JPH05230068A

JPH05230068A - ３−ジ置換カルバモイルオキシメチルセファロスポリン化合物、その製造法および中間体化合物

Info

Publication number: JPH05230068A
Application number: JP4057050A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Matsui; 博松井
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1992-02-07
Filing date: 1992-02-07
Publication date: 1993-09-07

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式(I) ：【化１】（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、低級ア
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、Ｒ³はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を、Ｒ⁴は水素原子またはアミノ保護基を、
Ｒ⁵は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ保護
基を示す。）で表されるセファロスポリン化合物または
その薬理学的に許容される付加塩、およびその製造法。【効果】本発明のセファロスポリン化合物は、グラム
陽性菌およびグラム陰性菌に対して極めて優れた抗菌活
性を有し、且つその一部の化合物は消化管からの吸収性
に優れたものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は細菌感染症の予防・治療
剤等として有用な新規セファロスポリン化合物、その製
造法および当該セファロスポリン化合物製造用の中間体
化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】近年、感
染症治療薬としてセファロスポリン化合物の研究の進展
はめざましく、抗菌力が強く、広範囲の抗菌スペクトル
を有するセファロスポリン化合物が種々開発されている
が、耐性菌の出現や疾病の状況等に応じた特徴ある抗菌
性、抗菌スペクトルを有する種々のセファロスポリン化
合物の出現がさらに待望されている。

【０００３】本発明者らも、先に下式（Ａ）：

【０００４】

【化１０】

【０００５】（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル
基を示す。）で表される化合物〔以下、化合物（Ａ）と
いう〕を提案している。これら化合物は、抗菌力が強
く、広範囲な抗菌スペクトルを有し、極めて有用な感染
症治療用注射剤となり得るが、一般的に経口吸収性に乏
しく、またセファロ環４位のカルボキシル基をエステル
化する、いわゆるプロドラッグの手法を用いても経口吸
収性は十分には改善されないという問題点がある。

【０００６】また、従来既知のセファロスポリン化合物
にしても、一般に経口吸収性に乏しく、通常は注射によ
って効果を発揮するものである。経口投与用のセファロ
スポリン化合物としては、セファレキシン、セファトリ
ジン、セファクロール、セフィキシム、セフディニー
ル、セフテラムピボキシル、セフポドキシムプロキセチ
ル、セフォチアムヘキセチル等が開発されているが、こ
れらは抗菌力がやや弱く、抗菌スペクトルもやや狭く、
また特にスタフィロコッカス・アウレウスに代表される
グラム陽性菌に対して効果が弱いため、グラム陽性菌に
対して更に改善された抗菌性を有する経口投与用のセフ
ァロスポリン化合物の出現が望まれている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】このような実情下で、本
発明者らは種々研究を重ねてきたところ、化合物（Ａ）
における３位のカルバモイル基をジ置換した後記化合物
が、グラム陽性菌に対して強い抗菌性を有する等の優れ
た抗菌性を有するとともに抗菌スペクトルも広く、さら
にその一部の化合物は消化管からの吸収性に優れたもの
であることを見出した。さらに、当該化合物の製造法を
確立するとともに、当該化合物を製造するために使用さ
れる新規化合物を見出して本発明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は、第一番目に、一般式
（Ｉ）：

【０００９】

【化１１】

【００１０】（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異な
って、低級アルキル基をまたは両者が結合して環を形成
してもよい基を、Ｒ³はカルボキシル基またはエステル
化されたカルボキシル基を、Ｒ⁴は水素原子またはアミ
ノ保護基を、Ｒ⁵は水素原子、低級アルキル基またはヒ
ドロキシ保護基を示す。）で表されるセファロスポリン
化合物〔以下、セファロスポリン化合物（Ｉ）という〕
またはその薬理学的に許容される付加塩に関するもので
ある。本発明は、第二番目に、一般式(II)：

【００１１】

【化１２】

【００１２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ
前記と同意義）で表される７−アミノセファロスポリン
化合物〔以下、化合物(II)という〕またはその薬理学的
に許容される付加塩に関する。本発明は、第三番目に、
一般式(II)で表される化合物と、一般式(III) ：

【００１３】

【化１３】

【００１４】（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記と
同意義)で表される化合物〔以下、化合物(III) とい
う〕またはその反応性誘導体を反応させる工程を経る
か、一般式(IV)：

【００１５】

【化１４】

【００１６】(式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵はそ
れぞれ前記と同意義)で表される化合物〔以下、化合物
(IV)という〕と一般式(V) ：Ｘ−Ｒ⁶ (V) （式中、Ｒ⁶はエステル残基を、Ｘはカルボキシルまた
はカルボキシルの反応性基と反応しうる基を示す。)で
表される化合物〔以下、化合物(V) という〕とを反応さ
せる工程を経るか、一般式(VI)：

【００１７】

【化１５】

【００１８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵はそ
れぞれ前記と同意義、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表
される化合物〔以下、化合物(VI)という〕と、一般式(V
II) ：

【００１９】

【化１６】

【００２０】（式中、Ｒ⁴は前記と同意義)で表される
化合物〔以下、化合物(VII) という〕とを反応させる工
程を経るか、

【００２１】一般式(VIII)：

【００２２】

【化１７】

【００２３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそ
れぞれ前記と同意義）で表される化合物〔以下、化合物
(VIII)という〕と、一般式(IX)：Ｈ₂ＮＯＲ⁵ (IX) （式中、Ｒ⁵は前記と同意義)で表される化合物〔以
下、化合物(IX)という〕とを反応させる工程を経るか、
または

【００２４】一般式(X) ：

【００２５】

【化１８】

【００２６】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ
前記と同意義)で表される化合物〔以下、化合物(X) と
いう〕の３位ヒドロキシメチル基をカルバモイル化する
工程を経ることを特徴とする、前記一般式(I) で表され
るセファロスポリン化合物（Ｉ）またはその薬理学的に
許容される付加塩の製造法に関する。

【００２７】以下に、本明細書において用いられる記号
について説明する。Ｒ¹およびＲ²に関して、低級アル
キル基としては、好ましくは炭素数１〜６であり、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等が挙げられる。

【００２８】Ｒ¹およびＲ²が結合して環を形成する場
合としては、例えばエチレン、プロピレン、ブチレン、
ペンチレン等のアルキレン基が挙げられる。

【００２９】Ｒ³に関して、エステル化されたカルボキ
シル基におけるエステルとしては、いわゆるカルボキシ
ル基の保護基、または生体内で容易に加水分解されて遊
離のカルボキシル基を与えるものを意味する。

【００３０】カルボキシル基の保護基としては次の様な
ものが例示される。 t-ブチル、t-アミル、ベンジル、p-ニトロベンジル、p-
メトキシベンジル、ベンズヒドリル、p-ニトロフェニ
ル、メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシ
メチル、メチルチオメチル、トリチル、2,2,2-トリクロ
ロエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジフェ
ニルメトキシベンゼンスルホニルメチル、ジメチルアミ
ノエチル。

【００３１】また生体内で容易に加水分解されるエステ
ルとしては、例えばフェニル、トリル、キシリル、イン
ダニル等の置換基を有していてもよいアリール基、1-ア
ルカノイルオキシアルキル基、1-アルコキシカルボニル
オキシアルキル基、フタリジル基、5-メチル-1,3- ジオ
キソレン-2- オン-4- イルメチル基等が挙げられる。

【００３２】1-アルカノイルオキシアルキル基における
アルカノイル部分の炭素数は１〜１０、好ましくは１〜
７であり、アルキル部分の炭素数は１〜３、好ましくは
１または２である。かかる基としては、例えばアセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、n-ブチリルオキ
シメチル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、n-バレリルオキシメチル、2-メチルブチリル
オキシメチル、イソバレリルオキシメチル、n-ヘキサノ
イルオキシメチル、3-メチルバレリルオキシメチル、ネ
オヘキサノイルオキシメチル、2-メチルヘキサノイルオ
キシメチル、2,2-ジメチルブチリルオキシメチル、ジエ
チルアセトキシメチル、ジプロピルアセトキシメチル、
2,2-ジメチルバレリルオキシメチル、ネオヘプタノイル
オキシメチル、シクロヘキサンカルボニルオキシメチ
ル、シクロヘキシルアセトキシメチル、1-アセトキシエ
チル、1-プロピオニルオキシエチル、1-n-ブチリルオキ
シエチル、1-イソブチリルオキシエチル、1-n-バレリル
オキシエチル、1-ピバロイルオキシエチル、1-イソバレ
リルオキシエチル、1-n-ヘキサノイルオキシエチル、1-
シクロヘキサンカルボニルオキシエチル等が挙げられ
る。

【００３３】また、1-アルコキシカルボニルオキシアル
キル基におけるアルコキシ部分の炭素数は好ましくは１
〜１０、より好ましくは１〜７で、アルキル部分の炭素
数は好ましくは１〜３、より好ましくは１または２であ
る。かかる基としては、例えば1-メトキシカルボニルオ
キシエチル、1-エトキシカルボニルオキシエチル、1-n-
プロポキシカルボニルオキシエチル、1-イソプロポキシ
カルボニルオキシエチル、1-n-ブトキシカルボニルオキ
シエチル、1-sec-ブトキシカルボニルオキシエチル、1-
tert- ブトキシカルボニルオキシエチル、1-ペンチルオ
キシカルボニルオキシエチル、1-シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシエチル等が挙げられる。

【００３４】Ｒ⁴およびＲ⁵に関して、アミノ保護基お
よびヒドロキシ保護基としては、β−ラクタム合成およ
びペプチド合成の分野でこの目的に用いられているもの
が便宜的に採用され、具体的には次のものが例示され
る。

【００３５】アミノ保護基としては、例えばフタロイ
ル、ホルミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル、メトキシメチルカルボ
ニル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリメチルシ
リル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-メチル
スルホニルエチルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボ
ニル（以下、ＢＯＣという）、トリチル等が挙げられ
る。

【００３６】ヒドロキシ保護基としては、例えばホルミ
ル、アセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2,2,2-ト
リクロロエトキシカルボニル、ベンゾイル、トリチル、
トリメチルシリル、テトラヒドロピラニル、1-メチル-1
−メトキシエチル等が挙げられる。

【００３７】Ｒ⁵における低級アルキル基については、
上述のＲ¹およびＲ²に関して述べたものが挙げられ
る。

【００３８】一般式(V) において、Ｒ⁶で示されるエス
テル残基は一般式（IV）の４位のカルボキシル基と反応
してエステルを形成しうる基であり、この例としては、
上述したカルボキシル基の保護基または生体内で容易に
加水分解されるエステルを挙げることができる。

【００３９】一般式(V) において、Ｘで表される“カル
ボキシルまたはカルボキシルの反応性基と反応しうる
基”としては、例えばハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素
等）、アルキルスルホニルオキシ（メタンスルホニルオ
キシ等）、アリールスルホニルオキシ（p-トルエンスル
ホニルオキシ等）が挙げられる。

【００４０】一般式(VI)において、Ｙで表されるハロゲ
ン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙
げられる。

【００４１】セファロスポリン化合物（Ｉ）および化合
物(II)は、それぞれそのアミノ基またはカルボキシル基
において、薬理学的に許容される付加塩を形成していて
もよい。

【００４２】アミノ基部分においては酸付加塩を形成す
るが、かかる酸付加塩を形成するための酸としては、ア
ミノ基部分と塩を形成し得、かつ医薬上許容される酸で
あれば特に制限はない。かかる酸としては塩酸、硫酸、
リン酸、硝酸等の鉱酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン
酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸等の有機酸が挙げられる。

【００４３】カルボキシル基における塩としては、例え
ばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩
等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等）、有機塩基塩（例えばトリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩等）が挙げ
られる。

【００４４】また、化合物（Ｉ）の７位側鎖部分：

【００４５】

【化１９】

【００４６】には、シン体、アンチ体の幾何異性体が存
在するが、好ましい化合物はシン体である。

【００４７】セファロスポリン化合物（Ｉ）および７−
アミノセファロスポリン化合物、その薬理学的に許容さ
れる付加塩は、例えば次の如き化合物が好適なものとし
て例示される。

【００４８】(1) 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 (2) 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル)-3-セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリルエステル
およびその塩酸塩 (3) 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオキシメチル
エステルおよびその塩酸塩 (4) 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1- イソプロポキシカル
ボニルオキシエチルエステルおよびその塩酸塩 (5) 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイル
オキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸およびそのナ
トリウム塩 (シン異性体) (6) 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイル
オキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステルおよびその塩酸塩 (シン異性体)

【００４９】(7) 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-
2-ヒドロキシイミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチル
カルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸
1-イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルお
よびその塩酸塩 (シン異性体) (8) 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メトキシイ
ミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸およびそのナト
リウム塩 (シン異性体) (9) 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メトキシイ
ミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステルおよびその塩酸塩（シン異性体) (10)7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1-sec- ブトキシカルボ
ニルオキシエチルエステルおよびその塩酸塩 (11)7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイル
オキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1-sec- ブト
キシカルボニルオキシエチルエステルおよびその塩酸塩
（シン異性体） (12)7-アミノ-3-(N-エチル-N- メチルカルバモイルオキ
シメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸およびそのピバロ
イルオキシメチルエステル

【００５０】(13)7-アミノ-3-(N,N-ジエチルカルバモイ
ルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸およびその
ピバロイルオキシメチルエステル (14)7-アミノ-3-(1-ピロリジニル) カルボニルオキシメ
チル-3- セフェム-4-カルボン酸およびそのピバロイル
オキシメチルエステル (15)7-アミノ-3-(1-ピペリジニル) カルボニルオキシメ
チル-3- セフェム-4-カルボン酸およびそのピバロイル
オキシメチルエステル (16)7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(N- エチル-N- メチルカルバ
モイルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸（シン
異性体）およびそのピバロイルオキシメチルエステル (17)7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイル
オキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 (シン異性
体) およびそのピバロイルオキシメチルエステル (18)7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(1- ピロリジニル) カルボニ
ルオキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸 (シン異性
体) およびそのピバロイルオキシメチルエステル (19)7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシ
イミノ- アセトアミド]-3-(1- ピペリジニル) カルボニ
ルオキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸 (シン異性
体) およびそのピバロイルオキシメチルエステル

【００５１】セファロスポリン化合物（Ｉ）、その薬理
学的に許容される付加塩は、例えば次のようにして製造
される。

【００５２】（製法１）化合物(II)と化合物(III) また
はその反応誘導体とを反応させる方法。

【００５３】化合物(III) は遊離カルボン酸のまま、あ
るいはその反応性誘導体として本反応（アシル化反応）
に用いられ、いずれの態様も本発明に包含される。即
ち、遊離酸あるいはナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩として、あるい
はその酸ハライド（酸クロライド、酸ブロマイド等）、
酸無水物、混合酸無水物〔置換リン酸（ジアルキルリン
酸等）、アルキル炭酸（モノエチル炭酸等）等〕、活性
アミド（イミダゾール等とのアミド）、エステル（シア
ノメチルエステル、4-ニトロフェニルエステル等）等の
反応性誘導体として当該アシル化反応に供される。

【００５４】また、この反応において、化合物(III) を
遊離酸または塩の状態で使用する場合には、縮合剤の存
在下で反応を行うのが好ましく、縮合剤としては、例え
ばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のN,N'−ジ
置換カルボジイミド類；1-エチル-3-(3'−ジメチルアミ
ノプロピル) カルボジイミド、N-シクロヘキシル-N'-モ
ルホリノエチルカルボジイミド、N-シクロヘキシル-N'-
(4- ジエチルアミノシクロヘキシル) カルボジイミド等
のカルボジイミド化合物；N,N'−カルボニルジイミダゾ
ール、N,N'−チオニルジイミダゾールのようなアゾライ
ド化合物等の脱水剤等が用いられる。これらの縮合剤を
用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進
行すると考えられる。

【００５５】本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。
溶媒としては、具体的には水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン等、およびこれら
の混合物が挙げられる。本反応は、好ましくは室温〜冷
却下（−２０℃〜０℃）にて行われる。

【００５６】上記の方法で得たセファロスポリン化合物
（Ｉ）、その薬理学的に許容される付加塩は、通常保護
基を有している。保護基の脱離手段としては、その保護
基の種類に応じて、酸による分解（例えば、ホルミル、
ＢＯＣ、トリチル、テトラヒドロピラニル等は、塩酸や
トリフルオロ酢酸等の酸による分解）、塩基による分解
（例えば、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等
は、水酸化ナトリウムや重炭酸ナトリウム等の塩基によ
る分解）、ヒドラジンによる分解（例えば、フタロイル
等はヒドラジンによる分解）、接触還元（例えば、ベン
ジル、ベンジルオキシカルボニル等は、パラジウム−炭
素等による分解）等が採られ、これらは、β−ラクタム
合成およびペプチド合成で用いられる常法を適宜選択し
て行うことができる。

【００５７】化合物(II)は、例えば式(II-1)：

【００５８】

【化２０】

【００５９】（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記と
同意義、Ｒ⁷は水素原子またはアミノ保護基を示す。）
で表される化合物〔以下、化合物(II-1)という〕をエス
テル化することによって、特に化合物(II-1)と化合物
(V) とを反応させることによって製造される。

【００６０】式(II-1)のＲ⁷に関して、アミノ保護基と
しては、自体既知のアミノ保護基、例えばベンジルカル
ボニル、2-チエニルアセチル、2-フリルアセチル、D-5-
アミノ-5- カルボキシバレリル、ＢＯＣ、トリチル、フ
タロイル、o-ヒドロキシベンジリデン等が挙げられる。

【００６１】本反応に関して、化合物(II-1)はその反応
性誘導体（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩等）として反応に供する
ことが好ましい。

【００６２】本反応は、△²-異性体の副生をさけるため
に通常は−２０〜４０℃、好ましくは−２０〜０℃の冷
却下に、また反応を阻害しない溶媒（例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチレン
ホスホリックトリアミド、アセトン、アセトニトリル
等）の存在下に容易に進行させることができる。

【００６３】本反応において、式(II-1)中のＲ⁷はアミ
ノ保護基であることが好ましく、この場合化合物(II-1)
と化合物(V) との反応によって、式(II)における７位の
アミノ基が保護された化合物が得られるが、保護基は自
体既知の脱離手段にて脱離することができる。

【００６４】当該保護基の脱離手段としては、具体的に
はベンジルカルボニル、2-チエニルアセチル、2-フリル
アセチル、D-5-アミノ-5- カルボキシバレリル等の脱離
には、例えば五塩化リンによるイミノクロル化を経てメ
タノールで分解する方法等が、ＢＯＣ、トリチル、o-ヒ
ドロキシベンジリデン等の脱離には、例えば酸（例えば
塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等）によって処理する方
法等が、フタロイル等の脱離には、例えばヒドラジンを
用いるインゲマンス法等が挙げられる。

【００６５】（製法２）化合物(IV)と化合物(V) とを反
応させる方法。

【００６６】本反応に関して、化合物(IV)はその反応性
誘導体（例えばナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ
金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩等）として反応に供すること
が好ましい。

【００６７】本反応は、△²-異性体の副生をさけるため
に通常は−２０〜４０℃、好ましくは−２０〜０℃の冷
却下に、また反応を阻害しない溶媒（例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチレン
ホスホリックトリアミド、アセトン、アセトニトリル
等）の存在下に容易に進行させることができる。

【００６８】本反応において、出発原料としての化合物
(IV)は化合物(II-1)と化合物(III)とを製法１と同様に
反応させることによって製造することができる。

【００６９】（製法３）化合物(VI)と化合物(VII) とを
反応させる方法。

【００７０】本反応において、化合物(VI)と化合物(VI
I) との反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラド
ロフラン、アルコールまたは反応に悪影響を及ぼさない
他の溶媒、あるいはそれらと水との混合物等の溶媒中で
行われる。反応に要する時間は通常３０分〜１０数時間
である。反応温度は特に限定されないが、通常室温から
６０℃の間で行われる。

【００７１】出発原料としての化合物(VI)は公知の方
法、即ち、一般式(XI)：Ｙ−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ (XI) （式中、Ｙは前記と同意義）で示される化合物(XI)にて
化合物(II)をアシル化し、ニトロソ化、オキシム化する
方法により製造することができる。

【００７２】（製法４）化合物(VIII)化合物(IX)とを反
応させる方法。

【００７３】本反応において、化合物(VIII)と化合物(I
X)との反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アルコールまたは反応に悪影響を及ぼさない
他の溶媒、またはそれらと水との混合物等の溶媒中で行
われる。反応に要する時間は通常３０分〜１０数時間で
ある。反応温度は特に限定されないが、通常室温から６
０℃の間で行われる。

【００７４】出発原料としての化合物(VIII)は公知の方
法、即ち、一般式(XII) ：

【００７５】

【化２１】

【００７６】（式中、Ｒ⁴は前記と同意義）で表される
化合物(XII) にて化合物(II)をアシル化する方法により
製造することができる。

【００７７】（製法５）化合物(X) の３位ヒドロキシメ
チル基をカルバモイル化する方法。

【００７８】化合物(X) の３位ヒドロキシメチル基をカ
ルバモイル化する方法は、例えば特開昭５５−５７５９
２号公報に開示されているように、ヒドロキシメチル基
にホスゲンあるいはN,N'- カルボニルジイミダゾールを
反応させ、反応性誘導体とした後、一般式(XIII)：Ｒ¹−ＮＨ−Ｒ² (XIII) （式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記と同意義）で表
される化合物(XIII)を反応させることによって製造する
ことができる。

【００７９】また、ヒドロキシメチル基に2-ヒドロキシ
イミノ-2- フェニルアセトニトリルにホスゲンを反応さ
せ、導かれる式(XIV) ：

【００８０】

【化２２】

【００８１】で表される化合物(XIV) を反応させ、式(X
V)：

【００８２】

【化２３】

【００８３】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ
前記と同意義）で表される化合物(XV)に導き、これに化
合物(XIII)を反応させることによっても製造することが
できる。

【００８４】なお、このヒドロキシメチル基をカルバモ
イル化する方法は、セファロフポリン化合物(I) を製造
する方法のみならず、当該方法によって化合物(II)およ
び(II-1)等の３−ジ置換カルバモイルオキシメチルセフ
ァロスポリン誘導体を合成することもできる。

【００８５】本反応において、化合物(X) と化合物(XI
V) との反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホル
ム、塩化メチレン、酢酸エチルまたは反応に悪影響を及
ぼさない他の溶媒、およびこれらの混合物中で行われ
る。反応に要する時間は通常30分〜10数時間である。反
応温度は特に限定されないが、好ましくは室温〜冷却下
（−２０〜０℃）にて行われる。

【００８６】化合物(XV)と化合物(XIII)との反応は通
常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エ
チルまたは反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒、および
これらの混合物中で行われる。反応に要する時間は１０
〜３０分である。反応温度は特に限定されないが、好ま
しくは室温〜冷却下（−２０〜０℃）にて行われる。

【００８７】出発原料としての化合物(X) は、既知の方
法、即ち化合物(III) にて7-アミノ-3- ヒドロキシメチ
ルセファロスポリン誘導体をアシル化することにより製
造することができる。

【００８８】化合物(I) は、自体既知の方法によって、
その薬理学的に許容される付加塩にすることができる。

【００８９】

【作用・効果】Ｒ³がカルボキシル基であるセファロス
ポリン化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される付
加塩は優れた抗菌活性を有するものであり、スタフィロ
コッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus) 、スタ
フィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus ep
idermidis)等のグラム陽性菌、エシェリヒア・コリー(E
scherichia coli)、クレブシラ・ニューモニア(Klebsie
lla pneumoniae) 、プロテウス・ブルガリス(Proteus v
ulgaris)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilli
s)、モルガネラ・モルガニイ(Morganella morganii) 等
のグラム陰性菌のいずれに対しても極めて優れた抗菌活
性を有する。即ち、セファロスポリン化合物（Ｉ）およ
びその薬理学的に許容される付加塩はグラム陰性菌に対
する抗菌力が保持されながら、グラム陽性菌に対する抗
菌力も著しく向上した価値のある抗菌剤である。しかも
これら化合物は極めて低毒性である。

【００９０】また、Ｒ³がエステル化されたカルボキシ
ル基であるセファロスポリン化合物（Ｉ）およびその薬
理学的に許容される付加塩は、経口投与することによっ
て速やかに血中へ吸収されて、代謝物であるＲ³がカル
ボキシル基であるセファロスポリン化合物（Ｉ）または
その薬理学的に許容される付加塩の高い血中濃度が得ら
れ、しかもこの高血中濃度が長時間持続する。

【００９１】さらに、Ｒ³がエステル化されたカルボキ
シル基であるセファロスポリン化合物（Ｉ）をその付加
塩となすことによって消化管内での溶解性が著しく高ま
り、吸収効率がさらに改善され、吸収性が一層高まる。

【００９２】セファロスポリン化合物（Ｉ）およびその
薬理学的に許容される付加塩は、感染症（特に、細菌
症）予防・治療剤として有用である。当該細菌感染症予
防・治療剤は、例えば人を含む温血動物（犬、ネコ、
牛、馬、ラット、マウス等）の細菌に起因する疾患（例
えば化膿性疾患、呼吸器感染症、胆道感染症、***
症等）に対する予防・治療剤として用いることができ
る。

【００９３】Ｒ³がカルボキシル基であるセファロスポ
リン化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される付加
塩は、直腸用組成物（例えば坐剤または貯留浣腸）とし
て、あるいは注射剤として処方することもできる。

【００９４】Ｒ³がエステル化されたカルボキシル基で
あるセファロスポリン化合物（Ｉ）またはその薬理学的
に許容される付加塩よりなる感染症予防治療剤は経口投
与によって上述の通りの優れた作用を有するものであ
り、通常は経口剤とされて経口的に投与される。

【００９５】この感染症予防治療剤は、自体公知の手段
に従って医薬用賦形剤で希釈することにより製造するこ
とができる。例えば、賦形剤としては具体的には、デン
プン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム
等が使用される。

【００９６】ところで、当該経口投与用細菌感染症治療
剤にはさらに有機酸を添加することが好ましい。かくし
てＲ³がエステル化されたカルボキシル基であるセファ
ロスポリン化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容され
る付加塩の消化管での溶解性が高まり、ひいては血中へ
の吸収がより容易になる。

【００９７】有機酸としては医薬上許容されるものであ
れば特に制限はなく、例えばマレイン酸、フマル酸、酒
石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、マン
デル酸、マロン酸、安息香酸等の有機カルボン酸等が好
ましいものとして挙げられる。かかる有機酸の添加量
は、Ｒ³がエステル化されたカルボキシル基であるセフ
ァロスポリン化合物（Ｉ）またはその付加塩の１モルに
対して、通常０．０１〜２０モル、好ましくは０．０２
〜２モルである。

【００９８】当該経口投与用細菌感染症治療剤には、所
望によりさらに他の添加剤を配合してもよく、例えば結
合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セル
ロース等）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、
タルク等）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、タルク等）等が好ましい添加剤として挙げ
られる。諸成分を混合したのち、混合物を自体公知の手
段に従い、例えばカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、
ドライシロップ等経口投与に適した剤型に製剤化するこ
とによって経口投与用細菌感染症治療剤が製造される。

【００９９】セファロスポリン化合物（Ｉ）およびその
薬理学的に許容される塩の投与量は、投与対象、症状、
その他によって異なるが、例えば成人の化膿性疾患に対
して投与する場合、例えば１回量約１〜４０ mg/kg体重
程度を１日１〜４回程度経口投与する。

【０１００】セファロスポリン化合物（Ｉ）およびその
薬理学的に許容される付加塩と、他の抗菌活性物質、例
えば抗菌剤（ペニシリン類、アミノグルコシド類、セフ
ァロスポリン類等）または細菌感染による全身的な症状
の治療剤（解熱剤、鎮痛剤、消炎剤等）を併用してもよ
い。

【０１０１】次に実施例を挙げて本発明化合物の物性お
よび製造法を具体的に説明するが、本発明はこれによっ
て限定されるものではない。

【０１０２】

【実施例】

実施例１ 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチル)-
3-セフェム-4- カルボン酸

【０１０３】(１) 2- ヒドロキシイミノ-2- フェニル
アセトニトリル10.96gおよびジメチルアニリン9.09g を
ベンゼン67mlおよびジオキサン6.7 mlの混液に溶解し、
トリクロロメチルクロロホルメート7.42 gのベンゼン67
mlの溶液に０〜３℃にて滴下した。５℃にて１時間その
後室温にて１４時間撹拌後、テトラヒドロフラン300 ml
を加え３℃に冷却した。7-t-ブトキシカルボニルアミノ
-3- ヒドロキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルを22.3 g加え、トリエチルアミン6.
9 mlのテトラヒドロフラン90mlの溶液を同温度にて滴下
し、その後室温にて28時間撹拌した。

【０１０４】減圧下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
400 mlに溶解し10％クエン酸水溶液、飽和重曹水、次い
で飽和食塩水各々200 mlにて順次洗浄後、無水ボウ硝に
て乾燥した。脱色炭処理後、減圧下酢酸エチルを留去
し、残渣にジエチルエーテル150 mlおよびイソプロピル
エーテル700 mlを加え、室温にて１時間撹拌晶析し、析
出晶を濾取し、7-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(2-
フェニルアセトニトリル-2- イル- イミノオキシ) カル
ボニルオキシメチル]-3-セフェム-4- カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステルの白色結晶22.47gを得た。

【０１０５】ＩＲ（nujol, cm ^-1）2230, 1790, 1725,
1700 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 1.45 (s, 9H, -OC(CH₃)₃) 3.70 (br.s, 2H, C₂-H₂) 4.80〜5.40 (m, 3H, C₃-CH₂-, C₆-H) 5.65 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C₇-H) 6.95 (s, 1H, -CO₂CH<) 7.10〜8.20 (m, 16H, フェニル×3, -CONH-)

【０１０６】(２) (１) の化合物22.4 gをジキサン224
mlおよび水22mlの混液に溶解し、３℃にて50％ジメチ
ルアミン水溶液3.07 gのジオキサン15mlの溶液を滴下し
同温度にて10分間撹拌した。酢酸エチル500 mlを加え、
10％クエン酸水溶液300 mlにて洗浄し、水層をさらに酢
酸エチル100 mlにて抽出した。酢酸エチル層を合わせ、
飽和食塩水100 mlにて洗浄後、無水ボウ硝にて乾燥し
た。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン- 酢酸エチル
にて溶出し目的分画の溶媒を減圧下留去して、7-t-ブト
キシカルボニルアミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリル
エステルの泡状粉末17.6 gを得た。

【０１０７】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1785, 1710 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 1.45 (s, 9H, -OC(CH₃)₃) 2.80 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.60 (s, 2H, C₂-H₂) 4.65, 4.95 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C₃-CH₂-) 5.13 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.60 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C₇-H) 6.92 (s, 1H, -CO₂CH<) 7.10〜7.70 (m, 10H, フェニル×2) 8.00 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)

【０１０８】(３) (２）の化合物 10.0gをアニソール1
0mlに溶解し、5 ℃にてトリフルオロ酢酸30mlを加え同
温度にて15分間撹拌した。イソプロピルエーテル 600ml
中に注加し、析出物を濾取して4.6gの粉末を得た。この
粉末4.6gを水46mlに懸濁し、氷冷下、飽和重曹水にてpH
=7.0とし溶解させた。2N- 塩酸を加えpH=3.0とし、同温
度にて30分間撹拌し、析出物を濾取して標題化合物の粉
末 3.07gを得た。

【０１０９】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1800, 1695 ＮＭＲ（DMSO -d₆＋20% DCl,δppm ） 2.85 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.65 (s, 2H, C₂-H₂) 4.00〜5.80 (m, 4H, C₃-CH₂-, C₆-H, C₇-H )

【０１１０】実施例２ 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチル)-
3-セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸
塩

【０１１１】(１) 2-ヒドロキシイミノ-2- フェニルア
セトニトリル10.96gおよびジメチルアニリン 9.09gをベ
ンゼン67mlおよびジオキサン 6.7mlの混液に溶解し、ト
リクロロメチルクロロホルメート 7.42gのベンゼン67ml
の溶液に０〜３℃にて滴下した。その後室温にて20時間
撹拌後、テトラヒドロフラン 300mlを加え０℃に冷却し
た。7-(2- フェニルアセトアミド)-3-ヒドロキシメチル
-3- セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリルエステル 2
3.1gを加え、トリエチルアミン 6.9mlのテトラヒドロフ
ラン90mlの溶液を同温度にて滴下し、その後室温にて20
時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
400mlに溶解し、10％クエン酸水溶液、飽和重曹水、次
いで飽和食塩水各々 200mlにて順次洗浄後、無水ボウ硝
にて乾燥した。脱色炭処理後、減圧下酢酸エチルを留去
し、結晶性の残渣にジエチルエーテル300ml を加え濾取
し、7-(2- フェニルアセトアミド)-3-[(2-フェニルアセ
トニトリル-2- イル−イミノオキシ）カルボニルオキシ
メチル〕-3- セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステルの白色結晶 18.6gを得た。

【０１１２】ＩＲ（nujol, cm ^-1）2350, 1800, 1780,
1730, 1650 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 3.30〜4.10 (m, 2H, C₂-H₂) 3.55 (s, 2H, -CH₂CO-) 4.80〜5.50 (m, 3H, C₃-CH₂-, C₆-H) 5.85 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C₇-H) 6.95 (s, 1H, -CO₂CH<) 7.00〜8.10 (m, 20H, フェニル×4) 9.16 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)

【０１１３】(２) (１) の化合物17.64gをジオキサン
140mlおよび水14mlの混液に溶解し2℃にて50％ジメチル
アミン水溶液 2.32gのジオキサン20mlの溶液を滴下し、
同温度にて15分間撹拌した。酢酸エチル 400mlを加え、
10％クエン酸水溶液 200mlにて洗浄し、水層を更に酢酸
エチル 100mlにて抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽
和食塩水 100mlにて洗浄後、無水ボウ硝にて乾燥した。
減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン- 酢酸エチルにて
溶出し、目的分画の溶媒を減圧下留去すると、7-(2- フ
ェニルアセトアミド)-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリル
エステルの泡状粉末9.1gを得た。

【０１１４】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1780, 1700 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 2.80 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.55 (s, 2H, -CH₂CO-) 3.62 (br.s, 2H, C₂-H₂) 4.63, 4.95 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C₃-CH₂-) 5.15 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.80 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C₇-H) 6.95 (s, 1H, -CO₂CH<) 7.00〜7.80 (m, 15H, フェニル×3) 9.15 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)

【０１１５】(３）五塩化リン 4.27gを塩化メチレン44m
lに懸濁し、5 ℃に冷却した。ピリジン1.66mlを加え同
温度にて１時間撹拌後、−５℃に冷却し (２) の化合物
3.21gを加え、−５〜０℃にて更に１時間撹拌した。そ
の後−35℃に冷却し、メタノール8.0ml を−35〜−20℃
にて滴下し、同温度にて1 時間撹拌後、水 8.0mlを加
え、０℃にて30分間撹拌した。水50mlを加え分液後、水
層を更に塩化メチレン20mlにて抽出した。塩化メチレン
層を合わせ、10％クエン酸水溶液、飽和重曹水、次いで
飽和食塩水各々50mlにて順次洗浄後、無水ボウ硝にて乾
燥した。減圧下、溶液を約20mlまで濃縮し、氷冷下9.33
N-塩化水素イソプロパノール溶液0.55mlおよびジエチル
エーテル 100mlを加え、析出物を濾取し、標題化合物の
粉末 2.35gを得た。

【０１１６】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1790, 1710 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 2.80 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.72 (br.s, 2H, C₂-H₂) 4.72, 5.00 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C₃-CH₂-) 5.25 (s, 2H, C₆-H, C₇-H) 6.95 (s, 1H, -CO₂CH<) 7.00〜7.70 (m, 10H, フェニル×2) 3.00〜5.00 (br, 3H, -N⁺H₃)

【０１１７】実施例３ 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチル)-
3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テル塩酸塩

【０１１８】(１) 実施例１の化合物 500mgを水５mlに
懸濁し、トリエチルアミン0.24mlを加え溶解させた。ジ
-t- ブチル- ジ- カーボネート 400mgのジオキサン 2.5
mlの溶液を加え室温にて17時間撹拌した。水20mlを加え
酢酸エチル20mlにて洗浄し酢酸エチル層を更に水20mlに
て抽出した。水層を合わせ、酢酸エチル10mlにて洗浄
後、水層にクエン酸を加え酸性とし酢酸エチル30mlにて
２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水20ml
にて洗浄し無水ボウ硝にて乾燥後、減圧下酢酸エチルを
留去して 7-t- ブトキシカルボニルアミノ-3-(N,N-ジメ
チルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボ
ン酸の泡状粉末 660mgを得た。

【０１１９】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1785, 1700 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 1.43 (s, 9H, -OC(CH₃)₃) 2.85 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.55 (br.s, 2H, C₂-H₂) 4.65, 5.02 (ABq, J=14.0Hz, 2H, C₃-CH₂-) 5.05 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.48 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C₇-H) 7.93 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-) 3.10〜4.00 (br, 1H, -CO₂H)

【０１２０】(２) (１) の化合物1.05g をN,N-ジメチ
ルアセトアミド 5.27ml に溶解しジシクロヘキシルアミ
ン 0.53ml を加え−５℃に冷却した。ピバロイルオキシ
メチルヨーダイド 953mgを加え、−５〜０℃にて1.5 時
間撹拌した。酢酸エチル 20mlを加え不溶物を濾過し濾
液を 10 ％クエン酸水溶液、飽和重曹水、次いで飽和食
塩水、各々 20ml にて順次洗浄し無水ボウ硝にて乾燥
後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン−酢酸エチ
ルにて溶出し、目的分画の溶媒を減圧下留去して 7-t-
ブトキシカルボニルアミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステルの泡状粉末 760mgを得た。

【０１２１】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1790, 1755, 1700 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 1.27 (s, 9H, -COC(CH₃)₃) 1.43 (s, 9H, -OC(CH₃)₃) 2.85 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.60 (br.s, 2H, C₂-H₂) 4.53, 5.00 (ABq, J=14.0Hz, 2H, C₃-CH₂-) 5.10 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.50 (d ×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C₇-H) 5.65〜6.00 (m, 2H, -CO₂CH₂-) 7.95 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)

【０１２２】(３) ( ２) の化合物 740mg をギ酸 3.7m
l に溶解し、５℃にて 9.33N- 塩化水素イソプロパノ
ール溶液 0.62ml を加え同温度にて５分間撹拌した。ジ
エチルエーテル 40ml およびイソプロピルエーテル 60m
l を加え、析出したガム状物をデカンテーションにて分
離し、得られたガム状物をメタノール５mlに溶解し、イ
ソプロピルエーテル 50ml を加えた。析出晶を濾取し、
標題化合物 590mgを得た。

【０１２３】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1785, 1750, 1710 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 1.25 (s, 9H, -COC(CH₃)₃) 2.80 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.80 (s, 2H, C₂-H₂) 4.70, 5.10 (ABq, J=14.0Hz, 2H, C₃-CH₂-) 5.10〜5.50 (m, 2H, C₆-H, C₇-H) 5.60〜6.20 (m, 2H, -CO₂CH₂-) 7.00〜11.00 (br, 3H, -N ⁺H₃)

【０１２４】実施例４ 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチル)-
3-セフェム-4- カルボン酸 1- イソプロポキシカルボニ
ルオキシエチルエステル塩酸塩

【０１２５】(１) 実施例２( ２) の化合物 2.9g をア
ニソール 2.9mlに溶解し、５℃にてトリフルオロ酢酸
8.7mlを加え同温度にて 15 分間撹拌した。イソプロピ
ルエーテル 150mlに注加し、析出物を濾取して 7-(2-フ
ェニルアセトアミド)-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸の粉末 1.88gを
得た。

【０１２６】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1780, 1725, 1685 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 2.85 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.30〜3.90 (m, 4H, C₂-H₂,-CH₂CO-) 4.75, 5.03 (ABq, J=14.0Hz, 2H, C₃-CH₂-) 5.08 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.70 (d ×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C₇-H) 7.30 (s, 5H, フェニル) 9.08 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)

【０１２７】(２) （１) の化合物 1.3g をN,N-ジメチ
ルアセトアミド 6.5mlに溶解し、ジシクロヘキシルアミ
ン 0.68ml を加え−５℃に冷却した。1-イソプロポキシ
カルボニルオキシエチルヨーダイド 1.08gを加え−５〜
０℃にて２時間撹拌した。酢酸エチル 20ml を加え不溶
物を濾過し、濾液に酢酸エチル 100mlを加え、10％クエ
ン酸水溶液 50ml にて洗浄した。水層をさらに酢酸エチ
ル 50ml にて抽出し、酢酸エチル層を合わせ、飽和重曹
水、飽和食塩水、各々 50ml にて洗浄し、無水ボウ硝に
て乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸
エチルにて溶出し、目的分画の溶媒を減圧下留去して 7
-(2-フェニルアセトアミド)-3-(N,N- ジメチルカルバモ
イルオキシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1- イソ
プロポキシカルボニルオキシエチルエステルの泡状粉末
1.2g を得た。

【０１２８】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1760, 1700 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 1.25 (d, J=6.0Hz, 6H, -(CH₃)₂) 1.50 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH₃) 2.85 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.55 (s, 2H, -CH₂CO-) 3.63 (br.s, 2H, C₂-H₂) 4.50〜5.00 (m, 3H, C₃-CH₂-, -OCO₂CH<) 5.13 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.75 (d ×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C₇-H) 6.60〜7.00 (m, 1H, -CO₂CH<) 7.30 (s, 5H, フェニル) 9.10 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)

【０１２９】(３) 五塩化リン 1.82gを塩化メチレン 18
ml に懸濁し、５℃に冷却した。ピリジン 0.71ml を加
え同温度にて1 時間撹拌後、−５℃に冷却し（２) の化
合物 1.2g を加え、−５〜０℃にてさらに１時間撹拌し
た。その後、−35℃に冷却し、メタノール 3.5mlを−35
〜−20℃にて滴下し、同温度にて１時間撹拌後、水 3.5
mlを加え０℃にて 30 分間撹拌した。塩化メチレン 100
mlおよび水 50ml を加え、分液後水層を塩化メチレン 5
0ml にて４回抽出した。塩化メチレン層を合わせ、５％
食塩水、飽和重曹水次いで飽和食塩水各々 50ml にて順
次洗浄し、無水ボウ硝にて乾燥した。9.33N-塩化水素イ
ソプロパノール溶液 0.35ml を加え減圧下溶液を約 10m
l まで濃縮し、ジエチルエーテル 100mlを加え析出物を
濾取して標題化合物の粉末 820mgを得た。

【０１３０】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1790, 1760, 1705 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 1.25 (d, J=6.0Hz, 6H, -(CH₃)₂) 1.50 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH₃) 2.85 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.73 (br.s, 2H, C₂-H₂) 4.40〜5.10 (m, 3H, C₃-CH₂-, -OCO₂CH<) 5.23 (br.s, 2H, C₆-H, C₇-H) 6.50〜7.10 (m, 1H, -CO₂CH<) 3.00〜10.00 (br, 3H, -N ⁺H₃)

【０１３１】実施例５ 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシイミ
ノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキ
シメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 (シ
ン異性体)

【０１３２】(１) 2-(2- トリチルアミノチアゾール-4-
イル)-2-トリチルオキシイミノ酢酸ジシクロヘキシル
アミン塩（シン異性体) 2.8g、および実施例２の化合物
1.5g を塩化メチレン 45ml に懸濁し、−10℃に冷却し
た。ピリジン 0.53ml 、オキシ塩化リン 0.46ml を順次
加え同温度にて 20 分間撹拌した。酢酸エチル 200mlを
加え、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水各々 100mlにて
順次洗浄し、無水ボウ硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ベンゼン−酢酸エチルにて溶出し、目的分画の溶媒
を減圧下留去して 7-[2-(2- トリチルアミノチアゾール
-4- イル)-2-トリチルオキシイミノ- アセトアミド]-3-
(N,N- ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム
-4- カルボン酸ベンズヒドリルエステル (シン異性体)
の泡状粉末2.49g を得た。

【０１３３】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1790, 1690 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 2.80 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.65 (br.s, 2H, C₂-H₂) 4.70, 5.03 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C₃-CH₂-) 5.27 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.97 (d ×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C₇-H) 6.60 (s, 1H, チアゾールC₅-H) 6.95 (s, 1H, -CO₂CH<) 7.00〜7.70 (m, 40H, フェニル×8) 8.75 (br.s, 1H, チアゾールC₂-NH-) 9.93 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)

【０１３４】(２) （１) の化合物 2.49gをアニソール
2.5mlに溶解し、５℃にてトリフルオロ酢酸 7.5mlを加
え同温度にて６時間撹拌した。イソプロピルエーテル 2
00ml中に注加し、析出物を濾取して 900mgの粉末を得
た。得られた粉末を水 90ml に懸濁し、飽和重曹水にて
pH=7.5 とし溶解させた。ダイヤイオン HP-21 90ml に
吸着させ、水洗後、７％アセトニトリル水溶液にて溶出
させ、目的分画を減圧下濃縮した。得られた溶液を凍結
乾燥し、標題化合物の粉末 600mgを得た。

【０１３５】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1765, 1680 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 2.85 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.40 (br.s, 2H, C₂-H₂) 4.75, 5.05 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C₃-CH₂-) 5.05 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.70 (br.s, 1H, C₇-H) 6.67 (s, 1H, チアゾールC₅-H) 7.15 (br.s, 2H, -NH₂) 9.45 (br.s, 1H, -CONH-) 10.50 〜13.00 (br, 1H, -OH)

【０１３６】実施例６ 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシイミ
ノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキ
シメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステル塩酸塩 (シン異性体)

【０１３７】(１) 2-(2- トリチルアミノチアゾール-4-
イル)-2-トリチルオキシイミノ酢酸ジシクロヘキシル
アミン塩（シン異性体) 1.25g および実施例３の化合物
0.55gを塩化メチレン 25ml に懸濁し、−10℃に冷却し
た。ピリジン 0.24ml 、オキシ塩化リン 0.20ml を順次
加え同温度にて20分間撹拌した。酢酸エチル 100mlを加
え10％クエン酸水溶液、飽和食塩水、各々 50ml にて順
次洗浄し、無水ボウ硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ベンゼン−酢酸エチルにて溶出し、目的分画の溶媒
を減圧下留去して 7-[2-トリチルアミノチアゾール-4-
イル)-2-トリチルオキシイミノ- アセトアミド]-3-(N,N
- ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4-
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル (シン異性
体) の泡状粉末 1.16gを得た。

【０１３８】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1795, 1755, 1700 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 1.20 (s, 9H, -COC(CH₃)₃) 2.85 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.65 (br.s, 2H, C₂-H₂) 4.65, 5.00 (ABq, J=14.0Hz, 2H, C₃-CH₂-) 5.25 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.60〜6.10 (m, 3H, C₇-H, -CO₂CH₂-) 6.60 (s, 1H, チアゾールC₅-H) 6.90〜7.50 (m, 30H, フェニル×6) 8.70 (br.s, 1H, チアゾールC₂-NH-) 9.95 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)

【０１３９】（２）（１）の化合物 1.03gをギ酸 3.3ml
に溶解し、水 0.82ml を加え室温にて２時間撹拌した。
その後５℃に冷却し、２N-塩酸 0.73ml を加え、イソプ
ロピルエーテル−ジエチルエーテル(2:1) の混液 100ml
に注加し、析出したガム状物をデカンテーションにて分
離した。得られたガム状物をメタノール 2.4mlに溶解
し、ジエチルエーテル 100ml中に注加し析出物を濾取し
て標題化合物の粉末 500mgを得た。

【０１４０】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1790, 1750, 1680 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 1.25 (s, 9H, -COC(CH₃)₃) 2.85 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.70 (br.s, 2H, C₂-H₂) 4.70, 5.10 (ABq, J=14.0Hz, 2H, C₃-CH₂-) 5.30 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.70〜6.20 (m, 3H, C₇-H, -CO₂CH₂-) 6.90 (s, 1H, チアゾールC₅-H) 9.90 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-) 12.50 (br.s, 1H, -OH) 5.00〜11.00 (br, 3H, -N ⁺H₃)

【０１４１】実施例７ 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシイミ
ノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキ
シメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1- イソプロポキ
シカルボニルオキシエチルエステル塩酸塩 (シン異性
体) (１) 2-(2- トリチルアミノチアゾール-4- イル)-2-ト
リチルオキシイミノ酢酸ジシクロヘキシルアミン塩 (シ
ン異性体) 1.51g および実施例４の化合物 0.75gを塩化
メチレン 22ml に懸濁し、−10℃に冷却した。ピリジン
0.29ml 、オキシ塩化リン 0.25ml を順次加え、同温度
にて２０分間撹拌した。酢酸エチル１００mlを加え、10
％クエン酸水溶液、飽和食塩水、各々 50ml にて順次洗
浄し、無水ボウ硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベ
ンゼン−酢酸エチルにて溶出し、目的分画の溶媒を減圧
下留去し、7-[2-(2-トリチルアミノチアゾール-4- イ
ル)-2-トリチルオキシイミノ-アセトアミド]-3-(N,N-
ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セフェム-4- カ
ルボン酸1-イソプロポキシカルボニルオキシエチルエス
テル (シン異性体) の泡状粉末 1.46gを得た。

【０１４２】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1790, 1760, 1700 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 1.20 (d, J=6.0Hz, 6H, -(CH₃)₂) 1.53 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH₃) 2.85 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.65 (br.s, 2H, C₂-H₂) 4.40〜5.20 (m, 3H, C₃-CH₂-, -OCO₂CH<) 5.25 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.90 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C₇-H) 6.60 (s, 1H, チアゾールC₅-H) 6.60〜7.10 (m, 1H, -CO₂CH<) 7.00〜7.60 (m, 30H, フェニル×6) 8.75 (br.s, 1H, チアゾールC₂-NH-) 9.90 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)

【０１４３】(２) （１）の化合物 1.4g をギ酸 4.5ml
に溶解し、水1.1ml を加え室温にて２時間撹拌した。そ
の後５℃に冷却し、２N-塩酸 0.97ml を加えイソプロピ
ルエーテル−ジエチルエーテル(2:1) の混液 150mlに注
加し、析出したガム状物をデカンテーションにて分離し
た。得られたガム状物をメタノール 2.0mlに溶解し、ジ
エチルエーテル 100ml中に注加し析出物を濾取して標題
化合物の粉末 660mgを得た。

【０１４４】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1785, 1760, 1680 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 1.25 (d, J=6.0Hz, 6H, -(CH₃)₂) 1.45 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH₃) 2.85 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.63 (br.s, 2H, C₂-H₂) 4.40〜5.10 (m, 3H, C₃-CH₂-, -OCO₂CH<) 5.20 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.85 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C₇-H) 6.40〜7.10 (m, 1H, -CO₂CH<) 6.85 (s, 1H, チアゾールC₅-H) 9.70 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-) 12.45 (br.s, 1H, -OH) 5.00〜11.00 (br, 3H, -N⁺H₃)

【０１４５】実施例８ 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メトキシイミノ
- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキシ
メチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ナトリウム塩 (シン
異性体)

【０１４６】(１) 実施例１の化合物 1.0g を塩化メチ
レン 10ml に懸濁し、N-トリメチルシリルアセタミド
2.61gを加え35℃にて30分間撹拌した。N,N-ジメチルホ
ルムアミド 800mgを酢酸エチル 4.3mlに溶解し、−10℃
にてオキシ塩化リン 1.02ml を加え−５℃にて30分間撹
拌した。これに2-(2- トリチルアミノチアゾール-4- イ
ル) -2- メトキシイミノ酢酸 (シン異性体) 2.2g およ
び塩化メチレン 10ml を加え同温度にし、30分間撹拌
後、先の溶液に−10℃にて滴下した。同温度にて30分間
撹拌し、酢酸エチル 200mlを加え10％クエン酸水溶液、
飽和食塩水、各々100ml にて順次洗浄し、無水ボウ硝に
て乾燥後、減圧下溶液を約 50ml まで濃縮した。得られ
た溶液にジフェニルジアゾメタン1.8gを加え、氷冷下30
分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチ
ルにて溶出し、目的分画の溶媒を減圧下留去して7-[2-
(2-トリチルアミノチアゾール-4- イル)-2-メトキシイ
ミノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオ
キシメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ベンズヒドリル
エステル (シン異性体) の泡状粉末 1.47gを得た。

【０１４７】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1785, 1700 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 2.80 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.60 (br.s, 2H, C₂-H₂) 3.83 (s, 3H, -OCH₃) 4.63, 4.95 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C₃-CH₂-) 5.16 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.80 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C₇-H) 6.72 (s, 1H, チアゾールC₅-H) 6.90 (s, 1H, -CO₂CH<) 7.00〜7.70 (m, 25H, フェニル×5) 8.75 (br.s, 1H, チアゾールC₂-NH-) 9.56 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)

【０１４８】（２）（１）の化合物1.4gをアニソール1.
4ml に溶解し、５℃にてトリフルオロ酢酸4.2ml を加
え、同温度にて２時間撹拌した。イソプロピルエーテル
150ml 中に注加し、析出物を濾取して770mg の粉末を得
た。得られた粉末を水80mlに懸濁し、飽和重曹水にてpH
=7.5とし、溶解させた。ダイヤイオンHP-21 80mlに吸着
させ、水洗後、7%アセトニトリル水溶液にて溶出させ、
目的分画を減圧下濃縮した。得られた溶液を凍結乾燥し
て、標題化合物の粉末520mg を得た。

【０１４９】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1765, 1670 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 2.84 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.35 (br.s, 2H, C₂-H₂) 3.85 (s, 3H, -OCH₃) 4.75, 5.02 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C₃-CH₂-) 5.02 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.63 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C₇-H) 6.72 (s, 1H, チアゾールC₅-H) 6.90〜7.50 (br, 2H, -NH₂) 9.50 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)

【０１５０】実施例９ 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-メトキシイミノ
- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキシ
メチル)-3-セフェム-4- カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル（シン異性体)

【０１５１】（１）2-(2- トリチルアミノチアゾール-4
- イル)-2-メトキシイミノ酢酸（シン異性体)1.18gおよ
び実施例３の化合物1.0gを塩化メチレン30mlに懸濁し、
-10 ℃に冷却した。ピリジン0.93ml、オキシ塩化リン0.
32mlを順次加え、同温度にて30分間撹拌した。酢酸エチ
ル200ml を加え、10% クエン酸水溶液、飽和食塩水、各
々100ml にて順次洗浄し、無水ボウ硝にて乾燥後、減圧
下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチルにて溶出し、
目的分画の溶媒を減圧下留去し、7-[2-(2-トリチルアミ
ノチアゾール-4-イル)-2-メトキシイミノ- アセトアミ
ド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキシメチル)-3-セ
フェム-4- カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
（シン異性体) の泡状粉末1.5gを得た。

【０１５２】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1795, 1755, 1700 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 1.20 (s, 9H, -COC(CH₃)₃) 2.85 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.64 (br.s, 2H, C₂-H₂) 3.84 (s, 3H, -OCH₃) 4.65, 5.01 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C₃-CH₂-) 5.18 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.60〜6.10 (m, 3H, C₇-H, -CO₂CH₂-) 6.71 (s, 1H, チアゾールC₅-H) 6.98〜7.50 (m, 15H, フェニル×3) 8.75 (br.s, 1H, チアゾールC₂-NH-) 9.57 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)

【０１５３】（２）（１）の化合物1.0gをアニソール1.
0ml に溶解し、５℃にてトリフルオロ酢酸3.0ml を加
え、同温度にて２時間撹拌した。イソプロピルエーテル
200ml 中に注加し、析出物を濾取して標題化合物の粉末
500mg を得た。

【０１５４】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1790, 1750, 1680 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 1.25 (s, 9H, -COC(CH₃)₃) 2.85 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.64 (br.s, 2H, C₂-H₂) 3.85 (s, 3H, -OCH₃) 4.70, 5.10 (ABq, J=13.0Hz, 2H, C₃-CH₂-) 5.20 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.60〜6.15 (m, 3H, C₇-H, -CO₂CH₂-) 6.70 (s, 1H, チアゾールC₅-H) 7.20 (br.s, 2H, -NH₂) 9.60 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-)

【０１５５】実施例１０ 7-アミノ-3-(N,N-ジメチルカルバモイルオキシメチル)-
3-セフェム-4- カルボン酸 1-sec- ブトキシカルボニル
オキシエチルエステル塩酸塩実施例３または４に準じて本化合物を合成した。

【０１５６】ＩＲ（nujol, cm ^-1）3400, 1790, 1760,
1705 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 0.87 (t, J=6.0Hz, 3H, -CH₃) 1.21 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH₃) 1.31〜1.90 (m, 2H, -CH₂-) 1.50 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH₃) 2.85 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.66 (br.s, 2H, C₂-H₂) 4.47〜5.00 (m, 3H, C₃-CH₂-, -OCO₂CH<) 5.21 (br.s, 2H, C₆-H, C₇-H) 6.60〜7.00 (m, 1H, -CO₂CH<) 5.60〜9.00 (br, 3H, -N⁺H₃)

【０１５７】実施例１１ 7-[2-(2-アミノチアゾール-4- イル)-2-ヒドロキシイミ
ノ- アセトアミド]-3-(N,N- ジメチルカルバモイルオキ
シメチル)-3-セフェム-4- カルボン酸 1-sec-ブトキシ
カルボニルオキシエチルエステル塩酸塩（シン異性体）実施例６または７に準じて本化合物を合成した。

【０１５８】ＩＲ（nujol, cm ^-1）1790, 1760, 1680,
1635 ＮＭＲ（DMSO -d₆, δppm ） 0.85 (t, J=6.0Hz, 3H, -CH₃) 1.21 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH₃) 1.38〜1.92 (m, 2H, -CH₂-) 1.50 (d, J=6.0Hz, 3H, -CH₃) 2.83 (s, 6H, -N(CH₃)₂) 3.64 (br.s, 2H, C₂-H₂) 4.40〜5.00 (m, 3H, C₃-CH₂-, -OCO₂CH<) 5.24 (d, J=5.0Hz, 1H, C₆-H) 5.90 ( d×d, J=5.0, 9.0Hz, 1H, C₇-H) 6.65〜7.07 (m, 1H, -CO₂CH<) 6.84 (s, 1H, チアゾールC₅-H) 6.20〜10.60 (br, 3H, -N⁺H₃) 9.75 (d, J=9.0Hz, 1H, -CONH-) 12.46 (br.s, 1H, -OH)

【０１５９】製剤処方例１下記の組成よりなる錠剤を、通常の方法で製造した。実施例６の化合物１２５ｍｇ力価ポリビニルピロリドン２０ｍｇデンプン２０ｍｇステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ

【０１６０】製剤処方例２下記の組成よりなる錠剤を、通常の方法で製造した。実施例６の化合物２５０ｍｇ力価クエン酸５０ｍｇデンプン２０ｍｇステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇ

【０１６１】製剤処方例３下記の組成よりなる錠剤を、通常の方法で製造した。実施例６の化合物５００ｍｇ力価デンプン２０ｍｇハイドロキシプロピルセルロース３ｍｇステアリン酸マグネシウム５ｍｇ

【０１６２】製剤処方例４実施例６の化合物および酒石酸を添加混合し、通常のカ
プセル充填方法に従いカプセル剤を製造した。実施例６の化合物１２５ｍｇ力価酒石酸２５ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇデンプンを加えて全量３００ｍｇとなす

【０１６３】製剤処方例５製剤処方例４の方法に準じ、下記の組成のカプセル剤を
製造した。実施例６の化合物１２５ｍｇ力価ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ乳糖を加えて全量２００ｍｇとなす

【０１６４】製剤処方例６下記の組成に従いドライシロップ剤を製造した。実施例６の化合物６２．５ｍｇ力価クエン酸２５ｍｇ砂糖７０ｍｇＣＭＣ−Ｎａ２０ｍｇ

【０１６５】次に本発明化合物の優れた性質を明らかに
するために、抗菌試験および経口吸収実験の結果を表１
および表２に示した。

【０１６６】

【表１】

【０１６７】

【表２】

【０１６８】

【発明の効果】本発明のセファロスポリン化合物は、グ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して極めて優れた抗
菌活性を有し、且つその一部の化合物は消化管からの吸
収性に優れたものである。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年１月２１日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【化１】（式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、低級ア
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、Ｒ^３はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を、Ｒ^４は水素原子またはアミノ保護基を、
Ｒ^５は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ保護
基を示す。）で表されるセファロスポリン化合物または
その薬理学的に許容される付加塩。

【請求項４】一般式（ＩＩ）：

【化２】（式中、Ｒ ^１およびＲ^２は同一または異なって、低級ア
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、Ｒ^３はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を示す。）で表される７−アミノセファロス
ポリン化合物またはその薬理学的に許容される付加塩。

【請求項５】請求項４記載の一般式（ＩＩ）で表さ
れる化合物と、一般式（ＩＩＩ）：

【化３】（式中、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ前記と同意義）で表
される化合物またはその反応性誘導体とを反応させる工
程を経るか、一般式（ＩＶ）：

【化４】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ前記と
同意義）で表される化合物と、一般式（Ｖ）：Ｘ−Ｒ^６（Ｖ）（式中、Ｒ^６はエステル残基を、Ｘはカルボキシルまた
はカルボキシルの反応性基と反応しうる基を示す。）で
表される化合物とを反応させる工程を経るか、一般式（ＶＩ）：

【化５】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ前記と
同意義、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表される化合物
と、一般式（ＶＩＩ）：

【化６】（式中、Ｒ^４は前記と同意義）で表される化合物とを反
応させる工程を経るか、一般式（ＶＩＩＩ）：

【化７】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ前記と
同意義）で表される化合物と、一般式（ＩＸ）：Ｈ_２ＮＯＲ^５（ＩＸ）（式中、Ｒ^５は前記と同意義）で表される化合物とを反
応させる工程を経るか、または一般式（Ｘ）：

【化８】（式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ前記と同意
義）で表される化合物の３位ヒドロキシメチル基をカル
バモイル化する工程を経ることを特徴とする一般式
（Ｉ）：

【化９】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ
前記と同意義）で表されるセファロスポリン化合物また
はその薬理学的に許容される付加塩の製造法。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１６８

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１６８】また、経口吸収に及ぼす有機酸添加の効果
を明らかにするために、実施例７の化合物についての結
果を表３に示した。

【表３】

【発明の効果】本発明のセファロスポリン化合物は、グ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して極めて優れた抗
菌活性を有し、且つその一部の化合物は消化管からの吸
収性に優れたものである。また、セファロスポリン化合
物の薬理学的に許容される付加塩は、その吸収性がさら
に向上されているため、経口用感染症予防治療剤として
特に望ましい。 ─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年３月２４日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、低級ア
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、Ｒ³はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を、Ｒ⁴は水素原子またはアミノ保護基を、
Ｒ⁵は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ保護
基を示す。）で表されるセファロスポリン化合物または
その薬理学的に許容される付加塩。

【請求項４】一般式(II)：

【化２】（式中、Ｒ ¹およびＲ²は同一または異なって、低級ア
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、Ｒ³はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を示す。）で表される７−アミノセファロス
ポリン化合物またはその薬理学的に許容される付加塩。

【請求項５】請求項４記載の一般式(II)で表される
化合物と、一般式(III) ：

【化３】（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記と同意義）で表
される化合物またはその反応性誘導体とを反応させる工
程を経るか、一般式(IV)：

【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記と
同意義）で表される化合物と、一般式(V) ：Ｘ−Ｒ⁶ (V) （式中、Ｒ⁶はエステル残基を、Ｘはカルボキシルまた
はカルボキシルの反応性基と反応しうる基を示す。）で
表される化合物とを反応させる工程を経るか、一般式(VI)：

【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵はそれぞれ前記と
同意義、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表される化合物
と、一般式(VII) ：

【化６】（式中、Ｒ⁴は前記と同意義）で表される化合物とを反
応させる工程を経るか、一般式(VIII)：

【化７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前記と
同意義）で表される化合物と、一般式(IX)：Ｈ₂ＮＯＲ⁵ (IX) （式中、Ｒ⁵は前記と同意義）で表される化合物とを反
応させる工程を経るか、または一般式(X) ：

【化８】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記と同意
義）で表される化合物の３位ヒドロキシメチル基をカル
バモイル化する工程を経ることを特徴とする一般式(I)
：

【化９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ
前記と同意義）で表されるセファロスポリン化合物また
はその薬理学的に許容される付加塩の製造法。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(I) ：【化１】（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、低級ア
ルキル基をまたは両者が結合して環を形成してもよい基
を、Ｒ³はカルボキシル基またはエステル化されたカル
ボキシル基を、Ｒ⁴は水素原子またはアミノ保護基を、
Ｒ⁵は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ保護
基を示す。）で表されるセファロスポリン化合物または
その薬理学的に許容される付加塩。
【請求項２】一般式(II)：【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ前記と同意
義）で表される７−アミノセファロスポリン化合物また
はその薬理学的に許容される付加塩。
【請求項３】請求項２記載の一般式(II)で表される
化合物と、一般式(III) ：【化３】（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記と同意義)で表
される化合物またはその反応性誘導体とを反応させる工
程を経るか、一般式(IV)：【化４】 (式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記と
同意義)で表される化合物と一般式(V) ：Ｘ−Ｒ⁶ (V) （式中、Ｒ⁶はエステル残基を、Ｘはカルボキシルまた
はカルボキシルの反応性基と反応しうる基を示す。)で
表される化合物とを反応させる工程を経るか、一般式(VI)：【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵はそれぞれ前記と
同意義、Ｙはハロゲン原子を示す。）で表される化合物
と、一般式(VII) ：【化６】（式中、Ｒ⁴は前記と同意義)で表される化合物とを反
応させる工程を経るか、一般式(VIII)：【化７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前記と
同意義）で表される化合物と、一般式(IX)：Ｈ₂ＮＯＲ⁵ (IX) （式中、Ｒ⁵は前記と同意義)で表される化合物とを反
応させる工程を経るか、または一般式(X) ：【化８】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ前記と同意
義)で表される化合物の３位ヒドロキシメチル基をカル
バモイル化する工程を経ることを特徴とする一般式(I)
：【化９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ
前記と同意義）で表されるセファロスポリン化合物また
はその薬理学的に許容される付加塩の製造法。