DE69132580T2

DE69132580T2 - 7-Acyl-3-(substituierte carbamoyloxy) Cephem Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung

Info

Publication number: DE69132580T2
Application number: DE69132580T
Authority: DE
Inventors: Atsushi Kamata; Kanemasa Katsu; Yuuki Komatu; Yoshimasa Machida; Shigeto Negi; Isao Sugiyama; Akihiko Tsuruoka; Motosuke Yamanaka
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1990-11-09
Filing date: 1991-11-08
Publication date: 2001-10-25
Anticipated expiration: 2011-11-09
Also published as: YU48399B; DE69132580D1; US5559225A; EP0761671A1; JP2867192B2; EP0484966B1; YU178391A; EP0484966A3; AU5057193A; IL113744A0; CN1061602A; FI915245A0; ATE200291T1; US5587473A; ES2155433T3; JPH0692969A; NO914375L; US5741902A; ATE200492T1; EP0761671B1

Description

1. Gebiet der Erfindung:

Diese Erfindung betrifft 3-(substituierte Carbamoyloxy)-3-cephemderivate, antibakterielle Zusammensetzungen mit ausgezeichneter Wirkung als Arzneimittel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

2. Beschreibung des verwandten Standes der Technik:

JP-OS 34794/1978 offenbart unsubstituierte oder Niederalkyl-substituierte 3-Carbamoyloxy-3-cephemderivate, einschliesslich den durch die nachstehende Formel wiedergegebenen Verbindungen:
worin Y ein Wasserstoffatom oder einen nukleophilen Verbindungsrest bezeichnet.
Zusätzlich offenbart die japanische Patentanmeldung Nr. 44714/1989 die Verbindungen mit der folgenden Formel:
worin R&sup6; eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet, R&sup7; eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe bezeichnet, die durch die Formel
wiedergegebene Gruppe eine Di(nieder)alkylaminogruppe, eine (Nieder)- alkylaminogruppe, eine gesättigte, 5- oder 6-gliedrige heterocyclisohe (Nieder)alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wobei diese Alkylaminogruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren Niederalkylgruppen substituiert ist, oder eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 2 bis 4 Stickstoffatomen, wobei diese heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren Niederalkyl- oder Hydroxy(nieder)- alkylgruppen substituiert ist, bezeichnet, X¹, S oder
ist, und die gestrichelte Linie einen 2- oder 3-Cephemring bezeichnet.
Ferner offenbart die japanische Patentveröffentlichung Nr. 46474/1991 Cephemverbindungen, die durch die nachstehende Formel wiedergegeben werden:
worin R¹ eine Amino- oder Hydroxylgruppe ist, die gegebenenfalls geschützt sein kann, R³ ein Wasserstoffatom ist, R&sup5; eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxylgruppe ist, R&sup8; ein Wasserstoffatom ist, Q eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zur Bildung einer 3-substituierten 3-Cephem-4-carbonsäure bezeichnet und R einen Esterrest darstellt
Unterschiedliche Typen halbsynthetischer Cephalosporine werden nun für die Behandlung unterschiedlicher Infektionskrankheiten verwendet. Diese sind jedoch alle nicht als antibakterielle Mittel, die starke antibakterielle Aktivität besitzen und insbesondere oral dosierbar sind, zufriedenstellend.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:

Es ist folglich ein erfindungsgemässes Ziel, eine antibakterielle Zusammensetzung bereitzustellen, die starke antimikrobielle Aktivität besitzt und darüber hinaus oral dosierbar ist.
Als ein Ergebnis intensiver Untersuchungen haben die Erfinder festgestellt, dass bestimmte 3-substituierte Carbamoyloxy-3-cephemderivate ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegen unterschiedliche pathogene Pilze haben und dass ihre pharmakologisch geschützten Derivate rasch durch den Verdauungstrakt absorbiert werden, sofort nach ihrer Absorption Nicht- Esterderivate bilden und folglich als antibakterielle Zusammensetzungen für die orale Verabreichung nützlich sind, worauf die vorliegende Erfindung beruht,
Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine 7-Acyl-3-substituierte Carbamoyloxy-3-cephem-Verbindung bereit, die durch die nachstehende Formel (1) wiedergegeben wird, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, ein Herstellungsverfahren für diese Verbindung und eine antibakterielle Zusammensetzung und eine Zwischenverbindung, die diese umfasst:
worin A eine -CH= oder -N= Gruppe und R&sup4; eine Carboxylgruppe, eine 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethyloxycarbonylgruppe oder eine 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyloxycarbonylgruppe bedeutet; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; ein Verfahren zu ihrer Herstellung; eine antibakterielle Zusammensetzung, die die Verbindung oder das Salz umfasst, und eine Zwischenverbindung für die Verbindung.
Die 7-Acyl-3-substituierte Carbamoyloxy-3-cephem-Verbindung (1) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze haben starke antibakterielle Aktivität und sind oral dosierbar.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:

Erläuternde Beispiele der pharmazeutisch akzeptablen Salze schliessen ein: Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze; Ammoniumsalze, quaternäre Ammoniumsalze, wie Tetraethylammonium- und Betainsalze; Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze; Salze anorganischer Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Carbonat und Bicarbonat; organische Carboxylate, wie Acetat, Maleat, Lactat und Tartrat; Organosulfonate, wie Methansulfonat, Hydroxymethansulfonat, Hydroxyethansulfonat, Taurinsalz, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat; Aminosäuresalze, wie Arginin-, Lysin-, Serin-, Aspartat-, Glutamat- und Glycinsalz; und Aminsalze, wie Trimethylamin-, Triethylamin-, Pyridin-, Procain-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzylethylendiamin-, N-Methylglucamin-, Diethanolamin-, Triethanolamin-, Tris(hydroxymethylamino)methan- und Phenethylbenzylaminsalz.
Die durch Formel (1) wiedergegebene erfindungsgemässe Verbindung kann beispielsweise mit den nachstehenden Verfahren hergestellt werden.

Herstellungsverfahren 1:

Die Verbindung der Formel (1) oder ein Salz davon kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung mit der folgenden Formel:
worin R&sup4; eine Carboxylgruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Carboxylgruppe oder ein Salz davon ist, mit einer Verbindung mit der folgenden Formel (3):
worin R&sup6; eine Aminogruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Aminogruppe bedeutet, A die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, und R¹ eine Hydroxylgruppe oder eine mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe bezeichnet, oder einem reaktiven Säurederivat davon oder einem Salz davon; und gegebenenfalls Entfernung der Schutzgruppe von der Amino-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe oder Schützung der Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe.
Beispiele der durch R&sup6; wiedergegebenen Amino-Schutzgruppe schliessen Carbamoylgruppen, aliphatische Acylgruppen, aromatische Ringe enthaltende oder heterocyclische Ringe enthaltende Acylgruppen, Sulfonylgruppen und Benzylidengruppen ein.
Beispiele der Acylgruppe und der Sulfonylgruppe schliessen ein: Alkanoylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl; Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl; Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl und Phenethyloxycarbonyl; Alkansulfonylgruppen, wie Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl und Butansulfonyl; Arensulfonylgruppen, wie Benzolsulfonyl und Toluolsulfonyl; Aroylgruppen, wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl und Indancarbonyl; Aralkanoylgruppen, wie Phenylacetyl und Phenylpropionyl; Aryloxyalkanoylgruppen, wie Phenoxyacetyl und Phenoxypropionyl; heterocyclische Carbonylgruppen, wie Furoyl, Thenoyl und Nicotinoyl; heterocyclisches Glyoxyloyl, wie Thienylglyoxyloyl und Thiazolylglyoxyloyl; und heterocyclische Alkanoylgruppen, wie Thienyl- und Thiazolylacetyl. Diese Gruppen können einen oder mehrere geeignete Substituenten enthalten, beispielsweise Halogene, wie Chlor, Brom, Iod und Fluor; Nitrogruppen; Aminogruppen; Alkanoylaminogruppen, wie Formylamino- und Acetylaminogruppen; Cyanogruppen; Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl; Alkenylgruppen, wie Vinyl und Allyl; und Gruppen, die durch die Formel =N-OR&sub5; wiedergegeben werden, worin R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet; eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl; eine Alkenylgruppe, wie Vinyl oder Propenyl; eine Alkinylgruppe, wie Ethinyl oder Propinyl.
Beispiele der Benzylidengruppe schliessen die Benzyliden-, p-Nitrobenzyliden-, m-Nitrobenzyliden, 3, 4-Methylendioxybenzyliden- und m-Chlorbenzylidengruppe ein.
Die leicht entfernbare Hydroxyl-Schutzgruppe schliesst beispielsweise eine Schutzgruppe ein, die unter relativ milden Bedingungen entfernbar ist, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, p-Nitrophenoxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiofuranyl, Trityl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder t-Butyl. Von diesen sind Acetyl und Trityl bevorzugt.
Beispiele der Schutzgruppe für die Carboxylgruppe, die durch R&sup4; wiedergegeben wird, schliessen ein: Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl und t-Butyl; Niederalkylgruppen, die mit einer oder mehreren substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppen substituiert sind, wie p-Methoxyphenyl, p-Nitrobenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, Diphenylmethyl, Trityl oder Phenethyl; halogenierte Niederalkylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl und 2-Iodethyl; Niederalkanoyloxy-niederalkylgruppen, wie Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 2-Acetoxyethyl, 1-Pivaloyloxyethyl und 2-Pivaloyloxyethyl; höhere Alkanoyloxy-niederalkylgruppen, wie Palmitoyloxyethyl, Heptadecanoyloxymethyl und 1-Palmitoyloxyethyl; Niederalkoxycarbonyloxy-niederalkylgruppen, wie Methoxycarbonyloxymethyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(t-Butoxycarbonyl- oxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl und 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl; Carboxy-niederalkylgruppen, wie Carboxymethyl und 2-Carboxyethyl; heterocyclische Gruppen, wie 3-Phthalidyl; Benzoyloxy-niederalkylgruppen, wie 4-Glycidyloxybenzoyloxymethyl und 4-[N-(t-Butoxycarbonyl)glycyloxy]- benzoyloxymethyl, wobei diese Benzoyloxy-niederalkylgruppen gegebenenfalls eine oder mehrere Substituentengruppen enthalten; (substituierte Dioxolen)- niederalkylgruppen, wie (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl; Cycloalkyl-substituierte Niederalkanoyloxy-niederalkylgruppen, wie 1-Cyclohexylacetyloxyethyl; und Cycloalkyloxycarbonyloxyniederalkylgruppen, wie 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl.
Tatsächlich kann jede Schutzgruppe verwendet werden, solange sie auf irgendeine Weise unter Bildung einer Carboxylgruppe entfernt werden kann. Bevorzugte Beispiele der Schutzgruppe schliessen die 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethylgruppe, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylgruppe, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylgruppe, Pivaloyloxymethylgruppe und Isopropyloxycarbonyloxymethylgruppe ein, wobei die 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethylgruppe mehr bevorzugt ist.
Die Verbindung (3) kann in Gegenwart eines Kondensationsreagenzes [ein Carbodiimid (N,N'-Dicyclohexylcarbod ümid oder dergleichen), eine Carbonylverbindung (Carbonyldiimidazol oder dergleichen), ein Isoxazoliumsalz oder eine Acylaminoverbindung (2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroxychinolin oder dergleichen)] umgesetzt werden. Verwendbare Beispiele ihrer reaktiven Säurederivate schliessen Säureanhyride [symmetrische Säureanhydride, gemischte Säureanhydride (gemischte Säureanhydride von Mineralsäuren (Phosphorsäure, Schwefelsäure, Carbonathalbester oder dergleichen) und organischen Säuren (Alkansäuren, Aralkansäuren, Sulfonsäuren oder dergleichen) usw.], Säurehalogenide, Aktivester [Ester mit N-Hydroxyverbindungen (Ester mit N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydrophthalimid)], Thiolester (Aralkylthiolester, heterocyclische Thiolester usw.) und Arylester (Phenylester, Halogenphenylester, Nitrophenylester usw.) ein.
Die obige Reaktion kann bei einer Reaktionstemperatur von -50 bis +50ºC in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Aceton, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder Hexan, durchgeführt werden.
Die Entfernung der jeweiligen Schutzgruppe, die Schützung einer Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe und die Salzbildungsreaktion können mit per se im Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt werden.
Die Entschützung der geschützten Carboxylgruppe kann durchgeführt werden durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure. Hier schliessen bevorzugte Beispiele der Säure anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure; organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; und Lewis- Säuren, wie Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid, Zinnchlorid, Eisenchlorid, Titantetrachlorid und Zinkchlorid ein. Vorzugsweise wird die Reaktion gegebenenfalls in Gegenwart eines Kationenfängers, wie Anisol, durchgeführt.
Die Hydrolyse wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dioxan oder Methylenchlorid oder in einem gemischten Lösungsmittel von zwei oder mehreren solcher inerter Lösungsmittel durchgeführt. Die oben beispielhaft genannten Säuren können als Lösungsmittel verwendet werden. Obwohl die Reaktion im allgemeinen bei -78 bis 80ºC durchgeführt werden kann wird sie bevorzugt bei einer Temperatur durchgeführt, die von Eiskühlung bis zur Raumtemperatur reicht.
Wenn R&sup4; eine Carboxylgruppe oder ein Salz davon darstellt, kann die Schützung mit einem per se im Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Veresterung durchgeführt werden durch Reaktion mit einem mit einem alkoholreaktiven Derivat, gegebenenfalls nach Umwandlung in ein Alkalimetall- oder ein organisches Aminsalz.
Die Umwandlung in das Alkalimetallsalz wird durchgeführt unter Verwendung eines Alkalimetallsalzes einer organischen Säure, wie Natriumacetat, Kaliumacetat, Natrium-2-ethylhexanoat, Kalium-2-ethylhexanoat; einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; oder einem Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat; oder dergleichen. Die Überführung in das organische Aminsalz kann durchgeführt werden unter Verwendung von Trimethylamin, Triethylamin, Dichlorhexylamin oder Pyridin.
Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran, N,N- Dimethylformamid, Dioxan, Methylenchlorid, Ethylacetat, Methylacetat oder Acetonitril, oder in einem gemischten Lösungsmittel von zwei oder mehreren solcher inerter Lösungsmittel.
Die Reaktion mit dem alkoholreaktiven Derivat wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Ethylacetat, Methylacetat, Acetonitril, Benzol oder Toluol; oder in einem gemischten Lösungsmittel von zwei oder mehreren solcher inerten Lösungsmittel. Die Reaktion kann im allgemeinen bei -78 bis 80ºC durchgeführt werden, jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur, die von Eiskühlung bis zur Raumtemperatur reicht.
Die Entfernung der Schutzgruppe von der geschützten Aminogruppe kann durchgeführt werden in Gegenwart einer Säure gemäss einem gängigen Verfahren. Bevorzugte Beispiele der Säure schliessen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure; und organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure ein.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Methylenchlorid; oder in einem gemischten Lösungsmittel von zwei oder mehreren solcher inerten Lösungsmittel. Die Reaktion kann im allgemeinen bei -50 bis 50ºC durchgeführt werden, jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur die von Eiskühlung bis zur Raumtemperatur reicht.

Herstellungsverfahren 2:

Die durch die folgende Formel (5) wiedergegebene Verbindung:
worin R&sup4; eine Carboxylgruppe, eine 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethyloxycarbonyl-Gruppe oder eine 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyloxycarbonyl- Gruppe bedeutet, oder ein Salz davon kann erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung mit der nachstehenden Formel (4):
worin R&sup4; eine Carboxylgruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Carboxylgruppe oder ein Salz davon ist und X ein Halogenatom oder ein Salz davon bedeutet, mit Thioharnstoff, und gegebenenfalls Entfernung der Schutzgruppe von der Carboxylgruppe oder Schützung der Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Ameisensäure, Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Ethylacetat, Methylacetat, Acetonitril, Benzol oder Toluol, oder in einem gemischten Lösungsmittel von zwei oder mehreren solcher inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion kann im allgemeinen bei -78 bis 80ºC durchgeführt werden, jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur, die von Eiskühlung bis zur Raumtemperatur reicht.

Herstellungsverfahren 3:

N,N'-Carbonyldiimidazol wird mit einer Verbindung umgesetzt, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird:
worin R¹, R&sup4; und R&sup6; die gleichen Bedeutungen wie im Herstellungsverfahren 1 haben, oder einem Salz davon, um erstere in ein reaktives Derivat umzuwandeln. Das reaktive Derivat wird weiter mit einer Verbindung umgesetzt, die durch die Formel
wiedergegeben wird, oder mit einem Salz davon. Gegebenenfalls werden jegliche Schutzgruppen der Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppe mit einem per se im Fachgebiet bekannten Verfahren entfernt und ferner wird die Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe geschützt und so eine Verbindung mit Formel (1) oder ein Salz davon erhalten. Die Entfernung der jeweiligen Schutzgruppe kann mit einem per se im Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt werden, wobei dieses Verfahren im Herstellungsverfahren 1 beschrieben wurde.
In den obigen Herstellungsverfahren 1 bis 3 für die erfindungsgemässen Verbindungen können die Zielverbindungen (1) und (5) jeweils erhalten werden, indem die Reaktion unter Verwendung des Sulfoxidderivats des entsprechenden Cephemrings anstelle der Ausgangsverbindung (2), (4) oder (11) durchgeführt wird.
Weiterhin können Zwischenverbindungen, die nützlich sind bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, beispielsweise mit den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

(a) Herstellungsverfahren A:

Eine Verbindung mit der nachstehenden Formel:
worin R&sup4; die gleiche Bedeutung wie im Herstellungsverfahren 1 hat und R&sup5; eine Amino- oder geschützte Aminogruppe bedeutet, oder ein Salz davon, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung mit der folgenden Formel (9)
worin Y ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet und R&sup5; die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird:
oder einem Salz davon in einem inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls Schützung der Carboxylgruppe.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Aceton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform; oder in einem gemischten Lösungsmittel von zwei oder mehreren solcher inerten Lösungsmittel durchgeführt.
Obwohl die Reaktion im allgemeinen bei -78 bis 80ºC durchgeführt werden kann, wird sie bevorzugt bei einer Temperatur durchgeführt, die von Eiskühlung bis zur Raumtemperatur reicht. Was die Reaktionszeit angeht, ist es im allgemeinen ausreichend, die Reaktion für nur 10 Minuten bis 1 Stunde durchzuführen.
Beispiele der Amino-Schutzgruppe R&sup5; sind denen der Amino-Schutzgruppe R&sup6; ähnlich.
Die mit diesem Verfahren hergestellte Verbindung kann als eine Zwischenverbindung für die erfindungsgemässe Verbindung mit der Formel (1) verwendet werden, indem gegebenenfalls die Amino-Schutzgruppe entfernt wird oder die Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe geschützt wird. Die Entfernung der Amino-Schutzgruppe oder die Schützung der Carboxylgruppe kann nach einem per se im Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt werden, wobei dieses Verfahren im Herstellungsverfahren 1 beschrieben wurde.

(b) Herstellungsverfahren B:

Eine Verbindung mit der folgenden Formel (7):
worin R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie im Herstellungsverfahren A haben, wird hergestellt, durch Umsetzung einer Verbindung mit der folgenden Formel (12):
worin R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie oben haben, oder einem Salz davon mit Phosgen oder einem Phosgenderivat in Gegenwart einer Base. Dann wird die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung umgesetzt, die durch die nachstehende Formel wiedergegeben wird:
oder einem Salz davon und so eine Verbindung mit der folgenden Formel (8) erhalten:
worin R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie im Herstellungsverfahren A haben.
Geeignete Beispiele der Base in der obigen Reaktion schliessen die Hydroxide oder Carbonate von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat; tertiäre Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Toluidin, Lutidin und N,N-Dimethylaminopyridin, ein.
Beispiele des Phosgenderivats schliessen Trichlormethylchlorformiat und Bis(trichlormethyl)carbonat ein.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform oder Ethylacetat; oder in einem gemischten Lösungsmittel von zwei oder mehreren solcher inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion kann im allgemeinen bei -100 bis 30ºC durchgeführt werden, jedoch bevorzugt bei einer Temperatur von -78 bis 0ºC.
Mit diesem Verfahren hergestellte Verbindungen können als Zwischenverbindungen für die erfindungsgemässen Verbindungen mit Formel (1) verwendet werden, indem gegebenenfalls die Amino-Schutzgruppe entfernt wird oder die Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe geschützt wird. Ihre Entfernung oder Schützung kann mit einem per se im Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt, wobei das Verfahren im Herstellungsverfahren 1 beschrieben wurde.

(c) Herstellungsverfahren C:

N,N-Carbonyldiimidazol wird mit einer Verbindung umgesetzt, die durch die folgende Formel (13) wiedergegeben wird:
worin R&sup4; die gleiche Bedeutung wie im Herstellungsverfahren A hat und R5a eine geschützte Aminogruppe bedeutet, oder mit einem Salz davon, um letztere in ein aktives Derivat umzuwandeln. Das aktive Derivat wird weiter mit einer Verbindung mit der Formel
oder einem Salz davon umgesetzt. Gegebenenfalls kann die Aminogruppe entschützt werden, wobei eine Verbindung mit der folgenden Formel (8):
worin R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie im Herstellungsverfahren A haben, erhalten wird.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Aceton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform; oder in einem gemischten Lösungsmittel von zwei oder mehreren solcher inerten Lösungsmittel durchgeführt.
Die mit diesem Verfahren hergestellten Verbindungen können als Zwischenverbindungen für die erfindungsgemässen Verbindungen mit Formel (1) verwendet werden, indem gegebenenfalls Amino- und/oder Carboxyl-Schutzgruppen entfernt oder die Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe geschützt wird. Die Entschützung kann nach dem per se im Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt werden, wobei dieses Verfahren im Herstellungsverfahren 1 beschrieben wurde.

(d) Herstellungsverfahren D:

Eine Verbindung mit der folgenden Formel (14):
worin R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie im Herstellungsverfahren A hat und X ein Halogenatom bedeutet, kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung mit der Formel (2) oder einem Salz davon mit einer Verbindung mit der folgenden Formel:
XCH&sub2;COCH&sub2;COOH
worin X die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder mit einem Salz oder carboxylreaktiven Derivat davon.
Beispiele des reaktiven Derivats schliessen Säurehalogenide, wie das Säurechlorid und Säurebromid, ein. Diese Säurehalogenide können jeweils erhalten werden durch Reaktion mit ihrem entsprechenden Diketen und Halogen.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Ethylacetat, Methylacetat, Acetonitril, Benzol, Toluol oder Pyridin; oder in einem gemischten Lösungsmittel von zwei oder mehreren solcher inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion kann im allgemeinen bei -78 bis 80ºC durchgeführt werden, aber bevorzugt bei einer Temperatur, die von Eiskühlung bis Raumtemperatur reicht.
Die Verbindung mit der folgenden Formel (4):
worin R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie im Herstellungsverfahren A hat und X ein Halogenatom bedeutet, oder ein Salz davon, kann hergestellt werden durch Umsetzung eines Nitrosierungsreagenzes mit der Verbindung, die durch Formel (14) wiedergegeben wird, oder ihrem Salz.
Beispiele des Nitrosierungsreagenzes schliessen salpetrige Säure und ihre Derivate, beispielsweise Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit und Kaliumnitrit; und Alkylnitrite, wie Butylnitrit, Pentylnitrit und Amylnitrit, ein. Wenn ein Alkalimetallnitrit, wie Natriumnitrit oder Kaliumnitrit, verwendet wird, wird die Nitrosierung bevorzugt in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, durchgeführt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Methylenchlorid, oder in einem gemischten Lösungsmittel von zwei oder mehreren solcher inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion kann im allgemeinen bei -78 bis 80ºC durchgeführt werden, jedoch bevorzugt bei einer Temperatur, die von Eiskühlung bis Raumtemperatur reicht.

(e) Herstellungsverfahren E:

Eine Verbindung mit der folgenden Formel (17):
worin R4a eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet und R&sup5; und Y die gleichen Bedeutungen wie im Herstellungsverfahren A haben, oder ein Salz davon kann in hoher Ausbeute erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung mit der folgenden Formel (15):
worin R4a und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie oben haben, oder einem Salz davon in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung mit der folgenden Formel (16):
worin Y die gleiche Bedeutung wie oben hat und X ein Halogenatom bezeichnet.
Als nächstes wird die Carboxyl-Schutzgruppe von der erhaltenen Verbindung entfernt und so die Verbindung mit der folgenden Formel (9) erhalten:
worin R&sup5; und Y die gleichen Bedeutungen wie oben haben, oder ein Salz davon. Die Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe wird durchgeführt mit einem im Herstellungsverfahren 1 beschriebenen Verfahren.
Beispiele des oben beschriebenen Salzes der Verbindung mit Formel (15) schliessen Alkalimetallsalze (Natriumsalz, Kaliumsalz usw.), Erdalkalimetallsalze (Calciumsalz, Magnesiumsalz usw.), Ammoniumsalze, organische Aminsalze (Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz usw.), organische Säuresalze (Formiat, Trifluoracetat, Toluolsulfonat usw.) und anorganische Säuresalze (Hydrochlorid, Sulfat usw.) ein.
Geeignete Beispiele der Base schliessen Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat; Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze organischer Säuren, wie Natriumacetat, Kaliumacetat, Bariumacetat und Magnesiumacetat; und tertiäre Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Toluidin, Lutidin und N,N-Dimethylaminopyridin, ein.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Methylacetat, Benzol, Toluol oder Hexan, oder in einem gemischten Lösungsmittel von zwei oder mehreren solcher inerten Lösungsmittel durchgeführt.
Obwohl die Reaktion im allgemeinen bei -78 bis 80ºC durchgeführt werden kann, wird sie bevorzugt bei einer Temperatur durchgeführt, die von Eiskühlung bis Raumtemperatur reicht.
In den Herstellungsverfahren A bis E für Zwischenverbindungen können die Zielverbindungen (4), (8) und (9) ebenso erhalten werden, indem anstelle der Ausgangsverbindung (9), (12), (13), (14) und (15) ihre Sulfoxidderivate verwendet werden und nach den Reaktionen reduziert wird.
Um die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen zu zeigen, wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (minimum inhibitory concentrations (MIC)) bestimmter repräsentativer Verbindungen, die in den folgenden Beispielen erhalten wurden, gegen unterschiedliche Pilze und ihre Exkretionsraten im Urin bei oraler Verabreichung gemessen und ein in vivo-Experiment für die Behandlung von Modellmäusen mit infiziertem Atmungstrakt wurde unter Verwendung solcher repräsentativer Verbindungen durchgeführt.
(a) Tabelle 1 zeigt die Resultate der Messung der MICs gegen die verschiedenen Pilze. TABELLE 1
Verbindung A in Tabelle 1 ist die folgende Verbindung.

Verbindung A:

7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxylminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Wie sich aus Tabelle 1 ergibt, haben die erfindungsgemässen Verbindungen ausgezeichnete antibakterielle Aktivität und sind nützlich insbesondere als solche mit starker antibakterieller Aktivität gegen Haemophilus influenzae.

(b) Bioverfügbarkeit:

Bestimmte repräsentative erfindungsgemässe Verbindungen wurden jeweils in einer Na-CMC-Lösung suspendiert. Die resultierende Suspension wurde in einer Dosierung von 20 mg/kg oral an Mäuse verabreicht. Der im Verlauf von 6 Stunden nach Verabreichung ausgeschiedene Harn wurde gesammelt. Tabelle 2 zeigt die gemessene Exkretionsrate im Harn und die Bioverfügbarkeit. TABELLE 2 Bioverfügbarkeit durch orale Verabreichung
Verbindungen B, C und D in Tabelle 2 sind wie folgt.

Verbindung B:

Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxylminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.

Verbindung C:

1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxylminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.

Verbindung D:

Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxylminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.

(c) Behandlungsresultate der Mäuse mit infiziertem Atmungstrakt:

Eine bakterienhaltige Lösung wurde in die Nasenhöhle jeder Maus eingebracht, gefolgt von der oralen Verabreichung einer Suspension einer der Verbindungen in einer Na-CMC-Lösung 1 Stunde später im Fall von Haemophilus influenzae als Bakterium, jedoch 4 Stunden später im Fall von Klebstella pneumoniae als Bakterium. Die Zahl der intrapulmonär lebensfähigen Bakterienzellen wurde nach Ablauf von 24 Stunden nach der Infektion gezählt. Die Messgrenze wird durch die folgende Formel dargestellt:
Log KBE/Lunge = 1,48
worin KBE die koloniebildende Einheit ist.
Wenn keine Kolonie beobachtet wurde, wurde das Bakterium als ausgerottet angesehen und Log KBE/Lunge wurde zu 1 berechnet. Die Resultate sind in den Tabellen 3 und 4 dargestellt. TABELLE 3 Klebstella pneumoniae E02033, Impfkulturgrösse: 1,4 · 10³ KBE/Maus
Verbindungen E und F in Tabelle 3 sind wie folgt.

Verbindung E:

1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxylminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.

Verbindung F:

7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxylminoacetamido]-3-vinyl-3- cephem-4-carbonsäure. TABELLE 4 Haemophilus influenzae E35147, Impfkulturgrösse: 4,3 · 10&sup5; KBE/Maus
Verbindung C in Tabelle 4 ist die gleiche wie in Tabelle 2 und Verbindung F in Tabelle 4 ist die gleiche wie in Tabelle 3.
Wie sich aus den obigen Tabellen ergibt, haben die erfindungsgemässen Verbindungen Eigenschaften als ausgezeichnete orale, antibakterielle Mittel.
Die akute Toxizität LD&sub5;&sub0; (Maus, p. o.) der erfindungsgemässen Verbindungen war in allen Fällen 2 g/kg oder grösser.
Um die erfindungsgemässen Verbindungen als antibakterielle Zusammensetzungen zu verwenden, können sie im allgemeinen oral oder parenteral in 1 bis 4 Portionen bei einer Gesamttagesdosis von 100 mg bis 5 g verabreicht werden. Die Dosierung variiert abhängig vom Alter und dem Zustand.
Dosierbare Präparateformen schliessen Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln, Sirup, Flüssigkeiten usw. ein. Jedes dieser Präparate kann unter Zusatz eines bekannten Hilfsstoffs in einer per se im Fachgebiet bekannten Weise formuliert werden.
Als nächstes werden Beispiele gegeben, um die vorliegende Erfindung ausführlicher zu erläutern.
Ausgangsstoffe, die bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet wurden, werden als Herstellungsbeispiele beschrieben.
In den Beispielen steht "Tr" für eine (C&sub6;H&sub5;)&sub3;C-Gruppe, "BH" für eine (C&sub6;H&sub5;)&sub2;CH-Gruppe und "Me" für eine Methylgruppe. HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3- cephem-4-carboxylat-1-oxid:
Eine Lösung von Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-hydroxymethyl-3- cephem-4-carboxylat (30 g; 0,058 mol) in Tetrahydrofuran (600 ml) wurde unter Eiskühlung gerührt und dann N,N'-Carbonyldiimidazol (11,25 g; 0,069 mol) zugesetzt und danach unter Eiskühlung für weitere 3 Stunden gerührt. Ethylacetat (1 l) wurde zur Reaktionsmischung zugesetzt und die resultierende Mischung mit Wasser (400 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde unter Eiskühlung gerührt, gefolgt vom Zusatz einer wässrigen 50%-igen wässrigen Dimethylaminlösung (12 g, 0,075 mol). Sie wurden 1 Stunde lang umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach aufkonzentriert und so eine Mischung von Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- carboxylat und Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-2-cephem-4-carboxylat (24 g) erhalten.
Zu einer Lösung der resultierenden Mischung in Tetrahydrofuran (400 ml) wurde portionsweise eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (20 g; 0,116 mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben und danach unter Eiskühlung 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand mit Ether gewaschen. Unter reduziertem Druck wurde weiter aufkonzentriert und danach der Rückstand durch Chromatografie an einer Silicagelsäule aufgereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (7,5 g; Ausbeute: 21%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,84 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,23, 3,88 (2H, ABq, J = 18 H&sub2;), 3,88 (2H, s), 4,48 (2H, d, J = 4 Hz), 4,78, 5,34 (2H, ABq, J = 8 H&sub2;), 6,15 (1H, dd, J = 4 Hz, 8 Hz), 6,90-7,10 (2H, m), 6,97 (1H, s), 7,2- 7,6 (11H, m). HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3- cephem-4-carboxylat:
Eine Lösung von Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (5 g; 8,2 mmol), das in Herstellungsbeispiel 1 erhalten worden war, in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde unter Eiskühlung gerührt und danach Phosphortrichlorid (2,5 g; 18 mmol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten gerührt und Ethylacetat (500 ml) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und danach wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt. Nach Aufkonzentration der organischen Schicht unter reduziertem Druck verfestigte der Rückstand aus einem gemischten Lösungsmittel von Aceton und Isopropylether. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und so die Titelverbindung erhalten (3,8 g; Ausbeute: 79%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,82 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,40, 3,55 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,84 (2H, s), 4,81, 5,06 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,98 (1H, d, J = 4 Hz), 5,84 (1H, dd, J = 4 Hz, 8 Hz), 6,27 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, s), 6,98-7,02 (2H, m), 7,25-7,43 (11H, m). HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 Benzhydryl-7-amino-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid:
Eine Lösung von Phosphorpentachlorid (2,8 g; 13 mmol) und Pyridin (1,04 g; 13 mmol) in Methylenchlorid (80 ml) wurde auf -10ºC abgekühlt. Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- carboxylat (1,6 g; 2,7 mmol), das in Herstellungsbeispiel 2 erhalten worden war, wurde zur resultierenden Lösung zugesetzt und danach für 1 Stunde bei -10ºC gerührt. Die resultierende Lösung wurde auf -20ºC abgekühlt und danach 1,3-Propandiol (1 ml) zugesetzt. Sie wurden für 1 Stunde bei -20ºC gerührt, Danach wurde Methanol (10 ml) zur Reaktionsmischung zugesetzt und die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und danach mit zugesetztem Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Aufkonzentration unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Ether und Isopropylether verfestigt und so die Titelverbindung erhalten (1,0 g; Ausbeute: 74%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,83 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,43, 3,58 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,80, 5,06 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,8 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 4 Hz), 6,98 (1H, s), 7,25-7,50 (10H, m)
Ethylacetat wurde in dem Hydrochlorid (1,0 g) aufgelöst, das im obigen Schritt erhalten worden war. Eine wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zur resultierenden Lösung zugesetzt, um die Lösung zu neutralisieren. Die organische Phase wurde mit Wasser und danach mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, wobei Benzhydryl-7-amino-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem- 3-carboxylat (0,9 g) erhalten wurde. HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 Benzhydryl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxylminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
Eine Lösung von (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxylminoessigsäure (1,9 g; 2,8 mmol), 1-Hydroxy-1H-benzotriazol (0,4 g; 2,9 mmol) und Dicyclohexylcarbodiimid (0,6 g; 2,9 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Benzhydryl-7-amino-3-N,Ndimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (1,3 g; 2,8 mmol), das im zweiten Schritt des Herstellungsbeispiels 3 erhalten worden war, wurde zur erhaltenen Lösung zugesetzt und danach für 3 Stunden gerührt. Ethylacetat (300 ml) wurde zur Reaktionsmischung zugesetzt und die resultierende Mischung mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Aufkonzentration unter reduziertem Druck wurde das Konzentrat an einer Silicagelsäule chromatografiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (1,4 g; Ausbeute: 45%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,82 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,36, 3,48 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,81, 5,14 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,05 (1H, d, J = 4 Hz), 6,08 (1H, dd, J = 4 Hz, 8 Hz), 6,43 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,18-7,50 (42H, m). BEISPIEL 1 Natrium-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxylminoacetamido]-3- N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephemcarboxylat:
Zu einer flüssigen Mischung von Trifluoressigsäure(3 ml) und Anisol (2 ml) wurde Benzhydryl-2-[(Z)-2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxylminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (1,4 g; 1,3 mmol), das in Herstellungsbeispiel 4 erhalten worden war, zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt. Isopropylether (100 ml) wurde zur Reaktionsmischung zugesetzt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde zu Ameisensäure (10 ml) gegeben, gefolgt von zweistündiger Reaktion bei Raumtemperatur. Die Ameisensäure wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und danach Ethylether zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Umkehrphasen- Säulenchromatografie aufgereinigt und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 240 mg, 39%).
NMR (D&sub2;O, δ): 2,7 (6H, br s), 3,42, 3,69 (2H, ABq, J = 19 H&sub2;), 4,67, 4,91 (2H, ABq, J = 12,6 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,00 (1H, s) BEISPIEL 2 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxylminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
Die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung und 1-Iodethylisopropylcarbonat wurden umgesetzt und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 30%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,26-1,37 (6H, m), 1,58-1,62 (3H, m), 2,93 (6H, s), 3,50 (1H, d, J = 19 Hz), 3,60, 3,61 (zusammen 1H, d, J = 19 Hz), 4,9-5,24 (3H, m), 5,04, 5,07 (zusammen 1H, d, J = 5 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,92, 7,02 (zusammen 1H, q, J = 5,5 Hz), 7,08 (1H, s) BEISPIEL 3 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxylminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
Die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung und 1-Iodethylcyclohexylcarbonat wurden umgesetzt und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 19%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,1-1,6 (6H, m), 1,58-1,63 (3H, m), 1,66-2,00 (4H, m), 2,93 (6H, s), 3,52, 3,40 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,6-4,7 (1H, m), 4,89, 4,97 (zusammen 1H, d, J = 12 Hz), 5,05-5,10 (1H, m), 5,12, 5,17 (zusammen 1H, d, J = 12 Hz), 6,83-6,94 (1H, m), 6,89, 6,98 (zusammen 1H, q, J = 5,5 Hz), 7,15 (1H, s). HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-p-nitrophenoxycarbonyloxymethyl-3- cephem-4-carboxylat:
Pyridin (2,43 g; 0,031 mol) wurde zu einer Suspension von Benzhydryl- 7-phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (15,8 g; 0,031 mol) und p-Nitrophenylchlorformiat (6,19 g; 0,031 mol) in Tetrahydrofuran (160 ml) unter Eiskühlung zugetropft und danach wurde bei der gleichen Temperatur 25 Minuten lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in ein gemischtes Lösungsmittel aus Ethylacetat und Wasser gegossen und die Ethylacetatschicht abgetrennt. Die erhaltene Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether versetzt und verrieben. Die erhaltene Mischung wurde zur Isolierung des Feststoffs filtriert. Der Feststoff wurde an der Luft getrocknet, wobei Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-p-nitrophenoxycarbonyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde (Ausbeute: 18,8 g; 90,2%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,40, 3,60 (2H, ABq, J = 18,5 Hz), 3,61, 3,66 (2H, ABq, J = 13,6 Hz), 4,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,97, 5,24 (2H, ABq, J = 13,2 Hz), 5,88 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 8,8 Hz), 6,30 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (1H, s), 7,24-7,42 (17H, m), 8,23-8,28 (2H, m). HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 7-Phenylacetamido-3-p-nitrophenoxycarbonyloxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure:
Trifluoressigsäure (17 ml) wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-p-nitrophenoxycarbonyloxymethyl-3-cephemn-4- carboxylat (6,79 g, 0,01 mol) in Dichlormethan (14 ml) zugetropft und danach 50 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Diisopropylether gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und an der Luft getrocknet und so 7-Phenylacetamido- 3-p-nitrophenoxycarbonyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten (Ausbeute: 4,50 g; 87,7%).
NMR (DMSO, δ): 3,49, 3,57 (2H, ABq, J = 14,0 Hz), 3,60, 3,71 (2H, ABq, J = 18,1 Hz), 4,95, 5,24 (2H, ABq, J = 12,5 Hz), 5,12 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,72 (1H, dd, J = 4,9, 8,6 Hz), 7,19-7,28 (5H, m), 7,53-7,58 (2H, m), 8,28-8,35 (2H, m), 9,12 (1H, d, J = 8,6 Hz). HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 Natrum-7-phenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem- 4-carboxylat:
Eine wässrige 50%-ige Dimethylaminlösung (1,8 g; 0,02 mol) wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-pnitrophenoxycarbonyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (5,13 g, 0,01 mol) in Tetrahydrofuran (36 ml) und Wasser (4 ml) zugetropft. Bei der gleichen Temperatur wurde die erhaltene Lösung 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und 1 N Salzsäure gegossen und eine organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Methanol suspendiert und eine Lösung von Natriumacetat (984 mg; 0,012 mol) in Methanol wurde zur erhaltenen Suspension zugesetzt. Die erste so erhaltene Lösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Die Aufkonzentration wurde gestoppt, wenn sich ein Niederschlag gebildet hatte. Nach Zusatz von 2-Propanol wurde der Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet und so Natrium-7-phenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten (Ausbeute: 2,25 g; 51,0%).
NMR (D&sub2;O, δ): 2,74 (6H, s), 3,21, 3,47 (2H, ABq, J = 17,9 Hz), 3,51, 3,57 (2H, ABq, J = 14,8 Hz), 4,51, 4,74 (2H, ABq, J = 12,6 Hz), 4,92 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,18-7,28 (5H, m). HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-phenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
Isopropyl-1-iodethylcarbonat (1,29 g, 5 mmol) wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von Natrium-7-phenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (2,2 g; 5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gegeben und danach wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen und die Ethylacetatschicht abgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie aufgereinigt, wobei 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-phenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde (Ausbeute: 1,43 g; 52,1%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,22-1,29 (6H, m), 1,26 (3H, d, J = 5,5 Hz), 2,85 (6H, s), 3,35, 3,48 (1H, ABq, J = 18,4 Hz), 3,36, 3,49 (1H, ABq, J = 18,4 Hz), 3,55 (2H, s), 4,75-4,88 (3H, m), 5,04, 5,10 (2H, ABq, J = 13,9 Hz), 5,71- 5,76 (1H, m), 6,77-6,82 (1H, m), 6,91 (0,5H, q, J = 5,5 Hz), 6,94 (0,5H, d, J = 8,9 Hz), 7,19-7,29 (5H, m). BEISPIEL 4 Benzhydryl-7-formamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- carboxylat:
Zu einer Lösung von Trichlormethylchlorformiat (0,3 ml; 2,5 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter Eiskühlung eine Lösung von Benzhydryl- 7-formamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (2,12 g; 5 mmol) und Pyridin (0,395 g; 5 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) zugesetzt. Nach 70 Minuten wurde eine Tetrahydrofuranlösung (1 ml), die Dimethylamin (0,45 g; 5 mmol) darin aufgelöst enthielt, zur erhaltenen Lösung zugetropft und danach 25 Minuten gerührt. Ethylacetat (50 ml) wurde zur Reaktionsmischung zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie aufgereinigt, wobei die Zielverbindung erhalten wurde (Ausbeute: 1,1 g; 44%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,82 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,42, 3,57 (2H, ABq, J = 18,4 Hz), 4,82, 5,09 (2H, ABq, J = 13,9 Hz), 4,97 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 9,3 Hz), 6,66 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,94 (1H, s), 7,25, 7,45 (10H, m), 8,20 (1H, s). BEISPIEL 5 7-Amino-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
Natrium-7-formamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- carboxylat (5,0 g; 14,25 mmol) wurde in Methanol (45 ml) aufgelöst. Zur erhaltenen Lösung wurde eine Methanollösung (30 ml), die konzentrierte Salzsäure (10 ml) darin aufgelöst enthielt, bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 3-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Wasser (50 ml) wurde zum Konzentrat zugesetzt. Unter Eiskühlung wurde die erhaltene Lösung mit einer 1 N kaustischen Sodalösung auf pH 2,8 eingestellt. Ein so gebildeter Niederschlag wurde abfiltriert und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 1,82 g; 42%).
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,81 (3H, s), 2,82 (3H, s), 3,45, 3,58 (2H, ABq, J = 18,1 Hz), 4,60, 4,98 (2H, ABq, J = 13,0 Hz), 4,77-4,80 (1H, m), 4,97-5,00 (1H, m). BEISPIEL 6 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)- acetoxylminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephemcarboxylathydrochlorid:
1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-amino-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephemcarboxylathydrochlorid (22 g, 47 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (440 ml) aufgelöst und N,O-Bistrimethylsilylacetamid (35 ml) zugesetzt.
Unter Eiskühlung wurde zur erhaltenen Lösung 2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(Z)-acetoxylminoessigsäurechlorid-hydrochlorid (15,8 g) allmählich zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde zurück auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Ethylacetat (600 ml), Wasser (40 ml) und gesättigte wässrige Natriumchloridlösung (25 ml) wurden zur Reaktionsmischung zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 31,5 g; 99%).
NMR (CD&sub3;OD, δ): 1,27-1,29 (6H, m), 1,54 (3H, d, J = 5,5 Hz), 2,23 (3H, s), 2,92 (6H, d, J = 8,4 Hz), 3,60 (1H, d, J = 18 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 9 Hz, 18 Hz), 4,81-5,16 (3H, m), 5,22 (1H, dd, J = 5 Hz, 12 Hz), 5,97 (1H, dd, 5 Hz, 15 Hz), 6,85 (0,5H, dd, J = 5 Hz, 10 Hz), 6,94 (0,5 Hz, dd, J = 5 Hz, 10 Hz), 7,19 (1H, s). BEISPIEL 7 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)- hydroxylminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephemcarboxylathydrochlorid:
1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)- acetoxylminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephemcarboxylat (10,8 g; 15,9 mmol), das in Beispiel 6 erhalten worden war, wurde in Methanol (108 ml) aufgelöst und unter Eiskühlung konzentrierte Salzsäure (8,6 ml) zugetropft. Nach Ende des Zutropfens wurde die erhaltene Lösung für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (540 ml) wurde zur Reaktionsmischung zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Isopropylether wurde zum Rückstand zugesetzt und der erhaltene Feststoff abfiltriert und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 8 g; 80%).
Die in diesem Beispiel erhaltene Verbindung stimmte in ihren HPLC- und TLC-Daten mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung überein.
NMR (CD&sub3;OD, δ): 1,27, 1,29 (6H, m), 1,54 (3H, d, J = 5,5 H&sub2;), 2,91 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,57, 3,67 (1H, ABq, J = 14,7 Hz), 3,57, 3,69 (1H, ABq, J = 14,7 Hz), 4,78, 4,9 (2H, m), 5,06 (0,5H, d, J = 13,6 Hz), 5,17 (0,5H, d, J = 13,4 Hz), 5,19 (0,5H, d, J = 5 Hz), 5,22 (0,5H, d, J = 5 Hz), 5,91 (0,5H, d, J = 5 Hz), 5,95 (0,5H, d, J = 5 Hz), 6,85 (0,5H, q, J = 5,5 Hz), 6,94 (0,5H, q, J = 5,5 Hz), 6,97 (1H, s). BEISPIEL 8 Natrium-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-hydroxylminoacetamido]-3- N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephemcarboxylat:
7-Amino-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (0,5 g; 1,66 mmol) wurde in Ethylacetat (10 ml) suspendiert. N,O-Bistrimethylsilylacetamid (1,23 ml) wurde zur Suspension zugesetzt und aufgelöst.
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-acetoxylminoessigsäurechlorid-hydrochlorid (0,52 g; 1,83 mmol) wurde unter Eiskühlung allmählich zur erhaltenen Lösung zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde zurück auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Danach wurden Methanol (0,5 ml) und Ethylacetat (10 ml) zur Reaktionsmischung zugesetzt und der so erhaltene Niederschlag abfiltriert. Der erhaltene Niederschlag wurde in Methanol (5 ml) aufgelöst und danach konzentrierte Salzsäure (0,5 ml) zugesetzt und hierauf für 30 Minuten gerührt. Nach der Aufkonzentration wurde die Reaktionsmischung mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt und mit Umkehrphasen-Säulenchromatografie gereinigt und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 349 mg; 50%).
Die Verbindung in diesem Beispiel stimmte in ihren physikochemischen Eigenschaften, wie NMR-Spektrum, HPLC und TLC, mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung überein. BEISPIEL 9 Natrium-7-formamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- carboxylat:
Benzhydryl-7-formamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- carboxylat (139 g) wurde in Methylenchlorid
(1,4 l) aufgelöst. Zur erhaltenen Lösung wurden Anisol (69,5 ml) und Trifluoressigsäure (348 ml) zugegeben und danach für 30 Minuten gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in einer kleinen Menge Ethylacetat aufgelöst und danach wurde in einem gemischten Lösungsmittel von Diisopropylether und Diethylether trituriert. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Danach wurden die Kristalle in Methanol (500 ml) aufgelöst und danach Natriumacetat (34,5 g) und Isopropylalkohol (500 ml) zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Nach dem Waschen mit Diisopropylether wurden die Kristalle an der Luft getrocknet und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 80,2 g; 82%).
NMR (D&sub2;O, δ): 2,75 (6H, s), 3,30, 3,53 (2H, ABq, J = 18,1 Hz), 4,53, 4,81 (2H, ABq, J = 12,8 Hz), 5,00 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,61 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,08 (1H, s). BEISPIEL 10 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-formamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
Die Verbindung (84 g), die in Beispiel 9 erhalten worden war, wurde in Dimethylformamid (420 ml) aufgelöst und Iod-1-isopropoxycarbonyloxyethan (61,7 g) unter Eiskühlung zur erhaltenen Lösung zugesetzt und danach für 2 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in ein gemischtes Lösungsmittel aus Wasser und Ethylacetat gegossen. Die erhaltene Mischung wurde stehengelassen und die organische Schicht abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser, einer 10%-igen Natriumthiosulfatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Danach wurde der Rückstand säulenchromatografiert und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 44,7 g; 40%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,29-1,34 (6H, m), 1,57-1,59 (3H, m), 2,91 (6H, s), 3,46-3,62 (2H, m), 4,86-5,22 (4H, m), 5,88-5,95 (1H, m), 6,39 (0,5H, d, J = 9,3 Hz), 6,47 (0,5H, d, J = 9,2 Hz), 6,88-6,92 (0,5H, m), 6,98-7,02 (0,5H, m), 8,27 (0,5H, s), 8,28 (0,5H, s). BEISPIEL 11 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-aznino-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid:
Die Verbindung (44,2 g), die in Beispiel 10 erhalten worden war, wurde in einem gemischten Lösungsmittel von Methanol (440 ml) und Tetrahydrofuran (220 ml) aufgelöst, danach konzentrierte Salzsäure (45 ml) zur erhaltenen Lösung zugesetzt, gefolgt von 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in ein gemischtes Lösungsmittel von Wasser und Ethylacetat gegossen und die erhaltene Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über Natriumsulfat wurde eine Lösung von Salzsäure in Ethylacetat zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 47 g; 100%) NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,23-1,30 (6H, m), 1,54-1,57 (3H, m), 2,90 (6H, s), 3,49, 3,81 (1H, ABq, J = 17,0 Hz), 3,50, 3,80 (1H, ABq, J = 17,2 Hz), 4,86- 5,29 (5H, m), 6,83-6,86 (1H, m). BEISPIEL 12 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-(4-brom-3-oxybutyrylamino)-3-N,Ndimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
Diketen (0,92 ml) wurde in Methylenchlorid (10 ml) aufgelöst und die erhaltene Lösung auf -30ºC abgekühlt und gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Methylenchloridlösung (3 ml), die Brom (0,66 ml) enthielt, zugetropft und so 4-Brom-3-oxobuttersäurebromid hergestellt.
Andererseits wurde 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethyl-7-amino-3-N,Ndimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (5,05 g) in Methylenchlorid (60 ml) zusammen mit Bistrimethylsilylacetamid (5,8 ml) aufgelöst. Die 4-Brom-3-oxobuttersäurebromidlösung, die oben erhalten worden war, wurde bei -30ºC zur erhaltenen Lösung zugetropft und danach noch für 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde auf einer mit 150 g Silicagel gepackten Säule chromatografiert und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 4,8 g; 68,9%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,28-1,34 (6H, m), 1,59 (3H, d, J = 5 Hz), 2,92 (6H, s), 3,49, 3,88 (2H, ABq, J = 19 Hz), 3,51-3,75 (2H, m), 4,03- 4,07 (2H, m), 4,85-5,27 (4H, m), 5,80-5,90 (1H, m), 6,91 (0,5H, q, J = 5 Hz), 7,00 (0,5H, q, J = 5 Hz). BEISPIEL 13 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-(4-brom-3-oxo-2-hydroxylminobutyrylamino)-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
Die Verbindung (4,5 g), die in Beispiel 12 erhalten worden war, wurde in Essigsäure (45 ml) aufgelöst und Natriumnitrit (0,58 g) unter Eiskühlung zur erhaltenen Lösung zugesetzt und danach noch bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat versetzt. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde auf einer mit 100 g Silicagel gepackten Säule chromatografiert und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 3,76 g; 79,6%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,30-1,34 (6H, m), 1,56-1,61 (3H, m), 2,93 (6H, s), 3,50-3,68 (3H, m), 4,54 (2H, s), 4,87-5,30 (4H, m), 5,84-5,90 (1H, m), 6,92 (0,5H, q, J = 5,5 Hz), 7,01 (0,5H, q, J = 5,5 Hz), 9,40-9,45 (1H, m). BEISPIEL 14 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxylminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
Die Verbindung (1,0 g), die in Beispiel 13 erhalten worden war, wurde in Dimethylacetamid (15 ml) aufgelöst und die erhaltene Lösung mit Thioharnstoff (0,244 g) versetzt und danach für 12 Stunden bei 5ºC gerührt. Ethylacetat (200 ml) wurde zur Reaktionsmischung zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, gefolgt von Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aufkonzentrieren unter reduziertem Druck. Das Konzentrat wurde in Ethylacetat (10 ml) aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren zu Isopropylether (150 ml) zugetropft. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und dann getrocknet und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 0,6 g; 62,3%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,26-1,37 (6H, m), 1,58-1,62 (3H, m), 2,93 (6H, s), 3,50 (1H, d, J = 19 Hz), 3,60, 3,61 (zusammen 1H, d, J = 19 Hz), 4,9-5,24 (3H, m), 5,04, 5,07 (zusammen 1H, d, J = 5 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,92, 7,02 (zusammen 1H, q, J = 5,5 Hz), 7,08 (1H, s). BEISPIEL 15 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-(4-chlor-3-oxobutyrylamino)-3-N,Ndimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
Diketen (21 ml) wurde in Methylenchlorid (60 ml) aufgelöst und danach auf -30ºC abgekühlt. Chlorgas wurde durch die erhaltene Lösung geperlt bis sich die Farbe der letzteren ins Fahlgelbe veränderte. Überschüssiges Chlor wurde mit Stickstoffgas ausgetrieben und zusätzlich Methylenchlorid unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde destilliert und so 4-Chlor-3-oxobuttersäurechlorid mit einem Siedepunkt von 75 bis 85ºC (8 mmHg) erhalten (7,1 g).
Andererseits wurde 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethyl-7-amino-3-N,Ndimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylatester (3 g) in Methylenchlorid (45 ml) aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter Eiskühlung mit N,N-Dimethylanilin (0,98 ml) versetzt und danach gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 4-Chlor-3-oxobuttersäurechlorid (1,2 g), das oben erhalten worden war, in Methylenchlorid (15 ml) bei -30ºC zugetropft. Die erhaltene Lösung wurde noch unter Eiskühlung für 1 Stunde gerührt und die Reaktionsmischung hierauf nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde auf einer mit 70 g Silicagel gepackten Säule chromatografiert und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 0,59 g; 25,1%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,29-1,33 (6H, m), 1,58 (3H, d, J = 5 Hz), 1,58 (1,5H, s), 1,59 (1,5H, s), 2,92 (6H, s), 3,46-4,26 (6H, m), 4,85-5,35 (4H, m), 5,80-5,87 (1H, m), 6,90 (0,5H, q, J = 5 Hz), 6,99 (0,5H, q, J = 5 Hz), 7,53 (0,5H, q, J = 9 Hz), 7,61 (0,5H, q, J = 9 Hz). BEISPIEL 16 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-(4-chlor-3-oxo-2-hydroxylminobutyrylamino)-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
Die Verbindung (0,5 g), die in Beispiel 15 erhalten worden war, wurde in Methylenchlorid (5 ml) aufgelöst und danach Acetylchlorid (0,092 ml) und Isoamylnitrit (0,167 ml) bei Raumtemperatur zur erhaltenen Lösung zugesetzt. Bei der gleichen Temperatur wurde die erhaltene Lösung für 5, 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das so erhaltene Konzentrat wurde auf einer Silicagelsäule chromatografiert und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 0,48 g; 77,3%).
NMR (CDCl&sub3;, gd): 1,29-1,34 (6H, m), 1,59 (3H, d, J = 5,5 Hz), 2,93 (3H, s), 3,51-3,66 (2H, m), 4,78 (2H, s), 4,82-4,98 (1,5H, m), 5,14-5,31 (1,5H, m), 5,05-5,08 (1H, m), 5,84-5,90 (1H, m), 6,91 (0,5H, q, J = 5,5 Hz), 7,00 (0,5H, q, J = 5,5 Hz), 9,35-9,40 (1H, m). BEISPIEL 17 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxylminoacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
Die Verbindung (0,48 g), die in Beispiel 16 erhalten worden war, wurde in Dimethylacetamid (7 ml) aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Thioharnstoff (0,126 g) versetzt und danach für 16 Stunden bei 5ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (80 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und hierauf unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Niederschlag wurde in Ethylacetat (5 ml) aufgelöst und die erhaltene Lösung unter Rühren zu Isopropylether (70 ml) zugetropft. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 0,252 g; 50,6%). Die NMR- und HPLC-Daten der in diesem Beispiel erhaltenen Verbindung waren mit denjenigen der in Beispiel 14 erhaltenen Verbindung konsistent. BEISPIEL 18 Benzhydryl-7-formamido-3-p-nitrophenoxycarbonyloxymethyl-3-cephem-4- carboxylatester:
Benzhydryl-7-formamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylatester (106 g) und p-Nitrophenylchlorformiat (50,4 g) wurden unter Eiskühlung in Tetrahydrofuran (700 ml) gerührt. Pyridin (19,8 g) wurde im Verlauf von 5 Minuten zur erhaltenen Suspension zugetropft. Nach 35 Minuten wurde die Mischung in ein gemischtes Lösungsmittel von Ethylacetat (1 l) und Wasser (1 l) gegossen. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser (0,5 ml) und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, gefolgt von Trockenen über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert bis sein Volumen auf etwa 400 ml abgenommen hatte. Der Rückstand wurde allmählich in Isopropylether (2 l) gegossen und die erhaltenen Kristalle abfiltriert und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 133 g; 90%).
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,67, 3,77 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,91, 5,11 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,21 (1H, J = 4,8 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 8,5 Hz), 6,91 (1H, s), 7,2-7,5 (12H, m), 8,14 (2H, d, J = 9 H&sub2;), 8,31 (2H, d, J = 9 Hz), 9,11 (1H, d, J = 8,5 Hz). BEISPIEL 19 7-Formamido-3-p-nitrophenoxycarbonyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
Die Verbindung (133 g), die in Beispiel 18 erhalten worden war, wurde unter Rühren in Dichlormethan (265 ml) suspendiert. Im Verlauf von 25 Minuten wurde Trifluoressigsäure (200 ml) unter Eiskühlung zur Suspension zugetropft. 10 Minuten später wurde die resultierende Suspension in Isopropylether (2,5 l) gegossen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und dann mit Isopropylether gewaschen und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 103 g; 97,4%).
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,62, 3,72 (2H, ABq, J = 18 H&sub2;), 4,94, 5,23 (2H, ABq, J = 12,6 Hz), 5,15 (1H, J = 4,9 Hz), 5,81 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 9 Hz), 8,13 (1H, s), 8,30 (2H, d, J = 9 Hz), 9,07 (1H, d, J = 8,8 Hz). BEISPIEL 20 Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-p-nitrophenoxycarbonyloxymethyl-3- cephem-4-carboxylatester:
Benzhydryl-7-thienylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (1,6 g) und p-Nitrophenylchlorformiat (0,6 g) wurden in einer dem Beispiel 18 ähnlichen Weise behandelt und so die Titelverbindung erhalten [Ausbeute: 2,3 g (stöchiometrisch)]
NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,43, 3,62 (2H, ABq, J = 19 Hz), 4,85 (2H, s), 4,97, 5,24 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,01 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 9 Hz), 6,93 (1H, s), 6,97-7,02 (2H, m), 7,24-7,38 (11H, m), 7,42 (2H, d, J = 8 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8 Hz). BEISPIEL 21 7-Thienylacetamido-3-p-nitrophenoxycarbonyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
Die Verbindung (1,4 g), die in Beispiel 20 erhalten worden war, Trifluoressigsäure (1 ml) und Anisol (2 ml) wurden unter Eiskühlung für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Isopropylether (50 ml) versetzt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 900 mg; 85%).
NMR (CD&sub3;OD, δ): 3,57, 3,73 (2H, ABq, J = 19 Hz), 3,80 (2H, s), 5,06, 5,33 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,09 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,77 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,9-7,0 (2H, m), 7,23-7,28 (1H, m), 7,46 (2H, d, J = 8 Hz), 8,29 (2H, d, J = 8 Hz). BEISPIEL 22 Benzhydryl-7-formamido-3-phenoxycarbonyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18, ausser dass p-Nitrophenylchlorformiat durch Phenylchlorformiat ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 90%)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,66, 3,75 (2H, ABq, J = 19 Hz), 4,85, 5,05 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 8 Hz), 6,90 (1H, s), 7,17-7,50 (15H, m), 8,14 (1H, s), 9,11 (1H, d, J = 8 Hz). BEISPIEL 23 7-Formamido-3-phenoxycarbonyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure:
Die Verbindung, die in Beispiel 22 erhalten worden war, wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 19 behandelt und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 90%)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,61, 3,72 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,89, 5,19 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,14 (1H, d, J = 4,5 Hz, 8 Hz), 7,20-7,45 (5H, m), 8,12 (1H, s), 9,06 (1H, d, J = 8 Hz). BEISPIEL 24 Natrium-7-formamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- carboxylat:
Die Verbindung (103 g), die in Beispiel 19 erhalten worden war, wurde in Methanol (600 ml) aufgelöst. Tetrahydrofuran (44 ml), das 22 g Bimethylamin enthielt, wurde unter Eiskühlung im Verlauf von 5 Minuten zur erhaltenen Lösung zugetropft. 1 Stunde später wurde die erhaltene Lösung mit Natriumacetat (24 g) versetzt und danach unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Zum Rückstand wurden jeweils Isopropylalkohol (0,8 l) und danach Isopropylether (1,5 l) zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Ber so erhaltene Feststoff wurde in Methanol (0,5 l) aufgelöst. Nach Bildung der Kristalle wurde Isopropylether (1,5 l) zugesetzt und danach die erhaltene Lösung filtriert und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 72 g; 84%)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,79 (6H, s), 3,22, 3,46 (2H, ABq, J = 17,2 Hz), 4,68, 4,94 (2H, ABq, J = 12,0 Hz), 4,96 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 9 Hz), 8,10 (1H, s), 8,93 (1H, d, J = 9 Hz). BEISPIEL 25 7-Thienylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure:
Die Verbindung (100 mg), die in Beispiel 21 erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (1 ml) aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter Eiskühlung mit einer wässrigen 50%-igen Dimethylaminlösung (50 mg) versetzt, gefolgt von der Reaktion für 15 Minuten. Ethylacetat (50 ml) und Wasser (30 ml) wurden zur Reaktionsmischung zugesetzt. Danach wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Isopropylether versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 60 mg; 75%).
NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,82 (3H, s), 2,84 (3H, s), 3,48, 3,60 (2H, ABq, J = 19 H&sub2;), 3,78 (2H, s), 4,48, 4,99 (2H, ABq, J = 11 Hz), 5,09 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 8 Hz), 6,92-7,00 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 3 Hz), 9,12 (1H, d, J = 8 Hz). BEISPIEL 26 Natrium-7-formamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- carboxylat:
Die Verbindung, die in Beispiel 23 erhalten worden war, wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 24 behandelt und so die Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 35%).
Die in diesem Beispiel erhaltene Verbindung stimmte in allen physikalischen Eigenschaften, wie HPLC (High Performance Liquid Chromatography, Hochleistungs-Flüssigkeitschromatografie), TLC (Thin-Layer Chromatography, Dünnschichtchromatografie) und ihrem NMR-Spektrum mit der in Beispiel 24 erhaltenen Verbindung überein. HERSTELLUNGSBEISPIEL 9 tert-Butyl-7-phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat-1- oxid:
Zu einer Lösung von tert-Butyl-7-phenylacetamido-3-brommethyl-3- cephem-4-carboxylat-1-oxid (76,1 g; 0,158 mol) in N,N-Dimethylformamid (350 ml) wurden Ammoniumtrifluoracetat (41,3 g; 0,316 mol) und Natriumiodid (23,6 g; 0,158 mol) zugesetzt und danach bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach Ablauf von 4 Stunden und 35 Minuten vom Beginn des Rührens mit Ammoniumtrifluoracetat (10,3 g; 0,079 mol) versetzt und dann nach Ablauf einer Zeit von 8 Stunden und 5 Minuten nach dem Beginn des Rührens mit Natriumiodid (11,8 g, 0,079 mol). Das Rühren wurde bei Raumtemperatur noch für insgesamt 24 Stunden und 25 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen und die Ethylacetatschicht abgetrennt. Die Wasserschicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und so tert-Butyl-7-phenylacetamido- 3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid erhalten (Ausbeute: 63,5 g; 96,1%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,58 (9H, s), 3,00 (1H, br s), 3,17, 3,94 (2H, ABq, J = 18,7 Hz), 3,62 (2H, s), 4,13, 4,47 (2H, ABq, J = 13,2 Hz), 4,42 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,02 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 9,7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,24-7,30 (5H, m). HERSTELLUNGSBEISPIEL 10 tert-Butyl-7-phenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3- cephem-4-carboxylat-1-oxid:
Eine Lösung von tert-Butyl-7-phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3- cephem-4-carboxylat-1-oxid (63,5 g; 0,151 mol) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurden unter Eiskühlung mit N,N-Carbonyldiimidazol (24,5 g; 0,151 mol) versetzt und danach für 50 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen und die Ethylacetatschicht abgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat mit einer wässrigen 50%-igen Dimethylaminlösung (13,6 g; 0,151 mol) unter Eiskühlung versetzt. Ohne die Temperatur zu ändern, wurde das Rühren für 3 Stunden und 45 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und 1 N Salzsäure gegossen und danach die Ethylacetatschicht abgetrennt. Die Wasserschicht wurde nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Beide Ethylacetatschichten wurden vereinigt und nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule chromatografiert und so tert-Butyl-7-phenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3- cephem-4-carboxylat-1-oxid erhalten (Ausbeute: 15,8 g; 21,2%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,13 (9H, s), 2,88 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,17, 3,80 (2H, ABq, J = 19,0 Hz), 3,62 (2H, s), 4,42 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,70, 5,31 (2H, ABq, J = 14,1 Hz), 6,03 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 9,9 Hz), 6,77 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,25-7,36 (5H, m). HERSTELLUNGSBEISPIEL 11 tert-Butyl-7-phenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3- cephem-4-carboxylat:
Zu einer Lösung von tert-Butyl-7-phenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (15,8 g; 0,0322 mol) in N,N- Dimethylformamid (120 ml) wurde unter Kühlung mit Trockeneis/Methanol über Minuten Phosphortrichlorid (8,4 ml; 0,0963 mol) zugetropft, so dass die Temperatur der Lösung nicht über -15ºC anstieg. Dann wurde das Rühren für 20 Minuten unter Trockeneis/Methanol-Kühlung fortgesetzt. Nach Verdünnung der Reaktionsmischung mit Ethylacetat wurde unter Trockeneis/Methanol- Kühlung allmählich Wasser zur Mischung zugesetzt, so dass die Temperatur der Flüssigkeit nicht über -10ºC anstieg. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Beide Ethylacetatschichten wurden vereinigt und nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, gefolgt vom Trocknen über Magnesiumsulfat. Danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie aufgereinigt und so tert-Butyl-7-phenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten (9,3 g; 60,8%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,48 (9H, s), 2,88 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,34, 3,50 (2H, ABq, J = 18,5 Hz), 3,63 (2H, ABq, J = 13,6 Hz), 4,92 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,77, 5,09 (2H, ABq, J = 13,6 Hz), 5,81 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 9,2 Hz), 6,19 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,24-7,36 (5H, m). HERSTELLUNGSBEISPIEL 12 Natriun-7-phenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem- 4-carboxylat:
Zu einer Lösung von tert-Butyl-7-phenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (9,2 g) in Anisol (4,5 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurde unter Eiskühlung Trifluoressigsäure (9 ml) zugetropft. 4, 5 Stunden später wurde weitere Trifluoressigsäure (18 ml) bei der gleichen Temperatur zugetropft. Ohne die Temperatur zu verändern, wurde das Rühren noch insgesamt 6 Stunden und 20 Minuten vom Beginn des ersten tropfenweisen Zusatzes fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und danach Diisopropylether zugesetzt. Der Überstand wurde abdekantiert. Der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst. Zur erhaltenen Lösung wurde Natriumacetat (1,05 g) zugesetzt und danach gerührt bis die erhaltene Lösung ein homogenes System wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Diisopropylether versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nach Waschen mit Diisopropylether unter reduziertem Druck getrocknet. Der Niederschlag wurde mit ODS aufgereinigt und so Natrium-7-phenylacetamido-3- N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten (Ausbeute: 2,2 g; 25,8%).
NMR (D&sub2;O, δ): 2,74 (6H, br s), 3,21, 3,47 (2H, ABq, J = 17,9 Hz), 3,51, 3,57 (2H, ABq, J = 14,8 Hz), 4,51, 4,74 (2H, ABq, J = 12,6 Hz), 4,92 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,48 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,18-7,28 (5H, m). HERSTELLUNGSBEISPIEL 13 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-phenylacetamido-3-(1-dimethylamino)- carbonyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat:
Zu einer Lösung von Natrium-7-phenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxlat (2,2 g; 0,005 mol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde unter Eiskühlung Isopropyl-1-iodethylcarbonat (1,29 g; 0,005 mol) auf einmal zugesetzt und danach bei der gleichen Temperatur noch 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen und die Ethylacetatschicht abgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie aufgereinigt und so 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-phenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten (Ausbeute: 1,43 g; 52,1%).
NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,22-1,29 (6H, m), 1,26 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,85 (6H, br s), 3,35, 3,48 (1H, ABq, J = 18,4 Hz), 3,36, 3,49 (1H, ABq, J = 18,4 Hz), 3,55 (2H, s), 4,75-4,88 (3H, m), 5,04, 5,10 (1H, ABq, J = 13,9 Hz), 5,71-5,76 (1H, m), 6,77-6,82 (1H, m), 6,91 (0,5H, q, J = 5,5 Hz), 6,94 (0,5H, d, J = 8,9 Hz), 7,19-7,29 (5H, m). BEISPIEL 27 (Isopropoxycarbonyloxy)methyl-7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)- hydroxylminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephemcarboxylathydrochlorid:
Die Verbindung, die in Beispiel 18 erhalten worden war, wurde mit Iodmethylisopropylcarbonat umgesetzt und so die obige Verbindung erhalten (Ausbeute: 51%)
NMR (CD&sub3;OD, δ): 1,29 (6H, m), 2,90 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,55, 3,71 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,78, 5,13 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,20 (1H, d, J = 5 Hz), 5,80 (1H, d, J = 5 Hz), 5,90-5,97 (1H, m), 6,84 (1H, s). BEISPIEL 28 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-amino-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxlat-(hydrochlorid):
Zu einer Lösung von Phosphorpentachlorid (625 mg; 3 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur Pyridin (237 mg; 3 mmol) zugesetzt und danach bei der gleichen Temperatur für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eisgekühlt und eine Lösung von 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-phenylacetamido-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3- cephem-4-carboxylat (549 mg, 1 mmol) in Dichlormethan (10 ml) zugesetzt, ohne die Temperatur zu ändern. Das Rühren wurde noch für 1 Stunde und 10 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Trockeneis/Methanol-Bad abgekühlt und mit 1,4-Butandiol (1 ml) und Methanol (1 ml) versetzt und danach für 30 Minuten gerührt. Ferner wurde bei der gleichen Temperatur Wasser zur Reaktionsmischung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Letztere Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abfiltriert und das so erhaltene Filtrat mit HCl-gesättigtem Ethylacetat versetzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und so 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-7-amino-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem- 4-carboxylat-hydrochlorid erhalten (Ausbeute: 90 mg; 19,3%).
NMR (CD&sub3;OD, δ): 1,21-1,30 (6H, m), 1,52-1,55 (3H, m), 2,86-3,02 (6H, m), 3,70, 3,78 (1H, ABq, J = 18,1 Hz), 3,77, 3,82 (1H, ABq, J = 13,7 Hz), 4,81-4,92 (1H, m), 4,90, 5,10 (2H, ABq, J = 12,8 Hz), 5,11-5,23 (0,5, m), 5,28-5,33 (0,5, m), 6,82-6,88 (0,5, m), 6,91-6,97 (0,5, m).

Claims

1. 7-Acyl-3-substituierte Carbamoyloxycephemverbindung, dargestellt durch die folgende Formel (1)

worin A eine -CH= oder -N=-Gruppe bedeutet und R&sup4; eine Carboxylgruppe, eine 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethyloxycarbonyl-Gruppe oder eine 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyloxycarbonyl-Gruppe bedeutet; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin A eine -CH=-Gruppe bedeutet und R&sup4; eine Carboxylgruppe oder eine 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethyloxycarbonyl-Gruppe bezeichnet.

3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin A eine -N=-Gruppe bedeutet und R&sup4; eine Carboxylgruppe oder eine 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethyloxycarbonyl-Gruppe bezeichnet.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung, die durch die Formel (1) wiedergegeben wird:

worin A und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, welches umfasst:

die Umsetzung einer durch die folgende Formel (2) wiedergegebenen Verbindung:

worin R&sup4; eine Carboxylgruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Carboxylgruppe oder ein Salz davon ist, mit einer Verbindung, die durch die folgende Formel (3) wiedergegeben wird:

worin R&sup6; eine Aminogruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Aminogruppe bedeutet, A die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat, und R¹ eine Hydroxylgruppe oder eine Hydroxylgruppe bezeichnet, die mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe geschützt ist, die ausgewählt ist aus Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, p-Nitrophenoxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiofuranyl, Trityl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und t-Butyl, oder ein reaktives Säurederivat davon oder ein Salz davon; und gegebenenfalls Entfernung der Schutzgruppe von der Amino-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe oder Schützen der Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die folgende Formel (5) wiedergegeben wird:

worin R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist, welches die Umsetzung einer Verbindung, die durch die folgende Formel (4) wiedergegeben wird:

worin R&sup4; eine Carboxylgruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Carboxylgruppe oder ein Salz davon ist und X ein Halogenatom oder ein Salz davon bedeutet, mit Thioharnstoff, und gegebenenfalls die Entfernung der Schutzgruppe von der Carboxylgruppe oder das Schützen der Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe umfasst.

6. Verbindung, die durch die folgende Formel (4) wiedergegeben wird:

worin R&sup4; eine Carboxylgruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Carboxylgruppe bezeichnet, und X ein Halogenatom bedeutet, oder ein Salz davon.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die folgende Formel (8) wiedergegeben wird:

worin R&sup4; eine Carboxylgruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Carboxylgruppe bezeichnet, und R&sup5; eine Amino- oder geschützte Aminogruppe bedeutet, oder ein Salz davon, welches die Umsetzung einer Verbindung, die durch die folgende Formel (7) wiedergegeben wird:

worin R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben, mit einer Verbindung, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird:

oder einem Salz davon umfasst.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die folgende Formel (10) wiedergegeben wird:

worin R&sup5; eine Aminogrupge oder geschützte Aminogruppe oder ein Salz davon bedeutet, welches die Umsetzung einer Verbindung, die durch die folgende Formel (9) wiedergegeben wird:

worin Y ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet und R&sup5; die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung, die durch die folgende Formel wiedergegeben wird:

oder einem Salz davon umfasst.

9. Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend angegebenen Verbindungen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:

(1) 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxylminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat

(2) 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxylminoacetamido]-3-N,N-dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.

10. Antibakterielle Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff eine 7-Acyl-3-substituierte Carbamoyloxycephemverbindung, die durch die folgende Formel (1) wiedergegeben wird:

worin A und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind.

11. Verwendung einer 7-Acyl-3-substituierten Carbamoyloxycephemverbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments mit antibakterieller Aktivität.