JPH05230068A - 3−ジ置換カルバモイルオキシメチルセファロスポリン化合物、その製造法および中間体化合物 - Google Patents
3−ジ置換カルバモイルオキシメチルセファロスポリン化合物、その製造法および中間体化合物Info
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- JPH05230068A JPH05230068A JP4057050A JP5705092A JPH05230068A JP H05230068 A JPH05230068 A JP H05230068A JP 4057050 A JP4057050 A JP 4057050A JP 5705092 A JP5705092 A JP 5705092A JP H05230068 A JPH05230068 A JP H05230068A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式(I) :
【化1】
(式中、R1 およびR2 は同一または異なって、低級ア
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、R3 はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を、R4 は水素原子またはアミノ保護基を、
R5 は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ保護
基を示す。)で表されるセファロスポリン化合物または
その薬理学的に許容される付加塩、およびその製造法。 【効果】 本発明のセファロスポリン化合物は、グラム
陽性菌およびグラム陰性菌に対して極めて優れた抗菌活
性を有し、且つその一部の化合物は消化管からの吸収性
に優れたものである。
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、R3 はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を、R4 は水素原子またはアミノ保護基を、
R5 は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ保護
基を示す。)で表されるセファロスポリン化合物または
その薬理学的に許容される付加塩、およびその製造法。 【効果】 本発明のセファロスポリン化合物は、グラム
陽性菌およびグラム陰性菌に対して極めて優れた抗菌活
性を有し、且つその一部の化合物は消化管からの吸収性
に優れたものである。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は細菌感染症の予防・治療
剤等として有用な新規セファロスポリン化合物、その製
造法および当該セファロスポリン化合物製造用の中間体
化合物に関する。
剤等として有用な新規セファロスポリン化合物、その製
造法および当該セファロスポリン化合物製造用の中間体
化合物に関する。
【0002】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】近年、感
染症治療薬としてセファロスポリン化合物の研究の進展
はめざましく、抗菌力が強く、広範囲の抗菌スペクトル
を有するセファロスポリン化合物が種々開発されている
が、耐性菌の出現や疾病の状況等に応じた特徴ある抗菌
性、抗菌スペクトルを有する種々のセファロスポリン化
合物の出現がさらに待望されている。
染症治療薬としてセファロスポリン化合物の研究の進展
はめざましく、抗菌力が強く、広範囲の抗菌スペクトル
を有するセファロスポリン化合物が種々開発されている
が、耐性菌の出現や疾病の状況等に応じた特徴ある抗菌
性、抗菌スペクトルを有する種々のセファロスポリン化
合物の出現がさらに待望されている。
【0003】本発明者らも、先に下式(A):
【0004】
【化10】
【0005】(式中、Rは水素原子または低級アルキル
基を示す。)で表される化合物〔以下、化合物(A)と
いう〕を提案している。これら化合物は、抗菌力が強
く、広範囲な抗菌スペクトルを有し、極めて有用な感染
症治療用注射剤となり得るが、一般的に経口吸収性に乏
しく、またセファロ環4位のカルボキシル基をエステル
化する、いわゆるプロドラッグの手法を用いても経口吸
収性は十分には改善されないという問題点がある。
基を示す。)で表される化合物〔以下、化合物(A)と
いう〕を提案している。これら化合物は、抗菌力が強
く、広範囲な抗菌スペクトルを有し、極めて有用な感染
症治療用注射剤となり得るが、一般的に経口吸収性に乏
しく、またセファロ環4位のカルボキシル基をエステル
化する、いわゆるプロドラッグの手法を用いても経口吸
収性は十分には改善されないという問題点がある。
【0006】また、従来既知のセファロスポリン化合物
にしても、一般に経口吸収性に乏しく、通常は注射によ
って効果を発揮するものである。経口投与用のセファロ
スポリン化合物としては、セファレキシン、セファトリ
ジン、セファクロール、セフィキシム、セフディニー
ル、セフテラムピボキシル、セフポドキシムプロキセチ
ル、セフォチアムヘキセチル等が開発されているが、こ
れらは抗菌力がやや弱く、抗菌スペクトルもやや狭く、
また特にスタフィロコッカス・アウレウスに代表される
グラム陽性菌に対して効果が弱いため、グラム陽性菌に
対して更に改善された抗菌性を有する経口投与用のセフ
ァロスポリン化合物の出現が望まれている。
にしても、一般に経口吸収性に乏しく、通常は注射によ
って効果を発揮するものである。経口投与用のセファロ
スポリン化合物としては、セファレキシン、セファトリ
ジン、セファクロール、セフィキシム、セフディニー
ル、セフテラムピボキシル、セフポドキシムプロキセチ
ル、セフォチアムヘキセチル等が開発されているが、こ
れらは抗菌力がやや弱く、抗菌スペクトルもやや狭く、
また特にスタフィロコッカス・アウレウスに代表される
グラム陽性菌に対して効果が弱いため、グラム陽性菌に
対して更に改善された抗菌性を有する経口投与用のセフ
ァロスポリン化合物の出現が望まれている。
【0007】
【課題を解決するための手段】このような実情下で、本
発明者らは種々研究を重ねてきたところ、化合物(A)
における3位のカルバモイル基をジ置換した後記化合物
が、グラム陽性菌に対して強い抗菌性を有する等の優れ
た抗菌性を有するとともに抗菌スペクトルも広く、さら
にその一部の化合物は消化管からの吸収性に優れたもの
であることを見出した。さらに、当該化合物の製造法を
確立するとともに、当該化合物を製造するために使用さ
れる新規化合物を見出して本発明を完成するに至った。
発明者らは種々研究を重ねてきたところ、化合物(A)
における3位のカルバモイル基をジ置換した後記化合物
が、グラム陽性菌に対して強い抗菌性を有する等の優れ
た抗菌性を有するとともに抗菌スペクトルも広く、さら
にその一部の化合物は消化管からの吸収性に優れたもの
であることを見出した。さらに、当該化合物の製造法を
確立するとともに、当該化合物を製造するために使用さ
れる新規化合物を見出して本発明を完成するに至った。
【0008】即ち、本発明は、第一番目に、一般式
(I):
(I):
【0009】
【化11】
【0010】(式中、R1 およびR2 は同一または異な
って、低級アルキル基をまたは両者が結合して環を形成
してもよい基を、R3 はカルボキシル基またはエステル
化されたカルボキシル基を、R4 は水素原子またはアミ
ノ保護基を、R5 は水素原子、低級アルキル基またはヒ
ドロキシ保護基を示す。)で表されるセファロスポリン
化合物〔以下、セファロスポリン化合物(I)という〕
またはその薬理学的に許容される付加塩に関するもので
ある。本発明は、第二番目に、一般式(II):
って、低級アルキル基をまたは両者が結合して環を形成
してもよい基を、R3 はカルボキシル基またはエステル
化されたカルボキシル基を、R4 は水素原子またはアミ
ノ保護基を、R5 は水素原子、低級アルキル基またはヒ
ドロキシ保護基を示す。)で表されるセファロスポリン
化合物〔以下、セファロスポリン化合物(I)という〕
またはその薬理学的に許容される付加塩に関するもので
ある。本発明は、第二番目に、一般式(II):
【0011】
【化12】
【0012】(式中、R1 、R2 およびR3 はそれぞれ
前記と同意義)で表される7−アミノセファロスポリン
化合物〔以下、化合物(II)という〕またはその薬理学的
に許容される付加塩に関する。本発明は、第三番目に、
一般式(II)で表される化合物と、一般式(III) :
前記と同意義)で表される7−アミノセファロスポリン
化合物〔以下、化合物(II)という〕またはその薬理学的
に許容される付加塩に関する。本発明は、第三番目に、
一般式(II)で表される化合物と、一般式(III) :
【0013】
【化13】
【0014】(式中、R4 およびR5 はそれぞれ前記と
同意義)で表される化合物〔以下、化合物(III) とい
う〕またはその反応性誘導体を反応させる工程を経る
か、 一般式(IV):
同意義)で表される化合物〔以下、化合物(III) とい
う〕またはその反応性誘導体を反応させる工程を経る
か、 一般式(IV):
【0015】
【化14】
【0016】(式中、R1 、R2 、R4 およびR5 はそ
れぞれ前記と同意義)で表される化合物〔以下、化合物
(IV)という〕と一般式(V) : X−R6 (V) (式中、R6 はエステル残基を、Xはカルボキシルまた
はカルボキシルの反応性基と反応しうる基を示す。)で
表される化合物〔以下、化合物(V) という〕とを反応さ
せる工程を経るか、 一般式(VI):
れぞれ前記と同意義)で表される化合物〔以下、化合物
(IV)という〕と一般式(V) : X−R6 (V) (式中、R6 はエステル残基を、Xはカルボキシルまた
はカルボキシルの反応性基と反応しうる基を示す。)で
表される化合物〔以下、化合物(V) という〕とを反応さ
せる工程を経るか、 一般式(VI):
【0017】
【化15】
【0018】(式中、R1 、R2 、R3 およびR5 はそ
れぞれ前記と同意義、Yはハロゲン原子を示す。)で表
される化合物〔以下、化合物(VI)という〕と、一般式(V
II) :
れぞれ前記と同意義、Yはハロゲン原子を示す。)で表
される化合物〔以下、化合物(VI)という〕と、一般式(V
II) :
【0019】
【化16】
【0020】(式中、R4 は前記と同意義)で表される
化合物〔以下、化合物(VII) という〕とを反応させる工
程を経るか、
化合物〔以下、化合物(VII) という〕とを反応させる工
程を経るか、
【0021】一般式(VIII):
【0022】
【化17】
【0023】(式中、R1 、R2 、R3 およびR4 はそ
れぞれ前記と同意義)で表される化合物〔以下、化合物
(VIII)という〕と、一般式(IX): H2 NOR5 (IX) (式中、R5 は前記と同意義)で表される化合物〔以
下、化合物(IX)という〕とを反応させる工程を経るか、
または
れぞれ前記と同意義)で表される化合物〔以下、化合物
(VIII)という〕と、一般式(IX): H2 NOR5 (IX) (式中、R5 は前記と同意義)で表される化合物〔以
下、化合物(IX)という〕とを反応させる工程を経るか、
または
【0024】一般式(X) :
【0025】
【化18】
【0026】(式中、R3 、R4 およびR5 はそれぞれ
前記と同意義)で表される化合物〔以下、化合物(X) と
いう〕の3位ヒドロキシメチル基をカルバモイル化する
工程を経ることを特徴とする、前記一般式(I) で表され
るセファロスポリン化合物(I)またはその薬理学的に
許容される付加塩の製造法に関する。
前記と同意義)で表される化合物〔以下、化合物(X) と
いう〕の3位ヒドロキシメチル基をカルバモイル化する
工程を経ることを特徴とする、前記一般式(I) で表され
るセファロスポリン化合物(I)またはその薬理学的に
許容される付加塩の製造法に関する。
【0027】以下に、本明細書において用いられる記号
について説明する。R1 およびR2 に関して、低級アル
キル基としては、好ましくは炭素数1〜6であり、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等が挙げられる。
について説明する。R1 およびR2 に関して、低級アル
キル基としては、好ましくは炭素数1〜6であり、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等が挙げられる。
【0028】R1 およびR2 が結合して環を形成する場
合としては、例えばエチレン、プロピレン、ブチレン、
ペンチレン等のアルキレン基が挙げられる。
合としては、例えばエチレン、プロピレン、ブチレン、
ペンチレン等のアルキレン基が挙げられる。
【0029】R3 に関して、エステル化されたカルボキ
シル基におけるエステルとしては、いわゆるカルボキシ
ル基の保護基、または生体内で容易に加水分解されて遊
離のカルボキシル基を与えるものを意味する。
シル基におけるエステルとしては、いわゆるカルボキシ
ル基の保護基、または生体内で容易に加水分解されて遊
離のカルボキシル基を与えるものを意味する。
【0030】カルボキシル基の保護基としては次の様な
ものが例示される。 t-ブチル、t-アミル、ベンジル、p-ニトロベンジル、p-
メトキシベンジル、ベンズヒドリル、p-ニトロフェニ
ル、メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシ
メチル、メチルチオメチル、トリチル、2,2,2-トリクロ
ロエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジフェ
ニルメトキシベンゼンスルホニルメチル、ジメチルアミ
ノエチル。
ものが例示される。 t-ブチル、t-アミル、ベンジル、p-ニトロベンジル、p-
メトキシベンジル、ベンズヒドリル、p-ニトロフェニ
ル、メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシ
メチル、メチルチオメチル、トリチル、2,2,2-トリクロ
ロエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジフェ
ニルメトキシベンゼンスルホニルメチル、ジメチルアミ
ノエチル。
【0031】また生体内で容易に加水分解されるエステ
ルとしては、例えばフェニル、トリル、キシリル、イン
ダニル等の置換基を有していてもよいアリール基、1-ア
ルカノイルオキシアルキル基、1-アルコキシカルボニル
オキシアルキル基、フタリジル基、5-メチル-1,3- ジオ
キソレン-2- オン-4- イルメチル基等が挙げられる。
ルとしては、例えばフェニル、トリル、キシリル、イン
ダニル等の置換基を有していてもよいアリール基、1-ア
ルカノイルオキシアルキル基、1-アルコキシカルボニル
オキシアルキル基、フタリジル基、5-メチル-1,3- ジオ
キソレン-2- オン-4- イルメチル基等が挙げられる。
【0032】1-アルカノイルオキシアルキル基における
アルカノイル部分の炭素数は1〜10、好ましくは1〜
7であり、アルキル部分の炭素数は1〜3、好ましくは
1または2である。かかる基としては、例えばアセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、n-ブチリルオキ
シメチル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、n-バレリルオキシメチル、2-メチルブチリル
オキシメチル、イソバレリルオキシメチル、n-ヘキサノ
イルオキシメチル、3-メチルバレリルオキシメチル、ネ
オヘキサノイルオキシメチル、2-メチルヘキサノイルオ
キシメチル、2,2-ジメチルブチリルオキシメチル、ジエ
チルアセトキシメチル、ジプロピルアセトキシメチル、
2,2-ジメチルバレリルオキシメチル、ネオヘプタノイル
オキシメチル、シクロヘキサンカルボニルオキシメチ
ル、シクロヘキシルアセトキシメチル、1-アセトキシエ
チル、1-プロピオニルオキシエチル、1-n-ブチリルオキ
シエチル、1-イソブチリルオキシエチル、1-n-バレリル
オキシエチル、1-ピバロイルオキシエチル、1-イソバレ
リルオキシエチル、1-n-ヘキサノイルオキシエチル、1-
シクロヘキサンカルボニルオキシエチル等が挙げられ
る。
アルカノイル部分の炭素数は1〜10、好ましくは1〜
7であり、アルキル部分の炭素数は1〜3、好ましくは
1または2である。かかる基としては、例えばアセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、n-ブチリルオキ
シメチル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、n-バレリルオキシメチル、2-メチルブチリル
オキシメチル、イソバレリルオキシメチル、n-ヘキサノ
イルオキシメチル、3-メチルバレリルオキシメチル、ネ
オヘキサノイルオキシメチル、2-メチルヘキサノイルオ
キシメチル、2,2-ジメチルブチリルオキシメチル、ジエ
チルアセトキシメチル、ジプロピルアセトキシメチル、
2,2-ジメチルバレリルオキシメチル、ネオヘプタノイル
オキシメチル、シクロヘキサンカルボニルオキシメチ
ル、シクロヘキシルアセトキシメチル、1-アセトキシエ
チル、1-プロピオニルオキシエチル、1-n-ブチリルオキ
シエチル、1-イソブチリルオキシエチル、1-n-バレリル
オキシエチル、1-ピバロイルオキシエチル、1-イソバレ
リルオキシエチル、1-n-ヘキサノイルオキシエチル、1-
シクロヘキサンカルボニルオキシエチル等が挙げられ
る。
【0033】また、1-アルコキシカルボニルオキシアル
キル基におけるアルコキシ部分の炭素数は好ましくは1
〜10、より好ましくは1〜7で、アルキル部分の炭素
数は好ましくは1〜3、より好ましくは1または2であ
る。かかる基としては、例えば1-メトキシカルボニルオ
キシエチル、1-エトキシカルボニルオキシエチル、1-n-
プロポキシカルボニルオキシエチル、1-イソプロポキシ
カルボニルオキシエチル、1-n-ブトキシカルボニルオキ
シエチル、1-sec-ブトキシカルボニルオキシエチル、1-
tert- ブトキシカルボニルオキシエチル、1-ペンチルオ
キシカルボニルオキシエチル、1-シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシエチル等が挙げられる。
キル基におけるアルコキシ部分の炭素数は好ましくは1
〜10、より好ましくは1〜7で、アルキル部分の炭素
数は好ましくは1〜3、より好ましくは1または2であ
る。かかる基としては、例えば1-メトキシカルボニルオ
キシエチル、1-エトキシカルボニルオキシエチル、1-n-
プロポキシカルボニルオキシエチル、1-イソプロポキシ
カルボニルオキシエチル、1-n-ブトキシカルボニルオキ
シエチル、1-sec-ブトキシカルボニルオキシエチル、1-
tert- ブトキシカルボニルオキシエチル、1-ペンチルオ
キシカルボニルオキシエチル、1-シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシエチル等が挙げられる。
【0034】R4 およびR5 に関して、アミノ保護基お
よびヒドロキシ保護基としては、β−ラクタム合成およ
びペプチド合成の分野でこの目的に用いられているもの
が便宜的に採用され、具体的には次のものが例示され
る。
よびヒドロキシ保護基としては、β−ラクタム合成およ
びペプチド合成の分野でこの目的に用いられているもの
が便宜的に採用され、具体的には次のものが例示され
る。
【0035】アミノ保護基としては、例えばフタロイ
ル、ホルミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル、メトキシメチルカルボ
ニル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリメチルシ
リル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-メチル
スルホニルエチルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボ
ニル(以下、BOCという)、トリチル等が挙げられ
る。
ル、ホルミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル、メトキシメチルカルボ
ニル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリメチルシ
リル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-メチル
スルホニルエチルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボ
ニル(以下、BOCという)、トリチル等が挙げられ
る。
【0036】ヒドロキシ保護基としては、例えばホルミ
ル、アセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2,2,2-ト
リクロロエトキシカルボニル、ベンゾイル、トリチル、
トリメチルシリル、テトラヒドロピラニル、1-メチル-1
−メトキシエチル等が挙げられる。
ル、アセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2,2,2-ト
リクロロエトキシカルボニル、ベンゾイル、トリチル、
トリメチルシリル、テトラヒドロピラニル、1-メチル-1
−メトキシエチル等が挙げられる。
【0037】R5 における低級アルキル基については、
上述のR1 およびR2 に関して述べたものが挙げられ
る。
上述のR1 およびR2 に関して述べたものが挙げられ
る。
【0038】一般式(V) において、R6 で示されるエス
テル残基は一般式(IV)の4位のカルボキシル基と反応
してエステルを形成しうる基であり、この例としては、
上述したカルボキシル基の保護基または生体内で容易に
加水分解されるエステルを挙げることができる。
テル残基は一般式(IV)の4位のカルボキシル基と反応
してエステルを形成しうる基であり、この例としては、
上述したカルボキシル基の保護基または生体内で容易に
加水分解されるエステルを挙げることができる。
【0039】一般式(V) において、Xで表される“カル
ボキシルまたはカルボキシルの反応性基と反応しうる
基”としては、例えばハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素
等)、アルキルスルホニルオキシ(メタンスルホニルオ
キシ等)、アリールスルホニルオキシ(p-トルエンスル
ホニルオキシ等)が挙げられる。
ボキシルまたはカルボキシルの反応性基と反応しうる
基”としては、例えばハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素
等)、アルキルスルホニルオキシ(メタンスルホニルオ
キシ等)、アリールスルホニルオキシ(p-トルエンスル
ホニルオキシ等)が挙げられる。
【0040】一般式(VI)において、Yで表されるハロゲ
ン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙
げられる。
ン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙
げられる。
【0041】セファロスポリン化合物(I)および化合
物(II)は、それぞれそのアミノ基またはカルボキシル基
において、薬理学的に許容される付加塩を形成していて
もよい。
物(II)は、それぞれそのアミノ基またはカルボキシル基
において、薬理学的に許容される付加塩を形成していて
もよい。
【0042】アミノ基部分においては酸付加塩を形成す
るが、かかる酸付加塩を形成するための酸としては、ア
ミノ基部分と塩を形成し得、かつ医薬上許容される酸で
あれば特に制限はない。かかる酸としては塩酸、硫酸、
リン酸、硝酸等の鉱酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン
酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸等の有機酸が挙げられる。
るが、かかる酸付加塩を形成するための酸としては、ア
ミノ基部分と塩を形成し得、かつ医薬上許容される酸で
あれば特に制限はない。かかる酸としては塩酸、硫酸、
リン酸、硝酸等の鉱酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン
酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸等の有機酸が挙げられる。
【0043】カルボキシル基における塩としては、例え
ばアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩
等)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等)、有機塩基塩(例えばトリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩等)が挙げ
られる。
ばアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩
等)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等)、有機塩基塩(例えばトリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩等)が挙げ
られる。
【0044】また、化合物(I)の7位側鎖部分:
【0045】
【化19】
【0046】には、シン体、アンチ体の幾何異性体が存
在するが、好ましい化合物はシン体である。
在するが、好ましい化合物はシン体である。
【0047】セファロスポリン化合物(I)および7−
アミノセファロスポリン化合物、その薬理学的に許容さ
れる付加塩は、例えば次の如き化合物が好適なものとし
て例示される。
アミノセファロスポリン化合物、その薬理学的に許容さ
れる付加塩は、例えば次の如き化合物が好適なものとし
て例示される。
【0048】(1) 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 (2) 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル)-3-セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリルエステル
およびその塩酸塩 (3) 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオキシメチル
エステルおよびその塩酸塩 (4) 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1- イソプロポキシカル
ボニルオキシエチルエステルおよびその塩酸塩 (5) 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイル
オキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸およびそのナ
トリウム塩 (シン異性体) (6) 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイル
オキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステルおよびその塩酸塩 (シン異性体)
ルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 (2) 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル)-3-セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリルエステル
およびその塩酸塩 (3) 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオキシメチル
エステルおよびその塩酸塩 (4) 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1- イソプロポキシカル
ボニルオキシエチルエステルおよびその塩酸塩 (5) 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイル
オキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸およびそのナ
トリウム塩 (シン異性体) (6) 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイル
オキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステルおよびその塩酸塩 (シン異性体)
【0049】(7) 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-
2-ヒドロキシイミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチル
カルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸
1-イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルお
よびその塩酸塩 (シン異性体) (8) 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メトキシイ
ミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸およびそのナト
リウム塩 (シン異性体) (9) 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メトキシイ
ミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステルおよびその塩酸塩(シン異性体) (10)7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1-sec- ブトキシカルボ
ニルオキシエチルエステルおよびその塩酸塩 (11)7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイル
オキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1-sec- ブト
キシカルボニルオキシエチルエステルおよびその塩酸塩
(シン異性体) (12)7-アミノ-3-(N-エチル-N- メチルカルバモイルオキ
シメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸およびそのピバロ
イルオキシメチルエステル
2-ヒドロキシイミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチル
カルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸
1-イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルお
よびその塩酸塩 (シン異性体) (8) 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メトキシイ
ミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸およびそのナト
リウム塩 (シン異性体) (9) 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メトキシイ
ミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステルおよびその塩酸塩(シン異性体) (10)7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1-sec- ブトキシカルボ
ニルオキシエチルエステルおよびその塩酸塩 (11)7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイル
オキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1-sec- ブト
キシカルボニルオキシエチルエステルおよびその塩酸塩
(シン異性体) (12)7-アミノ-3-(N-エチル-N- メチルカルバモイルオキ
シメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸およびそのピバロ
イルオキシメチルエステル
【0050】(13)7-アミノ-3-(N,N-ジエチルカルバモイ
ルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸およびその
ピバロイルオキシメチルエステル (14)7-アミノ-3-(1-ピロリジニル) カルボニルオキシメ
チル-3- セフェム-4-カルボン酸およびそのピバロイル
オキシメチルエステル (15)7-アミノ-3-(1-ピペリジニル) カルボニルオキシメ
チル-3- セフェム-4-カルボン酸およびそのピバロイル
オキシメチルエステル (16)7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(N- エチル-N- メチルカルバ
モイルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸(シン
異性体)およびそのピバロイルオキシメチルエステル (17)7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイル
オキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 (シン異性
体) およびそのピバロイルオキシメチルエステル (18)7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(1- ピロリジニル) カルボニ
ルオキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸 (シン異性
体) およびそのピバロイルオキシメチルエステル (19)7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(1- ピペリジニル) カルボニ
ルオキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸 (シン異性
体) およびそのピバロイルオキシメチルエステル
ルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸およびその
ピバロイルオキシメチルエステル (14)7-アミノ-3-(1-ピロリジニル) カルボニルオキシメ
チル-3- セフェム-4-カルボン酸およびそのピバロイル
オキシメチルエステル (15)7-アミノ-3-(1-ピペリジニル) カルボニルオキシメ
チル-3- セフェム-4-カルボン酸およびそのピバロイル
オキシメチルエステル (16)7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(N- エチル-N- メチルカルバ
モイルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸(シン
異性体)およびそのピバロイルオキシメチルエステル (17)7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイル
オキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 (シン異性
体) およびそのピバロイルオキシメチルエステル (18)7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(1- ピロリジニル) カルボニ
ルオキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸 (シン異性
体) およびそのピバロイルオキシメチルエステル (19)7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(1- ピペリジニル) カルボニ
ルオキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸 (シン異性
体) およびそのピバロイルオキシメチルエステル
【0051】セファロスポリン化合物(I)、その薬理
学的に許容される付加塩は、例えば次のようにして製造
される。
学的に許容される付加塩は、例えば次のようにして製造
される。
【0052】(製法1)化合物(II)と化合物(III) また
はその反応誘導体とを反応させる方法。
はその反応誘導体とを反応させる方法。
【0053】化合物(III) は遊離カルボン酸のまま、あ
るいはその反応性誘導体として本反応(アシル化反応)
に用いられ、いずれの態様も本発明に包含される。即
ち、遊離酸あるいはナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩として、あるい
はその酸ハライド(酸クロライド、酸ブロマイド等)、
酸無水物、混合酸無水物〔置換リン酸(ジアルキルリン
酸等)、アルキル炭酸(モノエチル炭酸等)等〕、活性
アミド(イミダゾール等とのアミド)、エステル(シア
ノメチルエステル、4-ニトロフェニルエステル等)等の
反応性誘導体として当該アシル化反応に供される。
るいはその反応性誘導体として本反応(アシル化反応)
に用いられ、いずれの態様も本発明に包含される。即
ち、遊離酸あるいはナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩として、あるい
はその酸ハライド(酸クロライド、酸ブロマイド等)、
酸無水物、混合酸無水物〔置換リン酸(ジアルキルリン
酸等)、アルキル炭酸(モノエチル炭酸等)等〕、活性
アミド(イミダゾール等とのアミド)、エステル(シア
ノメチルエステル、4-ニトロフェニルエステル等)等の
反応性誘導体として当該アシル化反応に供される。
【0054】また、この反応において、化合物(III) を
遊離酸または塩の状態で使用する場合には、縮合剤の存
在下で反応を行うのが好ましく、縮合剤としては、例え
ばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のN,N'−ジ
置換カルボジイミド類;1-エチル-3-(3'−ジメチルアミ
ノプロピル) カルボジイミド、N-シクロヘキシル-N'-モ
ルホリノエチルカルボジイミド、N-シクロヘキシル-N'-
(4- ジエチルアミノシクロヘキシル) カルボジイミド等
のカルボジイミド化合物;N,N'−カルボニルジイミダゾ
ール、N,N'−チオニルジイミダゾールのようなアゾライ
ド化合物等の脱水剤等が用いられる。これらの縮合剤を
用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進
行すると考えられる。
遊離酸または塩の状態で使用する場合には、縮合剤の存
在下で反応を行うのが好ましく、縮合剤としては、例え
ばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のN,N'−ジ
置換カルボジイミド類;1-エチル-3-(3'−ジメチルアミ
ノプロピル) カルボジイミド、N-シクロヘキシル-N'-モ
ルホリノエチルカルボジイミド、N-シクロヘキシル-N'-
(4- ジエチルアミノシクロヘキシル) カルボジイミド等
のカルボジイミド化合物;N,N'−カルボニルジイミダゾ
ール、N,N'−チオニルジイミダゾールのようなアゾライ
ド化合物等の脱水剤等が用いられる。これらの縮合剤を
用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進
行すると考えられる。
【0055】本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
溶媒としては、具体的には水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン等、およびこれら
の混合物が挙げられる。本反応は、好ましくは室温〜冷
却下(−20℃〜0℃)にて行われる。
溶媒としては、具体的には水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン等、およびこれら
の混合物が挙げられる。本反応は、好ましくは室温〜冷
却下(−20℃〜0℃)にて行われる。
【0056】上記の方法で得たセファロスポリン化合物
(I)、その薬理学的に許容される付加塩は、通常保護
基を有している。保護基の脱離手段としては、その保護
基の種類に応じて、酸による分解(例えば、ホルミル、
BOC、トリチル、テトラヒドロピラニル等は、塩酸や
トリフルオロ酢酸等の酸による分解)、塩基による分解
(例えば、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等
は、水酸化ナトリウムや重炭酸ナトリウム等の塩基によ
る分解)、ヒドラジンによる分解(例えば、フタロイル
等はヒドラジンによる分解)、接触還元(例えば、ベン
ジル、ベンジルオキシカルボニル等は、パラジウム−炭
素等による分解)等が採られ、これらは、β−ラクタム
合成およびペプチド合成で用いられる常法を適宜選択し
て行うことができる。
(I)、その薬理学的に許容される付加塩は、通常保護
基を有している。保護基の脱離手段としては、その保護
基の種類に応じて、酸による分解(例えば、ホルミル、
BOC、トリチル、テトラヒドロピラニル等は、塩酸や
トリフルオロ酢酸等の酸による分解)、塩基による分解
(例えば、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等
は、水酸化ナトリウムや重炭酸ナトリウム等の塩基によ
る分解)、ヒドラジンによる分解(例えば、フタロイル
等はヒドラジンによる分解)、接触還元(例えば、ベン
ジル、ベンジルオキシカルボニル等は、パラジウム−炭
素等による分解)等が採られ、これらは、β−ラクタム
合成およびペプチド合成で用いられる常法を適宜選択し
て行うことができる。
【0057】化合物(II)は、例えば式(II-1):
【0058】
【化20】
【0059】(式中、R1 およびR2 はそれぞれ前記と
同意義、R7 は水素原子またはアミノ保護基を示す。)
で表される化合物〔以下、化合物(II-1)という〕をエス
テル化することによって、特に化合物(II-1)と化合物
(V) とを反応させることによって製造される。
同意義、R7 は水素原子またはアミノ保護基を示す。)
で表される化合物〔以下、化合物(II-1)という〕をエス
テル化することによって、特に化合物(II-1)と化合物
(V) とを反応させることによって製造される。
【0060】式(II-1)のR7 に関して、アミノ保護基と
しては、自体既知のアミノ保護基、例えばベンジルカル
ボニル、2-チエニルアセチル、2-フリルアセチル、D-5-
アミノ-5- カルボキシバレリル、BOC、トリチル、フ
タロイル、o-ヒドロキシベンジリデン等が挙げられる。
しては、自体既知のアミノ保護基、例えばベンジルカル
ボニル、2-チエニルアセチル、2-フリルアセチル、D-5-
アミノ-5- カルボキシバレリル、BOC、トリチル、フ
タロイル、o-ヒドロキシベンジリデン等が挙げられる。
【0061】本反応に関して、化合物(II-1)はその反応
性誘導体(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩等)として反応に供する
ことが好ましい。
性誘導体(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩等)として反応に供する
ことが好ましい。
【0062】本反応は、△2-異性体の副生をさけるため
に通常は−20〜40℃、好ましくは−20〜0℃の冷
却下に、また反応を阻害しない溶媒(例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチレン
ホスホリックトリアミド、アセトン、アセトニトリル
等)の存在下に容易に進行させることができる。
に通常は−20〜40℃、好ましくは−20〜0℃の冷
却下に、また反応を阻害しない溶媒(例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチレン
ホスホリックトリアミド、アセトン、アセトニトリル
等)の存在下に容易に進行させることができる。
【0063】本反応において、式(II-1)中のR7 はアミ
ノ保護基であることが好ましく、この場合化合物(II-1)
と化合物(V) との反応によって、式(II)における7位の
アミノ基が保護された化合物が得られるが、保護基は自
体既知の脱離手段にて脱離することができる。
ノ保護基であることが好ましく、この場合化合物(II-1)
と化合物(V) との反応によって、式(II)における7位の
アミノ基が保護された化合物が得られるが、保護基は自
体既知の脱離手段にて脱離することができる。
【0064】当該保護基の脱離手段としては、具体的に
はベンジルカルボニル、2-チエニルアセチル、2-フリル
アセチル、D-5-アミノ-5- カルボキシバレリル等の脱離
には、例えば五塩化リンによるイミノクロル化を経てメ
タノールで分解する方法等が、BOC、トリチル、o-ヒ
ドロキシベンジリデン等の脱離には、例えば酸(例えば
塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等)によって処理する方
法等が、フタロイル等の脱離には、例えばヒドラジンを
用いるインゲマンス法等が挙げられる。
はベンジルカルボニル、2-チエニルアセチル、2-フリル
アセチル、D-5-アミノ-5- カルボキシバレリル等の脱離
には、例えば五塩化リンによるイミノクロル化を経てメ
タノールで分解する方法等が、BOC、トリチル、o-ヒ
ドロキシベンジリデン等の脱離には、例えば酸(例えば
塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等)によって処理する方
法等が、フタロイル等の脱離には、例えばヒドラジンを
用いるインゲマンス法等が挙げられる。
【0065】(製法2)化合物(IV)と化合物(V) とを反
応させる方法。
応させる方法。
【0066】本反応に関して、化合物(IV)はその反応性
誘導体(例えばナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ
金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩等)として反応に供すること
が好ましい。
誘導体(例えばナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ
金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩等)として反応に供すること
が好ましい。
【0067】本反応は、△2-異性体の副生をさけるため
に通常は−20〜40℃、好ましくは−20〜0℃の冷
却下に、また反応を阻害しない溶媒(例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチレン
ホスホリックトリアミド、アセトン、アセトニトリル
等)の存在下に容易に進行させることができる。
に通常は−20〜40℃、好ましくは−20〜0℃の冷
却下に、また反応を阻害しない溶媒(例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチレン
ホスホリックトリアミド、アセトン、アセトニトリル
等)の存在下に容易に進行させることができる。
【0068】本反応において、出発原料としての化合物
(IV)は化合物(II-1)と化合物(III)とを製法1と同様に
反応させることによって製造することができる。
(IV)は化合物(II-1)と化合物(III)とを製法1と同様に
反応させることによって製造することができる。
【0069】(製法3)化合物(VI)と化合物(VII) とを
反応させる方法。
反応させる方法。
【0070】本反応において、化合物(VI)と化合物(VI
I) との反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラド
ロフラン、アルコールまたは反応に悪影響を及ぼさない
他の溶媒、あるいはそれらと水との混合物等の溶媒中で
行われる。反応に要する時間は通常30分〜10数時間
である。反応温度は特に限定されないが、通常室温から
60℃の間で行われる。
I) との反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラド
ロフラン、アルコールまたは反応に悪影響を及ぼさない
他の溶媒、あるいはそれらと水との混合物等の溶媒中で
行われる。反応に要する時間は通常30分〜10数時間
である。反応温度は特に限定されないが、通常室温から
60℃の間で行われる。
【0071】出発原料としての化合物(VI)は公知の方
法、即ち、一般式(XI): Y−CH2 COCH2 CO2 H (XI) (式中、Yは前記と同意義)で示される化合物(XI)にて
化合物(II)をアシル化し、ニトロソ化、オキシム化する
方法により製造することができる。
法、即ち、一般式(XI): Y−CH2 COCH2 CO2 H (XI) (式中、Yは前記と同意義)で示される化合物(XI)にて
化合物(II)をアシル化し、ニトロソ化、オキシム化する
方法により製造することができる。
【0072】(製法4)化合物(VIII)化合物(IX)とを反
応させる方法。
応させる方法。
【0073】本反応において、化合物(VIII)と化合物(I
X)との反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アルコールまたは反応に悪影響を及ぼさない
他の溶媒、またはそれらと水との混合物等の溶媒中で行
われる。反応に要する時間は通常30分〜10数時間で
ある。反応温度は特に限定されないが、通常室温から6
0℃の間で行われる。
X)との反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アルコールまたは反応に悪影響を及ぼさない
他の溶媒、またはそれらと水との混合物等の溶媒中で行
われる。反応に要する時間は通常30分〜10数時間で
ある。反応温度は特に限定されないが、通常室温から6
0℃の間で行われる。
【0074】出発原料としての化合物(VIII)は公知の方
法、即ち、一般式(XII) :
法、即ち、一般式(XII) :
【0075】
【化21】
【0076】(式中、R4 は前記と同意義)で表される
化合物(XII) にて化合物(II)をアシル化する方法により
製造することができる。
化合物(XII) にて化合物(II)をアシル化する方法により
製造することができる。
【0077】(製法5)化合物(X) の3位ヒドロキシメ
チル基をカルバモイル化する方法。
チル基をカルバモイル化する方法。
【0078】化合物(X) の3位ヒドロキシメチル基をカ
ルバモイル化する方法は、例えば特開昭55−5759
2号公報に開示されているように、ヒドロキシメチル基
にホスゲンあるいはN,N'- カルボニルジイミダゾールを
反応させ、反応性誘導体とした後、一般式(XIII): R1 −NH−R2 (XIII) (式中、R1 およびR2 はそれぞれ前記と同意義)で表
される化合物(XIII)を反応させることによって製造する
ことができる。
ルバモイル化する方法は、例えば特開昭55−5759
2号公報に開示されているように、ヒドロキシメチル基
にホスゲンあるいはN,N'- カルボニルジイミダゾールを
反応させ、反応性誘導体とした後、一般式(XIII): R1 −NH−R2 (XIII) (式中、R1 およびR2 はそれぞれ前記と同意義)で表
される化合物(XIII)を反応させることによって製造する
ことができる。
【0079】また、ヒドロキシメチル基に2-ヒドロキシ
イミノ-2- フェニルアセトニトリルにホスゲンを反応さ
せ、導かれる式(XIV) :
イミノ-2- フェニルアセトニトリルにホスゲンを反応さ
せ、導かれる式(XIV) :
【0080】
【化22】
【0081】で表される化合物(XIV) を反応させ、式(X
V):
V):
【0082】
【化23】
【0083】(式中、R3 、R4 およびR5 はそれぞれ
前記と同意義)で表される化合物(XV)に導き、これに化
合物(XIII)を反応させることによっても製造することが
できる。
前記と同意義)で表される化合物(XV)に導き、これに化
合物(XIII)を反応させることによっても製造することが
できる。
【0084】なお、このヒドロキシメチル基をカルバモ
イル化する方法は、セファロフポリン化合物(I) を製造
する方法のみならず、当該方法によって化合物(II)およ
び(II-1)等の3−ジ置換カルバモイルオキシメチルセフ
ァロスポリン誘導体を合成することもできる。
イル化する方法は、セファロフポリン化合物(I) を製造
する方法のみならず、当該方法によって化合物(II)およ
び(II-1)等の3−ジ置換カルバモイルオキシメチルセフ
ァロスポリン誘導体を合成することもできる。
【0085】本反応において、化合物(X) と化合物(XI
V) との反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホル
ム、塩化メチレン、酢酸エチルまたは反応に悪影響を及
ぼさない他の溶媒、およびこれらの混合物中で行われ
る。反応に要する時間は通常30分〜10数時間である。反
応温度は特に限定されないが、好ましくは室温〜冷却下
(−20〜0℃)にて行われる。
V) との反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホル
ム、塩化メチレン、酢酸エチルまたは反応に悪影響を及
ぼさない他の溶媒、およびこれらの混合物中で行われ
る。反応に要する時間は通常30分〜10数時間である。反
応温度は特に限定されないが、好ましくは室温〜冷却下
(−20〜0℃)にて行われる。
【0086】化合物(XV)と化合物(XIII)との反応は通
常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エ
チルまたは反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒、および
これらの混合物中で行われる。反応に要する時間は10
〜30分である。反応温度は特に限定されないが、好ま
しくは室温〜冷却下(−20〜0℃)にて行われる。
常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エ
チルまたは反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒、および
これらの混合物中で行われる。反応に要する時間は10
〜30分である。反応温度は特に限定されないが、好ま
しくは室温〜冷却下(−20〜0℃)にて行われる。
【0087】出発原料としての化合物(X) は、既知の方
法、即ち化合物(III) にて7-アミノ-3- ヒドロキシメチ
ルセファロスポリン誘導体をアシル化することにより製
造することができる。
法、即ち化合物(III) にて7-アミノ-3- ヒドロキシメチ
ルセファロスポリン誘導体をアシル化することにより製
造することができる。
【0088】化合物(I) は、自体既知の方法によって、
その薬理学的に許容される付加塩にすることができる。
その薬理学的に許容される付加塩にすることができる。
【0089】
【作用・効果】R3 がカルボキシル基であるセファロス
ポリン化合物(I)およびその薬理学的に許容される付
加塩は優れた抗菌活性を有するものであり、スタフィロ
コッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus) 、スタ
フィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus ep
idermidis)等のグラム陽性菌、エシェリヒア・コリー(E
scherichia coli)、クレブシラ・ニューモニア(Klebsie
lla pneumoniae) 、プロテウス・ブルガリス(Proteus v
ulgaris)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilli
s)、モルガネラ・モルガニイ(Morganella morganii) 等
のグラム陰性菌のいずれに対しても極めて優れた抗菌活
性を有する。即ち、セファロスポリン化合物(I)およ
びその薬理学的に許容される付加塩はグラム陰性菌に対
する抗菌力が保持されながら、グラム陽性菌に対する抗
菌力も著しく向上した価値のある抗菌剤である。しかも
これら化合物は極めて低毒性である。
ポリン化合物(I)およびその薬理学的に許容される付
加塩は優れた抗菌活性を有するものであり、スタフィロ
コッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus) 、スタ
フィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus ep
idermidis)等のグラム陽性菌、エシェリヒア・コリー(E
scherichia coli)、クレブシラ・ニューモニア(Klebsie
lla pneumoniae) 、プロテウス・ブルガリス(Proteus v
ulgaris)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilli
s)、モルガネラ・モルガニイ(Morganella morganii) 等
のグラム陰性菌のいずれに対しても極めて優れた抗菌活
性を有する。即ち、セファロスポリン化合物(I)およ
びその薬理学的に許容される付加塩はグラム陰性菌に対
する抗菌力が保持されながら、グラム陽性菌に対する抗
菌力も著しく向上した価値のある抗菌剤である。しかも
これら化合物は極めて低毒性である。
【0090】また、R3 がエステル化されたカルボキシ
ル基であるセファロスポリン化合物(I)およびその薬
理学的に許容される付加塩は、経口投与することによっ
て速やかに血中へ吸収されて、代謝物であるR3 がカル
ボキシル基であるセファロスポリン化合物(I)または
その薬理学的に許容される付加塩の高い血中濃度が得ら
れ、しかもこの高血中濃度が長時間持続する。
ル基であるセファロスポリン化合物(I)およびその薬
理学的に許容される付加塩は、経口投与することによっ
て速やかに血中へ吸収されて、代謝物であるR3 がカル
ボキシル基であるセファロスポリン化合物(I)または
その薬理学的に許容される付加塩の高い血中濃度が得ら
れ、しかもこの高血中濃度が長時間持続する。
【0091】さらに、R3 がエステル化されたカルボキ
シル基であるセファロスポリン化合物(I)をその付加
塩となすことによって消化管内での溶解性が著しく高ま
り、吸収効率がさらに改善され、吸収性が一層高まる。
シル基であるセファロスポリン化合物(I)をその付加
塩となすことによって消化管内での溶解性が著しく高ま
り、吸収効率がさらに改善され、吸収性が一層高まる。
【0092】セファロスポリン化合物(I)およびその
薬理学的に許容される付加塩は、感染症(特に、細菌
症)予防・治療剤として有用である。当該細菌感染症予
防・治療剤は、例えば人を含む温血動物(犬、ネコ、
牛、馬、ラット、マウス等)の細菌に起因する疾患(例
えば化膿性疾患、呼吸器感染症、胆道感染症、***
症等)に対する予防・治療剤として用いることができ
る。
薬理学的に許容される付加塩は、感染症(特に、細菌
症)予防・治療剤として有用である。当該細菌感染症予
防・治療剤は、例えば人を含む温血動物(犬、ネコ、
牛、馬、ラット、マウス等)の細菌に起因する疾患(例
えば化膿性疾患、呼吸器感染症、胆道感染症、***
症等)に対する予防・治療剤として用いることができ
る。
【0093】R3 がカルボキシル基であるセファロスポ
リン化合物(I)およびその薬理学的に許容される付加
塩は、直腸用組成物(例えば坐剤または貯留浣腸)とし
て、あるいは注射剤として処方することもできる。
リン化合物(I)およびその薬理学的に許容される付加
塩は、直腸用組成物(例えば坐剤または貯留浣腸)とし
て、あるいは注射剤として処方することもできる。
【0094】R3 がエステル化されたカルボキシル基で
あるセファロスポリン化合物(I)またはその薬理学的
に許容される付加塩よりなる感染症予防治療剤は経口投
与によって上述の通りの優れた作用を有するものであ
り、通常は経口剤とされて経口的に投与される。
あるセファロスポリン化合物(I)またはその薬理学的
に許容される付加塩よりなる感染症予防治療剤は経口投
与によって上述の通りの優れた作用を有するものであ
り、通常は経口剤とされて経口的に投与される。
【0095】この感染症予防治療剤は、自体公知の手段
に従って医薬用賦形剤で希釈することにより製造するこ
とができる。例えば、賦形剤としては具体的には、デン
プン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム
等が使用される。
に従って医薬用賦形剤で希釈することにより製造するこ
とができる。例えば、賦形剤としては具体的には、デン
プン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム
等が使用される。
【0096】ところで、当該経口投与用細菌感染症治療
剤にはさらに有機酸を添加することが好ましい。かくし
てR3 がエステル化されたカルボキシル基であるセファ
ロスポリン化合物(I)およびその薬理学的に許容され
る付加塩の消化管での溶解性が高まり、ひいては血中へ
の吸収がより容易になる。
剤にはさらに有機酸を添加することが好ましい。かくし
てR3 がエステル化されたカルボキシル基であるセファ
ロスポリン化合物(I)およびその薬理学的に許容され
る付加塩の消化管での溶解性が高まり、ひいては血中へ
の吸収がより容易になる。
【0097】有機酸としては医薬上許容されるものであ
れば特に制限はなく、例えばマレイン酸、フマル酸、酒
石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、マン
デル酸、マロン酸、安息香酸等の有機カルボン酸等が好
ましいものとして挙げられる。かかる有機酸の添加量
は、R3 がエステル化されたカルボキシル基であるセフ
ァロスポリン化合物(I)またはその付加塩の1モルに
対して、通常0.01〜20モル、好ましくは0.02
〜2モルである。
れば特に制限はなく、例えばマレイン酸、フマル酸、酒
石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、マン
デル酸、マロン酸、安息香酸等の有機カルボン酸等が好
ましいものとして挙げられる。かかる有機酸の添加量
は、R3 がエステル化されたカルボキシル基であるセフ
ァロスポリン化合物(I)またはその付加塩の1モルに
対して、通常0.01〜20モル、好ましくは0.02
〜2モルである。
【0098】当該経口投与用細菌感染症治療剤には、所
望によりさらに他の添加剤を配合してもよく、例えば結
合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セル
ロース等)、滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム、
タルク等)、崩壊剤(例、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、タルク等)等が好ましい添加剤として挙げ
られる。諸成分を混合したのち、混合物を自体公知の手
段に従い、例えばカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、
ドライシロップ等経口投与に適した剤型に製剤化するこ
とによって経口投与用細菌感染症治療剤が製造される。
望によりさらに他の添加剤を配合してもよく、例えば結
合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セル
ロース等)、滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム、
タルク等)、崩壊剤(例、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、タルク等)等が好ましい添加剤として挙げ
られる。諸成分を混合したのち、混合物を自体公知の手
段に従い、例えばカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、
ドライシロップ等経口投与に適した剤型に製剤化するこ
とによって経口投与用細菌感染症治療剤が製造される。
【0099】セファロスポリン化合物(I)およびその
薬理学的に許容される塩の投与量は、投与対象、症状、
その他によって異なるが、例えば成人の化膿性疾患に対
して投与する場合、例えば1回量約1〜40 mg/kg体重
程度を1日1〜4回程度経口投与する。
薬理学的に許容される塩の投与量は、投与対象、症状、
その他によって異なるが、例えば成人の化膿性疾患に対
して投与する場合、例えば1回量約1〜40 mg/kg体重
程度を1日1〜4回程度経口投与する。
【0100】セファロスポリン化合物(I)およびその
薬理学的に許容される付加塩と、他の抗菌活性物質、例
えば抗菌剤(ペニシリン類、アミノグルコシド類、セフ
ァロスポリン類等)または細菌感染による全身的な症状
の治療剤(解熱剤、鎮痛剤、消炎剤等)を併用してもよ
い。
薬理学的に許容される付加塩と、他の抗菌活性物質、例
えば抗菌剤(ペニシリン類、アミノグルコシド類、セフ
ァロスポリン類等)または細菌感染による全身的な症状
の治療剤(解熱剤、鎮痛剤、消炎剤等)を併用してもよ
い。
【0101】次に実施例を挙げて本発明化合物の物性お
よび製造法を具体的に説明するが、本発明はこれによっ
て限定されるものではない。
よび製造法を具体的に説明するが、本発明はこれによっ
て限定されるものではない。
【0102】
実施例1 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチル)-
3-セフェム-4- カルボン酸
3-セフェム-4- カルボン酸
【0103】(1) 2- ヒドロキシイミノ-2- フェニル
アセトニトリル10.96gおよびジメチルアニリン9.09g を
ベンゼン67mlおよびジオキサン6.7 mlの混液に溶解し、
トリクロロメチルクロロホルメート7.42 gのベンゼン67
mlの溶液に0〜3℃にて滴下した。5℃にて1時間その
後室温にて14時間撹拌後、テトラヒドロフラン300 ml
を加え3℃に冷却した。7-t-ブトキシカルボニルアミノ
-3- ヒドロキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルを22.3 g加え、トリエチルアミン6.
9 mlのテトラヒドロフラン90mlの溶液を同温度にて滴下
し、その後室温にて28時間撹拌した。
アセトニトリル10.96gおよびジメチルアニリン9.09g を
ベンゼン67mlおよびジオキサン6.7 mlの混液に溶解し、
トリクロロメチルクロロホルメート7.42 gのベンゼン67
mlの溶液に0〜3℃にて滴下した。5℃にて1時間その
後室温にて14時間撹拌後、テトラヒドロフラン300 ml
を加え3℃に冷却した。7-t-ブトキシカルボニルアミノ
-3- ヒドロキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルを22.3 g加え、トリエチルアミン6.
9 mlのテトラヒドロフラン90mlの溶液を同温度にて滴下
し、その後室温にて28時間撹拌した。
【0104】減圧下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
400 mlに溶解し10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、次い
で飽和食塩水各々200 mlにて順次洗浄後、無水ボウ硝に
て乾燥した。脱色炭処理後、減圧下酢酸エチルを留去
し、残渣にジエチルエーテル150 mlおよびイソプロピル
エーテル700 mlを加え、室温にて1時間撹拌晶析し、析
出晶を濾取し、7-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(2-
フェニルアセトニトリル-2- イル- イミノオキシ) カル
ボニルオキシメチル]-3-セフェム-4- カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステルの白色結晶22.47gを得た。
400 mlに溶解し10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、次い
で飽和食塩水各々200 mlにて順次洗浄後、無水ボウ硝に
て乾燥した。脱色炭処理後、減圧下酢酸エチルを留去
し、残渣にジエチルエーテル150 mlおよびイソプロピル
エーテル700 mlを加え、室温にて1時間撹拌晶析し、析
出晶を濾取し、7-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(2-
フェニルアセトニトリル-2- イル- イミノオキシ) カル
ボニルオキシメチル]-3-セフェム-4- カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステルの白色結晶22.47gを得た。
【0105】IR(nujol, cm -1)2230, 1790, 1725,
1700 NMR(DMSO -d6, δppm ) 1.45 (s, 9H, -OC(CH3)3) 3.70 (br.s, 2H, C2-H2) 4.80〜5.40 (m, 3H, C3-CH2-, C6-H) 5.65 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 6.95 (s, 1H, -CO2CH<) 7.10〜8.20 (m, 16H, フェニル×3, -CONH-)
1700 NMR(DMSO -d6, δppm ) 1.45 (s, 9H, -OC(CH3)3) 3.70 (br.s, 2H, C2-H2) 4.80〜5.40 (m, 3H, C3-CH2-, C6-H) 5.65 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 6.95 (s, 1H, -CO2CH<) 7.10〜8.20 (m, 16H, フェニル×3, -CONH-)
【0106】(2) (1) の化合物22.4 gをジキサン224
mlおよび水22mlの混液に溶解し、3℃にて50%ジメチ
ルアミン水溶液3.07 gのジオキサン15mlの溶液を滴下し
同温度にて10分間撹拌した。酢酸エチル500 mlを加え、
10%クエン酸水溶液300 mlにて洗浄し、水層をさらに酢
酸エチル100 mlにて抽出した。酢酸エチル層を合わせ、
飽和食塩水100 mlにて洗浄後、無水ボウ硝にて乾燥し
た。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン- 酢酸エチル
にて溶出し目的分画の溶媒を減圧下留去して、7-t-ブト
キシカルボニルアミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリル
エステルの泡状粉末17.6 gを得た。
mlおよび水22mlの混液に溶解し、3℃にて50%ジメチ
ルアミン水溶液3.07 gのジオキサン15mlの溶液を滴下し
同温度にて10分間撹拌した。酢酸エチル500 mlを加え、
10%クエン酸水溶液300 mlにて洗浄し、水層をさらに酢
酸エチル100 mlにて抽出した。酢酸エチル層を合わせ、
飽和食塩水100 mlにて洗浄後、無水ボウ硝にて乾燥し
た。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン- 酢酸エチル
にて溶出し目的分画の溶媒を減圧下留去して、7-t-ブト
キシカルボニルアミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリル
エステルの泡状粉末17.6 gを得た。
【0107】IR(nujol, cm -1)1785, 1710 NMR(DMSO -d6, δppm ) 1.45 (s, 9H, -OC(CH3)3) 2.80 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.60 (s, 2H, C2-H2) 4.65, 4.95 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C3-CH2-) 5.13 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.60 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 6.92 (s, 1H, -CO2CH<) 7.10〜7.70 (m, 10H, フェニル×2) 8.00 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)
【0108】(3) (2)の化合物 10.0gをアニソール1
0mlに溶解し、5 ℃にてトリフルオロ酢酸30mlを加え同
温度にて15分間撹拌した。イソプロピルエーテル 600ml
中に注加し、析出物を濾取して4.6gの粉末を得た。この
粉末4.6gを水46mlに懸濁し、氷冷下、飽和重曹水にてpH
=7.0とし溶解させた。2N- 塩酸を加えpH=3.0とし、同温
度にて30分間撹拌し、析出物を濾取して標題化合物の粉
末 3.07gを得た。
0mlに溶解し、5 ℃にてトリフルオロ酢酸30mlを加え同
温度にて15分間撹拌した。イソプロピルエーテル 600ml
中に注加し、析出物を濾取して4.6gの粉末を得た。この
粉末4.6gを水46mlに懸濁し、氷冷下、飽和重曹水にてpH
=7.0とし溶解させた。2N- 塩酸を加えpH=3.0とし、同温
度にて30分間撹拌し、析出物を濾取して標題化合物の粉
末 3.07gを得た。
【0109】IR(nujol, cm -1)1800, 1695 NMR(DMSO -d6+20% DCl,δppm ) 2.85 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.65 (s, 2H, C2-H2) 4.00〜5.80 (m, 4H, C3-CH2-, C6-H, C7-H )
【0110】実施例2 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチル)-
3-セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸
塩
3-セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸
塩
【0111】(1) 2-ヒドロキシイミノ-2- フェニルア
セトニトリル10.96gおよびジメチルアニリン 9.09gをベ
ンゼン67mlおよびジオキサン 6.7mlの混液に溶解し、ト
リクロロメチルクロロホルメート 7.42gのベンゼン67ml
の溶液に0〜3℃にて滴下した。その後室温にて20時間
撹拌後、テトラヒドロフラン 300mlを加え0℃に冷却し
た。7-(2- フェニルアセトアミド)-3-ヒドロキシメチル
-3- セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリルエステル 2
3.1gを加え、トリエチルアミン 6.9mlのテトラヒドロフ
ラン90mlの溶液を同温度にて滴下し、その後室温にて20
時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
400mlに溶解し、10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、次
いで飽和食塩水各々 200mlにて順次洗浄後、無水ボウ硝
にて乾燥した。脱色炭処理後、減圧下酢酸エチルを留去
し、結晶性の残渣にジエチルエーテル300ml を加え濾取
し、7-(2- フェニルアセトアミド)-3-[(2-フェニルアセ
トニトリル-2- イル−イミノオキシ)カルボニルオキシ
メチル〕-3- セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステルの白色結晶 18.6gを得た。
セトニトリル10.96gおよびジメチルアニリン 9.09gをベ
ンゼン67mlおよびジオキサン 6.7mlの混液に溶解し、ト
リクロロメチルクロロホルメート 7.42gのベンゼン67ml
の溶液に0〜3℃にて滴下した。その後室温にて20時間
撹拌後、テトラヒドロフラン 300mlを加え0℃に冷却し
た。7-(2- フェニルアセトアミド)-3-ヒドロキシメチル
-3- セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリルエステル 2
3.1gを加え、トリエチルアミン 6.9mlのテトラヒドロフ
ラン90mlの溶液を同温度にて滴下し、その後室温にて20
時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
400mlに溶解し、10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、次
いで飽和食塩水各々 200mlにて順次洗浄後、無水ボウ硝
にて乾燥した。脱色炭処理後、減圧下酢酸エチルを留去
し、結晶性の残渣にジエチルエーテル300ml を加え濾取
し、7-(2- フェニルアセトアミド)-3-[(2-フェニルアセ
トニトリル-2- イル−イミノオキシ)カルボニルオキシ
メチル〕-3- セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステルの白色結晶 18.6gを得た。
【0112】IR(nujol, cm -1)2350, 1800, 1780,
1730, 1650 NMR(DMSO -d6, δppm ) 3.30〜4.10 (m, 2H, C2-H2) 3.55 (s, 2H, -CH2CO-) 4.80〜5.50 (m, 3H, C3-CH2-, C6-H) 5.85 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 6.95 (s, 1H, -CO2CH<) 7.00〜8.10 (m, 20H, フェニル×4) 9.16 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)
1730, 1650 NMR(DMSO -d6, δppm ) 3.30〜4.10 (m, 2H, C2-H2) 3.55 (s, 2H, -CH2CO-) 4.80〜5.50 (m, 3H, C3-CH2-, C6-H) 5.85 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 6.95 (s, 1H, -CO2CH<) 7.00〜8.10 (m, 20H, フェニル×4) 9.16 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)
【0113】(2) (1) の化合物17.64gをジオキサン
140mlおよび水14mlの混液に溶解し2℃にて50%ジメチル
アミン水溶液 2.32gのジオキサン20mlの溶液を滴下し、
同温度にて15分間撹拌した。酢酸エチル 400mlを加え、
10%クエン酸水溶液 200mlにて洗浄し、水層を更に酢酸
エチル 100mlにて抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽
和食塩水 100mlにて洗浄後、無水ボウ硝にて乾燥した。
減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン- 酢酸エチルにて
溶出し、目的分画の溶媒を減圧下留去すると、7-(2- フ
ェニルアセトアミド)-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリル
エステルの泡状粉末9.1gを得た。
140mlおよび水14mlの混液に溶解し2℃にて50%ジメチル
アミン水溶液 2.32gのジオキサン20mlの溶液を滴下し、
同温度にて15分間撹拌した。酢酸エチル 400mlを加え、
10%クエン酸水溶液 200mlにて洗浄し、水層を更に酢酸
エチル 100mlにて抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽
和食塩水 100mlにて洗浄後、無水ボウ硝にて乾燥した。
減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン- 酢酸エチルにて
溶出し、目的分画の溶媒を減圧下留去すると、7-(2- フ
ェニルアセトアミド)-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリル
エステルの泡状粉末9.1gを得た。
【0114】IR(nujol, cm -1)1780, 1700 NMR(DMSO -d6, δppm ) 2.80 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.55 (s, 2H, -CH2CO-) 3.62 (br.s, 2H, C2-H2) 4.63, 4.95 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C3-CH2-) 5.15 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.80 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 6.95 (s, 1H, -CO2CH<) 7.00〜7.80 (m, 15H, フェニル×3) 9.15 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)
【0115】(3)五塩化リン 4.27gを塩化メチレン44m
lに懸濁し、5 ℃に冷却した。ピリジン1.66mlを加え同
温度にて1時間撹拌後、−5℃に冷却し (2) の化合物
3.21gを加え、−5〜0℃にて更に1時間撹拌した。そ
の後−35℃に冷却し、メタノール8.0ml を−35〜−20℃
にて滴下し、同温度にて1 時間撹拌後、水 8.0mlを加
え、0℃にて30分間撹拌した。水50mlを加え分液後、水
層を更に塩化メチレン20mlにて抽出した。塩化メチレン
層を合わせ、10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、次いで
飽和食塩水各々50mlにて順次洗浄後、無水ボウ硝にて乾
燥した。減圧下、溶液を約20mlまで濃縮し、氷冷下9.33
N-塩化水素イソプロパノール溶液0.55mlおよびジエチル
エーテル 100mlを加え、析出物を濾取し、標題化合物の
粉末 2.35gを得た。
lに懸濁し、5 ℃に冷却した。ピリジン1.66mlを加え同
温度にて1時間撹拌後、−5℃に冷却し (2) の化合物
3.21gを加え、−5〜0℃にて更に1時間撹拌した。そ
の後−35℃に冷却し、メタノール8.0ml を−35〜−20℃
にて滴下し、同温度にて1 時間撹拌後、水 8.0mlを加
え、0℃にて30分間撹拌した。水50mlを加え分液後、水
層を更に塩化メチレン20mlにて抽出した。塩化メチレン
層を合わせ、10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、次いで
飽和食塩水各々50mlにて順次洗浄後、無水ボウ硝にて乾
燥した。減圧下、溶液を約20mlまで濃縮し、氷冷下9.33
N-塩化水素イソプロパノール溶液0.55mlおよびジエチル
エーテル 100mlを加え、析出物を濾取し、標題化合物の
粉末 2.35gを得た。
【0116】IR(nujol, cm -1)1790, 1710 NMR(DMSO -d6, δppm ) 2.80 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.72 (br.s, 2H, C2-H2) 4.72, 5.00 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C3-CH2-) 5.25 (s, 2H, C6-H, C7-H) 6.95 (s, 1H, -CO2CH<) 7.00〜7.70 (m, 10H, フェニル×2) 3.00〜5.00 (br, 3H, -N+ H3)
【0117】実施例3 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチル)-
3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テル塩酸塩
3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テル塩酸塩
【0118】(1) 実施例1の化合物 500mgを水5mlに
懸濁し、トリエチルアミン0.24mlを加え溶解させた。ジ
-t- ブチル- ジ- カーボネート 400mgのジオキサン 2.5
mlの溶液を加え室温にて17時間撹拌した。水20mlを加え
酢酸エチル20mlにて洗浄し酢酸エチル層を更に水20mlに
て抽出した。水層を合わせ、酢酸エチル10mlにて洗浄
後、水層にクエン酸を加え酸性とし酢酸エチル30mlにて
2回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水20ml
にて洗浄し無水ボウ硝にて乾燥後、減圧下酢酸エチルを
留去して 7-t- ブトキシカルボニルアミノ-3-(N,N-ジメ
チルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボ
ン酸の泡状粉末 660mgを得た。
懸濁し、トリエチルアミン0.24mlを加え溶解させた。ジ
-t- ブチル- ジ- カーボネート 400mgのジオキサン 2.5
mlの溶液を加え室温にて17時間撹拌した。水20mlを加え
酢酸エチル20mlにて洗浄し酢酸エチル層を更に水20mlに
て抽出した。水層を合わせ、酢酸エチル10mlにて洗浄
後、水層にクエン酸を加え酸性とし酢酸エチル30mlにて
2回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水20ml
にて洗浄し無水ボウ硝にて乾燥後、減圧下酢酸エチルを
留去して 7-t- ブトキシカルボニルアミノ-3-(N,N-ジメ
チルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボ
ン酸の泡状粉末 660mgを得た。
【0119】IR(nujol, cm -1)1785, 1700 NMR(DMSO -d6, δppm ) 1.43 (s, 9H, -OC(CH3)3) 2.85 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.55 (br.s, 2H, C2-H2) 4.65, 5.02 (ABq, J=14.0Hz, 2H, C3-CH2-) 5.05 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.48 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 7.93 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-) 3.10〜4.00 (br, 1H, -CO2H)
【0120】(2) (1) の化合物1.05g をN,N-ジメチ
ルアセトアミド 5.27ml に溶解しジシクロヘキシルアミ
ン 0.53ml を加え−5℃に冷却した。ピバロイルオキシ
メチルヨーダイド 953mgを加え、−5〜0℃にて1.5 時
間撹拌した。酢酸エチル 20mlを加え不溶物を濾過し濾
液を 10 %クエン酸水溶液、飽和重曹水、次いで飽和食
塩水、各々 20ml にて順次洗浄し無水ボウ硝にて乾燥
後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチ
ルにて溶出し、目的分画の溶媒を減圧下留去して 7-t-
ブトキシカルボニルアミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステルの泡状粉末 760mgを得た。
ルアセトアミド 5.27ml に溶解しジシクロヘキシルアミ
ン 0.53ml を加え−5℃に冷却した。ピバロイルオキシ
メチルヨーダイド 953mgを加え、−5〜0℃にて1.5 時
間撹拌した。酢酸エチル 20mlを加え不溶物を濾過し濾
液を 10 %クエン酸水溶液、飽和重曹水、次いで飽和食
塩水、各々 20ml にて順次洗浄し無水ボウ硝にて乾燥
後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチ
ルにて溶出し、目的分画の溶媒を減圧下留去して 7-t-
ブトキシカルボニルアミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステルの泡状粉末 760mgを得た。
【0121】IR(nujol, cm -1)1790, 1755, 1700 NMR(DMSO -d6, δppm ) 1.27 (s, 9H, -COC(CH3)3) 1.43 (s, 9H, -OC(CH3)3) 2.85 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.60 (br.s, 2H, C2-H2) 4.53, 5.00 (ABq, J=14.0Hz, 2H, C3-CH2-) 5.10 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.50 (d ×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 5.65〜6.00 (m, 2H, -CO2CH2-) 7.95 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)
【0122】(3) ( 2) の化合物 740mg をギ酸 3.7m
l に溶解し、5℃にて 9.33N- 塩化水素イソプロパノ
ール溶液 0.62ml を加え同温度にて5分間撹拌した。ジ
エチルエーテル 40ml およびイソプロピルエーテル 60m
l を加え、析出したガム状物をデカンテーションにて分
離し、得られたガム状物をメタノール5mlに溶解し、イ
ソプロピルエーテル 50ml を加えた。析出晶を濾取し、
標題化合物 590mgを得た。
l に溶解し、5℃にて 9.33N- 塩化水素イソプロパノ
ール溶液 0.62ml を加え同温度にて5分間撹拌した。ジ
エチルエーテル 40ml およびイソプロピルエーテル 60m
l を加え、析出したガム状物をデカンテーションにて分
離し、得られたガム状物をメタノール5mlに溶解し、イ
ソプロピルエーテル 50ml を加えた。析出晶を濾取し、
標題化合物 590mgを得た。
【0123】IR(nujol, cm -1)1785, 1750, 1710 NMR(DMSO -d6, δppm ) 1.25 (s, 9H, -COC(CH3)3) 2.80 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.80 (s, 2H, C2-H2) 4.70, 5.10 (ABq, J=14.0Hz, 2H, C3-CH2-) 5.10〜5.50 (m, 2H, C6-H, C7-H) 5.60〜6.20 (m, 2H, -CO2CH2-) 7.00〜11.00 (br, 3H, -N + H3)
【0124】実施例4 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチル)-
3-セフェム-4- カルボン酸 1- イソプロポキシカルボニ
ルオキシエチルエステル塩酸塩
3-セフェム-4- カルボン酸 1- イソプロポキシカルボニ
ルオキシエチルエステル塩酸塩
【0125】(1) 実施例2( 2) の化合物 2.9g をア
ニソール 2.9mlに溶解し、5℃にてトリフルオロ酢酸
8.7mlを加え同温度にて 15 分間撹拌した。イソプロピ
ルエーテル 150mlに注加し、析出物を濾取して 7-(2-フ
ェニルアセトアミド)-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸の粉末 1.88gを
得た。
ニソール 2.9mlに溶解し、5℃にてトリフルオロ酢酸
8.7mlを加え同温度にて 15 分間撹拌した。イソプロピ
ルエーテル 150mlに注加し、析出物を濾取して 7-(2-フ
ェニルアセトアミド)-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸の粉末 1.88gを
得た。
【0126】IR(nujol, cm -1)1780, 1725, 1685 NMR(DMSO -d6, δppm ) 2.85 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.30〜3.90 (m, 4H, C2-H2,-CH2CO-) 4.75, 5.03 (ABq, J=14.0Hz, 2H, C3-CH2-) 5.08 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.70 (d ×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 7.30 (s, 5H, フェニル) 9.08 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)
【0127】(2) (1) の化合物 1.3g をN,N-ジメチ
ルアセトアミド 6.5mlに溶解し、ジシクロヘキシルアミ
ン 0.68ml を加え−5℃に冷却した。1-イソプロポキシ
カルボニルオキシエチルヨーダイド 1.08gを加え−5〜
0℃にて2時間撹拌した。酢酸エチル 20ml を加え不溶
物を濾過し、濾液に酢酸エチル 100mlを加え、10%クエ
ン酸水溶液 50ml にて洗浄した。水層をさらに酢酸エチ
ル 50ml にて抽出し、酢酸エチル層を合わせ、飽和重曹
水、飽和食塩水、各々 50ml にて洗浄し、無水ボウ硝に
て乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸
エチルにて溶出し、目的分画の溶媒を減圧下留去して 7
-(2-フェニルアセトアミド)-3-(N,N- ジメチルカルバモ
イルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1- イソ
プロポキシカルボニルオキシエチルエステルの泡状粉末
1.2g を得た。
ルアセトアミド 6.5mlに溶解し、ジシクロヘキシルアミ
ン 0.68ml を加え−5℃に冷却した。1-イソプロポキシ
カルボニルオキシエチルヨーダイド 1.08gを加え−5〜
0℃にて2時間撹拌した。酢酸エチル 20ml を加え不溶
物を濾過し、濾液に酢酸エチル 100mlを加え、10%クエ
ン酸水溶液 50ml にて洗浄した。水層をさらに酢酸エチ
ル 50ml にて抽出し、酢酸エチル層を合わせ、飽和重曹
水、飽和食塩水、各々 50ml にて洗浄し、無水ボウ硝に
て乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸
エチルにて溶出し、目的分画の溶媒を減圧下留去して 7
-(2-フェニルアセトアミド)-3-(N,N- ジメチルカルバモ
イルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1- イソ
プロポキシカルボニルオキシエチルエステルの泡状粉末
1.2g を得た。
【0128】IR(nujol, cm -1)1760, 1700 NMR(DMSO -d6, δppm ) 1.25 (d, J=6.0Hz, 6H, -(CH3)2) 1.50 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 2.85 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.55 (s, 2H, -CH2CO-) 3.63 (br.s, 2H, C2-H2) 4.50〜5.00 (m, 3H, C3-CH2-, -OCO2CH<) 5.13 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.75 (d ×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 6.60〜7.00 (m, 1H, -CO2CH<) 7.30 (s, 5H, フェニル) 9.10 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)
【0129】(3) 五塩化リン 1.82gを塩化メチレン 18
ml に懸濁し、5℃に冷却した。ピリジン 0.71ml を加
え同温度にて1 時間撹拌後、−5℃に冷却し(2) の化
合物 1.2g を加え、−5〜0℃にてさらに1時間撹拌し
た。その後、−35℃に冷却し、メタノール 3.5mlを−35
〜−20℃にて滴下し、同温度にて1時間撹拌後、水 3.5
mlを加え0℃にて 30 分間撹拌した。塩化メチレン 100
mlおよび水 50ml を加え、分液後水層を塩化メチレン 5
0ml にて4回抽出した。塩化メチレン層を合わせ、5%
食塩水、飽和重曹水次いで飽和食塩水各々 50ml にて順
次洗浄し、無水ボウ硝にて乾燥した。9.33N-塩化水素イ
ソプロパノール溶液 0.35ml を加え減圧下溶液を約 10m
l まで濃縮し、ジエチルエーテル 100mlを加え析出物を
濾取して標題化合物の粉末 820mgを得た。
ml に懸濁し、5℃に冷却した。ピリジン 0.71ml を加
え同温度にて1 時間撹拌後、−5℃に冷却し(2) の化
合物 1.2g を加え、−5〜0℃にてさらに1時間撹拌し
た。その後、−35℃に冷却し、メタノール 3.5mlを−35
〜−20℃にて滴下し、同温度にて1時間撹拌後、水 3.5
mlを加え0℃にて 30 分間撹拌した。塩化メチレン 100
mlおよび水 50ml を加え、分液後水層を塩化メチレン 5
0ml にて4回抽出した。塩化メチレン層を合わせ、5%
食塩水、飽和重曹水次いで飽和食塩水各々 50ml にて順
次洗浄し、無水ボウ硝にて乾燥した。9.33N-塩化水素イ
ソプロパノール溶液 0.35ml を加え減圧下溶液を約 10m
l まで濃縮し、ジエチルエーテル 100mlを加え析出物を
濾取して標題化合物の粉末 820mgを得た。
【0130】IR(nujol, cm -1)1790, 1760, 1705 NMR(DMSO -d6, δppm ) 1.25 (d, J=6.0Hz, 6H, -(CH3)2) 1.50 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 2.85 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.73 (br.s, 2H, C2-H2) 4.40〜5.10 (m, 3H, C3-CH2-, -OCO2CH<) 5.23 (br.s, 2H, C6-H, C7-H) 6.50〜7.10 (m, 1H, -CO2CH<) 3.00〜10.00 (br, 3H, -N + H3)
【0131】実施例5 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシイミ
ノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキ
シメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 (シ
ン異性体)
ノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキ
シメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 (シ
ン異性体)
【0132】(1) 2-(2- トリチルアミノチアゾール-4-
イル)-2-トリチルオキシイミノ酢酸ジシクロヘキシル
アミン塩(シン異性体) 2.8g、および実施例2の化合物
1.5g を塩化メチレン 45ml に懸濁し、−10℃に冷却し
た。ピリジン 0.53ml 、オキシ塩化リン 0.46ml を順次
加え同温度にて 20 分間撹拌した。酢酸エチル 200mlを
加え、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水各々 100mlにて
順次洗浄し、無水ボウ硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ベンゼン−酢酸エチルにて溶出し、目的分画の溶媒
を減圧下留去して 7-[2-(2- トリチルアミノチアゾール
-4- イル)-2-トリチルオキシイミノ- アセトアミド]-3-
(N,N- ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム
-4- カルボン酸ベンズヒドリルエステル (シン異性体)
の泡状粉末2.49g を得た。
イル)-2-トリチルオキシイミノ酢酸ジシクロヘキシル
アミン塩(シン異性体) 2.8g、および実施例2の化合物
1.5g を塩化メチレン 45ml に懸濁し、−10℃に冷却し
た。ピリジン 0.53ml 、オキシ塩化リン 0.46ml を順次
加え同温度にて 20 分間撹拌した。酢酸エチル 200mlを
加え、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水各々 100mlにて
順次洗浄し、無水ボウ硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ベンゼン−酢酸エチルにて溶出し、目的分画の溶媒
を減圧下留去して 7-[2-(2- トリチルアミノチアゾール
-4- イル)-2-トリチルオキシイミノ- アセトアミド]-3-
(N,N- ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム
-4- カルボン酸ベンズヒドリルエステル (シン異性体)
の泡状粉末2.49g を得た。
【0133】IR(nujol, cm -1)1790, 1690 NMR(DMSO -d6, δppm ) 2.80 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.65 (br.s, 2H, C2-H2) 4.70, 5.03 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C3-CH2-) 5.27 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.97 (d ×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 6.60 (s, 1H, チアゾールC5-H) 6.95 (s, 1H, -CO2CH<) 7.00〜7.70 (m, 40H, フェニル×8) 8.75 (br.s, 1H, チアゾールC2-NH-) 9.93 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)
【0134】(2) (1) の化合物 2.49gをアニソール
2.5mlに溶解し、5℃にてトリフルオロ酢酸 7.5mlを加
え同温度にて6時間撹拌した。イソプロピルエーテル 2
00ml中に注加し、析出物を濾取して 900mgの粉末を得
た。得られた粉末を水 90ml に懸濁し、飽和重曹水にて
pH=7.5 とし溶解させた。ダイヤイオン HP-21 90ml に
吸着させ、水洗後、7%アセトニトリル水溶液にて溶出
させ、目的分画を減圧下濃縮した。得られた溶液を凍結
乾燥し、標題化合物の粉末 600mgを得た。
2.5mlに溶解し、5℃にてトリフルオロ酢酸 7.5mlを加
え同温度にて6時間撹拌した。イソプロピルエーテル 2
00ml中に注加し、析出物を濾取して 900mgの粉末を得
た。得られた粉末を水 90ml に懸濁し、飽和重曹水にて
pH=7.5 とし溶解させた。ダイヤイオン HP-21 90ml に
吸着させ、水洗後、7%アセトニトリル水溶液にて溶出
させ、目的分画を減圧下濃縮した。得られた溶液を凍結
乾燥し、標題化合物の粉末 600mgを得た。
【0135】IR(nujol, cm -1)1765, 1680 NMR(DMSO -d6, δppm ) 2.85 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.40 (br.s, 2H, C2-H2) 4.75, 5.05 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C3-CH2-) 5.05 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.70 (br.s, 1H, C7-H) 6.67 (s, 1H, チアゾールC5-H) 7.15 (br.s, 2H, -NH2) 9.45 (br.s, 1H, -CONH-) 10.50 〜13.00 (br, 1H, -OH)
【0136】実施例6 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシイミ
ノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキ
シメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステル塩酸塩 (シン異性体)
ノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキ
シメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステル塩酸塩 (シン異性体)
【0137】(1) 2-(2- トリチルアミノチアゾール-4-
イル)-2-トリチルオキシイミノ酢酸ジシクロヘキシル
アミン塩(シン異性体) 1.25g および実施例3の化合物
0.55gを塩化メチレン 25ml に懸濁し、−10℃に冷却し
た。ピリジン 0.24ml 、オキシ塩化リン 0.20ml を順次
加え同温度にて20分間撹拌した。酢酸エチル 100mlを加
え10%クエン酸水溶液、飽和食塩水、各々 50ml にて順
次洗浄し、無水ボウ硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ベンゼン−酢酸エチルにて溶出し、目的分画の溶媒
を減圧下留去して 7-[2-トリチルアミノチアゾール-4-
イル)-2-トリチルオキシイミノ- アセトアミド]-3-(N,N
- ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4-
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル (シン異性
体) の泡状粉末 1.16gを得た。
イル)-2-トリチルオキシイミノ酢酸ジシクロヘキシル
アミン塩(シン異性体) 1.25g および実施例3の化合物
0.55gを塩化メチレン 25ml に懸濁し、−10℃に冷却し
た。ピリジン 0.24ml 、オキシ塩化リン 0.20ml を順次
加え同温度にて20分間撹拌した。酢酸エチル 100mlを加
え10%クエン酸水溶液、飽和食塩水、各々 50ml にて順
次洗浄し、無水ボウ硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ベンゼン−酢酸エチルにて溶出し、目的分画の溶媒
を減圧下留去して 7-[2-トリチルアミノチアゾール-4-
イル)-2-トリチルオキシイミノ- アセトアミド]-3-(N,N
- ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4-
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル (シン異性
体) の泡状粉末 1.16gを得た。
【0138】IR(nujol, cm -1)1795, 1755, 1700 NMR(DMSO -d6, δppm ) 1.20 (s, 9H, -COC(CH3)3) 2.85 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.65 (br.s, 2H, C2-H2) 4.65, 5.00 (ABq, J=14.0Hz, 2H, C3-CH2-) 5.25 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.60〜6.10 (m, 3H, C7-H, -CO2CH2-) 6.60 (s, 1H, チアゾールC5-H) 6.90〜7.50 (m, 30H, フェニル×6) 8.70 (br.s, 1H, チアゾールC2-NH-) 9.95 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)
【0139】(2)(1)の化合物 1.03gをギ酸 3.3ml
に溶解し、水 0.82ml を加え室温にて2時間撹拌した。
その後5℃に冷却し、2N-塩酸 0.73ml を加え、イソプ
ロピルエーテル−ジエチルエーテル(2:1) の混液 100ml
に注加し、析出したガム状物をデカンテーションにて分
離した。得られたガム状物をメタノール 2.4mlに溶解
し、ジエチルエーテル 100ml中に注加し析出物を濾取し
て標題化合物の粉末 500mgを得た。
に溶解し、水 0.82ml を加え室温にて2時間撹拌した。
その後5℃に冷却し、2N-塩酸 0.73ml を加え、イソプ
ロピルエーテル−ジエチルエーテル(2:1) の混液 100ml
に注加し、析出したガム状物をデカンテーションにて分
離した。得られたガム状物をメタノール 2.4mlに溶解
し、ジエチルエーテル 100ml中に注加し析出物を濾取し
て標題化合物の粉末 500mgを得た。
【0140】IR(nujol, cm -1)1790, 1750, 1680 NMR(DMSO -d6, δppm ) 1.25 (s, 9H, -COC(CH3)3) 2.85 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.70 (br.s, 2H, C2-H2) 4.70, 5.10 (ABq, J=14.0Hz, 2H, C3-CH2-) 5.30 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.70〜6.20 (m, 3H, C7-H, -CO2CH2-) 6.90 (s, 1H, チアゾールC5-H) 9.90 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-) 12.50 (br.s, 1H, -OH) 5.00〜11.00 (br, 3H, -N + H3)
【0141】実施例7 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシイミ
ノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキ
シメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1- イソプロポキ
シカルボニルオキシエチルエステル塩酸塩 (シン異性
体) (1) 2-(2- トリチルアミノチアゾール-4- イル)-2-ト
リチルオキシイミノ酢酸ジシクロヘキシルアミン塩 (シ
ン異性体) 1.51g および実施例4の化合物 0.75gを塩化
メチレン 22ml に懸濁し、−10℃に冷却した。ピリジン
0.29ml 、オキシ塩化リン 0.25ml を順次加え、同温度
にて20分間撹拌した。酢酸エチル100mlを加え、10
%クエン酸水溶液、飽和食塩水、各々 50ml にて順次洗
浄し、無水ボウ硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベ
ンゼン−酢酸エチルにて溶出し、目的分画の溶媒を減圧
下留去し、7-[2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イ
ル)-2-トリチルオキシイミノ-アセトアミド]-3-(N,N-
ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4- カ
ルボン酸1-イソプロポキシカルボニルオキシエチルエス
テル (シン異性体) の泡状粉末 1.46gを得た。
ノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキ
シメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1- イソプロポキ
シカルボニルオキシエチルエステル塩酸塩 (シン異性
体) (1) 2-(2- トリチルアミノチアゾール-4- イル)-2-ト
リチルオキシイミノ酢酸ジシクロヘキシルアミン塩 (シ
ン異性体) 1.51g および実施例4の化合物 0.75gを塩化
メチレン 22ml に懸濁し、−10℃に冷却した。ピリジン
0.29ml 、オキシ塩化リン 0.25ml を順次加え、同温度
にて20分間撹拌した。酢酸エチル100mlを加え、10
%クエン酸水溶液、飽和食塩水、各々 50ml にて順次洗
浄し、無水ボウ硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベ
ンゼン−酢酸エチルにて溶出し、目的分画の溶媒を減圧
下留去し、7-[2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イ
ル)-2-トリチルオキシイミノ-アセトアミド]-3-(N,N-
ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4- カ
ルボン酸1-イソプロポキシカルボニルオキシエチルエス
テル (シン異性体) の泡状粉末 1.46gを得た。
【0142】IR(nujol, cm -1)1790, 1760, 1700 NMR(DMSO -d6, δppm ) 1.20 (d, J=6.0Hz, 6H, -(CH3)2) 1.53 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 2.85 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.65 (br.s, 2H, C2-H2) 4.40〜5.20 (m, 3H, C3-CH2-, -OCO2CH<) 5.25 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.90 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 6.60 (s, 1H, チアゾールC5-H) 6.60〜7.10 (m, 1H, -CO2CH<) 7.00〜7.60 (m, 30H, フェニル×6) 8.75 (br.s, 1H, チアゾールC2-NH-) 9.90 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)
【0143】(2) (1)の化合物 1.4g をギ酸 4.5ml
に溶解し、水1.1ml を加え室温にて2時間撹拌した。そ
の後5℃に冷却し、2N-塩酸 0.97ml を加えイソプロピ
ルエーテル−ジエチルエーテル(2:1) の混液 150mlに注
加し、析出したガム状物をデカンテーションにて分離し
た。得られたガム状物をメタノール 2.0mlに溶解し、ジ
エチルエーテル 100ml中に注加し析出物を濾取して標題
化合物の粉末 660mgを得た。
に溶解し、水1.1ml を加え室温にて2時間撹拌した。そ
の後5℃に冷却し、2N-塩酸 0.97ml を加えイソプロピ
ルエーテル−ジエチルエーテル(2:1) の混液 150mlに注
加し、析出したガム状物をデカンテーションにて分離し
た。得られたガム状物をメタノール 2.0mlに溶解し、ジ
エチルエーテル 100ml中に注加し析出物を濾取して標題
化合物の粉末 660mgを得た。
【0144】IR(nujol, cm -1)1785, 1760, 1680 NMR(DMSO -d6, δppm ) 1.25 (d, J=6.0Hz, 6H, -(CH3)2) 1.45 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 2.85 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.63 (br.s, 2H, C2-H2) 4.40〜5.10 (m, 3H, C3-CH2-, -OCO2CH<) 5.20 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.85 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 6.40〜7.10 (m, 1H, -CO2CH<) 6.85 (s, 1H, チアゾールC5-H) 9.70 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-) 12.45 (br.s, 1H, -OH) 5.00〜11.00 (br, 3H, -N+ H3)
【0145】実施例8 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メトキシイミノ
- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキシ
メチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 (シン
異性体)
- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキシ
メチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 (シン
異性体)
【0146】(1) 実施例1の化合物 1.0g を塩化メチ
レン 10ml に懸濁し、N-トリメチルシリルアセタミド
2.61gを加え35℃にて30分間撹拌した。N,N-ジメチルホ
ルムアミド 800mgを酢酸エチル 4.3mlに溶解し、−10℃
にてオキシ塩化リン 1.02ml を加え−5℃にて30分間撹
拌した。これに2-(2- トリチルアミノチアゾール-4- イ
ル) -2- メトキシイミノ酢酸 (シン異性体) 2.2g およ
び塩化メチレン 10ml を加え同温度にし、30分間撹拌
後、先の溶液に−10℃にて滴下した。同温度にて30分間
撹拌し、酢酸エチル 200mlを加え10%クエン酸水溶液、
飽和食塩水、各々100ml にて順次洗浄し、無水ボウ硝に
て乾燥後、減圧下溶液を約 50ml まで濃縮した。得られ
た溶液にジフェニルジアゾメタン1.8gを加え、氷冷下30
分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチ
ルにて溶出し、目的分画の溶媒を減圧下留去して7-[2-
(2-トリチルアミノチアゾール-4- イル)-2-メトキシイ
ミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリル
エステル (シン異性体) の泡状粉末 1.47gを得た。
レン 10ml に懸濁し、N-トリメチルシリルアセタミド
2.61gを加え35℃にて30分間撹拌した。N,N-ジメチルホ
ルムアミド 800mgを酢酸エチル 4.3mlに溶解し、−10℃
にてオキシ塩化リン 1.02ml を加え−5℃にて30分間撹
拌した。これに2-(2- トリチルアミノチアゾール-4- イ
ル) -2- メトキシイミノ酢酸 (シン異性体) 2.2g およ
び塩化メチレン 10ml を加え同温度にし、30分間撹拌
後、先の溶液に−10℃にて滴下した。同温度にて30分間
撹拌し、酢酸エチル 200mlを加え10%クエン酸水溶液、
飽和食塩水、各々100ml にて順次洗浄し、無水ボウ硝に
て乾燥後、減圧下溶液を約 50ml まで濃縮した。得られ
た溶液にジフェニルジアゾメタン1.8gを加え、氷冷下30
分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチ
ルにて溶出し、目的分画の溶媒を減圧下留去して7-[2-
(2-トリチルアミノチアゾール-4- イル)-2-メトキシイ
ミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリル
エステル (シン異性体) の泡状粉末 1.47gを得た。
【0147】IR(nujol, cm -1)1785, 1700 NMR(DMSO -d6, δppm ) 2.80 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.60 (br.s, 2H, C2-H2) 3.83 (s, 3H, -OCH3) 4.63, 4.95 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C3-CH2-) 5.16 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.80 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 6.72 (s, 1H, チアゾールC5-H) 6.90 (s, 1H, -CO2CH<) 7.00〜7.70 (m, 25H, フェニル×5) 8.75 (br.s, 1H, チアゾールC2-NH-) 9.56 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)
【0148】(2)(1)の化合物1.4gをアニソール1.
4ml に溶解し、5℃にてトリフルオロ酢酸4.2ml を加
え、同温度にて2時間撹拌した。イソプロピルエーテル
150ml 中に注加し、析出物を濾取して770mg の粉末を得
た。得られた粉末を水80mlに懸濁し、飽和重曹水にてpH
=7.5とし、溶解させた。ダイヤイオンHP-21 80mlに吸着
させ、水洗後、7%アセトニトリル水溶液にて溶出させ、
目的分画を減圧下濃縮した。得られた溶液を凍結乾燥し
て、標題化合物の粉末520mg を得た。
4ml に溶解し、5℃にてトリフルオロ酢酸4.2ml を加
え、同温度にて2時間撹拌した。イソプロピルエーテル
150ml 中に注加し、析出物を濾取して770mg の粉末を得
た。得られた粉末を水80mlに懸濁し、飽和重曹水にてpH
=7.5とし、溶解させた。ダイヤイオンHP-21 80mlに吸着
させ、水洗後、7%アセトニトリル水溶液にて溶出させ、
目的分画を減圧下濃縮した。得られた溶液を凍結乾燥し
て、標題化合物の粉末520mg を得た。
【0149】IR(nujol, cm -1)1765, 1670 NMR(DMSO -d6, δppm ) 2.84 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.35 (br.s, 2H, C2-H2) 3.85 (s, 3H, -OCH3) 4.75, 5.02 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C3-CH2-) 5.02 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.63 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 6.72 (s, 1H, チアゾールC5-H) 6.90〜7.50 (br, 2H, -NH2) 9.50 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)
【0150】実施例9 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メトキシイミノ
- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキシ
メチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル(シン異性体)
- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキシ
メチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル(シン異性体)
【0151】(1)2-(2- トリチルアミノチアゾール-4
- イル)-2-メトキシイミノ酢酸(シン異性体)1.18gおよ
び実施例3の化合物1.0gを塩化メチレン30mlに懸濁し、
-10 ℃に冷却した。ピリジン0.93ml、オキシ塩化リン0.
32mlを順次加え、同温度にて30分間撹拌した。酢酸エチ
ル200ml を加え、10% クエン酸水溶液、飽和食塩水、各
々100ml にて順次洗浄し、無水ボウ硝にて乾燥後、減圧
下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチルにて溶出し、
目的分画の溶媒を減圧下留去し、7-[2-(2-トリチルアミ
ノチアゾール-4-イル)-2-メトキシイミノ- アセトアミ
ド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セ
フェム-4- カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
(シン異性体) の泡状粉末1.5gを得た。
- イル)-2-メトキシイミノ酢酸(シン異性体)1.18gおよ
び実施例3の化合物1.0gを塩化メチレン30mlに懸濁し、
-10 ℃に冷却した。ピリジン0.93ml、オキシ塩化リン0.
32mlを順次加え、同温度にて30分間撹拌した。酢酸エチ
ル200ml を加え、10% クエン酸水溶液、飽和食塩水、各
々100ml にて順次洗浄し、無水ボウ硝にて乾燥後、減圧
下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチルにて溶出し、
目的分画の溶媒を減圧下留去し、7-[2-(2-トリチルアミ
ノチアゾール-4-イル)-2-メトキシイミノ- アセトアミ
ド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セ
フェム-4- カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
(シン異性体) の泡状粉末1.5gを得た。
【0152】IR(nujol, cm -1)1795, 1755, 1700 NMR(DMSO -d6, δppm ) 1.20 (s, 9H, -COC(CH3)3) 2.85 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.64 (br.s, 2H, C2-H2) 3.84 (s, 3H, -OCH3) 4.65, 5.01 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C3-CH2-) 5.18 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.60〜6.10 (m, 3H, C7-H, -CO2CH2-) 6.71 (s, 1H, チアゾールC5-H) 6.98〜7.50 (m, 15H, フェニル×3) 8.75 (br.s, 1H, チアゾールC2-NH-) 9.57 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)
【0153】(2)(1)の化合物1.0gをアニソール1.
0ml に溶解し、5℃にてトリフルオロ酢酸3.0ml を加
え、同温度にて2時間撹拌した。イソプロピルエーテル
200ml 中に注加し、析出物を濾取して標題化合物の粉末
500mg を得た。
0ml に溶解し、5℃にてトリフルオロ酢酸3.0ml を加
え、同温度にて2時間撹拌した。イソプロピルエーテル
200ml 中に注加し、析出物を濾取して標題化合物の粉末
500mg を得た。
【0154】IR(nujol, cm -1)1790, 1750, 1680 NMR(DMSO -d6, δppm ) 1.25 (s, 9H, -COC(CH3)3) 2.85 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.64 (br.s, 2H, C2-H2) 3.85 (s, 3H, -OCH3) 4.70, 5.10 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C3-CH2-) 5.20 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.60〜6.15 (m, 3H, C7-H, -CO2CH2-) 6.70 (s, 1H, チアゾールC5-H) 7.20 (br.s, 2H, -NH2) 9.60 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)
【0155】実施例10 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチル)-
3-セフェム-4- カルボン酸 1-sec- ブトキシカルボニル
オキシエチルエステル塩酸塩 実施例3または4に準じて本化合物を合成した。
3-セフェム-4- カルボン酸 1-sec- ブトキシカルボニル
オキシエチルエステル塩酸塩 実施例3または4に準じて本化合物を合成した。
【0156】IR(nujol, cm -1)3400, 1790, 1760,
1705 NMR(DMSO -d6, δppm ) 0.87 (t, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 1.21 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 1.31〜1.90 (m, 2H, -CH2-) 1.50 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 2.85 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.66 (br.s, 2H, C2-H2) 4.47〜5.00 (m, 3H, C3-CH2-, -OCO2CH<) 5.21 (br.s, 2H, C6-H, C7-H) 6.60〜7.00 (m, 1H, -CO2CH<) 5.60〜9.00 (br, 3H, -N+ H3)
1705 NMR(DMSO -d6, δppm ) 0.87 (t, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 1.21 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 1.31〜1.90 (m, 2H, -CH2-) 1.50 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 2.85 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.66 (br.s, 2H, C2-H2) 4.47〜5.00 (m, 3H, C3-CH2-, -OCO2CH<) 5.21 (br.s, 2H, C6-H, C7-H) 6.60〜7.00 (m, 1H, -CO2CH<) 5.60〜9.00 (br, 3H, -N+ H3)
【0157】実施例11 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシイミ
ノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキ
シメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1-sec-ブトキシ
カルボニルオキシエチルエステル塩酸塩(シン異性体) 実施例6または7に準じて本化合物を合成した。
ノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキ
シメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1-sec-ブトキシ
カルボニルオキシエチルエステル塩酸塩(シン異性体) 実施例6または7に準じて本化合物を合成した。
【0158】IR(nujol, cm -1)1790, 1760, 1680,
1635 NMR(DMSO -d6, δppm ) 0.85 (t, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 1.21 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 1.38〜1.92 (m, 2H, -CH2-) 1.50 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 2.83 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.64 (br.s, 2H, C2-H2) 4.40〜5.00 (m, 3H, C3-CH2-, -OCO2CH<) 5.24 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.90 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 6.65〜7.07 (m, 1H, -CO2CH<) 6.84 (s, 1H, チアゾールC5-H) 6.20〜10.60 (br, 3H, -N+ H3) 9.75 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-) 12.46 (br.s, 1H, -OH)
1635 NMR(DMSO -d6, δppm ) 0.85 (t, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 1.21 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 1.38〜1.92 (m, 2H, -CH2-) 1.50 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH3) 2.83 (s, 6H, -N(CH3)2) 3.64 (br.s, 2H, C2-H2) 4.40〜5.00 (m, 3H, C3-CH2-, -OCO2CH<) 5.24 (d, J=5.0Hz, 1H, C6-H) 5.90 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C7-H) 6.65〜7.07 (m, 1H, -CO2CH<) 6.84 (s, 1H, チアゾールC5-H) 6.20〜10.60 (br, 3H, -N+ H3) 9.75 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-) 12.46 (br.s, 1H, -OH)
【0159】製剤処方例1 下記の組成よりなる錠剤を、通常の方法で製造した。 実施例6の化合物 125mg力価 ポリビニルピロリドン 20mg デンプン 20mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
【0160】製剤処方例2 下記の組成よりなる錠剤を、通常の方法で製造した。 実施例6の化合物 250mg力価 クエン酸 50mg デンプン 20mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
【0161】製剤処方例3 下記の組成よりなる錠剤を、通常の方法で製造した。 実施例6の化合物 500mg力価 デンプン 20mg ハイドロキシプロピルセルロース 3mg ステアリン酸マグネシウム 5mg
【0162】製剤処方例4 実施例6の化合物および酒石酸を添加混合し、通常のカ
プセル充填方法に従いカプセル剤を製造した。 実施例6の化合物 125mg力価 酒石酸 25mg ステアリン酸マグネシウム 1mg デンプンを加えて全量 300mgとなす
プセル充填方法に従いカプセル剤を製造した。 実施例6の化合物 125mg力価 酒石酸 25mg ステアリン酸マグネシウム 1mg デンプンを加えて全量 300mgとなす
【0163】製剤処方例5 製剤処方例4の方法に準じ、下記の組成のカプセル剤を
製造した。 実施例6の化合物 125mg力価 ステアリン酸マグネシウム 2mg 乳糖を加えて全量 200mgとなす
製造した。 実施例6の化合物 125mg力価 ステアリン酸マグネシウム 2mg 乳糖を加えて全量 200mgとなす
【0164】製剤処方例6 下記の組成に従いドライシロップ剤を製造した。 実施例6の化合物 62.5mg力価 クエン酸 25mg 砂糖 70mg CMC−Na 20mg
【0165】次に本発明化合物の優れた性質を明らかに
するために、抗菌試験および経口吸収実験の結果を表1
および表2に示した。
するために、抗菌試験および経口吸収実験の結果を表1
および表2に示した。
【0166】
【表1】
【0167】
【表2】
【0168】
【発明の効果】本発明のセファロスポリン化合物は、グ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して極めて優れた抗
菌活性を有し、且つその一部の化合物は消化管からの吸
収性に優れたものである。
ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して極めて優れた抗
菌活性を有し、且つその一部の化合物は消化管からの吸
収性に優れたものである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成5年1月21日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【化1】 (式中、R1およびR2は同一または異なって、低級ア
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、R3はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を、R4は水素原子またはアミノ保護基を、
R5は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ保護
基を示す。)で表されるセファロスポリン化合物または
その薬理学的に許容される付加塩。
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、R3はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を、R4は水素原子またはアミノ保護基を、
R5は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ保護
基を示す。)で表されるセファロスポリン化合物または
その薬理学的に許容される付加塩。
【請求項4】 一般式(II):
【化2】 (式中、R 1およびR2は同一または異なって、低級ア
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、R3はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を示す。)で表される7−アミノセファロス
ポリン化合物またはその薬理学的に許容される付加塩。
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、R3はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を示す。)で表される7−アミノセファロス
ポリン化合物またはその薬理学的に許容される付加塩。
【請求項5】 請求項4記載の一般式(II)で表さ
れる化合物と、一般式(III):
れる化合物と、一般式(III):
【化3】 (式中、R4およびR5はそれぞれ前記と同意義)で表
される化合物またはその反応性誘導体とを反応させる工
程を経るか、 一般式(IV):
される化合物またはその反応性誘導体とを反応させる工
程を経るか、 一般式(IV):
【化4】 (式中、R1、R2、R4およびR5はそれぞれ前記と
同意義)で表される化合物と、一般式(V): X−R6 (V) (式中、R6はエステル残基を、Xはカルボキシルまた
はカルボキシルの反応性基と反応しうる基を示す。)で
表される化合物とを反応させる工程を経るか、 一般式(VI):
同意義)で表される化合物と、一般式(V): X−R6 (V) (式中、R6はエステル残基を、Xはカルボキシルまた
はカルボキシルの反応性基と反応しうる基を示す。)で
表される化合物とを反応させる工程を経るか、 一般式(VI):
【化5】 (式中、R1、R2、R3およびR5はそれぞれ前記と
同意義、Yはハロゲン原子を示す。)で表される化合物
と、一般式(VII):
同意義、Yはハロゲン原子を示す。)で表される化合物
と、一般式(VII):
【化6】 (式中、R4は前記と同意義)で表される化合物とを反
応させる工程を経るか、 一般式(VIII):
応させる工程を経るか、 一般式(VIII):
【化7】 (式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ前記と
同意義)で表される化合物と、一般式(IX): H2NOR5 (IX) (式中、R5は前記と同意義)で表される化合物とを反
応させる工程を経るか、または 一般式(X):
同意義)で表される化合物と、一般式(IX): H2NOR5 (IX) (式中、R5は前記と同意義)で表される化合物とを反
応させる工程を経るか、または 一般式(X):
【化8】 (式中、R3、R4およびR5はそれぞれ前記と同意
義)で表される化合物の3位ヒドロキシメチル基をカル
バモイル化する工程を経ることを特徴とする一般式
(I):
義)で表される化合物の3位ヒドロキシメチル基をカル
バモイル化する工程を経ることを特徴とする一般式
(I):
【化9】 (式中、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ
前記と同意義)で表されるセファロスポリン化合物また
はその薬理学的に許容される付加塩の製造法。
前記と同意義)で表されるセファロスポリン化合物また
はその薬理学的に許容される付加塩の製造法。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0168
【補正方法】変更
【補正内容】
【0168】また、経口吸収に及ぼす有機酸添加の効果
を明らかにするために、実施例7の化合物についての結
果を表3に示した。
を明らかにするために、実施例7の化合物についての結
果を表3に示した。
【表3】
【発明の効果】本発明のセファロスポリン化合物は、グ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して極めて優れた抗
菌活性を有し、且つその一部の化合物は消化管からの吸
収性に優れたものである。また、セファロスポリン化合
物の薬理学的に許容される付加塩は、その吸収性がさら
に向上されているため、経口用感染症予防治療剤として
特に望ましい。 ─────────────────────────────────────────────────────
ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して極めて優れた抗
菌活性を有し、且つその一部の化合物は消化管からの吸
収性に優れたものである。また、セファロスポリン化合
物の薬理学的に許容される付加塩は、その吸収性がさら
に向上されているため、経口用感染症予防治療剤として
特に望ましい。 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成5年3月24日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 (式中、R1 およびR2 は同一または異なって、低級ア
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、R3 はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を、R4 は水素原子またはアミノ保護基を、
R5 は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ保護
基を示す。)で表されるセファロスポリン化合物または
その薬理学的に許容される付加塩。
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、R3 はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を、R4 は水素原子またはアミノ保護基を、
R5 は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ保護
基を示す。)で表されるセファロスポリン化合物または
その薬理学的に許容される付加塩。
【請求項4】 一般式(II):
【化2】 (式中、R 1 およびR2 は同一または異なって、低級ア
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、R3 はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を示す。)で表される7−アミノセファロス
ポリン化合物またはその薬理学的に許容される付加塩。
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、R3 はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を示す。)で表される7−アミノセファロス
ポリン化合物またはその薬理学的に許容される付加塩。
【請求項5】 請求項4記載の一般式(II)で表される
化合物と、一般式(III) :
化合物と、一般式(III) :
【化3】 (式中、R4 およびR5 はそれぞれ前記と同意義)で表
される化合物またはその反応性誘導体とを反応させる工
程を経るか、 一般式(IV):
される化合物またはその反応性誘導体とを反応させる工
程を経るか、 一般式(IV):
【化4】 (式中、R1 、R2 、R4 およびR5 はそれぞれ前記と
同意義)で表される化合物と、一般式(V) : X−R6 (V) (式中、R6 はエステル残基を、Xはカルボキシルまた
はカルボキシルの反応性基と反応しうる基を示す。)で
表される化合物とを反応させる工程を経るか、 一般式(VI):
同意義)で表される化合物と、一般式(V) : X−R6 (V) (式中、R6 はエステル残基を、Xはカルボキシルまた
はカルボキシルの反応性基と反応しうる基を示す。)で
表される化合物とを反応させる工程を経るか、 一般式(VI):
【化5】 (式中、R1 、R2 、R3 およびR5 はそれぞれ前記と
同意義、Yはハロゲン原子を示す。)で表される化合物
と、一般式(VII) :
同意義、Yはハロゲン原子を示す。)で表される化合物
と、一般式(VII) :
【化6】 (式中、R4 は前記と同意義)で表される化合物とを反
応させる工程を経るか、 一般式(VIII):
応させる工程を経るか、 一般式(VIII):
【化7】 (式中、R1 、R2 、R3 およびR4 はそれぞれ前記と
同意義)で表される化合物と、一般式(IX): H2 NOR5 (IX) (式中、R5 は前記と同意義)で表される化合物とを反
応させる工程を経るか、または 一般式(X) :
同意義)で表される化合物と、一般式(IX): H2 NOR5 (IX) (式中、R5 は前記と同意義)で表される化合物とを反
応させる工程を経るか、または 一般式(X) :
【化8】 (式中、R3 、R4 およびR5 はそれぞれ前記と同意
義)で表される化合物の3位ヒドロキシメチル基をカル
バモイル化する工程を経ることを特徴とする一般式(I)
:
義)で表される化合物の3位ヒドロキシメチル基をカル
バモイル化する工程を経ることを特徴とする一般式(I)
:
【化9】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 およびR5 はそれぞれ
前記と同意義)で表されるセファロスポリン化合物また
はその薬理学的に許容される付加塩の製造法。
前記と同意義)で表されるセファロスポリン化合物また
はその薬理学的に許容される付加塩の製造法。
Claims (3)
- 【請求項1】 一般式(I) : 【化1】 (式中、R1 およびR2 は同一または異なって、低級ア
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、R3 はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を、R4 は水素原子またはアミノ保護基を、
R5 は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ保護
基を示す。)で表されるセファロスポリン化合物または
その薬理学的に許容される付加塩。 - 【請求項2】 一般式(II): 【化2】 (式中、R1 、R2 およびR3 はそれぞれ前記と同意
義)で表される7−アミノセファロスポリン化合物また
はその薬理学的に許容される付加塩。 - 【請求項3】 請求項2記載の一般式(II)で表される
化合物と、一般式(III) : 【化3】 (式中、R4 およびR5 はそれぞれ前記と同意義)で表
される化合物またはその反応性誘導体とを反応させる工
程を経るか、 一般式(IV): 【化4】 (式中、R1 、R2 、R4 およびR5 はそれぞれ前記と
同意義)で表される化合物と一般式(V) : X−R6 (V) (式中、R6 はエステル残基を、Xはカルボキシルまた
はカルボキシルの反応性基と反応しうる基を示す。)で
表される化合物とを反応させる工程を経るか、 一般式(VI): 【化5】 (式中、R1 、R2 、R3 およびR5 はそれぞれ前記と
同意義、Yはハロゲン原子を示す。)で表される化合物
と、一般式(VII) : 【化6】 (式中、R4 は前記と同意義)で表される化合物とを反
応させる工程を経るか、 一般式(VIII): 【化7】 (式中、R1 、R2 、R3 およびR4 はそれぞれ前記と
同意義)で表される化合物と、一般式(IX): H2 NOR5 (IX) (式中、R5 は前記と同意義)で表される化合物とを反
応させる工程を経るか、または 一般式(X) : 【化8】 (式中、R3 、R4 およびR5 はそれぞれ前記と同意
義)で表される化合物の3位ヒドロキシメチル基をカル
バモイル化する工程を経ることを特徴とする一般式(I)
: 【化9】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 およびR5 はそれぞれ
前記と同意義)で表されるセファロスポリン化合物また
はその薬理学的に許容される付加塩の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4057050A JPH05230068A (ja) | 1992-02-07 | 1992-02-07 | 3−ジ置換カルバモイルオキシメチルセファロスポリン化合物、その製造法および中間体化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4057050A JPH05230068A (ja) | 1992-02-07 | 1992-02-07 | 3−ジ置換カルバモイルオキシメチルセファロスポリン化合物、その製造法および中間体化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05230068A true JPH05230068A (ja) | 1993-09-07 |
Family
ID=13044624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4057050A Pending JPH05230068A (ja) | 1992-02-07 | 1992-02-07 | 3−ジ置換カルバモイルオキシメチルセファロスポリン化合物、その製造法および中間体化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH05230068A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS6272616A (ja) * | 1985-09-27 | 1987-04-03 | Toyama Chem Co Ltd | 抗菌剤 |
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JPH03112904A (ja) * | 1989-09-27 | 1991-05-14 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 抗菌剤 |
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JPH0692969A (ja) * | 1990-11-09 | 1994-04-05 | Eisai Co Ltd | 7−アシル−3−置換カルバモイルオキシセフェム化合物及びその製造法 |
-
1992
- 1992-02-07 JP JP4057050A patent/JPH05230068A/ja active Pending
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