JP2552818B2 - 新規セファロスポリン系抗生物質、その製造方法及び用途 - Google Patents
新規セファロスポリン系抗生物質、その製造方法及び用途Info
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】この発明は抗生物質として有用な
新規セファロスポリン化合物に関するものである。さら
に詳しくはこの発明は強力な抗菌活性と広範囲な抗菌ス
ペクトル及び顕著な薬物動態学的特性を有するセファロ
スポリン化合物、その製法及びその抗菌性組成物に関す
るものである。
新規セファロスポリン化合物に関するものである。さら
に詳しくはこの発明は強力な抗菌活性と広範囲な抗菌ス
ペクトル及び顕著な薬物動態学的特性を有するセファロ
スポリン化合物、その製法及びその抗菌性組成物に関す
るものである。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】セファ
ロスポリン系抗生物質は人体及び動物において病原性細
菌による疾病を治療するのに広く使用され、特にペニシ
リン化合物のような抗生物質に耐性のある細菌による疾
病の治療とペニシリン過敏性患者を治療するのに有用で
ある。種々の場合において全てのグラム陽性及びグラム
陰性菌等に活性を示す抗生物質を使用することが望まし
く、このようなセファロスポリン抗生物質の抗菌活性は
セフェム環の3位又は7位の置換基により大きく影響を
受けるということはよく知られている事実である。従っ
て広範囲なグラム陽性及びグラム陰性菌により生成され
るβ−ラクタマーゼに対し非常に安定であるのみなら
ず、生体内でも非常に安定した抗生物質を発見しようと
する試みがなされ、今までセフェム環の7β−アシルア
ミド基及3位に多様な置換基が導入された多数のセファ
ロスポリン抗生物質等が開発されてきた。
ロスポリン系抗生物質は人体及び動物において病原性細
菌による疾病を治療するのに広く使用され、特にペニシ
リン化合物のような抗生物質に耐性のある細菌による疾
病の治療とペニシリン過敏性患者を治療するのに有用で
ある。種々の場合において全てのグラム陽性及びグラム
陰性菌等に活性を示す抗生物質を使用することが望まし
く、このようなセファロスポリン抗生物質の抗菌活性は
セフェム環の3位又は7位の置換基により大きく影響を
受けるということはよく知られている事実である。従っ
て広範囲なグラム陽性及びグラム陰性菌により生成され
るβ−ラクタマーゼに対し非常に安定であるのみなら
ず、生体内でも非常に安定した抗生物質を発見しようと
する試みがなされ、今までセフェム環の7β−アシルア
ミド基及3位に多様な置換基が導入された多数のセファ
ロスポリン抗生物質等が開発されてきた。
【0003】例えば、英国特許第1,399,086号
には次の一般式(イ):
には次の一般式(イ):
【0004】
【化4】
【0005】〔式中、R11は水素原子又は有機素であ
り、R12は炭素を介して酸素原子に結合した有機基で、
Bは−S−又は>S→O及びPは有機基を示す。〕で表
される巾広いセファロスポリン誘導体が記載されてい
る。
り、R12は炭素を介して酸素原子に結合した有機基で、
Bは−S−又は>S→O及びPは有機基を示す。〕で表
される巾広いセファロスポリン誘導体が記載されてい
る。
【0006】これら化合物の発明以後、特にグラム陰性
菌に対して顕著な抗菌特性を有する抗生物質の開発の為
の数多くの試みが行われ、このような試みの一環として
英国特許1,522,140号には次の一般式(ロ)
菌に対して顕著な抗菌特性を有する抗生物質の開発の為
の数多くの試みが行われ、このような試みの一環として
英国特許1,522,140号には次の一般式(ロ)
【0007】
【化5】
【0008】〔式中、R13はフリル又はチエニル基であ
り;R14はC1-4アルキル、C3-4シクロアルキル、フリ
ルメチル又はチエニルメチル基であり、R15は水素原
子、カルバモイル、カルボキシメチル、スルホニル又は
メチル基である。〕で表わされるセファロスポリン抗生
物質〔ここで、化合物はsyn−異性体であるか、sy
n−異性体を少なくとも90%以上含有するsyn−及
びanti−異性体の混合物として存在する〕が記載さ
れている。
り;R14はC1-4アルキル、C3-4シクロアルキル、フリ
ルメチル又はチエニルメチル基であり、R15は水素原
子、カルバモイル、カルボキシメチル、スルホニル又は
メチル基である。〕で表わされるセファロスポリン抗生
物質〔ここで、化合物はsyn−異性体であるか、sy
n−異性体を少なくとも90%以上含有するsyn−及
びanti−異性体の混合物として存在する〕が記載さ
れている。
【0009】以後グラム陰性菌のみならず、グラム陽性
菌にも顕著な抗菌活性を示し、広範囲な抗菌スペクトル
を示す抗生物質を開発しようとする多数の試みが行わ
れ、その結果一般式(ロ)の類似構造を有する多数のセ
ファロスポリン抗生物質等が開発された。この開発は一
般式(ロ)のセフェム核の7位にアシルアミド基及びC
−3位に特定した基を導入させる等色々の変化を導入し
た。
菌にも顕著な抗菌活性を示し、広範囲な抗菌スペクトル
を示す抗生物質を開発しようとする多数の試みが行わ
れ、その結果一般式(ロ)の類似構造を有する多数のセ
ファロスポリン抗生物質等が開発された。この開発は一
般式(ロ)のセフェム核の7位にアシルアミド基及びC
−3位に特定した基を導入させる等色々の変化を導入し
た。
【0010】例えば、ベルギー国特許第852,427
号には一般式(イ)中、R11が2−アミノチアゾル−4
−イルを始めとして他の色々の有機基で置換され、オキ
シアミノ基の酸素原子が脂肪族炭化水素基に結合し、こ
の脂肪族炭化水素基自体がカルボキシル基で置換するこ
とができるセファロスポリン系化合物が記載されてお
り、このような化合物においてC−3位の置換基はアシ
ルオキシメチル、ヒドロキシメチル、ホルミル又は任意
に置換された複素環のチオメチル基等である。
号には一般式(イ)中、R11が2−アミノチアゾル−4
−イルを始めとして他の色々の有機基で置換され、オキ
シアミノ基の酸素原子が脂肪族炭化水素基に結合し、こ
の脂肪族炭化水素基自体がカルボキシル基で置換するこ
とができるセファロスポリン系化合物が記載されてお
り、このような化合物においてC−3位の置換基はアシ
ルオキシメチル、ヒドロキシメチル、ホルミル又は任意
に置換された複素環のチオメチル基等である。
【0011】勿論上記の特許などで記載された化合物等
は本発明に於ける化合物等とはその構造において完全に
区別される。最近は広範囲な病原菌に対し強い活性を示
すのみならずβ−ラクタマーゼを生成する一部グラム陰
性菌に対しても強い抗菌活性を示す化合物等の開発に鋭
意研究を続け、このような試みの一環として、C−7位
において、特にR11が2−アミノチアゾル−4−イルで
ある一般式(イ)の化合物のR12に特定した基を導入さ
せようとする多数の試みなどが行われており、このよう
な試みには色々の複基環基、アリル又はアルキルスルホ
ニルアシル、アリル、アラルキル等が含まれる。この結
果R12がα−カルボキシ−3,4−置換されたベンジル
基であるセフェム化合物類が広範囲な病原菌に強い活性
を示すとの事実を見出し、これらの構造を有するセフェ
ム化合物類がPCT/JP86/00140号及びヨー
ロッパ特許出願87312525.2号等色々の特許で
開示されている。
は本発明に於ける化合物等とはその構造において完全に
区別される。最近は広範囲な病原菌に対し強い活性を示
すのみならずβ−ラクタマーゼを生成する一部グラム陰
性菌に対しても強い抗菌活性を示す化合物等の開発に鋭
意研究を続け、このような試みの一環として、C−7位
において、特にR11が2−アミノチアゾル−4−イルで
ある一般式(イ)の化合物のR12に特定した基を導入さ
せようとする多数の試みなどが行われており、このよう
な試みには色々の複基環基、アリル又はアルキルスルホ
ニルアシル、アリル、アラルキル等が含まれる。この結
果R12がα−カルボキシ−3,4−置換されたベンジル
基であるセフェム化合物類が広範囲な病原菌に強い活性
を示すとの事実を見出し、これらの構造を有するセフェ
ム化合物類がPCT/JP86/00140号及びヨー
ロッパ特許出願87312525.2号等色々の特許で
開示されている。
【0012】即ち、PCT/JP86/00140号に
は次の一般式(ハ)のセフェム化合物等が開示されてい
る。
は次の一般式(ハ)のセフェム化合物等が開示されてい
る。
【0013】
【化6】
【0014】〔式中、R16は水素原子又はアミノ保護基
であり、R17とR18は水素原子、メチル基、カルボキシ
ル基、保護されたカルボキシル基又は酸素原子を示し、
R19とR20は水素又は酸素原子を示し、R21は水素原子
又はカルボキシル保護基であり、a、b、及びcは0又
は1の整数であり、Xは水素原子又はヒドロキシ基、又
は
であり、R17とR18は水素原子、メチル基、カルボキシ
ル基、保護されたカルボキシル基又は酸素原子を示し、
R19とR20は水素又は酸素原子を示し、R21は水素原子
又はカルボキシル保護基であり、a、b、及びcは0又
は1の整数であり、Xは水素原子又はヒドロキシ基、又
は
【0015】
【化7】
【0016】を示す。〕上記特許では7β−位には本発
明で記載している(Z)−2−(2−アミノチアゾル−
4−イル)−2−(α−カルボキシル−3,4−置換さ
れたベンジルオキシイミノ)アセトアミド基を包含する
ことができるように広範囲に記載されているが、C−3
位の−CH2YはY中のヘテロ原子(S又はN)がメチ
レン基を通じてセフェム核の3位に結合しているので本
発明のようにプロペニル基を通じて結合した構造とは相
異している。更に上記特許中のYは一部置換されたピリ
ジン基を記載しているが、本発明の置換されたピリミジ
ン基についての例示及び記載は全然ない。
明で記載している(Z)−2−(2−アミノチアゾル−
4−イル)−2−(α−カルボキシル−3,4−置換さ
れたベンジルオキシイミノ)アセトアミド基を包含する
ことができるように広範囲に記載されているが、C−3
位の−CH2YはY中のヘテロ原子(S又はN)がメチ
レン基を通じてセフェム核の3位に結合しているので本
発明のようにプロペニル基を通じて結合した構造とは相
異している。更に上記特許中のYは一部置換されたピリ
ジン基を記載しているが、本発明の置換されたピリミジ
ン基についての例示及び記載は全然ない。
【0017】なお、ヨーロッパ特許出願第873085
25.2号には下記一般式(ニ):
25.2号には下記一般式(ニ):
【0018】
【化8】
【0019】〔式中、R26は水素又はアミノ保護基を示
し、R27及びR28はヒドロキシ又は置換されたヒドロキ
シ基、又はR27とR28は共に環型で保護されたジオール
基を示し、R29及びR30は水素又はカルボキシル保護基
であり、R31は水素又は1乃至3個のハロゲン原子で置
換されたC1-4アルキル基を示し、Z は>S又は>S
→Oであり、点線は2−セフェム又は3−セフェム化合
物を示す。〕で示されるセフェム化合物について記載し
ている。
し、R27及びR28はヒドロキシ又は置換されたヒドロキ
シ基、又はR27とR28は共に環型で保護されたジオール
基を示し、R29及びR30は水素又はカルボキシル保護基
であり、R31は水素又は1乃至3個のハロゲン原子で置
換されたC1-4アルキル基を示し、Z は>S又は>S
→Oであり、点線は2−セフェム又は3−セフェム化合
物を示す。〕で示されるセフェム化合物について記載し
ている。
【0020】しかし、上記ヨーロッパ特許C−3位に導
入された置換基は本発明のC−3置換基とは相異してい
る。一方、ヨーロッパ特許第264,091号には次の
一般式(ホ):
入された置換基は本発明のC−3置換基とは相異してい
る。一方、ヨーロッパ特許第264,091号には次の
一般式(ホ):
【0021】
【化9】
【0022】〔式中、R32はフルオル基又はシアノ基が
置換された低級アルキル基を示し、A は環状又は非環
状アンモニウム基を示す。〕で示される構造を有するセ
フェム化合物について記載している。上記特許でもAの
例として幾つかの環状アンモニウム基を提示している
が、本発明で記載しているピリミジル基についての記載
や例示は皆無であり、7β−位置換体もやはり本発明の
化合物とは相異している。
置換された低級アルキル基を示し、A は環状又は非環
状アンモニウム基を示す。〕で示される構造を有するセ
フェム化合物について記載している。上記特許でもAの
例として幾つかの環状アンモニウム基を提示している
が、本発明で記載しているピリミジル基についての記載
や例示は皆無であり、7β−位置換体もやはり本発明の
化合物とは相異している。
【0023】この発明者等は、このような先行技術に基
づいてβ−ラクタマーゼを生成するグラム陰性菌を含ん
で広範囲な病原菌に対し強力な抗菌活性を示すのみなら
ず更に顕著な薬物動態学的特性を有するセファロスポリ
ン化合物を開発しようとして鋭意研究を行った結果、7
β−位に(Z)−2−(2−アミノチアゾル(又はアミ
ノチアジアゾル)−4−イル)−2−(α−カルボキシ
ル−3,4−置換されたベンジルオキシイミノ)アセト
アミド基を有し、同時にC−3位に任意に置換されたピ
リミジノプロペニル基が導入されたセファロスポリン化
合物がこれら目標に合致する事実を見出すことによりこ
の発明を完成した。
づいてβ−ラクタマーゼを生成するグラム陰性菌を含ん
で広範囲な病原菌に対し強力な抗菌活性を示すのみなら
ず更に顕著な薬物動態学的特性を有するセファロスポリ
ン化合物を開発しようとして鋭意研究を行った結果、7
β−位に(Z)−2−(2−アミノチアゾル(又はアミ
ノチアジアゾル)−4−イル)−2−(α−カルボキシ
ル−3,4−置換されたベンジルオキシイミノ)アセト
アミド基を有し、同時にC−3位に任意に置換されたピ
リミジノプロペニル基が導入されたセファロスポリン化
合物がこれら目標に合致する事実を見出すことによりこ
の発明を完成した。
【0024】
【課題を解決するための手段】この発明の目的は、一般
式(I):
式(I):
【0025】
【化10】
【0026】〔式中、R1は水素原子又はアミノ保護基
を示し、R2及びR3は各々同一又は相異した水素原子又
はヒドロキシ保護基を示すか、R2及びR3は共に環状ジ
オール保護基を形成してもよく、R4は水素原子はカル
ボキシル保護基であり、R5、R6及びR7は各々が水素
原子、又はアミノ、置換されたアミノ、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、C1-4アルキル、カルボキシル又はアルコキ
シカルボニル基を示し、R5及びR6は結合している炭素
原子と共にC3-C7の環を形成してもよく、QはCH又
はNである。〕で表されるセファロスポリン化合物、そ
の薬学的に受容な塩、生理学的加水分解可能なエステ
ル、水和物もしくは溶媒和物又はこれらの異性体を提供
するにある。
を示し、R2及びR3は各々同一又は相異した水素原子又
はヒドロキシ保護基を示すか、R2及びR3は共に環状ジ
オール保護基を形成してもよく、R4は水素原子はカル
ボキシル保護基であり、R5、R6及びR7は各々が水素
原子、又はアミノ、置換されたアミノ、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、C1-4アルキル、カルボキシル又はアルコキ
シカルボニル基を示し、R5及びR6は結合している炭素
原子と共にC3-C7の環を形成してもよく、QはCH又
はNである。〕で表されるセファロスポリン化合物、そ
の薬学的に受容な塩、生理学的加水分解可能なエステ
ル、水和物もしくは溶媒和物又はこれらの異性体を提供
するにある。
【0027】上記式中のR1乃至R7に対する定義は以下
で詳細に記載するが、R1及びR4の最も好ましい例は水
素原子であり、R2及びR3は各々同一であるか相異し
て、最も好ましい例としては水素原子又はアセチル基で
ある。R5の好ましい例は水素原子又はアミノ基であ
り、R6及びR7の好ましい例は各々独立して水素原子、
アミノ基又はメチル基であり、R5とR6が結合する炭素
原子と共に形成することができる環の好ましい例はシク
ロペンタン又はシクロヘキサンである。上記式におい
て、3,4−置換されたフェニル基が結合している炭素
は不斉炭素原子であり、このような化合物はジアステレ
オマー(diastereomer)を形成することに
なり、この発明ではこれらの化合物それぞれのジアステ
レオマー及びこれらの混合物が含まれる。なお、この発
明の化合物は互変異性体(tautomer)を形成す
ることができ、この発明ではこれら互変異性体も含まれ
る。また、C−3置換体の一部であるプロペニル基中の
二重結合の幾何学的形態によってcis−及びtran
s−幾何異性体が存在し、この発明ではこれら各幾何異
性体及びこれらの化合物も含まれる。
で詳細に記載するが、R1及びR4の最も好ましい例は水
素原子であり、R2及びR3は各々同一であるか相異し
て、最も好ましい例としては水素原子又はアセチル基で
ある。R5の好ましい例は水素原子又はアミノ基であ
り、R6及びR7の好ましい例は各々独立して水素原子、
アミノ基又はメチル基であり、R5とR6が結合する炭素
原子と共に形成することができる環の好ましい例はシク
ロペンタン又はシクロヘキサンである。上記式におい
て、3,4−置換されたフェニル基が結合している炭素
は不斉炭素原子であり、このような化合物はジアステレ
オマー(diastereomer)を形成することに
なり、この発明ではこれらの化合物それぞれのジアステ
レオマー及びこれらの混合物が含まれる。なお、この発
明の化合物は互変異性体(tautomer)を形成す
ることができ、この発明ではこれら互変異性体も含まれ
る。また、C−3置換体の一部であるプロペニル基中の
二重結合の幾何学的形態によってcis−及びtran
s−幾何異性体が存在し、この発明ではこれら各幾何異
性体及びこれらの化合物も含まれる。
【0028】この発明に於ける一般式(I)の化合物は
幾何異性体としてその中にはsyn−異性体又はant
i−異性体を90%以上含有するsyn−及びanti
−異性体の混合物も含まれ、更に一般式(I)化合物の
水和物及び溶媒和物もこの発明の範囲に含まれる。な
お、一般式(I)の化合物でQがCHである時アミノチ
アゾル基はイミノチアゾリン基と互変異性体を形成する
ことができるのでこのような互変異性体もこの発明の範
囲に含まれる。
幾何異性体としてその中にはsyn−異性体又はant
i−異性体を90%以上含有するsyn−及びanti
−異性体の混合物も含まれ、更に一般式(I)化合物の
水和物及び溶媒和物もこの発明の範囲に含まれる。な
お、一般式(I)の化合物でQがCHである時アミノチ
アゾル基はイミノチアゾリン基と互変異性体を形成する
ことができるのでこのような互変異性体もこの発明の範
囲に含まれる。
【0029】
【化11】
【0030】またQがNである時、アミノチアジアゾル
基はイミノチアジアゾリン基と互変異性体を形成し、こ
れら互変異性体もこの発明の範囲に含まれる。
基はイミノチアジアゾリン基と互変異性体を形成し、こ
れら互変異性体もこの発明の範囲に含まれる。
【0031】
【化12】
【0032】なお、C−3置換体の一部であるプロペニ
ル基の二重結合の幾何学的形態によって次のようなci
s−及びtrans−異性体が存在する。
ル基の二重結合の幾何学的形態によって次のようなci
s−及びtrans−異性体が存在する。
【0033】
【化13】
【0034】この発明においてはこれら各々幾何異性体
及びこれらの混合物も含まれ抗菌活性面から見る時tr
ans−異性体がさらに望ましい。一般式(I)の化合
物の薬学的に受容な塩は、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫
酸のような無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、ク
エン酸、蟻酸、マレイン酸、蓚酸、琥珀酸、安息香酸、
酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リン
ゴ酸のような有機カルボン酸との塩又はメタンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸等との塩、及びペニシリン
やセファロスポリン分野で公知され使用されている他の
酸等との塩を含む。これら酸付加塩等は常法によって製
造される。なお、一般式(I)の化合物は塩基と塩を形
成することもできる。この時、使用される塩基としては
アルカリ金属水酸化物、重炭酸塩又は炭酸塩(例:水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム)及びア
ルカリ土類金属水酸化物(例:水酸化カルシウム、炭酸
カルシウム等)等のような無機塩基、又はアミノ酸のよ
うな有機塩基が含まれる。
及びこれらの混合物も含まれ抗菌活性面から見る時tr
ans−異性体がさらに望ましい。一般式(I)の化合
物の薬学的に受容な塩は、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫
酸のような無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、ク
エン酸、蟻酸、マレイン酸、蓚酸、琥珀酸、安息香酸、
酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リン
ゴ酸のような有機カルボン酸との塩又はメタンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸等との塩、及びペニシリン
やセファロスポリン分野で公知され使用されている他の
酸等との塩を含む。これら酸付加塩等は常法によって製
造される。なお、一般式(I)の化合物は塩基と塩を形
成することもできる。この時、使用される塩基としては
アルカリ金属水酸化物、重炭酸塩又は炭酸塩(例:水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム)及びア
ルカリ土類金属水酸化物(例:水酸化カルシウム、炭酸
カルシウム等)等のような無機塩基、又はアミノ酸のよ
うな有機塩基が含まれる。
【0035】一般式(I)の化合物の生理学的に加水分
解可能なエステルの例としては、インダニル、フタリジ
ル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシ
ルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、5−
メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル
−ブチル、及びペニシリンとセファロスポリン分野で公
知され使用される他の生理学的に加水分解可能なエステ
ルが含まれる。このようなエステルは公知の方法で製造
することができる。
解可能なエステルの例としては、インダニル、フタリジ
ル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシ
ルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、5−
メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル
−ブチル、及びペニシリンとセファロスポリン分野で公
知され使用される他の生理学的に加水分解可能なエステ
ルが含まれる。このようなエステルは公知の方法で製造
することができる。
【0036】この発明における他の一般式(I)の化合
物、又はその薬学的に受容な塩、生理学的加水分解可能
なエステル、水和物、溶媒和物は、次の一般式(II)の
化合物を溶媒の存在下で次の一般式(III)の化合物と
反応させ、必要であれば反応の前後にアミノ保護基及び
/又はカルボキシ保護基を除去するかS−オキシド〔S
→(0)m〕を還元することを特徴とする方法によって
製造することができる。
物、又はその薬学的に受容な塩、生理学的加水分解可能
なエステル、水和物、溶媒和物は、次の一般式(II)の
化合物を溶媒の存在下で次の一般式(III)の化合物と
反応させ、必要であれば反応の前後にアミノ保護基及び
/又はカルボキシ保護基を除去するかS−オキシド〔S
→(0)m〕を還元することを特徴とする方法によって
製造することができる。
【0037】
【化14】
【0038】〔式中、R1乃至R7及びQは上記と同意義
を示し、R8は水素又はカルボキシル保護基であり、X
はハロゲン原子であり、m は0又は1の整数であ
る。〕上記式において、アミノ保護基であるR1は、置
換又は非置換のアシル、置換又は非置換のアラ(低級)
アルキル(例:ベンジル、ジフェニルエチル、トリフェ
ニルメチル、4−メトキシベンジル等)、ハロ(低級)
アルキル(例:トリクロロメチル、トリクロロエチル
等)、テトラヒドロピラニル、置換されたフェニルチ
オ、置換されたアルキリデン、置換されたアラアルキリ
デン、置換されたシクロリデン等のような通常のアミノ
保護基をいう。アミノ保護基のうち、適切なアシル基
は、脂肪族及び芳香族アシル基又は複素環を有するアシ
ル基であってもよい。このようなアシル基の例としては
C1-5の低級アルカノイル(例:ホルミル、アセチル
等)、C2-6のアルコキシカルボニル(例:メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル等)、低級アルキルスル
ホニル(例:メチルスルホニル、エトキシスルホニル
等)又はアラ(低級)アルコキシカルボニル(例:ベン
ジルオキシカルボニル等)等をあげることができる。上
述したアシルは1乃至3個のハロゲン、ヒドロキシ、シ
アノ、ニトロ等のような適切な置換基を有することがで
きる。さらに、シラン、ボロン、燐化合物とアミノ基の
反応生成物もアミノ保護基になることができる。
を示し、R8は水素又はカルボキシル保護基であり、X
はハロゲン原子であり、m は0又は1の整数であ
る。〕上記式において、アミノ保護基であるR1は、置
換又は非置換のアシル、置換又は非置換のアラ(低級)
アルキル(例:ベンジル、ジフェニルエチル、トリフェ
ニルメチル、4−メトキシベンジル等)、ハロ(低級)
アルキル(例:トリクロロメチル、トリクロロエチル
等)、テトラヒドロピラニル、置換されたフェニルチ
オ、置換されたアルキリデン、置換されたアラアルキリ
デン、置換されたシクロリデン等のような通常のアミノ
保護基をいう。アミノ保護基のうち、適切なアシル基
は、脂肪族及び芳香族アシル基又は複素環を有するアシ
ル基であってもよい。このようなアシル基の例としては
C1-5の低級アルカノイル(例:ホルミル、アセチル
等)、C2-6のアルコキシカルボニル(例:メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル等)、低級アルキルスル
ホニル(例:メチルスルホニル、エトキシスルホニル
等)又はアラ(低級)アルコキシカルボニル(例:ベン
ジルオキシカルボニル等)等をあげることができる。上
述したアシルは1乃至3個のハロゲン、ヒドロキシ、シ
アノ、ニトロ等のような適切な置換基を有することがで
きる。さらに、シラン、ボロン、燐化合物とアミノ基の
反応生成物もアミノ保護基になることができる。
【0039】カルボキシ保護基であるR4及びR8は、通
常緩和な条件で容易に除去されるものであればよく、そ
の例としては(低級)アルキルエステル(例:メチルエ
ステル、t−ブチルエステル等)、(低級)アルケニル
エステル(例:ビニルエステル、アリルエステル等)、
(低級)アルコキシ(低級)アルキルエステル(例:メ
トキシメチルエステル等)、(低級)アルキルチオ(低
級)エステル(例:メチルチオメチルエステル等)、ハ
ロ(低級)アルキルエステル(例:2,2,2−トリク
ロロエチルエステル等)、置換又は非置換されたアラア
ルキルエステル(例:ベンジルエステル、p−ニトロベ
ンジルエステル、p−メトキシベンジルエステル等)又
はシリルエステル等がある。
常緩和な条件で容易に除去されるものであればよく、そ
の例としては(低級)アルキルエステル(例:メチルエ
ステル、t−ブチルエステル等)、(低級)アルケニル
エステル(例:ビニルエステル、アリルエステル等)、
(低級)アルコキシ(低級)アルキルエステル(例:メ
トキシメチルエステル等)、(低級)アルキルチオ(低
級)エステル(例:メチルチオメチルエステル等)、ハ
ロ(低級)アルキルエステル(例:2,2,2−トリク
ロロエチルエステル等)、置換又は非置換されたアラア
ルキルエステル(例:ベンジルエステル、p−ニトロベ
ンジルエステル、p−メトキシベンジルエステル等)又
はシリルエステル等がある。
【0040】ヒドロキシ保護基であるR2及びR3は、ア
シル基〔例:ホルミル基又は−CORa基(例:アセチ
ル基、ここでRaはC1-8のアルキル基)] 、アルコキシ
カルボニル基[ 例:−CO2Ra(RaはC1-8のアルキル
基)〕、シリル基〔例:(C 1-4アルキル)シリル
(例:トリメチルシリル又はt−ブチルジメチルシリ
ル)]、又はボレート〔−B=(ORb)〕又はホスフェ
ート〔−P(O)(ORb)2〕基(ここでRbはC1-4ア
ルキル基)等があり、R2及びR3が共に形成しうる環状
ジオール保護基は、C1-7のアルキリデンジオキシ
(例:メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はイソプ
ロピリデンジオキシ基)、1個又はそれ以上の置換基を
有するアルキリデンジオキシ(例:メトキシメチレンオ
キシ、ジフェニルメチレンジオキシ又はカルボニルジオ
キシ)、環状ボレート基(例:−OB(OH)O−)、
環状ホスフェート基(例:−OP(O)(OH)O−、
又は−OP(O)(ORb)O−、但しRbは上記記載の
ものと同一)又はジ(C1-4アルキル))シリルジオキ
シ基(例:ジメチルシリルジオキシ)等がある。
シル基〔例:ホルミル基又は−CORa基(例:アセチ
ル基、ここでRaはC1-8のアルキル基)] 、アルコキシ
カルボニル基[ 例:−CO2Ra(RaはC1-8のアルキル
基)〕、シリル基〔例:(C 1-4アルキル)シリル
(例:トリメチルシリル又はt−ブチルジメチルシリ
ル)]、又はボレート〔−B=(ORb)〕又はホスフェ
ート〔−P(O)(ORb)2〕基(ここでRbはC1-4ア
ルキル基)等があり、R2及びR3が共に形成しうる環状
ジオール保護基は、C1-7のアルキリデンジオキシ
(例:メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はイソプ
ロピリデンジオキシ基)、1個又はそれ以上の置換基を
有するアルキリデンジオキシ(例:メトキシメチレンオ
キシ、ジフェニルメチレンジオキシ又はカルボニルジオ
キシ)、環状ボレート基(例:−OB(OH)O−)、
環状ホスフェート基(例:−OP(O)(OH)O−、
又は−OP(O)(ORb)O−、但しRbは上記記載の
ものと同一)又はジ(C1-4アルキル))シリルジオキ
シ基(例:ジメチルシリルジオキシ)等がある。
【0041】上記のアミノ保護基、ヒドロキシ保護基、
環状ジオール保護基及びカルボキシ保護基は加水分解、
還元等の緩和な反応条件下で容易に除去され遊離アミノ
基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を形成することが
できるもので、一般式(I)化合物の化学的性質により
適切に選択して使用する。脱離基Xは塩素、フッ素及び
ヨード等のハロゲン原子である。
環状ジオール保護基及びカルボキシ保護基は加水分解、
還元等の緩和な反応条件下で容易に除去され遊離アミノ
基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を形成することが
できるもので、一般式(I)化合物の化学的性質により
適切に選択して使用する。脱離基Xは塩素、フッ素及び
ヨード等のハロゲン原子である。
【0042】上記一般式(II)の化合物の構造において
点線で示す意味は一般式(II)の化合物が単独に次の一
般式(II−a)の化合物、又は一般式(II−b)の化合
物各々を示すか、一般式(II−a)の化合物と一般式
(II−b)の化合物の混合物であることを意味する。
点線で示す意味は一般式(II)の化合物が単独に次の一
般式(II−a)の化合物、又は一般式(II−b)の化合
物各々を示すか、一般式(II−a)の化合物と一般式
(II−b)の化合物の混合物であることを意味する。
【0043】
【化15】
【0044】〔式中、R1乃至R4、R8、m、Q及びX
は前記した通りである。〕この発明の出発物質である一
般式(II)の化合物は次の反応式にしたがって製造する
ことができる。即ち、次の一般式(IV)の化合物又はそ
の塩をアシル化剤で活性化させ次の一般式(V)の化合
物と反応させ一般式(VI)の化合物を得て、この一般式
(VI)の化合物のC−3位にハロゲン化された−プロペ
ニル基を導入する事によって製造することができる。
は前記した通りである。〕この発明の出発物質である一
般式(II)の化合物は次の反応式にしたがって製造する
ことができる。即ち、次の一般式(IV)の化合物又はそ
の塩をアシル化剤で活性化させ次の一般式(V)の化合
物と反応させ一般式(VI)の化合物を得て、この一般式
(VI)の化合物のC−3位にハロゲン化された−プロペ
ニル基を導入する事によって製造することができる。
【0045】
【化16】
【0046】〔式中、R1乃至R4、R8、m、Q及びX
は前記した通りである。〕 上記の一般式(V)及び一般式(VI)と次に記載される
一般式(VII)及び一般式(VIII)の構造式中点線は各
一般式化合物の2−セフェム又は3−セフェム化合物各
々を示すかこれらの混合物であることを意味する。
は前記した通りである。〕 上記の一般式(V)及び一般式(VI)と次に記載される
一般式(VII)及び一般式(VIII)の構造式中点線は各
一般式化合物の2−セフェム又は3−セフェム化合物各
々を示すかこれらの混合物であることを意味する。
【0047】一般式(IV)の化合物の製造において、一
般式(IV)の活性型であるアシル化誘導体は酸塩化物、
酸無水物、混合酸無水物(好ましくはメチルクロロホル
メート、メチレンスルホニルクロライド、p−トルエン
スルホニルクロライド又はクロロホスフェートと形成さ
れる酸無水物)又は活性化されたエステル(好ましくは
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤存在下
でN−ヒドロキシベンゾトリアゾルとの反応から形成さ
れるエステル)等がある。尚、アシル化反応はジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾルのよ
うな縮合剤の存在下で一般式(IV)の遊離酸によっても
進行することができる。一方、アシル化反応は通常3級
アミン(好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリ
ン、ピリジン)のような有機塩基、又は重炭酸ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基存在下で円滑に進行す
る。使用される溶媒としてはメチレンクロライド及びク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミド等である。尚上記溶媒を混合したも
のも使用することができ、水溶液状態でも使用すること
ができる。アシル化反応の温度は−50℃乃至50℃
(好ましくは−30℃乃至20℃)程度であり、一般式
(IV)の化合物のアシル化剤は一般式(V)の化合物に
対し当量又は若干の過剰量(1.05乃至1.2当量)
を使用することもできる。
般式(IV)の活性型であるアシル化誘導体は酸塩化物、
酸無水物、混合酸無水物(好ましくはメチルクロロホル
メート、メチレンスルホニルクロライド、p−トルエン
スルホニルクロライド又はクロロホスフェートと形成さ
れる酸無水物)又は活性化されたエステル(好ましくは
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤存在下
でN−ヒドロキシベンゾトリアゾルとの反応から形成さ
れるエステル)等がある。尚、アシル化反応はジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾルのよ
うな縮合剤の存在下で一般式(IV)の遊離酸によっても
進行することができる。一方、アシル化反応は通常3級
アミン(好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリ
ン、ピリジン)のような有機塩基、又は重炭酸ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基存在下で円滑に進行す
る。使用される溶媒としてはメチレンクロライド及びク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミド等である。尚上記溶媒を混合したも
のも使用することができ、水溶液状態でも使用すること
ができる。アシル化反応の温度は−50℃乃至50℃
(好ましくは−30℃乃至20℃)程度であり、一般式
(IV)の化合物のアシル化剤は一般式(V)の化合物に
対し当量又は若干の過剰量(1.05乃至1.2当量)
を使用することもできる。
【0048】上記一般式(VI)の化合物から一般式(I
I)の化合物は一般的な方法に従って製造される。即
ち、先ず一般式(VI)の化合物を通常の方法〔例:ヴィ
テッヒ(Wittig)反応〕によって中間体である一
般式(VII)のイライドを得て、さらにハロゲン化アセ
トアルデヒドを反応させることによって下記一般式(I
I)の化合物を製造することができる。
I)の化合物は一般的な方法に従って製造される。即
ち、先ず一般式(VI)の化合物を通常の方法〔例:ヴィ
テッヒ(Wittig)反応〕によって中間体である一
般式(VII)のイライドを得て、さらにハロゲン化アセ
トアルデヒドを反応させることによって下記一般式(I
I)の化合物を製造することができる。
【0049】
【化17】
【0050】〔式中、R1乃至R4、Q、m及びR8は前
記した通りである。〕 なお、一般式(II)の化合物は一般式(IV)の化合物又
はその塩をアシル化剤で活性化し、次の一般式(VIII)
の化合物を直接反応させることによって製造することが
できる。ここで一般式(IV)の活性化及びアシル化反応
は前記した方法に従う。
記した通りである。〕 なお、一般式(II)の化合物は一般式(IV)の化合物又
はその塩をアシル化剤で活性化し、次の一般式(VIII)
の化合物を直接反応させることによって製造することが
できる。ここで一般式(IV)の活性化及びアシル化反応
は前記した方法に従う。
【0051】
【化18】
【0052】〔式中、m,X及びR8は前記した通りで
ある。〕 また、一般式(II)のXで表されたハロゲン原子の、他
のハロゲン原子への転換は常法に従って行われる。例と
して、Xがヨード原子である一般式(II)の化合物は、
Xが塩素原子である一般式(II)にヨード化アルカリ金
属を反応させることによって得ることができる。
ある。〕 また、一般式(II)のXで表されたハロゲン原子の、他
のハロゲン原子への転換は常法に従って行われる。例と
して、Xがヨード原子である一般式(II)の化合物は、
Xが塩素原子である一般式(II)にヨード化アルカリ金
属を反応させることによって得ることができる。
【0053】上記一般式(I)の化合物の製造におい
て、一般式(II)の化合物のアミノ保護基やカルボキシ
保護基はセファロスポリン分野で広く知られている通常
の方法によって除去することができる。即ち、加水分解
又は還元方法によって保護基を除去することができ、保
護基としてアミノ基を包含する場合にはアミノハロゲン
化及びアミノエーテル化を経て加水分解することが望ま
しい。酸加水分解はトリ(ジ)フェニルメチル基又はア
ルコキシカルボニル基の除去に有用であり、蟻酸、トリ
フルオロ酢酸酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸又
は塩酸等の無機酸を使用して行う。
て、一般式(II)の化合物のアミノ保護基やカルボキシ
保護基はセファロスポリン分野で広く知られている通常
の方法によって除去することができる。即ち、加水分解
又は還元方法によって保護基を除去することができ、保
護基としてアミノ基を包含する場合にはアミノハロゲン
化及びアミノエーテル化を経て加水分解することが望ま
しい。酸加水分解はトリ(ジ)フェニルメチル基又はア
ルコキシカルボニル基の除去に有用であり、蟻酸、トリ
フルオロ酢酸酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸又
は塩酸等の無機酸を使用して行う。
【0054】この発明で使用される一般式(III)化合
物の製造方法は下記製造例で詳細に記述する。一方、本
発明で一般式(II)の化合物のC−3位に一般式(II
I)の化合物を置換した一般式(I)の化合物の製造に
おいて使用可能な有機溶媒としてはアセトニトリル及び
プロピオンニトリルのような低級アルキルニトリル類、
クロロメタン、ジクロロメタン及びクロロホルムのよう
な低級ハロゲン化アルカン類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン及びエチルエーテル等のようなエーテル類、ジ
メチルホルムアミド等のアミド類、酢酸エチルのような
エステル類、アセトン等のケトン類、ベンゼンのような
芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコ
ール類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が
あり、これら溶媒の混合溶媒も使用することができる。
反応温度は−10℃乃至80℃(好ましくは20℃乃至
40℃)が適当であり、一般式(III)の化合物は一般
式(II)の化合物に対し0.5乃至2当量、好ましくは
1.0乃至1.1当量を使用する。
物の製造方法は下記製造例で詳細に記述する。一方、本
発明で一般式(II)の化合物のC−3位に一般式(II
I)の化合物を置換した一般式(I)の化合物の製造に
おいて使用可能な有機溶媒としてはアセトニトリル及び
プロピオンニトリルのような低級アルキルニトリル類、
クロロメタン、ジクロロメタン及びクロロホルムのよう
な低級ハロゲン化アルカン類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン及びエチルエーテル等のようなエーテル類、ジ
メチルホルムアミド等のアミド類、酢酸エチルのような
エステル類、アセトン等のケトン類、ベンゼンのような
芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコ
ール類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が
あり、これら溶媒の混合溶媒も使用することができる。
反応温度は−10℃乃至80℃(好ましくは20℃乃至
40℃)が適当であり、一般式(III)の化合物は一般
式(II)の化合物に対し0.5乃至2当量、好ましくは
1.0乃至1.1当量を使用する。
【0055】上記反応の反応生成物から再結晶、電気泳
動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィ又はイオン交
換樹脂クロマトグラフィ等のような種々の方法により、
一般式(I)の化合物を分離又は精製することができ
る。上記したように一般式(I)の化合物は種々のグラ
ム陽性及びグラム陰性菌を包含した病原菌に対し広範囲
な抗菌スペクトル及びより強力な抗菌活性を示し、この
活性はβ−ラクタマーゼを生成する多数のグラム陰性菌
にも適用されるので人間を包む動物の細菌感染に対する
予防及び治療用に効果的に使用することができる。
動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィ又はイオン交
換樹脂クロマトグラフィ等のような種々の方法により、
一般式(I)の化合物を分離又は精製することができ
る。上記したように一般式(I)の化合物は種々のグラ
ム陽性及びグラム陰性菌を包含した病原菌に対し広範囲
な抗菌スペクトル及びより強力な抗菌活性を示し、この
活性はβ−ラクタマーゼを生成する多数のグラム陰性菌
にも適用されるので人間を包む動物の細菌感染に対する
予防及び治療用に効果的に使用することができる。
【0056】この発明の一般式(I)の化合物は薬学的
に受容な担体又は賦形剤を用いる公知の方法によって製
剤化され、単位服用形態又は多服用容器に内入すること
ができる。製剤形態は油性又は水性媒質中の溶液、懸濁
剤又は乳化剤形態であってもよく、通常の分散剤、懸濁
剤又は安定化剤を含有することができる。尚、例えば無
菌の、発熱性物質が除去された水で使用前に溶解して使
用する乾燥粉末の形態であってもよい。一般式(I)の
化合物は更にココアバター又はその他グリセリドの様な
通常の座薬基剤を用いて座薬の形態に製剤することもで
きる。必要に応じて本発明の化合物はペニシリン又は他
のセファロスポリンのような抗菌剤と配合して投与する
こともできる。
に受容な担体又は賦形剤を用いる公知の方法によって製
剤化され、単位服用形態又は多服用容器に内入すること
ができる。製剤形態は油性又は水性媒質中の溶液、懸濁
剤又は乳化剤形態であってもよく、通常の分散剤、懸濁
剤又は安定化剤を含有することができる。尚、例えば無
菌の、発熱性物質が除去された水で使用前に溶解して使
用する乾燥粉末の形態であってもよい。一般式(I)の
化合物は更にココアバター又はその他グリセリドの様な
通常の座薬基剤を用いて座薬の形態に製剤することもで
きる。必要に応じて本発明の化合物はペニシリン又は他
のセファロスポリンのような抗菌剤と配合して投与する
こともできる。
【0057】本発明の化合物を単位容量形態で剤型化す
る場合、この単位服用形態が一般式(I)化合物の活性
成分を約50乃至1,500mg含有するのがよい。一
般式(I)の化合物の投与量は患者の体重、年令及び疾
病の特殊な性質及び重篤さのような要因によって医師の
処方にしたがう。しかし、成人治療に必要な投与量は一
日に約500乃至5,000mgの範囲が普通である。
成人に筋肉内又は静脈内に投与する時、一日に普通15
0乃至3,000mgの全体投与量であれば充分である
が、一部菌株の感染の場合更に高い一日投与量が好まし
いことがある。
る場合、この単位服用形態が一般式(I)化合物の活性
成分を約50乃至1,500mg含有するのがよい。一
般式(I)の化合物の投与量は患者の体重、年令及び疾
病の特殊な性質及び重篤さのような要因によって医師の
処方にしたがう。しかし、成人治療に必要な投与量は一
日に約500乃至5,000mgの範囲が普通である。
成人に筋肉内又は静脈内に投与する時、一日に普通15
0乃至3,000mgの全体投与量であれば充分である
が、一部菌株の感染の場合更に高い一日投与量が好まし
いことがある。
【0058】なお、本発明の化合物は、他のセファロス
ポリン系抗生物質と同様に、毒性が極めて低く、上記の
投与量で、人又は動物に十分に忍容性である。本発明に
おける一般式(I)の化合物及びその塩(好ましくはア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、無機酸塩、有機酸
塩及びアミノ酸との塩)は色々のグラム陽性及びグラム
陰性菌を包含する広範囲な病原性菌に対し強力な抗微生
物活性を示すので人を包含した動物の細菌感染による疾
病の予防及び治療に非常に有用である。
ポリン系抗生物質と同様に、毒性が極めて低く、上記の
投与量で、人又は動物に十分に忍容性である。本発明に
おける一般式(I)の化合物及びその塩(好ましくはア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、無機酸塩、有機酸
塩及びアミノ酸との塩)は色々のグラム陽性及びグラム
陰性菌を包含する広範囲な病原性菌に対し強力な抗微生
物活性を示すので人を包含した動物の細菌感染による疾
病の予防及び治療に非常に有用である。
【0059】本発明における主要な化合物の例等を下に
整理して示した。 主要化合物 I−1:7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾル−4
−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキ
シベンジルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(4,6−ジアミノピリミジニウム−1
−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−
4−カルボキシレート
整理して示した。 主要化合物 I−1:7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾル−4
−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキ
シベンジルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(4,6−ジアミノピリミジニウム−1
−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−
4−カルボキシレート
【0060】
【化19】
【0061】I−2:7−〔(Z)−2−(2−アミノ
チアゾル−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド〕
−3−〔(E)−3−(4−アミノピリミジニウム−1
−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−
4−カルボキシレート
チアゾル−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド〕
−3−〔(E)−3−(4−アミノピリミジニウム−1
−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−
4−カルボキシレート
【0062】
【化20】
【0063】I−3:7−〔(Z)−2−(2−アミノ
チアゾル−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド〕
−3−〔(E)−3−(4−アミノ−5,6−シクロペ
ンタノピリミジニウム−1−イル)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシレート
チアゾル−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド〕
−3−〔(E)−3−(4−アミノ−5,6−シクロペ
ンタノピリミジニウム−1−イル)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシレート
【0064】
【化21】
【0065】I−4:7−〔(Z)−2−(2−アミノ
チアゾル−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド〕
−3−〔(E)−3−(4,6−ジアミノ−5−メチル
ピリミジニウム−1−イル)−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシレート
チアゾル−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド〕
−3−〔(E)−3−(4,6−ジアミノ−5−メチル
ピリミジニウム−1−イル)−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシレート
【0066】
【化22】
【0067】I−5:7−〔(Z)−2−(2−アミノ
チアゾル−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド〕
−3−〔(E)−3−(4,5,6−トリアミノ−ピリ
ミジニウム−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−
3−セフェム−4−カルボキシレート
チアゾル−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド〕
−3−〔(E)−3−(4,5,6−トリアミノ−ピリ
ミジニウム−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−
3−セフェム−4−カルボキシレート
【0068】
【化23】
【0069】
【実施例】下記製造例及び実施例はこの発明をさらに詳
しく説明するが、これらによりこの発明の範囲を制限す
るものではない。 製造例1:2−ブロモ−2−(3,4−0−イソプロピ
リデンジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステ
ルの合成 イ.2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒド
ロキシ−1,1,1−トリクロロエタンの合成 1,2−ジヒドロキシベンゼン440gをエチレンジク
ロライド1Lに溶かした溶液にトリクロロアセトアルデ
ヒド1水和物1036gを添加した後、反応液の温度を
0℃で冷却しトリエチルアミン102gを徐々に滴下し
た。反応液の温度を常温に昇温して約20分間攪拌した
後50℃まで加熱し、この温度を維持しながら3時間攪
拌した。反応が完結された後減圧蒸留してエチレンクロ
ライドを除去した残渣をエチルアセテート4Lに溶か
し、0.5N塩酸水溶液2.4Lと飽和食塩水2Lで順
次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸留
して溶媒を除去し標題化合物540gを得た。 NMR(δ,acetone-d6):5.2(d, 1H), 6.0(d, 1H),
6.8(d, 1H),7.0(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.9(s, 1H),8.0
(s, 1H) ロ.α−トリクロロメチル−3,4−0−イソプロピリ
デンジオキシベンジルアルコールの合成 製造例1(イ)で合成した2−(3,4−ジヒドロキシ
フェニル)−2−ヒドロキシ−1,1,1−トリクロロ
エタン515gをベンゼン2.5Lに溶かしここに2,
2−ジメトキシプロパン305mlとホスホラスペント
オキシド2.84gを加えた後加熱還流させた。この際
反応はソックスレー(Soxhlet)抽出器を設置し
た反応容器で実施し、抽出管に塩化カルシウム600g
を充填し、反応副産物であるメタノールを除去した。2
時間後2.2−ジメトキシプロパン77mlを反応混合
物に添加し、3時間更に還流させた。反応が完結された
後反応液を室温に冷却させ1N−炭酸水素ナトリウム水
溶液(500mlX4回)と飽和食塩水(500mlX
4回)で順次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後減圧蒸留して溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィで分離精製してオイル状の標題化合物
220gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.66(s, 6H), 3.61(d, 1H), 4.9
8(d, 1H),6.53-6.90(m, 3H) ハ.2−(3,4−0−イソプロピリデンジオキシフェ
ニル)−2−ヒドロキシ酢酸の合成 水酸化リチウム1水和物119.4gを水500mlに
溶かした後0℃で冷却し、製造例1(ロ)で得たα−ト
リクロロメチル−3,4−0−イソプロピリデンジオキ
シベンジルアルコール201gとジオキサン413ml
を加えた後室温で3日間攪拌した。反応が完結した後反
応液に氷240gを入れて6N−塩酸水溶液300ml
と氷120gを加え30分間攪拌した後生成した固体を
濾取し水1.8Lとクロロホルム700mlで洗滌した
後窒素下で乾燥して標題化合物60gを得た。 NMR(δ,DMSO-d6):1.61(s, 6H), 4.85(s, 1H),
6.60-6.83(m, 3H),8.2(bs, 2H) ニ.2−(3,4−0−イソプロピリデンジオキシフェ
ニル)−2−ヒドロキシ酢酸ジフェニルエステルの合成 製造例1(ハ)から得た2−(3,4−0−イソプロピ
リデンジオキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸50g
をアセトン400mlに溶かしジエチルエーテルに溶か
した1Mジフェニルジアゾメタンをこれ以上の窒素ガス
が発生しないまでに滴下した。滴下が終わった後20分
間更に攪拌し減圧蒸留し溶媒を除去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物70
gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.69(s, 6H), 5.62(d, 1H), 6.2
0(d, 1H),6.70(d, 1H), 6.87(s, 1H), 6.89(d, 1H),6.9
7(s, 1H), 7.26(b, 10H) ホ.2−ブロモ−2−(3,4−0−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステルの合
成 製造例1(ニ)から得た2−(3,4−0−イソプロピ
リデンジオキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸ジフェ
ニルメチルエステル108gをジメチルホルムアミド
1.3Lに溶かした後反応液の温度を−60℃で冷却
し、ホスホラストリブロマイド187.4gを添加した
後反応液の温度を−15℃迄上げて20分間攪拌した。
反応が完結した後減圧蒸留して溶媒を除去し、残渣をエ
チルアセテート1Lに溶かし飽和食塩水(1LX4回)
で洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し
溶媒を除去し標題化合物115.96gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.66(d, 6H), 5.41(s, 1H), 6.6
3(d, 1H),6.84(s, 1H), 6.87(d, 1H), 6.97(s, 1H),7.2
5(b, 10H) 製造例2:2−〔2−(トリフェニルメチル)アミノチ
アゾル−4−イル〕−2−(α−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−3,4−0−イソプロピリデンジオキシ
ベンジルオキシイミノ)酢酸の合成 イ.2〔2−(トリフェニルメチル)アミノチアゾール
−4−イル〕−2−(α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−3,4−0−イソプロピリデンジオキシベンジ
ルオキシイミノ)酢酸アリルエステルの合成 2−(2−トリフェニルアミノチアゾル−4−イル)−
2−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル58.18g
をジメチルホルムアミド140mlに溶かした溶液に炭
酸カリウム61gとヨード化カリウム29.4gを添加
した。この反応溶液を0℃で冷却し製造例1(ホ)から
得た2−ブロモ−2−(3,4−0−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステル8
0.16gをジメチルホルムアミド60mlに溶かした
溶液を1時間滴下した後20分間更に攪拌した。反応が
完結した後減圧蒸留し溶媒を除去した残渣をエチルアセ
テート2Lに溶かし飽和食塩水(400mlX6回)で
洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し溶
媒を除去した。ここで得た固体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィで精製して標題化合物89gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.69(s, 6H), 4.81(s, 2H), 5.2
7(ABq, 2H),5.79(s, 1H), 5.80-5.99(m, 1H), 6.53(s,
1H),6.64(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.87(s, 1H),7.13-7.3
6(m, 27H) ロ.2−〔2−(トリフェニルメチル)アミノチアゾル
−4−イル〕−2−(α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−3,4−0−イソプロピリデンジオキシベンジ
ルオキシイミノ)酢酸の合成 製造例2(イ)で得た2−〔2−(トリフェニルメチ
ル)アミノチアゾル−4−イル〕−2−(α−ジフェニ
ルメチルオキカルボニル−3,4−0−イソプロピリデ
ンジオキシベンジルオキシイミノ)酢酸アリルエステル
60gをメチレンジクロライド500mlに溶かした溶
液にカリウム 2−エチルヘキサノエート14.5gと
トリフェニルホスフィン3.75g及びテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム0.6gを添加し室
温で1時間攪拌した。反応が完結した後反応液を飽和食
塩水(500mlX3回)で洗滌し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧蒸留し溶媒を除去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物50
gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.70(s, 6H), 5.68(s, 1H), 6.5
5(s, 1H),6.66(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.80(d, 1H),6.8
9(s, 1H), 7.04-7.27(m, 27H) 製造例3:パラメトキシベンジル 3−クロロメチル−
7−〔(Z)−2−(α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−3,4−0−イソプロピリデンジオキシベンジ
ルオキシイミノ)−2−〔2−(トリフェニルメチル)
アミノチアゾル−4−イル〕アセトアミド〕−3−セフ
ェム−4−カルボキシレートの合成 パラメトキシベンジル 7−アミノ−3−クロロメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート36gをメチレ
ンジクロライド950mlに懸濁させた溶液にピリジン
28.1gを入れた。反応液が温度を−20℃に冷却し
製造例2(ロ)で合成した2−〔2−(トリフェニルメ
チル)アミノチアゾル−4−イル〕−(α−ジフェニル
メチルオキシカルボニル−3,4−0−イソプロピリデ
ンジオキシベンジルオキシイミノ)酢酸50.09gを
入れた後5分間攪拌しホスホラスオキシクロライド1
3.62gを添加した後30分間更に攪拌した。反応が
完結した後反応液を飽和食塩水(40mlX3回)で洗
滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸留させ
溶媒を除去した。得た固体をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製して泡形態の固体である標題化合物70
gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.59(d, 6H), 3.33(ABq, 2H),
3.83(s, 3H),4.51(ABq, 2H), 4.96(d, 1H), 6.27(s, 2
H),5.87(dd, 1H), 5.95(s, 1H), 6.6-7.45(m, 35H),8.2
1(d, 1H) 製造例4:パラメトキシベンジル 7−〔(Z)−2−
(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4−0
−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ)−
2−{2−(トリフェニルメチル)アミノチアゾル−4
−}アセトアミド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
レートの合成 イ.パラメトキシベンジル 7−〔(Z)−2−(α−
ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4−0−イソ
プロピリデンオキシベンジルオキシイミノ)−2−{2
−(トリフェニルメチル)アミノチアゾル−4−イル}
アセトアミド〕−3−トリフェニルホスホニウムメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレートヨージド化物の
合成 製造例3で合成した化合物28.41gをアセトン15
0mlに溶解させた後トリフェニルホスフィン7.52
gとヨード化ナトリウム3.76gを順次に入れ室温で
40分間攪拌した。反応が完結された後反応液中の溶媒
を減圧蒸留して除去し残った残渣にジクロロメタン30
0mlと蒸留水300mlを入れ、よく振とうして層分
離を行ってから得た有機層と無水硫酸マグネシウム50
gで乾燥し減圧蒸留し溶媒を除去した。ここで得た固体
をジエチルエーテル400mlで洗滌した後乾燥して微
白色粉末の標題化合物32.3gを得た NMR(δ,CDCl3):1.58(d, 6H), 3.34(ABq, 2H),
3.85(s, 3H),3.88(ABq, 2H), 4.98(d, 1H), 5.30(s, 2
H),5.74-5.92(m, 2H), 5.96(s, 1H), 6.57(d, 1H),6.63
-7.42(m, 35H), 8.26(d, 1H) ロ.パラメトキシベンジル 7−〔(Z)−2−(α−
ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4−0−イソ
プロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ)−2−
{2−(トリフェニルメチル)アミノチアゾル−4−イ
ル}アセトアミド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
レートの合成 製造例4(イ)で合成した化合物32.3gをクロロホ
ルム300mlと飽和塩化ナトリウム水溶液100ml
の混合溶媒に溶かし、ここに1N水酸化ナトリウム水溶
液28mlを加えた後15℃で20分間攪拌した。反応
が終了した後反応液を定置させ層分離を行ってから得た
有機層に炭酸カリウム10gを加え10分間攪拌した後
濾過して得た濾液に40%クロロアセトアルデヒド水溶
液18.06gを入れ28℃で30分間攪拌した。反応
が完結した後反応液の層分離を行ってから得た有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し溶媒を除去し
た。ここで得た固体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィで精製して白色粉末の標題化合物17.24gを得
た。 NMR(δ,CDCl3):1.60(d, 6H), 3.32(ABq, 2H),
3.82(s, 3H),3.84(ABq, 2H), 4.96(d, 1H), 5.28(s, 2
H),5.76-5.84(m, 2H), 5.95(s, 1H), 6.53(d, 1H),6.63
-7.45(m, 35H), 8.21(d, 1H) 製造例5:パラメトキシベンジル 7−〔(Z)−2−
(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4−0
−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ)−
2−{2−(トリフェニルメチル)アミノチアゾル−4
−イル}アセトアミド〕−3−〔(Z)−3−ヨード−
1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボ
キシレートの合成 製造例4(ロ)で得た化合物17.24gをアセトン2
0mlに溶かしヨード化ナトリウム11.32gを加え
15乃至20℃で2時間攪拌した。反応が完結した後反
応液を減圧蒸留し溶媒を除去し、残渣をエチルアセテー
ト300mlで抽出し飽和食塩水300mlで3回洗滌
した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧蒸留して溶媒を
除去し濃縮した。ここで得た残渣をジエチルエーテル3
00mlに徐々に滴下し固体化させた後濾過しジエチル
エーテル200mlで洗滌した後乾燥して微白色固体の
標題化合物15.3gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.60(d, 6H), 3.34(ABq, 2H),
3.81(s, 3H),3.83(ABq, 2H), 4.98(d, 1H), 5.26(s, 2
H),5.76-5.83(m, 2H), 5.97(s, 1H), 6.53(d, 1H),6.65
-7.43(m, 35H), 8.23(d, 1H) 製造例6:4,6−ジアミノピリミジンの合成 2−メルカプト−4,6−ジアミノピリミジン167.
78gを1.5N水酸化ナトリウム水溶液1007ml
に溶かし反応液の温度を0乃至4℃に冷却した後30%
過酸化水素水溶液267.55gを徐々に滴下した。滴
下が終わった後反応液の温度を室温に高めてこの温度で
1時間攪拌した。反応が完結した後反応液に酢酸170
mlを徐々に滴下し、生成された固体を濾過し蒸留水2
00ml、メタノール200ml及びジエチルエーテル
400mlで順次に洗滌し乾燥して白色粉末の固体18
5.56gを得た。ここで得た固体を0乃至4℃で冷却
された濃塩酸1Lに徐々に滴下し、この温度で1時間攪
拌した後反応液の温度を室温に高めて8時間更に攪拌し
た。反応中生成した固体を濾過しアセトン1L及びジエ
チルエーテル1Lで洗滌した後乾燥して標題化合物の塩
酸塩109.13gを得た。ここで得た固体109.1
3gを蒸留水400mlに懸濁させた後15%水酸化ナ
トリウム水溶液200mlを入れ常温で1時間攪拌した
後濾過し、生成された固体生成物をエタノール400m
lで洗滌し乾燥させ白色粉末の標題化合物100.7g
を得た。 NMR(δ,DMSO-d6):5.34(s, 1H), 6.01(s, 4H),
7.78(s, 1H) 製剤例7:4−アミノピリミジンの合成 製剤例6で使用した2−メルカプト−4,6−ジアミノ
ピリミジン17.78gの代わりに2−メルカプト−4
−アミノピリミジン150.07gを使用して製造例6
と同様の方法で実施して白色粉末の標題化合物91.2
4gを得た。 NMR(δ,DMSO-d6):6.42(d, 1H), 6.85(s, 2H),
8.04(d, 1H),8.36(s, 1H) 製造例8:5−メチル−4,6−ジアミノピリミジンの
合成 製造例6で使用した2−メルカプト−4,6−ジアミノ
ピリミジンの代わりに2−メルカプト−5−メチル−
4,6−ジアミノピリミジン184.30gを使用して
製造例6と同様の方法で実施して白色粉末の標題化合物
109.47gを得た。 NMR(δ,DMSO-d6):1.83(s, 3H), 6.48(s, 4H),
7.84(s, 1H) 製造例9:4−アミノ5,6−シクロペンタピリミジン 製造例6で使用した2−メルカプト−4,6−ジアミノ
ピリミジンの代わりに2−メルカプト−4−アミノ−
5,6−シクロペンタピリミジン210.25gを使用
して製造例6と同様の方法で実施して白色粉末の標題化
合物124.32gを得た。 NMR(δ,DMSO-d6):1.96(m, 2H), 2.62(t, 2H),
2.68(t, 2H),6.56(s, 2H), 8.13(s, 1H) 製造例10:4,5,6−トリアミノピリミジンの合成 製造例6で使用した2−メルカプト−4,6−ジアミノ
ピリミジンの代わりに2−メルカプト−4,5,6−ト
リアミノピリミジン200gを使用して製造例6と同様
の方法で実施して白色粉末の標題化合物89gを得た。 NMR(δ,DMSO-d6):3.82(s, 2H), 5.60(s, 4H),
7.42(s, 1H) 以下、実施例1乃至実施例5迄の実施例化合物は7β−
位のジヒドロキシベンジル基が結合している不斉炭素原
子の立体的形態によって2種類のジアステレオマー(R
及びS型異性体)が存在し、高圧液体クロマトグラフィ
(μ−Bondapak C18 Steel Col
umn)で0.5%酢酸を含む25%メタノール水溶液
を溶出液にした時保持時間(Retention Ti
me)の短い異性体には各化合物番号裏に“a”を付け
て、滞留時間の長いのは“b”を付けて表記した。実施例1 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾル−4−イル)
−2−(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−
(4,6−ジアミノピリミジニウム−1−イル)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
レート(S−異性体:I−Ia及びR−異性体:I−I
b)の合成 製造例5から得た化合物5.0gをジメチルホルムアミ
ド20mlに溶かし、製造例6で得た4,6−ジアミノ
ピリミジン1.52gを加えた後35〜40℃で2時間
攪拌した。反応が完結した後エチルアセテート200m
lを用いて抽出し飽和食塩水200mlで3回洗滌した
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し溶媒を除去
した。ここから得た濃縮液をジエチルエーテル300m
lに徐々に滴下し固体化させた後濾過しジエチルエーテ
ル200mlで洗滌した後乾燥して白色粉末の固体4.
3gを得た。ここで得た固体4.3gをアニゾール13
mlに溶かし反応液の温度を0℃〜4℃に冷却した後、
トリフルオロ酢酸26mlを徐々に滴下し反応液の温度
を室温に高めてこの温度を1時間更に攪拌した。反応が
終わった後反応液の温度を−10℃〜−15℃に冷却し
ジエチルエーテル150mlを徐々に滴下し固体化させ
た後濾過しアセトン100mlとジエチルエーテル10
0mlで順次に洗滌した後乾燥して微白色固体1.8g
を得た。ここから得た固体1.8gを5%メタノール水
溶液を溶出液にして分取用液体クロマトグラフィ(μ−
Bondapak C18 Steel Colum
n、19mmX30mm)を使用し、各々のジアステレ
オマーを分離して白色固体である標題化合物1−1a及
びI−Ibを各々320mg、280mg得た。 M.S.(FAB, M+1):684 NMR(δ,D2O + NaHCO3) I−1a:3.33(ABq, 2H), 4.71(ABq, 2H), 5.02(d, 1
H),5.37(s, 1H), 5.63(d, 1H), 5.77(s, 1H), 5.72-5.9
5(m, 1H),6.55(d, 1H), 6.77-7.02(m, 4H), 8.16(s, 1
H) I−1b:3.33(ABq, 2H), 4.78(ABq, 2H), 5.01(d, 1
H), 5.38(s, 1H),5.61(d, 1H), 5.79(s, 1H), 5.82-5.9
6(m, 1H), 6.58(d, 1H),6.76-7.01(m, 4H), 8.17(s, 1
H)実施例2 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾル−4−イル)
−2−(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−
(4−アミノピリミジニウム−1−イル)−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシレート
(S−異性体:I−2a及びR−異性体:I−2b)の
合成 製造例5から得た化合物5.0gをジメチルホルムアミ
ド20mlに溶かし、実施例1で使用した4,6−ジア
ミノピリミジンの代わりに製造例7で合成した4−アミ
ノピリミジン1.36gを用い、以下実施例1と同様の
方法で実施して白色固体である標題化合物I−2a及び
I−2bを各々360mg、340mg得た。 M.S.(FAB, M+1):669 NMR(δ,D2O + NaHCO3) I−2a:3.37(ABq, 2H), 4.73(ABq, 2H), 5.02(d, 1
H), 5.37(s, 1H),5.66(d, 1H), 5.82-5.96(m, 1H), 6.7
0-7.1(m, 6H),7.98(d, 1H), 8.53(s, 1H) I−2b:3.33(ABq, 2H), 4.78(ABq, 2H), 5.01(d, 1
H), 5.38(s, 1H),5.61(d, 1H), 5.82-5.96(m, 1H), 6.7
0-7.01(m, 6H),7.98(d, 1H), 8.53(s, 1H) IR(KBr, cm-1):1775(β−ラクタム), 1680, 163
0, 1590実施例3 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾル−4−イル)
−2−(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−
(4−アミノ−5,6−シクロペンタノピリミジニウム
−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート(S−異性体:I−3a及び
R−異性体:I−3b)の合成 製造例5から得た化合物5.0gをジメチルホルムアミ
ド20mlに溶かし、実施例1で使用した4,6−ジア
ミノピリミジン、製造例9で合成した4−アミノ−5,
6−シクロペンタノピリミジン1.90gを加え、以下
実施例1と同様の方法で実施して白色固体である標題化
合物I−3a及びI−3bを各々290mg、285m
g得た。 M.S.(FAB, M+1):697 NMR(δ,D2O + NaHCO3) I−3a:2.11-2.31(m, 2H), 2.79(t, 2H), 3.08(t, 2
H),3.35(ABq, 2H), 4.73(ABq, 2H), 5.03(d, 1H),5.38
(s, 1H), 5.66(d, 1H), 5.84-6.01(m, 1H),6.56(d, 1
H), 6.77-7.01(m, 4H), 8.44(s, 1H) I−3b:2.12-2.29(m, 2H), 2.79(t, 2H), 3.06(t, 2
H),3.34(ABq, 2H), 4.72(ABq, 2H), 5.02(d, 1H), 5.38
(s, 1H),5.64(d, 1H), 5.82-6.01(m, 1H), 6.58(d, 1
H),6.77-7.02(m, 4H), 8.43(s, 1H) IR(KBr, cm-1):1770(β−ラクタム), 1670, 164
0, 1580実施例4 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾル−4−イル)
−2−(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−
(4,6−ジアミノ−5−メチルピリミジニウム−1−
イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4
−カルボキシレート(S−異性体:I−4a及びR−異
性体:I−4b)の合成 製造例5から得た化合物5.0gをジメチルホルムアミ
ド20mlに溶かし実施例1で使用した4,6−ジアミ
ノピリミジンの代わりに製造例8で合成した4,6−ジ
アミノ−5−メチルピリミジン1.67gを加え、以下
実施例1と同様の方法で実施して白色固体である標題化
合物I−4a及びI−4bを各々300mg、350m
g得た。 M.S.(FAB, M+1):698 NMR(δ,D2O + NaHCO3) I−4a:1.85(s, 3H), 3.34(ABq, 2H), 4.76(ABq, 2
H), 5.00(d, 1H),5.38(s, 1H), 5.62(d, 1H), 5.68-5.9
2(m, 1H), 6.63(d, 1H),6.80-7.01(m, 4H), 8.18(s, 1
H) I−4b:1.84(s, 3H), 3.34(ABq, 2H), 4.73(ABq, 2
H), 5.00(d, 1H),5.38(s, 1H), 5.62(d, 1H), 5.68-5.9
2(m, 1H), 6.63(d, 1H),6.80-7.01(m, 4H), 8.17(s, 1
H) IR(KBr, cm-1):1770(β−ラクタム), 1680, 162
0, 1570実施例5 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾル−4−イル)
−2−(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−
(4,5,6−トリアミノピリミジニウム−1−イル)
−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カル
ボキシレート(S−異性体:I−5a及びR−異性体:
I−5b)の合成 製造例5で得た化合物5.0gをジメチルホルムアミド
20mlに溶かし実施例1で使用した4,6−ジアミノ
ピリミジンの代わりに製造例10で4,5,6−トリア
ミノピリミジン1.9gを用い以下実施例1と同様の方
法で実施して白色固体である標題化合物I−5a及びI
−5bを各々330mg、340mg得た。 M.S.(FAB, M+1):699 NMR(δ,D2O + NaHCO3) I−4a:3.32(ABq, 2H), 4.70(ABq, 2H), 5.04(d, 1
H), 5.32(s, 1H),5.64(d, 1H), 5.70-5.91(m, 1H), 6.5
7(d, 1H),6.71-7.05(m, 4H), 7.49(s, 1H) I−5b:3.32(ABq, 2H), 4.74(ABq, 2H), 5.03(d, 1
H), 5.33(s, 1H),5.61(d, 1H), 5.77-5.93(m, 1H), 6.5
8(d, 1H),6.70-7.04(m, 4H), 7.50(s, 1H) IR(KBr, cm-1):1770(β−ラクタム), 1680, 161
0, 1580 試験例 この発明における化合物の有用性は公知の化合物セフタ
ジム(ceftazidime)を対照薬剤にして標準
菌株、臨床学的に分離された菌株、一部抗生物質に耐性
を有する菌株及びβ−ラクタマーゼを生成する菌株を試
験菌株にしてこれら菌株等に対する最少抑制濃度(Mi
nimum Inhibitory Concentr
ation)を求めて、同時に鼠に対する薬物動態学的
変数値を求めて評価した。即ち、最少抑制濃度は試験化
合物を2倍希釈法によって希釈させた後ミュラー−ヒン
トン(Muller−Hinton Agar)培地に
分散させた後ml当たり107(CFU(Colony
Forming Unit)を有する試験菌株を2μ
lずつ接種し37℃で20時間培養し、その結果を表1
に示した。
しく説明するが、これらによりこの発明の範囲を制限す
るものではない。 製造例1:2−ブロモ−2−(3,4−0−イソプロピ
リデンジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステ
ルの合成 イ.2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒド
ロキシ−1,1,1−トリクロロエタンの合成 1,2−ジヒドロキシベンゼン440gをエチレンジク
ロライド1Lに溶かした溶液にトリクロロアセトアルデ
ヒド1水和物1036gを添加した後、反応液の温度を
0℃で冷却しトリエチルアミン102gを徐々に滴下し
た。反応液の温度を常温に昇温して約20分間攪拌した
後50℃まで加熱し、この温度を維持しながら3時間攪
拌した。反応が完結された後減圧蒸留してエチレンクロ
ライドを除去した残渣をエチルアセテート4Lに溶か
し、0.5N塩酸水溶液2.4Lと飽和食塩水2Lで順
次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸留
して溶媒を除去し標題化合物540gを得た。 NMR(δ,acetone-d6):5.2(d, 1H), 6.0(d, 1H),
6.8(d, 1H),7.0(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.9(s, 1H),8.0
(s, 1H) ロ.α−トリクロロメチル−3,4−0−イソプロピリ
デンジオキシベンジルアルコールの合成 製造例1(イ)で合成した2−(3,4−ジヒドロキシ
フェニル)−2−ヒドロキシ−1,1,1−トリクロロ
エタン515gをベンゼン2.5Lに溶かしここに2,
2−ジメトキシプロパン305mlとホスホラスペント
オキシド2.84gを加えた後加熱還流させた。この際
反応はソックスレー(Soxhlet)抽出器を設置し
た反応容器で実施し、抽出管に塩化カルシウム600g
を充填し、反応副産物であるメタノールを除去した。2
時間後2.2−ジメトキシプロパン77mlを反応混合
物に添加し、3時間更に還流させた。反応が完結された
後反応液を室温に冷却させ1N−炭酸水素ナトリウム水
溶液(500mlX4回)と飽和食塩水(500mlX
4回)で順次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後減圧蒸留して溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィで分離精製してオイル状の標題化合物
220gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.66(s, 6H), 3.61(d, 1H), 4.9
8(d, 1H),6.53-6.90(m, 3H) ハ.2−(3,4−0−イソプロピリデンジオキシフェ
ニル)−2−ヒドロキシ酢酸の合成 水酸化リチウム1水和物119.4gを水500mlに
溶かした後0℃で冷却し、製造例1(ロ)で得たα−ト
リクロロメチル−3,4−0−イソプロピリデンジオキ
シベンジルアルコール201gとジオキサン413ml
を加えた後室温で3日間攪拌した。反応が完結した後反
応液に氷240gを入れて6N−塩酸水溶液300ml
と氷120gを加え30分間攪拌した後生成した固体を
濾取し水1.8Lとクロロホルム700mlで洗滌した
後窒素下で乾燥して標題化合物60gを得た。 NMR(δ,DMSO-d6):1.61(s, 6H), 4.85(s, 1H),
6.60-6.83(m, 3H),8.2(bs, 2H) ニ.2−(3,4−0−イソプロピリデンジオキシフェ
ニル)−2−ヒドロキシ酢酸ジフェニルエステルの合成 製造例1(ハ)から得た2−(3,4−0−イソプロピ
リデンジオキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸50g
をアセトン400mlに溶かしジエチルエーテルに溶か
した1Mジフェニルジアゾメタンをこれ以上の窒素ガス
が発生しないまでに滴下した。滴下が終わった後20分
間更に攪拌し減圧蒸留し溶媒を除去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物70
gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.69(s, 6H), 5.62(d, 1H), 6.2
0(d, 1H),6.70(d, 1H), 6.87(s, 1H), 6.89(d, 1H),6.9
7(s, 1H), 7.26(b, 10H) ホ.2−ブロモ−2−(3,4−0−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステルの合
成 製造例1(ニ)から得た2−(3,4−0−イソプロピ
リデンジオキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸ジフェ
ニルメチルエステル108gをジメチルホルムアミド
1.3Lに溶かした後反応液の温度を−60℃で冷却
し、ホスホラストリブロマイド187.4gを添加した
後反応液の温度を−15℃迄上げて20分間攪拌した。
反応が完結した後減圧蒸留して溶媒を除去し、残渣をエ
チルアセテート1Lに溶かし飽和食塩水(1LX4回)
で洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し
溶媒を除去し標題化合物115.96gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.66(d, 6H), 5.41(s, 1H), 6.6
3(d, 1H),6.84(s, 1H), 6.87(d, 1H), 6.97(s, 1H),7.2
5(b, 10H) 製造例2:2−〔2−(トリフェニルメチル)アミノチ
アゾル−4−イル〕−2−(α−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−3,4−0−イソプロピリデンジオキシ
ベンジルオキシイミノ)酢酸の合成 イ.2〔2−(トリフェニルメチル)アミノチアゾール
−4−イル〕−2−(α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−3,4−0−イソプロピリデンジオキシベンジ
ルオキシイミノ)酢酸アリルエステルの合成 2−(2−トリフェニルアミノチアゾル−4−イル)−
2−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル58.18g
をジメチルホルムアミド140mlに溶かした溶液に炭
酸カリウム61gとヨード化カリウム29.4gを添加
した。この反応溶液を0℃で冷却し製造例1(ホ)から
得た2−ブロモ−2−(3,4−0−イソプロピリデン
ジオキシフェニル)酢酸ジフェニルメチルエステル8
0.16gをジメチルホルムアミド60mlに溶かした
溶液を1時間滴下した後20分間更に攪拌した。反応が
完結した後減圧蒸留し溶媒を除去した残渣をエチルアセ
テート2Lに溶かし飽和食塩水(400mlX6回)で
洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し溶
媒を除去した。ここで得た固体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィで精製して標題化合物89gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.69(s, 6H), 4.81(s, 2H), 5.2
7(ABq, 2H),5.79(s, 1H), 5.80-5.99(m, 1H), 6.53(s,
1H),6.64(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.87(s, 1H),7.13-7.3
6(m, 27H) ロ.2−〔2−(トリフェニルメチル)アミノチアゾル
−4−イル〕−2−(α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−3,4−0−イソプロピリデンジオキシベンジ
ルオキシイミノ)酢酸の合成 製造例2(イ)で得た2−〔2−(トリフェニルメチ
ル)アミノチアゾル−4−イル〕−2−(α−ジフェニ
ルメチルオキカルボニル−3,4−0−イソプロピリデ
ンジオキシベンジルオキシイミノ)酢酸アリルエステル
60gをメチレンジクロライド500mlに溶かした溶
液にカリウム 2−エチルヘキサノエート14.5gと
トリフェニルホスフィン3.75g及びテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム0.6gを添加し室
温で1時間攪拌した。反応が完結した後反応液を飽和食
塩水(500mlX3回)で洗滌し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧蒸留し溶媒を除去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物50
gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.70(s, 6H), 5.68(s, 1H), 6.5
5(s, 1H),6.66(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.80(d, 1H),6.8
9(s, 1H), 7.04-7.27(m, 27H) 製造例3:パラメトキシベンジル 3−クロロメチル−
7−〔(Z)−2−(α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−3,4−0−イソプロピリデンジオキシベンジ
ルオキシイミノ)−2−〔2−(トリフェニルメチル)
アミノチアゾル−4−イル〕アセトアミド〕−3−セフ
ェム−4−カルボキシレートの合成 パラメトキシベンジル 7−アミノ−3−クロロメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート36gをメチレ
ンジクロライド950mlに懸濁させた溶液にピリジン
28.1gを入れた。反応液が温度を−20℃に冷却し
製造例2(ロ)で合成した2−〔2−(トリフェニルメ
チル)アミノチアゾル−4−イル〕−(α−ジフェニル
メチルオキシカルボニル−3,4−0−イソプロピリデ
ンジオキシベンジルオキシイミノ)酢酸50.09gを
入れた後5分間攪拌しホスホラスオキシクロライド1
3.62gを添加した後30分間更に攪拌した。反応が
完結した後反応液を飽和食塩水(40mlX3回)で洗
滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸留させ
溶媒を除去した。得た固体をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製して泡形態の固体である標題化合物70
gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.59(d, 6H), 3.33(ABq, 2H),
3.83(s, 3H),4.51(ABq, 2H), 4.96(d, 1H), 6.27(s, 2
H),5.87(dd, 1H), 5.95(s, 1H), 6.6-7.45(m, 35H),8.2
1(d, 1H) 製造例4:パラメトキシベンジル 7−〔(Z)−2−
(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4−0
−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ)−
2−{2−(トリフェニルメチル)アミノチアゾル−4
−}アセトアミド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
レートの合成 イ.パラメトキシベンジル 7−〔(Z)−2−(α−
ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4−0−イソ
プロピリデンオキシベンジルオキシイミノ)−2−{2
−(トリフェニルメチル)アミノチアゾル−4−イル}
アセトアミド〕−3−トリフェニルホスホニウムメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレートヨージド化物の
合成 製造例3で合成した化合物28.41gをアセトン15
0mlに溶解させた後トリフェニルホスフィン7.52
gとヨード化ナトリウム3.76gを順次に入れ室温で
40分間攪拌した。反応が完結された後反応液中の溶媒
を減圧蒸留して除去し残った残渣にジクロロメタン30
0mlと蒸留水300mlを入れ、よく振とうして層分
離を行ってから得た有機層と無水硫酸マグネシウム50
gで乾燥し減圧蒸留し溶媒を除去した。ここで得た固体
をジエチルエーテル400mlで洗滌した後乾燥して微
白色粉末の標題化合物32.3gを得た NMR(δ,CDCl3):1.58(d, 6H), 3.34(ABq, 2H),
3.85(s, 3H),3.88(ABq, 2H), 4.98(d, 1H), 5.30(s, 2
H),5.74-5.92(m, 2H), 5.96(s, 1H), 6.57(d, 1H),6.63
-7.42(m, 35H), 8.26(d, 1H) ロ.パラメトキシベンジル 7−〔(Z)−2−(α−
ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4−0−イソ
プロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ)−2−
{2−(トリフェニルメチル)アミノチアゾル−4−イ
ル}アセトアミド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
レートの合成 製造例4(イ)で合成した化合物32.3gをクロロホ
ルム300mlと飽和塩化ナトリウム水溶液100ml
の混合溶媒に溶かし、ここに1N水酸化ナトリウム水溶
液28mlを加えた後15℃で20分間攪拌した。反応
が終了した後反応液を定置させ層分離を行ってから得た
有機層に炭酸カリウム10gを加え10分間攪拌した後
濾過して得た濾液に40%クロロアセトアルデヒド水溶
液18.06gを入れ28℃で30分間攪拌した。反応
が完結した後反応液の層分離を行ってから得た有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し溶媒を除去し
た。ここで得た固体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィで精製して白色粉末の標題化合物17.24gを得
た。 NMR(δ,CDCl3):1.60(d, 6H), 3.32(ABq, 2H),
3.82(s, 3H),3.84(ABq, 2H), 4.96(d, 1H), 5.28(s, 2
H),5.76-5.84(m, 2H), 5.95(s, 1H), 6.53(d, 1H),6.63
-7.45(m, 35H), 8.21(d, 1H) 製造例5:パラメトキシベンジル 7−〔(Z)−2−
(α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−3,4−0
−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ)−
2−{2−(トリフェニルメチル)アミノチアゾル−4
−イル}アセトアミド〕−3−〔(Z)−3−ヨード−
1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボ
キシレートの合成 製造例4(ロ)で得た化合物17.24gをアセトン2
0mlに溶かしヨード化ナトリウム11.32gを加え
15乃至20℃で2時間攪拌した。反応が完結した後反
応液を減圧蒸留し溶媒を除去し、残渣をエチルアセテー
ト300mlで抽出し飽和食塩水300mlで3回洗滌
した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧蒸留して溶媒を
除去し濃縮した。ここで得た残渣をジエチルエーテル3
00mlに徐々に滴下し固体化させた後濾過しジエチル
エーテル200mlで洗滌した後乾燥して微白色固体の
標題化合物15.3gを得た。 NMR(δ,CDCl3):1.60(d, 6H), 3.34(ABq, 2H),
3.81(s, 3H),3.83(ABq, 2H), 4.98(d, 1H), 5.26(s, 2
H),5.76-5.83(m, 2H), 5.97(s, 1H), 6.53(d, 1H),6.65
-7.43(m, 35H), 8.23(d, 1H) 製造例6:4,6−ジアミノピリミジンの合成 2−メルカプト−4,6−ジアミノピリミジン167.
78gを1.5N水酸化ナトリウム水溶液1007ml
に溶かし反応液の温度を0乃至4℃に冷却した後30%
過酸化水素水溶液267.55gを徐々に滴下した。滴
下が終わった後反応液の温度を室温に高めてこの温度で
1時間攪拌した。反応が完結した後反応液に酢酸170
mlを徐々に滴下し、生成された固体を濾過し蒸留水2
00ml、メタノール200ml及びジエチルエーテル
400mlで順次に洗滌し乾燥して白色粉末の固体18
5.56gを得た。ここで得た固体を0乃至4℃で冷却
された濃塩酸1Lに徐々に滴下し、この温度で1時間攪
拌した後反応液の温度を室温に高めて8時間更に攪拌し
た。反応中生成した固体を濾過しアセトン1L及びジエ
チルエーテル1Lで洗滌した後乾燥して標題化合物の塩
酸塩109.13gを得た。ここで得た固体109.1
3gを蒸留水400mlに懸濁させた後15%水酸化ナ
トリウム水溶液200mlを入れ常温で1時間攪拌した
後濾過し、生成された固体生成物をエタノール400m
lで洗滌し乾燥させ白色粉末の標題化合物100.7g
を得た。 NMR(δ,DMSO-d6):5.34(s, 1H), 6.01(s, 4H),
7.78(s, 1H) 製剤例7:4−アミノピリミジンの合成 製剤例6で使用した2−メルカプト−4,6−ジアミノ
ピリミジン17.78gの代わりに2−メルカプト−4
−アミノピリミジン150.07gを使用して製造例6
と同様の方法で実施して白色粉末の標題化合物91.2
4gを得た。 NMR(δ,DMSO-d6):6.42(d, 1H), 6.85(s, 2H),
8.04(d, 1H),8.36(s, 1H) 製造例8:5−メチル−4,6−ジアミノピリミジンの
合成 製造例6で使用した2−メルカプト−4,6−ジアミノ
ピリミジンの代わりに2−メルカプト−5−メチル−
4,6−ジアミノピリミジン184.30gを使用して
製造例6と同様の方法で実施して白色粉末の標題化合物
109.47gを得た。 NMR(δ,DMSO-d6):1.83(s, 3H), 6.48(s, 4H),
7.84(s, 1H) 製造例9:4−アミノ5,6−シクロペンタピリミジン 製造例6で使用した2−メルカプト−4,6−ジアミノ
ピリミジンの代わりに2−メルカプト−4−アミノ−
5,6−シクロペンタピリミジン210.25gを使用
して製造例6と同様の方法で実施して白色粉末の標題化
合物124.32gを得た。 NMR(δ,DMSO-d6):1.96(m, 2H), 2.62(t, 2H),
2.68(t, 2H),6.56(s, 2H), 8.13(s, 1H) 製造例10:4,5,6−トリアミノピリミジンの合成 製造例6で使用した2−メルカプト−4,6−ジアミノ
ピリミジンの代わりに2−メルカプト−4,5,6−ト
リアミノピリミジン200gを使用して製造例6と同様
の方法で実施して白色粉末の標題化合物89gを得た。 NMR(δ,DMSO-d6):3.82(s, 2H), 5.60(s, 4H),
7.42(s, 1H) 以下、実施例1乃至実施例5迄の実施例化合物は7β−
位のジヒドロキシベンジル基が結合している不斉炭素原
子の立体的形態によって2種類のジアステレオマー(R
及びS型異性体)が存在し、高圧液体クロマトグラフィ
(μ−Bondapak C18 Steel Col
umn)で0.5%酢酸を含む25%メタノール水溶液
を溶出液にした時保持時間(Retention Ti
me)の短い異性体には各化合物番号裏に“a”を付け
て、滞留時間の長いのは“b”を付けて表記した。実施例1 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾル−4−イル)
−2−(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−
(4,6−ジアミノピリミジニウム−1−イル)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
レート(S−異性体:I−Ia及びR−異性体:I−I
b)の合成 製造例5から得た化合物5.0gをジメチルホルムアミ
ド20mlに溶かし、製造例6で得た4,6−ジアミノ
ピリミジン1.52gを加えた後35〜40℃で2時間
攪拌した。反応が完結した後エチルアセテート200m
lを用いて抽出し飽和食塩水200mlで3回洗滌した
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し溶媒を除去
した。ここから得た濃縮液をジエチルエーテル300m
lに徐々に滴下し固体化させた後濾過しジエチルエーテ
ル200mlで洗滌した後乾燥して白色粉末の固体4.
3gを得た。ここで得た固体4.3gをアニゾール13
mlに溶かし反応液の温度を0℃〜4℃に冷却した後、
トリフルオロ酢酸26mlを徐々に滴下し反応液の温度
を室温に高めてこの温度を1時間更に攪拌した。反応が
終わった後反応液の温度を−10℃〜−15℃に冷却し
ジエチルエーテル150mlを徐々に滴下し固体化させ
た後濾過しアセトン100mlとジエチルエーテル10
0mlで順次に洗滌した後乾燥して微白色固体1.8g
を得た。ここから得た固体1.8gを5%メタノール水
溶液を溶出液にして分取用液体クロマトグラフィ(μ−
Bondapak C18 Steel Colum
n、19mmX30mm)を使用し、各々のジアステレ
オマーを分離して白色固体である標題化合物1−1a及
びI−Ibを各々320mg、280mg得た。 M.S.(FAB, M+1):684 NMR(δ,D2O + NaHCO3) I−1a:3.33(ABq, 2H), 4.71(ABq, 2H), 5.02(d, 1
H),5.37(s, 1H), 5.63(d, 1H), 5.77(s, 1H), 5.72-5.9
5(m, 1H),6.55(d, 1H), 6.77-7.02(m, 4H), 8.16(s, 1
H) I−1b:3.33(ABq, 2H), 4.78(ABq, 2H), 5.01(d, 1
H), 5.38(s, 1H),5.61(d, 1H), 5.79(s, 1H), 5.82-5.9
6(m, 1H), 6.58(d, 1H),6.76-7.01(m, 4H), 8.17(s, 1
H)実施例2 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾル−4−イル)
−2−(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−
(4−アミノピリミジニウム−1−イル)−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシレート
(S−異性体:I−2a及びR−異性体:I−2b)の
合成 製造例5から得た化合物5.0gをジメチルホルムアミ
ド20mlに溶かし、実施例1で使用した4,6−ジア
ミノピリミジンの代わりに製造例7で合成した4−アミ
ノピリミジン1.36gを用い、以下実施例1と同様の
方法で実施して白色固体である標題化合物I−2a及び
I−2bを各々360mg、340mg得た。 M.S.(FAB, M+1):669 NMR(δ,D2O + NaHCO3) I−2a:3.37(ABq, 2H), 4.73(ABq, 2H), 5.02(d, 1
H), 5.37(s, 1H),5.66(d, 1H), 5.82-5.96(m, 1H), 6.7
0-7.1(m, 6H),7.98(d, 1H), 8.53(s, 1H) I−2b:3.33(ABq, 2H), 4.78(ABq, 2H), 5.01(d, 1
H), 5.38(s, 1H),5.61(d, 1H), 5.82-5.96(m, 1H), 6.7
0-7.01(m, 6H),7.98(d, 1H), 8.53(s, 1H) IR(KBr, cm-1):1775(β−ラクタム), 1680, 163
0, 1590実施例3 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾル−4−イル)
−2−(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−
(4−アミノ−5,6−シクロペンタノピリミジニウム
−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート(S−異性体:I−3a及び
R−異性体:I−3b)の合成 製造例5から得た化合物5.0gをジメチルホルムアミ
ド20mlに溶かし、実施例1で使用した4,6−ジア
ミノピリミジン、製造例9で合成した4−アミノ−5,
6−シクロペンタノピリミジン1.90gを加え、以下
実施例1と同様の方法で実施して白色固体である標題化
合物I−3a及びI−3bを各々290mg、285m
g得た。 M.S.(FAB, M+1):697 NMR(δ,D2O + NaHCO3) I−3a:2.11-2.31(m, 2H), 2.79(t, 2H), 3.08(t, 2
H),3.35(ABq, 2H), 4.73(ABq, 2H), 5.03(d, 1H),5.38
(s, 1H), 5.66(d, 1H), 5.84-6.01(m, 1H),6.56(d, 1
H), 6.77-7.01(m, 4H), 8.44(s, 1H) I−3b:2.12-2.29(m, 2H), 2.79(t, 2H), 3.06(t, 2
H),3.34(ABq, 2H), 4.72(ABq, 2H), 5.02(d, 1H), 5.38
(s, 1H),5.64(d, 1H), 5.82-6.01(m, 1H), 6.58(d, 1
H),6.77-7.02(m, 4H), 8.43(s, 1H) IR(KBr, cm-1):1770(β−ラクタム), 1670, 164
0, 1580実施例4 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾル−4−イル)
−2−(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−
(4,6−ジアミノ−5−メチルピリミジニウム−1−
イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4
−カルボキシレート(S−異性体:I−4a及びR−異
性体:I−4b)の合成 製造例5から得た化合物5.0gをジメチルホルムアミ
ド20mlに溶かし実施例1で使用した4,6−ジアミ
ノピリミジンの代わりに製造例8で合成した4,6−ジ
アミノ−5−メチルピリミジン1.67gを加え、以下
実施例1と同様の方法で実施して白色固体である標題化
合物I−4a及びI−4bを各々300mg、350m
g得た。 M.S.(FAB, M+1):698 NMR(δ,D2O + NaHCO3) I−4a:1.85(s, 3H), 3.34(ABq, 2H), 4.76(ABq, 2
H), 5.00(d, 1H),5.38(s, 1H), 5.62(d, 1H), 5.68-5.9
2(m, 1H), 6.63(d, 1H),6.80-7.01(m, 4H), 8.18(s, 1
H) I−4b:1.84(s, 3H), 3.34(ABq, 2H), 4.73(ABq, 2
H), 5.00(d, 1H),5.38(s, 1H), 5.62(d, 1H), 5.68-5.9
2(m, 1H), 6.63(d, 1H),6.80-7.01(m, 4H), 8.17(s, 1
H) IR(KBr, cm-1):1770(β−ラクタム), 1680, 162
0, 1570実施例5 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾル−4−イル)
−2−(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−
(4,5,6−トリアミノピリミジニウム−1−イル)
−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カル
ボキシレート(S−異性体:I−5a及びR−異性体:
I−5b)の合成 製造例5で得た化合物5.0gをジメチルホルムアミド
20mlに溶かし実施例1で使用した4,6−ジアミノ
ピリミジンの代わりに製造例10で4,5,6−トリア
ミノピリミジン1.9gを用い以下実施例1と同様の方
法で実施して白色固体である標題化合物I−5a及びI
−5bを各々330mg、340mg得た。 M.S.(FAB, M+1):699 NMR(δ,D2O + NaHCO3) I−4a:3.32(ABq, 2H), 4.70(ABq, 2H), 5.04(d, 1
H), 5.32(s, 1H),5.64(d, 1H), 5.70-5.91(m, 1H), 6.5
7(d, 1H),6.71-7.05(m, 4H), 7.49(s, 1H) I−5b:3.32(ABq, 2H), 4.74(ABq, 2H), 5.03(d, 1
H), 5.33(s, 1H),5.61(d, 1H), 5.77-5.93(m, 1H), 6.5
8(d, 1H),6.70-7.04(m, 4H), 7.50(s, 1H) IR(KBr, cm-1):1770(β−ラクタム), 1680, 161
0, 1580 試験例 この発明における化合物の有用性は公知の化合物セフタ
ジム(ceftazidime)を対照薬剤にして標準
菌株、臨床学的に分離された菌株、一部抗生物質に耐性
を有する菌株及びβ−ラクタマーゼを生成する菌株を試
験菌株にしてこれら菌株等に対する最少抑制濃度(Mi
nimum Inhibitory Concentr
ation)を求めて、同時に鼠に対する薬物動態学的
変数値を求めて評価した。即ち、最少抑制濃度は試験化
合物を2倍希釈法によって希釈させた後ミュラー−ヒン
トン(Muller−Hinton Agar)培地に
分散させた後ml当たり107(CFU(Colony
Forming Unit)を有する試験菌株を2μ
lずつ接種し37℃で20時間培養し、その結果を表1
に示した。
【0070】
【表1】
【0071】
【表2】
【0072】
【表3】
【0073】鼠に対する薬物動態学的変数値は重量が2
30±10g程度になるSD鼠(♂)を使用して求め
た。即ち、飼料は4乃至5匹の実験鼠に対し20mg/
kgの容量に大腿静脈を通じて投与し、投与後1,2,
5,5,10,20,40,60,120,180分後
に大腿動脈を通じて血液を採取して生物学的定量分析
(Agar Well Method)によって血中濃
度を求め、これから計算された薬物動態学的変数値、即
ちT1/2及びAUC(曲線下面積:Area Unde
r the Curve)を表2に示した。
30±10g程度になるSD鼠(♂)を使用して求め
た。即ち、飼料は4乃至5匹の実験鼠に対し20mg/
kgの容量に大腿静脈を通じて投与し、投与後1,2,
5,5,10,20,40,60,120,180分後
に大腿動脈を通じて血液を採取して生物学的定量分析
(Agar Well Method)によって血中濃
度を求め、これから計算された薬物動態学的変数値、即
ちT1/2及びAUC(曲線下面積:Area Unde
r the Curve)を表2に示した。
【0074】
【表4】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イム ゾング チャン 大韓民国 デジョンシ、ユソング、シン ソンドン、ラッキーハナ アパート 103−203 (72)発明者 ウ ヨング ミン 大韓民国 デジョンシ、ユソング、シン ソンドン、ラッキーハナ アパート 103ドン 1307ホ (72)発明者 ヤング ドク ホ 大韓民国 デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、386−4、ラッキー アパー ト エイ−405ホ (72)発明者 キム セ ホ 大韓民国 ソウル、グログ、ドクサン、 973−31 (72)発明者 ジョン ゼ フン 大韓民国 ソウル、ウンピョング、ウン アム1ドン、103−6 (72)発明者 キム ム ヨング 大韓民国 デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、386−1、ラッキーギスクサ 510ホ (72)発明者 キム サム シック 大韓民国 デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、386−4、ラッキー アパー ト エイ−101ホ (72)発明者 イ テ ヒ 大韓民国 デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、386−1、ラッキーギスクサ 416 (72)発明者 キム ヨング ジュ 大韓民国 デジョンシ、ユソング、シン ソンドン、ラッキーハナ アパート 102−401 (72)発明者 オ ホン スング 大韓民国 デジョンシ、ユソング、シン ソンドン、ラッキーハナ アパート 102−103
Claims (5)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 〔式中、R1は水素原子又はアミノ保護基を示し、R2及
びR3は各々同一又は相異した水素原子又はヒドロキシ
保護基を示すか、 R2及びR3は共に環状ジオール保護基を形成してもよ
く、R4は水素原子又はカルボキシル保護基であり、
R5、R6及びR7は各々が水素原子、又はアミノ、置換
されたアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、C1-4アルキ
ル、カルボキシル又はアルコキシカルボニル基を示し、
R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と共にC
3-C7の環を形成してもよく、QはCH又はNであ
る。〕で表されるセファロスポリン化合物、その薬学的
に受容な塩、生理学的加水分解可能なエステル、水和物
もしくは溶媒和物又はこれらの異性体。 - 【請求項2】 R1及びR4が共に水素原子であり、R2
及びR3は各々同一又は相異した水素原子又はアセチル
基であり、R5は水素原子又はアミノ基であり、R6及び
R7は各々独立して水素原子、アミノ又はメチル基であ
るか、R5とR6はそれらが結合している炭素原子ととも
にC5〜C6の環を形成している請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾ
ル−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−ジヒ
ドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−
〔(E)−2−(4,6−ジアミノピリミジニウム−1
−イル)−1−プロペン−1−イル)−3−セフェム−
4−カルボキシレート(R−及びS−異性体);7−
〔(Z)−2−(2−アミノチアゾル−4−イル)−2
−(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロキシベンジルオ
キシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(4
−アミノピリジニウム−1−イル)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシレート(R−
及びS−異性体);7−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾル−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド〕−
3−〔(E)−3−(4−アミノ−5,6−シクロペン
タノピリミジニウム−1−イル)−1−プロペン−1−
イル〕−3−セフェム−4−カルボキシレート(R−及
びS−異性体);7−〔(Z)−2−(2−アミノチア
ゾル−4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−ジ
ヒドロキシベンジルオキシイミノ)アセトアミド〕−3
−〔(E)−3−(4,6−ジアミノ−5−メチルピリ
ミジニウム−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−
3−セフェム−4−カルボキシレート(R−及びS−異
性体)又は7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾル−
4−イル)−2−(α−カルボキシ−3,4−ジヒドロ
キシベンジルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−
(E)−3−(4,5,6−トリアミノピリミジニウム
−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート(R−及びS−異性体)であ
る請求項1記載の一般式(I)化合物。 - 【請求項4】 一般式(II): 【化2】 〔式中、R1〜R4及びQは請求項1とでの定義と同じ、
R8は水素原子又はカルボキシル保護基であり、X は
ハロゲン原子であり、mは0又は1であり、点線は2−
セフェム又は3−セフェム化合物各々を示すかこれらの
混合物であることを意味する。〕で表わされる化合物を
溶媒と、一般式(III): 【化3】 〔式中、R5、R6及びR7は請求項1での定義と同
じ。〕で表わされる化合物と反応させ、必要により反応
の前後にアミノ保護基及び/又はカルボキシ保護基を除
去するかS−オキシド〔S→(0)m〕を還元させるこ
とを特徴とする請求項1記載の化合物、又はその薬学的
に受容な塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和
物もしくは溶媒和物又はこれらの異性体の製造方法。 - 【請求項5】 請求項1に記載の一般式(I)の化合
物、その薬学的に受容な塩、生理学加水分解可能なエス
テル、水和物又は溶媒和物の治療学的有効量を薬学的に
受容な担体、賦形剤又は添加剤と共に含有することを特
徴とする抗菌性組成物。
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