボン酸ナトリウム塩
【0372】
【化113】
【0373】製造例4で得た2−〔((Z)−2−トリ
チルアミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキ
シイミノアセトアミド〕−3−N,N−ジメチルカルバ
モイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベ
ンズヒドリル1.4g(1.3ミリモル)をトリフルオロ酢
酸3ml、アニソール2mlの混合液に加え、1時間攪
拌した。イソプロピルエーテル100mlを加え、生じ
た沈殿を濾別して集め、次にギ酸10ml中に加え室温
で2時間反応した。ギ酸を減圧留去後エチルエーテルを
加え生じた沈殿を濾集した。これを逆相カラムクロマト
グラフィーによって精製をし、目的物240mg(収率
39%)を得た。
チルアミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキ
シイミノアセトアミド〕−3−N,N−ジメチルカルバ
モイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベ
ンズヒドリル1.4g(1.3ミリモル)をトリフルオロ酢
酸3ml、アニソール2mlの混合液に加え、1時間攪
拌した。イソプロピルエーテル100mlを加え、生じ
た沈殿を濾別して集め、次にギ酸10ml中に加え室温
で2時間反応した。ギ酸を減圧留去後エチルエーテルを
加え生じた沈殿を濾集した。これを逆相カラムクロマト
グラフィーによって精製をし、目的物240mg(収率
39%)を得た。
【0374】NMR(D2 O,δ) 2.7(6H,br.s),3.42,3.69(2
H,ABq,J=19Hz),4.67,4.91(2
H,ABq,J=12.6Hz),5.22(1H,
d,J=4.8Hz),5.85(1H,d,J=4.
8Hz),7.00(1H,s)
H,ABq,J=19Hz),4.67,4.91(2
H,ABq,J=12.6Hz),5.22(1H,
d,J=4.8Hz),5.85(1H,d,J=4.
8Hz),7.00(1H,s)
【0375】実施例1 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−エチル−N−メチルカルバモイルオキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−エチル−N−メチルカルバモイルオキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩
【0376】
【化114】
【0377】製造例4で得た化合物を、参考例6と同様
に処理して上記化合物を得た。(収率15%)
に処理して上記化合物を得た。(収率15%)
【0378】NMR(D2 O,δ) 1.05〜1.15(27/10H,m),1.25〜
1.35(3/10H,m),2.72(3/10H,
br.s),2.90(27/10H,br.s),
3.05〜3.15(2/10H,m),3.25〜
3.40(18/10H,m),3.4〜3.5(1
H,m),3.7〜3.78(1H,m),4.70〜
4.78(1H,m),4.90〜5.00(1H,
m),5.24〜5.27(1H,m),5.85〜
5.90(1H,m),7.02(1H,s)
1.35(3/10H,m),2.72(3/10H,
br.s),2.90(27/10H,br.s),
3.05〜3.15(2/10H,m),3.25〜
3.40(18/10H,m),3.4〜3.5(1
H,m),3.7〜3.78(1H,m),4.70〜
4.78(1H,m),4.90〜5.00(1H,
m),5.24〜5.27(1H,m),5.85〜
5.90(1H,m),7.02(1H,s)
【0379】実施例2 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
(1−モルホリニル)カルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ナトリウム塩
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
(1−モルホリニル)カルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ナトリウム塩
【0380】
【化115】
【0381】製造例8で得た化合物を参考例6と同様に
処理をして上記化合物を得た。(収率15%)
処理をして上記化合物を得た。(収率15%)
【0382】NMR(D2 O,δ) 3.42,3.72(2H,ABq,J=18Hz),
3.45〜3.60(4H,m),3.70〜3.80
(4H,m),4.75,4.95(2H,ABq,J
=13Hz),5.23(1H,d,J=4.5H
z),5.86(1H,d,J=4.5Hz),7.0
1(1H,s)
3.45〜3.60(4H,m),3.70〜3.80
(4H,m),4.75,4.95(2H,ABq,J
=13Hz),5.23(1H,d,J=4.5H
z),5.86(1H,d,J=4.5Hz),7.0
1(1H,s)
【0383】参考例7 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−3−N,N−
ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ナトリウム塩
ル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−3−N,N−
ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ナトリウム塩
【0384】
【化116】
【0385】参考例5で得た7−〔(Z)−2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノアセタミド〕−3−N,N−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル(1.46g)のアニソール(10ml)溶液に
トリフルオロ酢酸(20ml)を氷冷下滴下し、同温度
で2時間20分攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、残渣
をメタノールに溶解し、ジイソプロピルエーテルを加え
結晶を析出させる。析出結晶をろ取しメタノールに溶解
させ、これに酢酸ナトリウム(600mg)を溶解さ
せ、さらにジイソプロピルエーテルを加え結晶析出させ
る。析出結晶をろ取しジイソプロピルエーテルで洗浄後
風乾させる。得られた結晶を逆相カラムクロマトグラフ
ィーで精製し7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−3
−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ナトリウム(71mg,8.5
%)を得た。
トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノアセタミド〕−3−N,N−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル(1.46g)のアニソール(10ml)溶液に
トリフルオロ酢酸(20ml)を氷冷下滴下し、同温度
で2時間20分攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、残渣
をメタノールに溶解し、ジイソプロピルエーテルを加え
結晶を析出させる。析出結晶をろ取しメタノールに溶解
させ、これに酢酸ナトリウム(600mg)を溶解さ
せ、さらにジイソプロピルエーテルを加え結晶析出させ
る。析出結晶をろ取しジイソプロピルエーテルで洗浄後
風乾させる。得られた結晶を逆相カラムクロマトグラフ
ィーで精製し7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−3
−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ナトリウム(71mg,8.5
%)を得た。
【0386】NMR(D2 O,δ) 2.65〜2.80(6H,m),3.26,3.52
(2H,ABq,J=18.1Hz),3.83(3
H,s),4.52,4.75(2H,ABq,J=1
2.6Hz),5.05(1H,d,J=4.8H
z),5.66(1H,d,J=4.8Hz),6.8
5(1H,s)
(2H,ABq,J=18.1Hz),3.83(3
H,s),4.52,4.75(2H,ABq,J=1
2.6Hz),5.05(1H,d,J=4.8H
z),5.66(1H,d,J=4.8Hz),6.8
5(1H,s)
【0387】実施例3 7−〔(Z)−2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセタミド〕
−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセタミド〕
−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩
【0388】
【化117】
【0389】製造例9の化合物を参考例7と同様に処理
をして、上記化合物を得た。(収率27%)
をして、上記化合物を得た。(収率27%)
【0390】NMR(D2 O,δ) 2.68(6H,s),3.21,3.46(2H,A
Bq,J=18.0Hz),3.89(3H,s),
4.50,4.72(2H,ABq,J=12.3H
z),5.01(1H,d,J=4.7Hz),5.6
7(1H,d,J=4.7Hz)
Bq,J=18.0Hz),3.89(3H,s),
4.50,4.72(2H,ABq,J=12.3H
z),5.01(1H,d,J=4.7Hz),5.6
7(1H,d,J=4.7Hz)
【0391】実施例4 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−モノフルオロメトキシイミノアセタミド〕−
3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩
ル)−2−モノフルオロメトキシイミノアセタミド〕−
3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩
【0392】
【化118】
【0393】製造例10の化合物を、参考例7と同様に
処理して上記化合物を得た。(収率10%)
処理して上記化合物を得た。(収率10%)
【0394】NMR(D2 O,δ) 2.62〜2.73(6H,m),3.22,3.48
(2H,ABq,J=18.0Hz),4.49,4.
72(2H,ABq,d,J=12.8Hz,1.6H
z),5.02〜5.04(1H,m),5.63〜
5.66(1H,m),5.61(2H,d,J=5
5.2Hz),6.95(1H,s)
(2H,ABq,J=18.0Hz),4.49,4.
72(2H,ABq,d,J=12.8Hz,1.6H
z),5.02〜5.04(1H,m),5.63〜
5.66(1H,m),5.61(2H,d,J=5
5.2Hz),6.95(1H,s)
【0395】実施例5 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセタミド〕−3−(1
−ピペリジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ナトリウム塩
ル)−2−ハイドロキシイミノアセタミド〕−3−(1
−ピペリジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ナトリウム塩
【0396】
【化119】
【0397】製造例14の化合物を参考例6と同様に処
理して上記化合物を得た。(収率28%)
理して上記化合物を得た。(収率28%)
【0398】NMR(D2 O,δ) 1.25〜1.47(6H,m),3.17〜3.29
(4H,m),3.25,3.51(2H,ABq,J
=17.9Hz),4.55,4.78(2H,AB
q,J=12.5Hz),5.07(1H,d,J=
4.6Hz),5.70(1H,d,J=4.6H
z),6.82(1H,s)
(4H,m),3.25,3.51(2H,ABq,J
=17.9Hz),4.55,4.78(2H,AB
q,J=12.5Hz),5.07(1H,d,J=
4.6Hz),5.70(1H,d,J=4.6H
z),6.82(1H,s)
【0399】実施例6 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセタミド〕−3−(1
−アゼチジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ナトリウム塩
ル)−2−ハイドロキシイミノアセタミド〕−3−(1
−アゼチジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ナトリウム塩
【0400】
【化120】
【0401】製造例18の化合物を参考例6と同様に処
理をし上記化合物を得た。(収率25%)
理をし上記化合物を得た。(収率25%)
【0402】NMR(D2 O,δ) 2.00〜2.10(2H,m),3.21,3.47
(2H,ABq,J=17.9Hz),3.75〜3.
87(4H,m),4.51,4.70(2H,AB
q,J=17.6Hz),5.05(1H,d,J=
4.8Hz),5.68(1H,d,J=4.8H
z),6.78(1H,s)
(2H,ABq,J=17.9Hz),3.75〜3.
87(4H,m),4.51,4.70(2H,AB
q,J=17.6Hz),5.05(1H,d,J=
4.8Hz),5.68(1H,d,J=4.8H
z),6.78(1H,s)
【0403】実施例7 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
〔N−(2−ハイドロキシエチル)−N−メチルカルバ
モイルオキシメチル〕−3−セフェム−4−カルボン酸
ナトリウム塩
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
〔N−(2−ハイドロキシエチル)−N−メチルカルバ
モイルオキシメチル〕−3−セフェム−4−カルボン酸
ナトリウム塩
【0404】
【化121】
【0405】製造例21の化合物を参考例6と同様に処
理をして上記化合物を得た。(収率8.8%)
理をして上記化合物を得た。(収率8.8%)
【0406】NMR(D2 O,δ) 2.79〜2.82(3H,m),3.28〜3.30
(3H,m),3.56〜3.58(3H,m),4.
57〜4.75(2H,m),5.09(1H,d,J
=5Hz),5.73(1H,d,J=5Hz),6.
84(1H,s)
(3H,m),3.56〜3.58(3H,m),4.
57〜4.75(2H,m),5.09(1H,d,J
=5Hz),5.73(1H,d,J=5Hz),6.
84(1H,s)
【0407】実施例8 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−シアノメチル−N−メチルカルバモイルオキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−シアノメチル−N−メチルカルバモイルオキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩
【0408】
【化122】
【0409】製造例24の化合物を参考例6と同様にし
て上記化合物を得た。(収率21%)
て上記化合物を得た。(収率21%)
【0410】NMR(D2 O,δ) 2.85(3H,br.s),3.28,3.55(2
H,ABq,J=18Hz),4.1〜4.25(2
H,m),4.5〜4.9(2H,m),5.06(1
H,d,J=5Hz),5.70(1H,d,J=5H
z),6.77(1H,s)
H,ABq,J=18Hz),4.1〜4.25(2
H,m),4.5〜4.9(2H,m),5.06(1
H,d,J=5Hz),5.70(1H,d,J=5H
z),6.77(1H,s)
【0411】実施例9 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(3−ハイドロキシ−1−ピロリジニル)カルボニル
オキシメチル〕−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリ
ウム塩
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(3−ハイドロキシ−1−ピロリジニル)カルボニル
オキシメチル〕−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリ
ウム塩
【0412】
【化123】
【0413】製造例28の化合物を参考例6と同様にし
て上記化合物を得た。(収率17%)
て上記化合物を得た。(収率17%)
【0414】NMR(D2 O,δ) 2.05(2H,m),3.25〜3.8(6H,
m),4.4〜4.5(1H,m),4.6〜4.95
(2H,m),5.20(1H,d,J=5Hz),
5.83(1H,d,J=5Hz),6.96(1H,
s)
m),4.4〜4.5(1H,m),4.6〜4.95
(2H,m),5.20(1H,d,J=5Hz),
5.83(1H,d,J=5Hz),6.96(1H,
s)
【0415】実施例10 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセタミド〕−3−
((s)−(+)−2−ハイドロキシメチル−H−ピロ
リジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ナトリウム塩
ル)−2−ハイドロキシイミノアセタミド〕−3−
((s)−(+)−2−ハイドロキシメチル−H−ピロ
リジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ナトリウム塩
【0416】
【化124】
【0417】製造例32の化合物を参考例6と同様にし
て上記化合物を得た。
て上記化合物を得た。
【0418】NMR(D2 O,δ) 1.70〜1.84(4H,m),3.19〜3.82
(7H,m),4.67(2H,ABq,J=13H
z),5.08(1H,d,J=4.8Hz),5.7
0(1H,d,J=4.8Hz),6.83(1H,
s)
(7H,m),4.67(2H,ABq,J=13H
z),5.08(1H,d,J=4.8Hz),5.7
0(1H,d,J=4.8Hz),6.83(1H,
s)
【0419】実施例11 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
(1−ピロリジニル)カルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ナトリウム塩
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
(1−ピロリジニル)カルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ナトリウム塩
【0420】
【化125】
【0421】製造例35の化合物を参考例6と同様にし
て上記化合物を得た。(収率17%)
て上記化合物を得た。(収率17%)
【0422】NMR(D2 O,δ) 1.68〜1.73(4H,m),3.15〜3.23
(4H,m),3.25,3.52(2H,ABq,J
=18Hz),4.52,4.75(2H,ABq,J
=12Hz),5.15(1H,d,J=4Hz),
5.68(1H,d,J=4Hz),6.81(1H,
s)
(4H,m),3.25,3.52(2H,ABq,J
=18Hz),4.52,4.75(2H,ABq,J
=12Hz),5.15(1H,d,J=4Hz),
5.68(1H,d,J=4Hz),6.81(1H,
s)
【0423】実施例12 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−エチル−N−メチルカルバモイルオキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−エチル−N−メチルカルバモイルオキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【0424】
【化126】
【0425】実施例1の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ上記化合物を得た。(収率34%)
トを反応させ上記化合物を得た。(収率34%)
【0426】NMR(CDCl3 ,δ) 1.12(3H,t,J=7Hz),1.24(9H,
s),2.89(6/3H,s),2.90(3/3
H,s),3.25〜3.35(2H,m),3.4
7,3.48(合わせて1H,d,J=18Hz),
3.61(1H,d,J=18Hz),4.89(1
H,d,J=13Hz),5.06(1H,d,J=5
Hz),5.1〜5.2(1H,m),5.82,5.
97(1H,ABq,J=5Hz),5.92(1H,
dd,J=5Hz,8Hz),7.07(1H,s)
s),2.89(6/3H,s),2.90(3/3
H,s),3.25〜3.35(2H,m),3.4
7,3.48(合わせて1H,d,J=18Hz),
3.61(1H,d,J=18Hz),4.89(1
H,d,J=13Hz),5.06(1H,d,J=5
Hz),5.1〜5.2(1H,m),5.82,5.
97(1H,ABq,J=5Hz),5.92(1H,
dd,J=5Hz,8Hz),7.07(1H,s)
【0427】実施例13 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
(1−モルホリニル)カルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
(1−モルホリニル)カルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【0428】
【化127】
【0429】実施例2の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ上記化合物を得た。(収率24%)
トを反応させ上記化合物を得た。(収率24%)
【0430】NMR(CDC13 ,δ) 3.45〜3.50(5H,m),3.58〜3.70
(5H,m),4.89,5.18(2H,ABq,J
=12Hz),5.07(1H,d,J=5Hz),
5.84,5.97(2H,ABq,J=5Hz),
5.93(1H,dd,J=5Hz,8Hz),7.0
8(1H,s)
(5H,m),4.89,5.18(2H,ABq,J
=12Hz),5.07(1H,d,J=5Hz),
5.84,5.97(2H,ABq,J=5Hz),
5.93(1H,dd,J=5Hz,8Hz),7.0
8(1H,s)
【0431】実施例14 7−〔(Z)−2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセタミド〕
−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセタミド〕
−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【0432】
【化128】
【0433】実施例3の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ上記化合物を得た。(収率70%)
トを反応させ上記化合物を得た。(収率70%)
【0434】NMR(CDC13 ,δ) 1.13(9H,s),2.92(6H,s),3.5
0,3.59(2H,ABq,J=18.6Hz),
4.12(3H,s),4.84,5.19(2H,A
Bq,J=13.7Hz),5.10(1H,d,J=
4.8Hz),5.85〜5.94(2H,m),6.
12〜6.16(1H,m),6.42(1H,s)
0,3.59(2H,ABq,J=18.6Hz),
4.12(3H,s),4.84,5.19(2H,A
Bq,J=13.7Hz),5.10(1H,d,J=
4.8Hz),5.85〜5.94(2H,m),6.
12〜6.16(1H,m),6.42(1H,s)
【0435】実施例15 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−モノフルオロメトキシアセタミド〕−3−
N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
ル)−2−モノフルオロメトキシアセタミド〕−3−
N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【0436】
【化129】
【0437】実施例4の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ上記化合物を得た。(収率70%)
トを反応させ上記化合物を得た。(収率70%)
【0438】NMR(CDC13 ,δ) 1.14(9H,s),2.91(6H,s),3.5
0,3.60(2H,ABq,J=18.4Hz),
4.85,5.16(2H,ABq,J=14.2H
z),5.10(1H,d,J=4.8Hz),5.6
5〜6.00(3H,m),5.86,5.93(2
H,ABq,J=5.5Hz),6.98(1H,s)
0,3.60(2H,ABq,J=18.4Hz),
4.85,5.16(2H,ABq,J=14.2H
z),5.10(1H,d,J=4.8Hz),5.6
5〜6.00(3H,m),5.86,5.93(2
H,ABq,J=5.5Hz),6.98(1H,s)
【0439】実施例16 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセタアミド〕−3−
(1−ピペリジニル)カルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセタアミド〕−3−
(1−ピペリジニル)カルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【0440】
【化130】
【0441】実施例5の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ、上記化合物を得た。(収率59%)
トを反応させ、上記化合物を得た。(収率59%)
【0442】NMR(CD3 OD,δ) 1.13(9H,s),1.48〜1.66(6H,
m),3.37〜3.46(4H,m),3.54,
3.69(2H,ABq,J=18.4Hz),4.7
7,5.13(2H,ABq,J=13.4Hz),
5.20 (1H,d,J=4.9Hz),5.84,
5.93(2H,ABq,J=6 Hz),5.92
(1H,d,J=4.9Hz),6.76(1H,s)
m),3.37〜3.46(4H,m),3.54,
3.69(2H,ABq,J=18.4Hz),4.7
7,5.13(2H,ABq,J=13.4Hz),
5.20 (1H,d,J=4.9Hz),5.84,
5.93(2H,ABq,J=6 Hz),5.92
(1H,d,J=4.9Hz),6.76(1H,s)
【0443】実施例17 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセタミド〕−3−(1
−アゼチジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセタミド〕−3−(1
−アゼチジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【0444】
【化131】
【0445】実施例6の化合物とヨードメチルピバレー
トを反応させ上記化合物を得た。(収率54%)
トを反応させ上記化合物を得た。(収率54%)
【0446】NMR(CDC13 ,δ) 2.24〜2.30(2H,m),3.47,3.60
(2H,ABq,J=18.4Hz),3.95〜4.
10(4H,m),4.87,5.12(2H,AB
q,J=14.1Hz),5.06(1H,d,J=
5.1Hz),5.91(2H,ABq,J=5.6H
z),5.90 〜5.93(1H,m),7.07
(1H,s)
(2H,ABq,J=18.4Hz),3.95〜4.
10(4H,m),4.87,5.12(2H,AB
q,J=14.1Hz),5.06(1H,d,J=
5.1Hz),5.91(2H,ABq,J=5.6H
z),5.90 〜5.93(1H,m),7.07
(1H,s)
【0447】実施例18 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセタミド〕−3−(1
−アゼチジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸 1−(イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセタミド〕−3−(1
−アゼチジニル)カルボニルオキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸 1−(イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル
【0448】
【化132】
【0449】実施例6の化合物と1−ヨードエチルイソ
プロピルカーボネートを反応させ上記化合物を得た。
(収率27%)
プロピルカーボネートを反応させ上記化合物を得た。
(収率27%)
【0450】NMR(CDC13 ,δ) 1.30〜1.35(6H,m),2.22〜2.31
(2H,m),3.45〜3.65(2H,m),4.
00〜4.06(4H,m),4.89〜5.20(4
H,m),5.90〜5.93(1H,m),6.92
(1/2H,q,J=5.5Hz),7.03(1/2
H,q,J=5.5Hz),7.08(1H,s)
(2H,m),3.45〜3.65(2H,m),4.
00〜4.06(4H,m),4.89〜5.20(4
H,m),5.90〜5.93(1H,m),6.92
(1/2H,q,J=5.5Hz),7.03(1/2
H,q,J=5.5Hz),7.08(1H,s)
【0451】実施例19 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2−ハイドロキシエチル)−N−メチルカルバモイ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸 ピバ
ロイルオキシメチル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2−ハイドロキシエチル)−N−メチルカルバモイ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸 ピバ
ロイルオキシメチル
【0452】
【化133】
【0453】実施例7の化合物とヨードメチルピバレー
トとを反応させ上記化合物を得た。(収率57%)
トとを反応させ上記化合物を得た。(収率57%)
【0454】NMR(CDC13 ,δ) 1.21〜1.25(9H,m),2.97(3H,
s),3.41〜3.45(2H,m),3.46〜
3.60(2H,m),3.71〜3.77(2H,
m),4.82〜4.95(2H,m),5.05〜
5.08(1H,m),5.86,5.95(2H,A
Bq,J=6Hz),5.88〜5.91(1H,
m),7.00(1H,s)
s),3.41〜3.45(2H,m),3.46〜
3.60(2H,m),3.71〜3.77(2H,
m),4.82〜4.95(2H,m),5.05〜
5.08(1H,m),5.86,5.95(2H,A
Bq,J=6Hz),5.88〜5.91(1H,
m),7.00(1H,s)
【0455】実施例20 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2−ハイドロキシエチル)−N−メチルカルバモイ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸 1−
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2−ハイドロキシエチル)−N−メチルカルバモイ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸 1−
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
【0456】
【化134】
【0457】実施例7の化合物と1−ヨードエチルシク
ロヘキシカーボネートを反応させ上記化合物を得た。
(収率28%)
ロヘキシカーボネートを反応させ上記化合物を得た。
(収率28%)
【0458】NMR(CDC13 ,δ) 1.4〜1.6(6H,m),1.62〜1.72(3
H,m),1.83〜 1.92(4H,m),2.9
3(3H,s),3.38〜3.41(2H,m),
3.42〜3.50(2H,m),3.70〜3.75
(2H,m),4.57〜4.61(1H,m),4.
99(1H,q,J=5Hz),5.05〜5.14
(2H,m),5.82〜5.86(1H,m),6.
85,6.96(1H,ABq,J=5Hz),6.9
9(1H,s)
H,m),1.83〜 1.92(4H,m),2.9
3(3H,s),3.38〜3.41(2H,m),
3.42〜3.50(2H,m),3.70〜3.75
(2H,m),4.57〜4.61(1H,m),4.
99(1H,q,J=5Hz),5.05〜5.14
(2H,m),5.82〜5.86(1H,m),6.
85,6.96(1H,ABq,J=5Hz),6.9
9(1H,s)
【0459】実施例21 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−シアノメチル−N−メチルカルバモイルオキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメ
チル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−シアノメチル−N−メチルカルバモイルオキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメ
チル
【0460】
【化135】
【0461】実施例8の化合物とヨードメチルピバレー
トとを反応させ上記化合物を得た。(収率70%)
トとを反応させ上記化合物を得た。(収率70%)
【0462】NMR(CDC13 ,δ) 1.1〜1.25(9H,m),3.01(3H,
s),3.4〜3.65(2H,m),4.2〜4.3
(2H,m),4.8〜5.25(3H,m),5.8
〜6.0(3H,m),6.90( 1H,br.
s),7.30(2H,s)
s),3.4〜3.65(2H,m),4.2〜4.3
(2H,m),4.8〜5.25(3H,m),5.8
〜6.0(3H,m),6.90( 1H,br.
s),7.30(2H,s)
【0463】実施例22 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(S)−(+)−2−ハイドロキシメチル−1−ピロ
リジニル〕カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(S)−(+)−2−ハイドロキシメチル−1−ピロ
リジニル〕カルボニルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【0464】
【化136】
【0465】実施例10の化合物とヨードメチルピバレ
ートを反応させ上記化合物を得た。
ートを反応させ上記化合物を得た。
【0466】NMR(CD3 OD,δ) 1.83〜2.00(4H,m),3.30〜3.87
(7H,m),5.01(2H,ABq,J=14H
z),5.20(1H,d,J=4.8 Hz),5.
84(1H,d,J=4.8Hz),5.91〜5.9
4(2H ,m),6.76(1H,s)
(7H,m),5.01(2H,ABq,J=14H
z),5.20(1H,d,J=4.8 Hz),5.
84(1H,d,J=4.8Hz),5.91〜5.9
4(2H ,m),6.76(1H,s)
【0467】実施例23 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
(1−ピロリジニル)カルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
(1−ピロリジニル)カルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【0468】
【化137】
【0469】実施例11の化合物とヨードメチルピバレ
ートを反応させ上記化合物を得た。(収率28%)
ートを反応させ上記化合物を得た。(収率28%)
【0470】NMR(CDC13 ,δ) 1.16〜1.21(9H,m),1.80〜1.85
(4H,m),3.30〜3.39(4H,m),3.
50〜3.60(2H,m),4.80〜4.90,
5.05,5.13(2H,m),5.02〜5.04
(1H,m),5.75〜5.80(2H,m),5.
85〜5.91(1H,m),6.98(1H,s)
(4H,m),3.30〜3.39(4H,m),3.
50〜3.60(2H,m),4.80〜4.90,
5.05,5.13(2H,m),5.02〜5.04
(1H,m),5.75〜5.80(2H,m),5.
85〜5.91(1H,m),6.98(1H,s)
【0471】実施例24 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
(1−アゼチジニル)カルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸 1−(シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ)エチル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
(1−アゼチジニル)カルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸 1−(シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ)エチル
【0472】
【化138】
【0473】実施例6の化合物と1−ヨードエチルシク
ロヘキシルカーボネートを反応させて上記化合物を得
た。(収率27%)
ロヘキシルカーボネートを反応させて上記化合物を得
た。(収率27%)
【0474】NMR(CDC13 ,δ) 1.24(3H,d,J=7.2Hz),1.75〜
1.80(10H,m),2.25〜2.32(2H,
m),3.45〜3.65(2H,m),4.00〜
4.06(4H,m),4.91,4.98(1H,A
Bq,J=13.8Hz),5.03〜5.07(1
H,m),5.10〜5.13(1H,m),5.0
9,5.18(1H,ABq,J=13.8Hz),
5.90〜5.93(1H,m),6.93(1/2
H,q,J=5.5Hz),7.03(1/2H,q,
J=5.5Hz),7.08(1H,s)
1.80(10H,m),2.25〜2.32(2H,
m),3.45〜3.65(2H,m),4.00〜
4.06(4H,m),4.91,4.98(1H,A
Bq,J=13.8Hz),5.03〜5.07(1
H,m),5.10〜5.13(1H,m),5.0
9,5.18(1H,ABq,J=13.8Hz),
5.90〜5.93(1H,m),6.93(1/2
H,q,J=5.5Hz),7.03(1/2H,q,
J=5.5Hz),7.08(1H,s)
【0475】実施例25 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
(1−アゼチジニル)カルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸 1−アセトキシエチル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−
(1−アゼチジニル)カルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸 1−アセトキシエチル
【0476】
【化139】
【0477】実施例6の化合物と1−ブロモエチルアセ
テートを反応させ上記化合物を得た。
テートを反応させ上記化合物を得た。
【0478】NMR(CDC13 ,δ) 1.54〜1.56(3H,m),2.10〜2.21
(3H,m),2.20〜2.35(2H,m),3.
45〜3.65(2H,m),3.95〜4.08(4
H,m),4.85〜4.95(1H,m),5.05
〜5.1(2H,m),5.87〜5.95(1H,
m),6.97 〜7.17(2H,m)
(3H,m),2.20〜2.35(2H,m),3.
45〜3.65(2H,m),3.95〜4.08(4
H,m),4.85〜4.95(1H,m),5.05
〜5.1(2H,m),5.87〜5.95(1H,
m),6.97 〜7.17(2H,m)
【0479】製造例36 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−3−N−メチルカルバモイルオキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−3−N−メチルカルバモイルオキシメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
【0480】
【化140】
【0481】7−ホルムアミド−3−モノメチルカルバ
モイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベ
ンズヒドリル(3.54g)にテトラヒドロフラン(40
ml)、メタノール(40ml)を加える。次いで、室
温で濃塩酸(3.6ml)を加え、同温で3時間攪拌す
る。反応液を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチル
で希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣
に、別途に2−トリチルオキシイミノ−2−(2−トリ
チルアミノチアゾール−4−イル)酢酸(4.9g)、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(1.52g)、1−ヒド
ロキシ−1H−ベンズトリアゾール(1.0g)をテトラ
ヒドロフラン(30ml)に加え30分間攪拌した溶液
を室温にて加える。同温で一晩攪拌した後、反応液を濾
過し、濾液を酢酸エチル水で希釈する。さらに1N塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、溶媒を留去する。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー(SiO2 、ベンゼン:酢酸エチル=
6:1)で精製すると表記化合物(5.39g、収率66
%)を得た。
モイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベ
ンズヒドリル(3.54g)にテトラヒドロフラン(40
ml)、メタノール(40ml)を加える。次いで、室
温で濃塩酸(3.6ml)を加え、同温で3時間攪拌す
る。反応液を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチル
で希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣
に、別途に2−トリチルオキシイミノ−2−(2−トリ
チルアミノチアゾール−4−イル)酢酸(4.9g)、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(1.52g)、1−ヒド
ロキシ−1H−ベンズトリアゾール(1.0g)をテトラ
ヒドロフラン(30ml)に加え30分間攪拌した溶液
を室温にて加える。同温で一晩攪拌した後、反応液を濾
過し、濾液を酢酸エチル水で希釈する。さらに1N塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、溶媒を留去する。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー(SiO2 、ベンゼン:酢酸エチル=
6:1)で精製すると表記化合物(5.39g、収率66
%)を得た。
【0482】NMR(CDCl3 ,δ) 2.75(3H,d,J=5Hz),3.25,3.5
2(2H,ABq,J=18Hz)、4.40(1H,
d,J=5Hz),4.77,5.07(2H,AB
q,J=14Hz)、5.05(1H,d,J=5H
z),6.10(1H,dd,J=5Hz,9Hz),
6.43(1H,s)、6.97(1H,s),7.2
1〜7.39(40H,m)
2(2H,ABq,J=18Hz)、4.40(1H,
d,J=5Hz),4.77,5.07(2H,AB
q,J=14Hz)、5.05(1H,d,J=5H
z),6.10(1H,dd,J=5Hz,9Hz),
6.43(1H,s)、6.97(1H,s),7.2
1〜7.39(40H,m)
【0483】製造例37 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−3−N−(2−メトキシエチル)カルバモイルオキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−3−N−(2−メトキシエチル)カルバモイルオキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
【0484】
【化141】
【0485】製造例36と同様にして上記化合物を得
た。(収率53%)
た。(収率53%)
【0486】NMR(CDCl3 ,δ) 3.32〜3.38(5H,m),3.42(2H,
t,J=5Hz),3.25,3.49(2H,AB
q,J=18Hz),4.78,5.05(2H,AB
q,J=12Hz),5.08(1H,d,J=5H
z),6.1(1H,dd,J=5Hz,9Hz),
6.42(1H,s),6.94(1H,s),7.3
〜7.4(40H,m)
t,J=5Hz),3.25,3.49(2H,AB
q,J=18Hz),4.78,5.05(2H,AB
q,J=12Hz),5.08(1H,d,J=5H
z),6.1(1H,dd,J=5Hz,9Hz),
6.42(1H,s),6.94(1H,s),7.3
〜7.4(40H,m)
【0487】製造例38 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−トリチルオキシアセトアミド〕−3−
N−(2−モノフルオロエチル)カルバモイルオキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
4−イル)−2−トリチルオキシアセトアミド〕−3−
N−(2−モノフルオロエチル)カルバモイルオキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
【0488】
【化142】
【0489】製造例36と同様にして上記化合物を得
た。
た。
【0490】NMR(CDCl3 ,δ) 3.1〜3.4(4H,m),4.2〜4.4(2H,
m),4.85(2H,ABq,J=14Hz),4.
92(1H,d,J=4.9Hz),6.04(1H,
dd,J=4.9Hz,8.9Hz),6.44(1
H,s),6.95(1H,s),7.1〜7.5(4
0H,m)
m),4.85(2H,ABq,J=14Hz),4.
92(1H,d,J=4.9Hz),6.04(1H,
dd,J=4.9Hz,8.9Hz),6.44(1
H,s),6.95(1H,s),7.1〜7.5(4
0H,m)
【0491】製造例39 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−トリチルオキシアセトアミド〕−3−
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル
オキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリル
4−イル)−2−トリチルオキシアセトアミド〕−3−
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル
オキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリル
【0492】製造例36と同様にして上記化合物を得
た。
た。
【0493】
【化143】
【0494】NMR(CDCl3 ) 3.21(2H,ABq,J=19Hz),3.52〜
3.58(2H,m),4.88(2H,ABq,J=
14Hz),4.91(1H,d,J=4.9Hz),
6.03(1H,dd,J=4.9Hz,8.8H
z),6.45(1H,s),6.95(1H,s),
7.13〜7.47(40H,m)
3.58(2H,m),4.88(2H,ABq,J=
14Hz),4.91(1H,d,J=4.9Hz),
6.03(1H,dd,J=4.9Hz,8.8H
z),6.45(1H,s),6.95(1H,s),
7.13〜7.47(40H,m)
【0495】実施例26 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−メチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−カ
ルボン酸ナトリウム塩
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−メチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−カ
ルボン酸ナトリウム塩
【0496】
【化144】
【0497】製造例36で得られた化合物(5.35g)
のアニソール(25ml)溶液に氷冷下トリフルオロ酢
酸(20ml)を加え、次いで同温で1時間攪拌する。
反応液にイソプロピルエーテルを加え沈澱物を濾取す
る。得られた粉末状固体にギ酸(35ml)を加え、室
温で1時間攪拌する。反応液を減圧下留去し、残渣をメ
タノールで希釈する。この溶液に酢酸ナトリウム(1.0
g)を加えメタノールを留去する。得られた残渣を酢酸
エチルで希釈しイソプロピルエーテルで粉末状にする。
これを液体クロマトグラフィーで精製すると表記化合物
(326mg、収率14%)が得られた。
のアニソール(25ml)溶液に氷冷下トリフルオロ酢
酸(20ml)を加え、次いで同温で1時間攪拌する。
反応液にイソプロピルエーテルを加え沈澱物を濾取す
る。得られた粉末状固体にギ酸(35ml)を加え、室
温で1時間攪拌する。反応液を減圧下留去し、残渣をメ
タノールで希釈する。この溶液に酢酸ナトリウム(1.0
g)を加えメタノールを留去する。得られた残渣を酢酸
エチルで希釈しイソプロピルエーテルで粉末状にする。
これを液体クロマトグラフィーで精製すると表記化合物
(326mg、収率14%)が得られた。
【0498】NMR(D2 O,δ) 2.54(3H,s),3.21,3.51(2H,A
Bq,J=18Hz),4.60,4.70(2H,A
Bq,J=18Hz),5.06(1H,d,J=4.
8Hz),5.69(1H,d,J=4.8Hz),
6.83(1H,s)
Bq,J=18Hz),4.60,4.70(2H,A
Bq,J=18Hz),5.06(1H,d,J=4.
8Hz),5.69(1H,d,J=4.8Hz),
6.83(1H,s)
【0499】実施例27 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2−メトキシエチル)カルバモイルオキシメチル−
3−セフェム−カルボン酸ナトリウム塩
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2−メトキシエチル)カルバモイルオキシメチル−
3−セフェム−カルボン酸ナトリウム塩
【0500】
【化145】
【0501】製造例37の化合物を用い、実施例26と
同様にして上記化合物を得た。(収率46%)
同様にして上記化合物を得た。(収率46%)
【0502】NMR(D2 O,δ) 3.17(2H,t,J=5Hz),3.20(3H,
s),3.26,3.53(2H,ABq,J=18H
z),3.40(2H,t,J=5Hz),4.55,
4.76(2H,ABq,J=12Hz),5.09
(1H,d,J=5Hz)、5.71(1H,d,J=
5Hz),6.85(1H,s)
s),3.26,3.53(2H,ABq,J=18H
z),3.40(2H,t,J=5Hz),4.55,
4.76(2H,ABq,J=12Hz),5.09
(1H,d,J=5Hz)、5.71(1H,d,J=
5Hz),6.85(1H,s)
【0503】実施例28 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2−モノフルオロエチル)カルバモイルオキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2−モノフルオロエチル)カルバモイルオキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩
【0504】
【化146】
【0505】製造例38の化合物を使って実施例26と
同様に処理し上記化合物を得た。
同様に処理し上記化合物を得た。
【0506】NMR(D2 O,δ) 3.2〜3.5(4H,m),4.2〜4.4(2H,
m),4.65(2H,ABq,J=12Hz),5.
05(1H,d,J=4.8Hz),5.68(1H,
d,J=4.8Hz),6.80(1H,s)
m),4.65(2H,ABq,J=12Hz),5.
05(1H,d,J=4.8Hz),5.68(1H,
d,J=4.8Hz),6.80(1H,s)
【0507】実施例29 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイルオ
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム
塩
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイルオ
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム
塩
【0508】
【化147】
【0509】製造例39の化合物を用い実施例26と同
様にして上記化合物を得た。
様にして上記化合物を得た。
【0510】NMR(D2 O,δ) 3.39(2H,ABq,J=18Hz),3.66〜
3.73(2H,m),4.71(2H,ABq,J=
13Hz),5.08(1H,d,J=4.8Hz),
5.70(1H,d,J=4.8Hz),6.81(1
H,s)
3.73(2H,m),4.71(2H,ABq,J=
13Hz),5.08(1H,d,J=4.8Hz),
5.70(1H,d,J=4.8Hz),6.81(1
H,s)
【0511】実施例30 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−メチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−メチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
【0512】
【化148】
【0513】実施例36で得られた化合物(106mg)
のN,N−ジメチルアセトアミド(2ml)溶液に氷冷下
ヨードメチルピバレート(51mg)を加え、次いで同温
で1時間攪拌する。反応液に酢酸エチル、水を加え酢酸
エチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を
酢酸エチルに溶かしイソプロピルエーテルを加え沈澱物
を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄すると表記化合
物(44mg、収率35%)が得られた。
のN,N−ジメチルアセトアミド(2ml)溶液に氷冷下
ヨードメチルピバレート(51mg)を加え、次いで同温
で1時間攪拌する。反応液に酢酸エチル、水を加え酢酸
エチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を
酢酸エチルに溶かしイソプロピルエーテルを加え沈澱物
を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄すると表記化合
物(44mg、収率35%)が得られた。
【0514】NMR(CDCl3 ,δ) 1.13〜1.15(9H,m),2.70(3H,
s),3.42〜3.59(2H,m),4.72〜
4.76(1H,m),4.95〜5.05(2H,
m),5.78〜5.81(1H,m),5.81〜
5.89(2H,m),6.93(1H,s)
s),3.42〜3.59(2H,m),4.72〜
4.76(1H,m),4.95〜5.05(2H,
m),5.78〜5.81(1H,m),5.81〜
5.89(2H,m),6.93(1H,s)
【0515】実施例31 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−メチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸 1−(イソプロポキシカルボニルオキ
シ)エチル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−メチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸 1−(イソプロポキシカルボニルオキ
シ)エチル
【0516】
【化149】
【0517】実施例30と同様にして上記化合物を得
た。(収率55%)
た。(収率55%)
【0518】NMR(CD3 OD,δ) 1.25〜1.35(9H,m),1.51〜1.57
(3H,m),2.70(3H,s),3.48〜3.
70(2H,m),4.75〜4.90(1H,m),
5.02〜5.09(1H,ABq,J=14Hz),
5.16〜5.21(1H,m),5.90〜5.95
(1H,m),6.75(1H,s),6.84〜6.
95(1H,m)
(3H,m),2.70(3H,s),3.48〜3.
70(2H,m),4.75〜4.90(1H,m),
5.02〜5.09(1H,ABq,J=14Hz),
5.16〜5.21(1H,m),5.90〜5.95
(1H,m),6.75(1H,s),6.84〜6.
95(1H,m)
【0519】実施例32 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2−メトキシエチル)カルバモイルオキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチ
ル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2−メトキシエチル)カルバモイルオキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチ
ル
【0520】
【化150】
【0521】実施例27で得られた化合物を用い実施例
30と同様にして上記化合物を得た。
30と同様にして上記化合物を得た。
【0522】NMR(CDCl3 ,δ) 1.26〜1.28(9H,m),3.36〜3.40
(5H,m),3.47〜3.50(3H,m),3.
62(1H,d,J=18Hz),4.84,5.10
(2H,ABq,J=13Hz)、5.04(1H,
d,J=3.5Hz),5.86〜5.96(2H,A
Bq,J=5Hz),5.91〜5.94(1H,
m),7.05(1H,s)
(5H,m),3.47〜3.50(3H,m),3.
62(1H,d,J=18Hz),4.84,5.10
(2H,ABq,J=13Hz)、5.04(1H,
d,J=3.5Hz),5.86〜5.96(2H,A
Bq,J=5Hz),5.91〜5.94(1H,
m),7.05(1H,s)
【0523】実施例33 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2−モノフルオロエチル)カルバモイルオキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシ
メチル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2−モノフルオロエチル)カルバモイルオキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシ
メチル
【0524】
【化151】
【0525】実施例28で得られた化合物を用い実施例
30と同様にして上記化合物を得た。
30と同様にして上記化合物を得た。
【0526】NMR(CD3 OD,δ) 1.22(9H,s),3.3〜3.4(2H,m),
3.63(2H,ABq,J=18Hz),4.35〜
4.50(2H,m),4.96(2H,ABq,J=
13Hz),5.20(1H,d,J=4.8Hz),
5.83〜5.94(3H,m),6.76(1H,
s)
3.63(2H,ABq,J=18Hz),4.35〜
4.50(2H,m),4.96(2H,ABq,J=
13Hz),5.20(1H,d,J=4.8Hz),
5.83〜5.94(3H,m),6.76(1H,
s)
【0527】実施例34 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイルオ
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸 ピバロイ
ルオキシメチル
ル)−2−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−3−N
−(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイルオ
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸 ピバロイ
ルオキシメチル
【0528】
【化152】
【0529】実施例29で得た化合物を用い実施例30
と同様にして上記化合物を得た。
と同様にして上記化合物を得た。
【0530】NMR(CD3 OD,δ) 1.21(9H,s)、3.61(2H,ABq,J=
18Hz),3.74〜3.81(2H,m),5.0
0(2H,ABq,J=14Hz),5.19(1H,
d,J=4.9Hz),5.83〜5.94(3H,
m),6.76(1H,s)
18Hz),3.74〜3.81(2H,m),5.0
0(2H,ABq,J=14Hz),5.19(1H,
d,J=4.9Hz),5.83〜5.94(3H,
m),6.76(1H,s)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願平3−169512 (32)優先日 平3(1991)4月12日 (33)優先権主張国 日本(JP) (72)発明者 小松 雄毅 茨城県つくば市梅園2−16−1 (72)発明者 鎌田 厚 茨城県つくば市春日4−19−13 (72)発明者 鶴岡 明彦 茨城県つくば市天久保2−23−5 (72)発明者 町田 善正 茨城県つくば市下広岡500−81
Claims (13)
- 【請求項1】 一般式(1): 【化1】 (式中、Aは−CH=または−N=、R1 は水酸基、低
級アルコキシ基、フッ素置換低級アルコキシ基または保
護基で保護された水酸基を示す。R2 及びR3 は同一ま
たは相異なって低級アルキル基、水酸基置換低級アルキ
ル基、カルバモイル置換低級アルキル基、またはシアノ
置換低級アルキル基を示すか、R2 は水素原子であって
R3 は低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されて
もよい低級アルキル基を示すか、あるいは式: 【化2】 で示される基は、窒素原子1個を含有する飽和の4〜6
員複素環式またはモルホリノ基を示し、それらは低級ア
ルキル基、水酸基または水酸基置換低級アルキル基で置
換されていてもよい。R4 はカルボキシル基、または保
護基で保護されたカルボキシル基を示す。)で表される
7−アシル−3−置換カルバモイルオキシセフェム化合
物またはその医薬として許容される塩。但し、Aが−C
H=で、R1 が水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基
で、R2 及びR3 が共にメチル基で、R4 がカルボキシ
ル基、または低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、カル
ボキシ低級アルキル基、複素環基、置換基を有していて
もよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、(置換ジオキ
シレン)低級アルキル基、シクロアルカノイル置換低級
アルカノイル低級アルキル基、シクロアルキルオキシカ
ルボニルオキシ低級アルキル基から選ばれる基で保護さ
れたカルボキシル基は除く。 - 【請求項2】 Aが−CH=で表わされる請求項1記載
の化合物。 - 【請求項3】 R1 が水酸基である請求項1記載の化合
物。 - 【請求項4】 式 【化3】 が 【化4】 −NHCH3 または−N(CH3)2 である請求項1記載
の化合物。 - 【請求項5】 R4 がカルボキシル基、又は1−(イソ
プロピルオキシカルボニルオキシ)エチル基、1−(エ
トキシカルボニルオキシ)エチル基、1−(シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシ)エチル基、ピバロイルオ
キシメチル基またはイソプロピルオキシカルボニルオキ
シメチル基から選ばれる基で保護されたカルボキシル基
である請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】 一般式(2): 【化5】 (式中、R2 及びR3 は同一または相異なって低級アル
キル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置換
低級アルキル基、またはシアノ置換低級アルキル基を示
すか、R2 は水素原子であってR3 は低級アルコキシ基
又はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を
示すか、あるいは式: 【化6】 で示される基は、窒素原子1個を含有する飽和の4〜6
員複素環式基またはモルホリノ基を示し、それらは低級
アルキル基、水酸基、または水酸基置換低級アルキル基
で置換されていてもよい。R4 はカルボキシル基、また
は保護基で保護されたカルボキシル基を示す。)で表さ
れる化合物あるいはそれらの塩と、一般式(3) 【化7】 (式中、Aは−CH=または−N=を示し、R1 は水酸
基、低級アルコキシ基、フッ素置換低級アルコキシ基ま
たは保護基で保護された水酸基、R6 はアミノ基または
保護されたアミノ基を示す。)で表わされる化合物また
はその反応性酸誘導体またはそれらの塩を反応させ、必
要により、アミノ基、カルボキシル基または水酸基の保
護基を離脱し、あるいはカルボキシル基を保護基で保護
することを特徴とする、一般式(1) 【化8】 (式中、A、R1 、R2 、R3 およびR4 は前記と同じ
意味を示す。)で表わされる化合物またはその医薬とし
て許容される塩の製造方法。但し、Aが−CH=で、R
1 が水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基で、R2 お
よびR3 が共にメチル基で、R4 がカルボキシル基、ま
たは1−(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチ
ル基、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、1
−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル
基、ピバロイルオキシメチル基、イソプロピルオキシカ
ルボニルオキシメチル基および(5−メチル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基から選ば
れる基で保護されたカルボキシル基は除く。 - 【請求項7】 一般式(4): 【化9】 (R2 及びR3 は同一または異なって低級アルキル基、
水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置換低級アル
キル基、またはシアノ置換低級アルキル基を示すか、R
2 は水素原子であってR3 は低級アルコキシ基又はハロ
ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を示すか、
あるいは式: 【化10】 で示される基は、窒素原子1個を含有する飽和の4〜6
員複素環式またはモルホリノ基を示し、それらは低級ア
ルキル基、水酸基、または水酸基置換低級アルキル基で
置換されていてもよい。R4 はカルボキシル基または保
護基で保護されたカルボキシル基、そしてXはハロゲン
原子を示す。)で表わされる化合物またはその塩を、チ
オ尿素と反応させ、必要によりカルボキシル基の保護基
を離脱し、あるいはカルボキシル基を保護基で保護する
ことを特徴とする、一般式(5): 【化11】 (式中、R2 、R3 及びR4 は前記と同じ意味を示
す。)で表される化合物またはその医薬として許容され
る塩の製造方法。但し、R2 およびR3 が共にメチル基
である場合を除く。 - 【請求項8】 一般式(6): 【化12】 (式中、R2 a およびR3 a は同一または相異なって低級ア
ルキル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置
換低級アルキル基、またはシアノ置換低級アルキル基を
示すか、あるいは式: 【化13】 で示される基は、窒素原子1個を含有する飽和の4〜6
員複素環式基またはモルホリノ基を示し、それらは低級
アルキル基、水酸基または水酸基置換低級アルキル基で
置換されていてもよい。R4 はカルボキシル基または保
護基で保護されたカルボキシル基、R5 はアミノ基また
は保護されたアミノ基を示す。)で表わされる化合物ま
たはその塩。但し、R2 a およびR3 a が共にメチル基であ
る場合を除く。 - 【請求項9】 一般式(4): 【化14】 (式中、R2 およびR3 は同一または相異なって低級ア
ルキル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置
換低級アルキル基、またはシアノ置換低級アルキル基を
示すか、R2 は水素原子でR3 は低級アルコキシ基又は
ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を示す
か、あるいは式: 【化15】 で示される基は、窒素原子1個を含有する飽和の4〜6
員複素環式基またはモルホリノ基を示し、それらは低級
アルキル基、水酸基または水酸基置換低級アルキル基で
置換されていてもよい。R4 はカルボキシル基、または
保護基で保護されたカルボキシル基、そしてXはハロゲ
ン原子を示す。)で表される化合物またはその塩。但
し、R2 およびR3 が共にメチル基である場合を除く。 - 【請求項10】 一般式(7): 【化16】 (式中、R4 はカルボキシル基または保護基で保護され
たカルボキシル基を、R5 はアミノ基または保護された
アミノ基を示す。)で表される化合物と式: 【化17】 (式中、R2 およびR3 は同一または相異なって低級ア
ルキル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置
換低級アルキル基、またはシアノ置換低級アルキル基を
示すか、R2 は水素原子であってR3 は低級アルコキシ
基またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基を示すか、あるいは式: 【化18】 で示される基は、窒素原子1個を含有する飽和の4〜6
員複素環式またはモルホリノ基を示し、それらは低級ア
ルキル基、水酸基または水酸基置換低級アルキル基で置
換されていてもよい。)で表わされる化合物またはその
塩を反応させることを特徴とする、一般式(8): 【化19】 (式中、R2 、R3 、R4 およびR5 は前記と同じ意味
を示す。)で表わされる化合物またはその塩の製造方
法。但し、R2 およびR3 が共にメチル基である場合を
除く。 - 【請求項11】 一般式(9): 【化20】 (式中、R5 はアミノ基または保護されたアミノ基、Y
は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子またはニト
ロ基を示す。)で表される化合物またはその塩と式: 【化21】 (式中、R2 及びR3 は同一または相異なって低級アル
キル基、水酸基置換低級アルキル基、カルバモイル置換
低級アルキル基、またはシアノ置換低級アルキル基を示
すか、R2 は水素原子であってR3 は低級アルコキシ基
またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基
を示すか、あるいは式: 【化22】 で示される基は、窒素原子1個を含有する飽和の4〜6
員複素環式基またはモルホリノ基を示し、それらは低級
アルキル基、水酸基または水酸基置換低級アルキル基で
置換されていてもよい。)で表わされる化合物またはそ
の塩と反応させることを特徴とする、一般式(10): 【化23】 (式中、R2 、R3 およびR5 は前記と同じ意味を示
す。)で表わされる化合物またはその塩の製造方法。但
し、R2 およびR3 が共にメチル基である場合を除く。 - 【請求項12】 次に列記する化合物から選択された請
求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容される
塩。 (1)7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−3−
(1−アゼチジニル)カルバモイルオキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸 1−(イソプロピルオキシ
カルボニルオキシ)エチル (2)7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−3−
(1−アゼチジニル)カルバモイルオキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル (3)7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−3−
N−メチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸 1−(イソプロピルオキシカルボニル
オキシ)エチル (4)7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−3−
N−メチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸 ピバロイルオキシメチル - 【請求項13】 一般式(1): 【化24】 (式中、Aは−CH=または−N=、R1 は水酸基、低
級アルコキシ基、フッ素置換低級アルコキシ基または保
護基で保護された水酸基を示す。R2 およびR3は同一
または相異なって低級アルキル基、水酸基置換低級アル
キル基、カルバモイル置換低級アルキル基、またはシア
ノ置換低級アルキル基を示すか、R2 は水素原子であっ
てR3 は低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換さ
れてもよい低級アルキル基を示すか、あるいは式: 【化25】 で示される基は、窒素原子1個を含有する飽和の4〜6
員複素環式基またはモルホリノ基を示し、それらは低級
アルキル基、水酸基または水酸基置換低級アルキル基で
置換されていてもよい。R4 はカルボキシル基または保
護基で保護されたカルボキシル基を示す。)で表される
7−アシル−3−置換カルバモイルオキシセフェム化合
物またはその医薬として許容される塩〔但し、Aが−C
H=で、R1 が水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基
で、R2 及びR3 が共にメチル基で、R4 がカルボキシ
ル基、または低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、カル
ボキシ低級アルキル基、複素環基、置換基を有していて
もよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、(置換ジオキ
シレン)低級アルキル基、シクロアルカノイル置換低級
アルカノイル低級アルキル基、シクロアルキルオキシカ
ルボニルオキシ低級アルキル基から選ばれる基で保護さ
れたカルボキシル基は除く〕を有効成分として成る抗菌
剤。
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