HU201946B - Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Abstract

Compounds of formula (I> <IMAGE> wherein R<1> and R<2>, which may be the same or different, each represents a hydrogen atom or a carboxyl blocking group; R<3> represents a hydrogen atom or an amino protecting group; R<4> and R<5> each represents a hydroxy or substrtuted hydroxy group or R<4> and R<5> together represent a cyclic protected diol group; Z is -S- or -SO- ( alpha - or beta -) and the dotted line bridging the 2-, 3-, and 4-positions indicates that the compound is a ceph- 2-em or ceph-3-em compound; and salts and solvates thereof.

Description

A találmány tárgya eljárás új cefalosporin vegyületek és származékaik, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.The present invention relates to novel cephalosporin compounds and their derivatives and to pharmaceutical compositions containing them.

Az új cefalosporin vegyületek és származékaik értékes antibiotikus hatású vegyületek. 5The novel cephalosporin compounds and their derivatives are valuable antibiotic compounds. 5

A találmány szerinti cefalosporin vegyületeket cefam vegyületeknek nevezzük a J. Amer. Chem.The cephalosporin compounds of the invention are referred to as cepham compounds according to J. Amer. Chem.

Soc., 1962,24,3400 irodalmi hely alapján és a cefem kifejezés a cefam szerkezetű vázra utal, ahol egy kettőskötés is van. 10Soc., 1962,24,3400, and the term cefem refers to a cefam structure skeleton where there is a double bond. 10

A cefalosporin antibiotikumokat széles körben alkalmazzák emberi és állati patogén baktériumok által okozott betegségek kezelésére és különösen hasznosak olyan betegségek kezelésénél, melyeket más antibiotikumokkal szemben rezisztens baktéri- 15 umok okoznak mégpedig a penicillin vegyületekkel szemben rezisztens betegségek kezelésére és a penicillin érzékeny pácienseknél. Sok esetben kívánatos cefalosporin antibiotikumok alkalmazása, mely antibiotikumok Gram-pozitív és Gram-negativ mik- 20 roorganizmusok ellen hatásosak és jelentős kuatást folytattak a különböző típusú széles spektrumú cefalosporin antibiotikumok kifejlesztésére.Cephalosporin antibiotics are widely used in the treatment of diseases caused by human and animal pathogenic bacteria and are particularly useful in the treatment of diseases caused by bacteria resistant to other antibiotics and in the treatment of penicillin-resistant patients and penicillin-sensitive patients. In many cases, it is desirable to use cephalosporin antibiotics, which are active against Gram-positive and Gram-negative microorganisms, and have been the subject of considerable research to develop various types of broad-spectrum cephalosporin antibiotics.

így például saját 1.399.086. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban 7p-(a-éterezett oxi- 25 mino)-acilamido oldalláncot tartalmazó cefalosporin antibiotikumokat írtunk le, ahol az oximinocsoport szín konfigurációjú. Az antibiotikumok ezen osztálya nagyfokú antibakteriális hatást mutat a Gram-pozitív és Gram-negativ mikroorganizmusok 30 ellen és igen nagyfokú stabilitást mutatnak a különböző organizmusok által termelt β-laktamázokkal szemben.For example, your own 1,399,086. U. S. Patent No. 6,198,125 discloses cephalosporin antibiotics containing a 7β- (α-etherified oxy minino) acylamido side chain, wherein the oximino group is of color configuration. This class of antibiotics exhibits a high degree of antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative microorganisms and exhibits a very high degree of stability against β-lactamases produced by various organisms.

A fenti vegyületcsoport felfedezése további kutatásokat eredményezett ugyanezen a területen, a 35 kutatások célja az volt, hogy jobb tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket találjunk, melyek az organizmusok egy bizonyos fajtája különösen a Gramnegativ organizmusok ellen hat. Ezt a kutatást számos szabadalmi bejelentés jelzi, amely cefalosporin 40 antibiotikumokra irányul és ezen antibiotikumok a 7p-acilamido oldalláncon és a cefalosporin gyűrűThe discovery of this group of compounds has led to further research in the same field, the purpose of which was to find compounds with better properties that act against a particular species of organism, particularly against Gramnegative organisms. This research is indicated by a number of patent applications directed to cephalosporin 40 antibiotics on the 7? -Acylamido side chain and the cephalosporin ring

3-as helyzetében tartalmaznak szubsztituenseket. így például az 1.576.625. számú nagy-britannaiai szabadalmi bejelentésben olyan cefalosporin antí- 45 biotikumokat írtak le, amelyek egy 7p-(a-éterezett oximino)-acilamido oldalláncot tartalmaznak, ahol az éterező csoport alifás szénhidrogéncsoport, mely megfelelő szubsztituenseket tartalmazhat (a sok lehetőség közül ide tartozik a karboxil- vagy védett 50 karboxilcsoport és a legfeljebb három hidroxücsoporttal szubsztituált fenilcsoport) és ez az oldallánc az α-helyzetben tovább helyettesített egy csoporttal, amely többek között lehet egy aminotiazolücsoport. A példaszerűen megnevezett vegyületek 55 közül azonban egyik sem tartalmaz karboxi-fenilalkil éterező csoportot. A 3-as helyzetű csoport is sokféle lehet, de hidrogénatom nem szerepel közöttük.They contain 3 substituents. For example, U.S. Patent No. 1,576,625. U. S. Patent Application No. 6,198,115 discloses cephalosporin antibiotics having a 7β- (α-etherified oximino) acylamido side chain, wherein the etherification group is an aliphatic hydrocarbon group which may contain suitable substituents (many of which include carboxylic acid). or a protected carboxyl group and a phenyl group substituted with up to three hydroxy groups) and this side chain is further substituted at the α-position by a group which may be, inter alia, an aminothiazolyl group. However, none of the exemplified compounds 55 contain a carboxyphenylalkyl etherification group. The 3-position group can also be diverse, but hydrogen is not included.

Az 1.604.971. számú nagy-britannai szabadalmi 60 leírás is számos cefalosporin antibiotikumot ír le általában, ahol a 7 β-helyzetű oldallánc többek között lehet 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(éterezett oximino)-acetamido-csoport, ahol az éterező csoport sok különféle jelentés közül lehet alkilcsoport, például 65 metücsoport, amely fenü- és karboxücsoporttal szubsztituált, de a példaszerűen megnevezett vegyületek között nem szerepel karboxü-fenil-alkücsoport és az előnyös éterező csoportként a szubsztituálatlan metücsoportot említik. A 3-as helyzetű csoportra is sok példa van és a három szubsztituens között szerepel a hidrogénatom.No. 1,604,971. U. S. Patent No. 60 also describes a number of cephalosporin antibiotics in general, wherein the 7-position side chain may be, inter alia, 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (etherified oximino) acetamido, wherein the etherification group can be an alkyl group of many different meanings, for example 65 methyl groups substituted by phenyl and carboxy but not exemplified by carboxyphenylalkyl, and the preferred etherification group is unsubstituted methyl. There are also many examples of the 3-position group and the three substituents include hydrogen.

A 2.017.702. számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírásban az oximino éterező csoport többek közöt lehet α-karboxi-fenü-metil-csoport. A példaszerűen megemlített vegyületek között a karboxifenü-metil-csoport mindig egy 3-as helyzetű acetoxi-metil-csoporttal van kombinálva.No. 2,017,702. In U. S. Patent Nos. 6,268, the oximino etherification group may include, but is not limited to, α-carboxyphenylmethyl. Among the compounds mentioned by way of example, the carboxyphenylmethyl group is always combined with an acetoxymethyl group at the 3-position.

A 2.104.888. számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírásban olyan cefalosporin antibiotikumokat írnak le, amely a 7 β-helyzetű oldallánc 2-(2amino-tiazol-4-ü)-2-(éterezett oximino)-acetamido-csoport. Az oximino éterező csoport töbek között lehet karboxi-fenil-metü-csoport, amelyben a f enilcsopor t hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva. A 3-as helyzetű csoport izotiazolü-tio-metil- vagy imino-alkilidén-dietán-csoport.No. 2,104,888. U. S. Patent No. 6,102,125 discloses cephalosporin antibiotics which are the 2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2- (etherified oximino) -acetamido group at the β-position 7. The oximino etherification group may be, among others, a carboxyphenylmethyl group in which the phenyl group may be substituted by a hydroxyl group. The 3-position is an isothiazolylthiomethyl or iminoalkylidene diethane.

A 197.409. számú európai szabadalmi bejelentésben általában olyan cefalosporin antibiotilöimokat említenek, ahol a 7β-helyzetű oldallánc 2-(2amino-tiazol-4-il)-2-(éterezett oximino)-acetamido-csoport. Az oximino éterező csoport többek között katechol-karboxi-metil-oxi-imino-csoport lehet. A 3-as helyzetű szubsztituens sokféle jelentésű lehet, de nem tartozik bele a hidrogénatom.In 197,409. European Patent Application EP-A-004123 discloses cephalosporin antibiotics in which the 7β-side chain is 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (etherified oximino) acetamido. The oximino etherification group may include, but is not limited to, catecholcarboxymethyloxyimino. The 3-position substituent can have many meanings but does not include hydrogen.

Azt találtuk, hogy ha a (Z)-2-(2-amino-tiazol-4il)-2-(éterezett oximino)-acetamido-csoportot a 7p-helyzetben kombináljuk egy hidrogénatommal a 3-as helyzetben és ha éterezett oximino-csoportként α-karboxi-szubsztituált fenil-metoximinocsoportot választunk, akkor a kapott cefalosporin vegyületek különösen előnyös hatást mutatnak a szokásos patogén organizmusok széles spektruma ellen és/vagy intermedierként alkalmazhatók más hatóanyagok előállításához.It has been found that when (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (etherified oximino) acetamido is combined at the 7β-position with a hydrogen atom at the 3-position and when etherified as an oximino group If an α-carboxy-substituted phenylmethoxyimino group is selected, the resulting cephalosporin compounds have a particularly beneficial effect against a broad spectrum of conventional pathogenic organisms and / or may be used as intermediates for the preparation of other active ingredients.

A találmány szerint tehát új (la) általános képletű cefalosporin vegyületeket állítunk elő, aholThus, the present invention provides novel cephalosporin compounds of formula Ia wherein:

R^4a és R^5a jelentése hidroxilcsoport — a találmány kiterjed továbbá a vegyületek nem-toxikus sói és szolvátjai, különösen hidrátjai és metabolikusan labilis észterei előállítására.R ^4a and R ^5a are hydroxy - the invention further relates to the preparation of non-toxic salts and solvates, in particular hydrates and metabolically labile esters thereof.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — aholCompounds of formula (I) are prepared by reacting a compound of formula (Π) wherein

R karboxil védőcsoport, r3 hidrogénatom vagy amino védőcsoport,R is a carboxyl protecting group, r3 is a hydrogen atom or an amino protecting group,

R⁴ és R nidroxil- vagy védett hidroxil-csoport, vagy együtt ciklusos védett diolcsoportot képez — vagy sójával vagy a (ΙΠ) általános képletű vegyület acilezésre alkalmas származékával, előnyösen savhalogeniddel, szimmetrikus vagy vegyes anhidriddel, vagy aktivált észterrel acilezünk és adott és/vagy kívánt esetben a következő reakciók valamelyikét hajtjuk végre bármilyen sorrendben:R ⁴ and R are acylated with a hydroxy or protected hydroxy group or together form a cyclic protected diol group or a salt thereof or a suitable acylation derivative of a compound of formula (ΙΠ), preferably an acid halide, a symmetric or mixed anhydride or an activated ester; optionally performing any of the following reactions in any order:

i) kívánt esetben a karboxilcsoportot nem-toxikus metabolikusan labilis észtercsoporttá észterezzük, ii) kívánt esetben bázissal vagy savval nem-toxikus sót vagy szolvátot, iii) az adott esetben jelenlevő karboxil védőcso-2HU201946Β portot és/vagy az N-védőcsoportokat eltávolítjuk, és iv) az adott esetben jelenlevő hidroxil védőcsoportokat eltávolítjuk.i) optionally esterifying the carboxyl group to a non-toxic metabolically labile ester group, ii) optionally, a non-toxic salt or solvate with a base or acid, iii) removing the carboxyl protecting group optionally present and / or N-protecting groups; ) removing any hydroxyl protecting groups that may be present.

A (Π) és (ΠΙ) általános képletű vegyületekben, ahol R¹ és/vagy R^z jelentése karboxil védőcsoport, a védőcsoport például észterképző alifás vagy aralifás alkohol maradék lehet, vagy észterképző fenol, szilanol vagy sztannalol maradék (az alkohol, fenol, szilanol vagy sztannanol előnyösen 1-20 szénatomot tartalmaz), vagy a megfelelő savból levezethető szimmetrikus vagy vegyes anhidrid védőcsoport lehet. R¹ vagy R^z különösen előnyösen terc-butil-, difenil-metil- vagy p-nitrobenzil-csoDortot jelent.In the compounds of formula (Π) and (ΠΙ), where R ¹ and / or R ^z is a carboxyl protecting group, the protecting group may be, for example, an ester-forming aliphatic or araliphatic alcohol residue or an ester-forming phenol, silanol or stannalol residue (alcohol, phenol, silanol or stannanol (preferably 1-20 carbon atoms) or a symmetric or mixed anhydride protecting group derived from the corresponding acid. R ¹ or R ^{2 are} particularly preferably t-butyl, diphenylmethyl or p-nitrobenzyl.

Ha a (ΠΙ) általános képletben R³ amino védőcsoportot jelent, a védőcsoportot lehet például 7-20 szénatomos aralkilcsoport, például trifenil-metilvagy 4-metoxi-benzil-csoport, acilcsoport, például adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, például formil- vagy klór-acetil-csoport vagy adott esetben szubsztituált 1 -6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, például terc-butoxi-karbonil- vagy 2,2,2-triklór-etoxi-karbonü-csoport vagy 7-10 szénatomos aralkoxi-karbonil-csoport, például benziloxi-karbonil-csoport vagy szililcsoport, például trimetil-szilil-csoport.When R ^{3 in} formula (ΠΙ) is an amino protecting group, the protecting group may be, for example, a C 7-20 aralkyl group such as triphenylmethyl or 4-methoxybenzyl, an acyl group such as optionally substituted C 1-6 alkanoyl such as formyl. or a chloroacetyl group or an optionally substituted C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group such as tert-butoxycarbonyl or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or a C 7 -C 10 aralkoxycarbonyl group; a group such as benzyloxycarbonyl or a silyl group such as trimethylsilyl.

Ha R⁴ vagy R⁵ szubsztituált hidroxilcsoportot jelent, akkor lehet például acüoxi-csoport, például formiloxi-csoport vagy OCOR⁶ általános képletű csoport — ahol R° jelentése 1-8 szénatomos alkil-, például metilcsoport, -OCO2R⁶ általános képletű karbonátcsoport—ahol R⁶ jelentése a fenti, szilüoxi-csoport, például trimetil-szilil-oxi- vagy terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoport, vagy OB/OR⁷)2 általános képletű borát vagy OPÍO)(OR⁷)2 általános képletű foszfátcsoport, ahol R⁷ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.When R ⁴ or R ^{5 represents a} substituted hydroxy group, it may be, for example, an acyloxy group such as formyloxy group or OCOR ⁶ - wherein R 0 is a C 1 -C 8 alkyl group such as methyl, -OCO ² R ⁶ - wherein ^R6 is as defined above butyldimethylsilyloxy group such as a trimethylsilyl group or a tert-butyl dimethyl silyloxy group or OB / oR ⁷⁾ 2 or borate opioid) ^(OR7) 2 represented by the formula phosphate, wherein R ^{7 is C} 1 -C 4 alkyl.

Ha R⁴ és R⁵ együtt ciklusos védett diolcsoportot képez, ez lehet alkilidén-dioxi-csoport, előnyösen 1-20 szénatomos, például metilén-dioxi-, etiléndioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoport, amely egy vagy több szubsztituenst, például fenilcsoportot, 14 szénatomos alkoxi- vagy oxo-szubsztituenst hordozhat, például metoxi-metilén-dioxi-, difenil-metűén-dioxi- vagy karbonil-dioxi-csoport, ciklusos borátcsoport, például -OB(OH)O-csoport, ciklusos foszfátcsouprt, például -OP(O)(OH)O- vagy O£(O)(OR⁷)O- általános képletű csoport — ahol R' jelentése a fenti vagy ciklusos szililétercsoport, például di(l—4 szénatomos alkil)-szilil-dioxi-csoport, például dimetil-szilil-dioxi-csoport.If ^R4 and ^R5 form together a cyclic diol groups is protected, it may be an alkylidene dioxy, preferably 1-20 carbon atoms, such as methylenedioxy, ethylenedioxy or isopropylidenedioxy radical, containing one or more substituents such as phenyl, It may have a C 14 alkoxy or oxo substituent, such as methoxymethylenedioxy, diphenylmethyloxy or carbonyl dioxyl, a cyclic borate group such as -OB (OH) O, a cyclic phosphate group such as -OP (O) (OH) O- or O £ (O) (OR ⁷ ) O- wherein R 'is the above or cyclic silyl ether group, for example di (C 1-4 alkyl) silyloxy; for example dimethylsilyldioxy.

Általában az ilyen szililoxi-, borát- vagy foszfátcsoportok védett hidroxicsoportok, amelyeket lehasítva kapjuk a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.In general, such silyloxy, borate or phosphate groups are protected hydroxy groups which are cleaved to give the free compound of formula (I).

Általában R⁴ és R° előnyösen acetoxicsoport, különösen hidroxicsoport.In general, R ⁴ and R 0 are preferably acetoxy, especially hydroxy.

Különösen előnyösek a találmány szerint előállított cef-3-em vegyületek.Particularly preferred are cef-3-em compounds of the invention.

Ha a vegyületet gyógyászatban alkalmazzuk, akkor a karboxilcsoportból képezett észterek előnyösen nem toxikus metabolikusan labilis észterszármazékok. Példaképpen a nem-toxikus metabolikusan labilis észterszármazékokra megemlítjük az aciloxi-alkil-észtereket, például rövid szénláncú al10 kanoüoxi-metil- vagy -etil-észtereket, például acetoxi-metil- vagy -etü- vagy pivaloiloxi-metil-észterek vagy alkoxi-karboniloxi-etil-észterek, például rövid szénláncú alkoxi-karboniloxi-etil-észterek, például etoxi-karboniloxi-etil-észter.When the compound is used in medicine, the carboxylic esters are preferably non-toxic, metabolically labile ester derivatives. By way of example, non-toxic metabolically labile ester derivatives include acyloxyalkyl esters, such as lower alanyloxymethyl or ethyl esters, such as acetoxymethyl or ethyl or pivaloyloxymethyl or alkoxycarbonyl. ethyl esters such as lower alkoxycarbonyloxyethyl esters such as ethoxycarbonyloxyethyl.

A fenti észterszármazékokon kívül a találmány szerinti eljárás magában foglalja a többi fiziológiailag elfogadható ekvivalenst, például fiziológiailag elfogadható olyan vegyületeket, amelyek a metabolikusan labilis észterekhez hasonlóan in vivő átalakulnak a találmány szerinti antibiotikumokká.In addition to the above ester derivatives, the process of the invention encompasses other physiologically acceptable equivalents, such as physiologically acceptable compounds, which are converted in vivo to the antibiotics of the invention, such as metabolically labile esters.

Az (la) általános képletű vegyületekben lévő karboxilcsoport nem-toxikus sószármazékaihoz tartoznak a szervetlen bázikus sók, például alkáli fémsók, például nátrium- és káliumsók és alkáli földfémsók, például kalciumsók, aminosavsók, pédlául lizin- és argininsók, szerves bázissók, például prokain, fenü-etü-benzü-amin, dibenzil-etilén-diamin, etanol-amin, dietanol-amin és N-metil-glükózamin-sók. Ide tartoznak továbbá a nem-toxikus sószármazékok közé a savaddíciós sók, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, hangyasavval és trifluorecetsavakkal képezett sók. A sók gyanta formájában is előfordulhatnak, amelyeket például polisztirolgyantával vagy térhálós polisztirol-divinil-benzol-kopolimer gyantával képezünk, mely utóbbi amino- vagy kvatemer aminocsoportokat vagy szulfonsavcsoportokat tartalmaz, vagy karboxilcsoportokat tartalmazó gyantát, például poliakrilsavgyantát is alkalmazhatunk. Oldható bázikus sókat, például alkálifémsókat, például nátrium sót könnyen alkalmazhatunk gyógyászati alkalmazásra, mert az ilyen sók adagolás után gyorsan elosztanak a szervezetben. Azonban ha az (la) általános képletű vegyületek oldhatatlan sóira van szükség bizonyos alkalmazásmódoknál, például a késleltetett hatású készítményeknél, akkor az ilyen sókat szokásos módszerrel, például a megfelelő szerves aminokkal képezhetjük.Non-toxic salts of carboxyl groups in the compounds of formula (Ia) include inorganic basic salts such as alkali metal salts such as sodium and potassium salts and alkaline earth metal salts such as calcium salts, amino acid salts such as lysine and arginine salts, organic base salts, e.g. ethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine and N-methylglucosamine salts. Non-toxic salt derivatives also include acid addition salts such as those with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid and trifluoroacetic acids. Salts may also be in the form of resins formed with, for example, polystyrene resins or cross-linked polystyrene divinylbenzene copolymer resins containing amino or quaternary amino groups or sulfonic acid groups, or resins containing carboxyl groups such as polyacrylic acid resins. Soluble basic salts, such as alkali metal salts, such as sodium salts, are readily used in pharmaceutical applications because such salts are rapidly distributed throughout the body after administration. However, when insoluble salts of the compounds of formula (Ia) are required for certain applications, such as delayed-release formulations, such salts may be formed by conventional methods, for example, with the appropriate organic amines.

A találmány szerint előállított vegyületek szín izomerek. A szín izomer formát a karboxamido csoporthoz viszonyítva (I) általános képletű konfigurációval jellemezzük. A leírásban a szín konfigurációt szerkezetileg az (2) képlettel jellemezzük. Minthogy a találmány szerint előállított vegyületek geometriai izomerek, bizonyos elegyek a megfelelő antiizomerrel együtt fordulnak elő.The compounds of the present invention are color isomers. The color isomeric form is characterized by the configuration of formula (I) relative to the carboxamido group. In this specification, the color configuration is structurally represented by formula (2). Since the compounds of the present invention are geometric isomers, certain mixtures occur with the corresponding anti-isomer.

Minthogy az oxim éterező csoportban az oxicsoporttal szomszédos szénatom aszimmetrikus, ezért R vagy S konfigurációban fordulhat elő. A találmány kiterjed az R és S formák előállítására is, beleértve a diasztereomer elegyek előállítását. Általában az (la) általános képletű vegyületek közül az S konfigurációjú vegyületek és az R/S elegyekben domináló S izomer konfiguráció az előnyös.Since the carbon atom adjacent to the oxy group in the oxime etherification group is asymmetric, it may occur in the R or S configuration. The invention also relates to the preparation of R and S forms, including diastereomeric mixtures. In general, compounds of formula (Ia) are those having the S configuration and the S isomeric configuration which dominates the R / S mixtures.

A találmány szerint előállított vegyületek tautomer formában fordulnak elő, így például a 2-aminotiazolil-csoporthoz viszonyítva, természetes tehát, hogy a találmány tárgyához tartozik a tautomer formák, például a 2-imino-tiazolinU forma előállítása is.The compounds of the present invention exist in tautomeric forms, such as, for example, with respect to the 2-aminothiazolyl group, and it is naturally within the scope of the invention to prepare tautomeric forms, such as the 2-iminothiazolyl form.

Mint már említettük, a találmány szerint előállított vegyületek a patogén organizmusok széles spektruma ellen hatásosak és/vagy más hatóanyagok előállításánál hasznos intermedierek. ÁltalábanAs mentioned above, the compounds of the present invention are active against a broad spectrum of pathogenic organisms and / or are useful as intermediates in the preparation of other agents. usually

-3HU 201946Β ha a vegyületeket intermedierként használjuk /(B általános képletű vegyületek/, akkor az R^r és R^z karboxil védőcsoportot jelent, az R³ pedig gyakran amino védőcsoport és R⁴ és R⁵ pedig védett hidroxilcsoport, például szililoxi-, borát vagy foszfátcsoport, vagy együtt ciklusos védett diolcsoportot képeznek Az R⁴ és/vagy R⁵ helyén aciloxicsoportot, például acetoxicsoportot tartalmazó nem-toxikus származékok intermedierként alkalmazhatók.-3HU 201946Β when the compounds are used as intermediates / (the compound B /, R ^r and R ^z carboxyl represents a protecting group of formula, R ³ is often an amino protecting group and R ⁴ and R ⁵ are protected hydroxy, such as silyloxy, borate or phosphate group or together form a cyclic protected diol group Non-toxic derivatives of R ⁴ and / or R ⁵ containing acyloxy groups such as acetoxy may be used as intermediates.

Különösen előnyös a következő vegyület: (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(kar boxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-acetam ido]-cef-3-em-4-karbonsav és ezen vegyület nemtoxikus sói, szolvátjai, hidrátjai és metabolikusan labilis észterei.Particularly preferred is (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [(carboxyl) - (3,4-dihydroxy) phenylmethoxyimino] -acetamido] -aceph-3-em-4-carboxylic acid and non-toxic salts, solvates, hydrates and metabolically labile esters of this compound.

Azt találtuk, hogy a (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil) -metoxi-imino]-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav előnyösen állítható elő és nagyfokú tisztasággal izolálható kristályos formában, különösen a fenti vegyület kristályos hidrát formáját állítottuk elő és izoláltuk. Ez az új anyag nemcsak kristályosságában és fokozott tisztaságában előnyös, de jó termeléssel állítható elő és fokozott stabilitást mutat tárolás közben hosszabb időszakra is magas hőmérsékleten. A kristályos anyag ezen tulajdonságai különösen alkalmassá teszik a vegyületet gyógyászati felhasználásra.It has been found that (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [(carboxy) - (3,4-dihydroxyphenyl) -methoxyimino] -acetamido] -ephr-3-em-4-carboxylic acid is preferably prepared and isolated in a highly pure crystalline form, especially the crystalline hydrate form of the above compound. This new material is not only advantageous in terms of crystallinity and enhanced purity, but can be produced with good production and exhibits enhanced stability during long term storage at high temperatures. These properties of the crystalline material make the compound particularly suitable for medical use.

A fenti hidrát kristályos anyagot infravörös spektrummal és/vagy röntgensugár pordiffrakcíóval jellemezzük:The above hydrate crystalline material is characterized by infrared spectrum and / or X-ray powder diffraction:

IR spektrum (Nujol) v_max 3700-2100 (széles), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 865 és 755 cm'¹.IR (Nujol) v _H x 3700-2100 (br), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 865 and 755 cm ' ¹ .

Röntgen sugár diffrakció minta (d közönként Angström egységekben és %-os intenzitás I-ben megadva: 12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11);X-ray diffraction pattern (d intervals in Angstrom units and% intensity in I: 12.5 (21); 9.97 (37); 9.51 (22); 6.79 (11);

6,3 (35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54);6.3 (35); 5.29 (10); 4.76 (30); 4.63 (100); 4.39 (54);

4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02(4); 2,96 (36);2,85 (9);4.32 (5); 4.18 (15); 4.09 (31); 3.91 (24); 3.78 (69); 3.69 (17); 3.61 (9); 3.52 (12); 3.48 (21); 3.42 (6); 3.33 (37); 3.15 (36); 3.07 (22); 3.02 (4); 2.96 (36), 2.85 (9);

2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05(4):2,01(9).2.78 (3); 2.75 (3); 2.65 (11); 2.59 (49); 2.50 (9); 2.38 (6); 2.31 (3); 2.27 (4); 2.20 (5); 2.16 (9); 2.10 (10); 2.05 (4) 2.01 (9).

A találmány szerint előállított vegyületek széles spektrumú antibiotikus hatást mutatnak a Grampozitív és Gram-negatív organizmusok ellen, beleértve sok β-laktamázt termelő törzset. A vegyületek nagyfokú stabilitást is mutatnak a Gram-negatív és Gram-pozitív organizmusok által termelt β-laktamázokkal szemben. A találmány szerint előállított vegyületeket hatásosnak találtuk a következő Gram-pozitív törzsek ellen, beleértve a penicillináz termelő törzseket is: például Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis és Sterptococcus species ellen. Ez párosul a Pseudomonas species elleni kiváló hatással és nagyfokú aktivitással az Enterobactericeae különböző tagok ellen, például (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mírabilis törzsek ellen és az indolpozitív Proteus organizmusok, például Proteus vulgáris, Proteus morganii és Providence species és a Haemophilus influenzáé és Acinetobacter calcoaceticus törzsek ellen. Ez a nagyfokú hatás egyidejűleg a Gram-pozitív organizmusok ellen és Gram-negatív organizmusok különösen a Pseudomonas ellen rendkívül és különösen előnyös.The compounds of the present invention exhibit a broad spectrum antibiotic activity against Gram-positive and Gram-negative organisms, including many β-lactamase producing strains. The compounds also exhibit a high degree of stability against β-lactamases produced by Gram-negative and Gram-positive organisms. The compounds of the present invention have been found to be active against the following Gram-positive strains, including penicillinase producing strains, such as Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis and Sterptococcus species. This is coupled with excellent activity and high activity against Pseudomonas species against various members of the Enterobactericeae, for example (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus myrabilis strains and indole-positive Proteus v. and Haemophilus influenzae and Acinetobacter calcoaceticus strains .This high level of activity against Gram-positive organisms and Gram-negative organisms in particular against Pseudomonas is extremely and particularly beneficial.

A találmány szerint előállított cefalosporin származékok hosszú szérumeliminálási, felezési időt mutatnak in vivő.The cephalosporin derivatives of the present invention exhibit a long serum elimination half-life in vivo.

A találmány szerint előállított vegyületeket számos humán és állati patogén baktériumok által okozott betegség kezelésére használhatjuk, például a légutak fertőzései és a húgyutak fertőzéseinek gyógyítására.The compounds of the present invention can be used to treat a variety of diseases caused by human and animal pathogenic bacteria, such as respiratory tract infections and urinary tract infections.

A találmány szerint előállított antibiotikus vegyületeket bármilyen adagolási módra alkalmas formában készíthetjük ki más antibiotikumok analógiájára és ezért a találmányhoz tartozik a találmány szerint előállított antibiotikumot hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is humán vagy állatgyógyászati felhasználásra. A szokásos gyógyászati hordozókat vagy segédanyagokat használhatjuk fel ebből a célból.The antibiotic compounds of the present invention may be formulated in any suitable form for administration by analogy to other antibiotics and, therefore, the invention also relates to the manufacture of a pharmaceutical composition comprising the antibiotic of the present invention as an active ingredient for human or veterinary use. Conventional pharmaceutical carriers or excipients may be used for this purpose.

A találmány szerinti antibiotikumokat kikészíthetjük injekció és dózisegység formákban, ampullákban vagy multidózisú tartályokban, szükség esetén konzerválószer hozzáadásával. A készítményeket előállíthatjuk szuszpenzió, oldat vagy emulzió formájában olajos vagy vizes közegben és tartalmazhatnak formálási segédanyagokat, például szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószereket. A hatóanyagot előállíthatjuk por formájában is, melyet aztán megfelelő közeggel, például steril pirogénmentes vízzel keverünk össze felhasználás előtt.The antibiotics of the invention may be formulated in injection and unit dosage forms, in ampoules, or in multidose containers, optionally with the addition of a preservative. The formulations may be formulated as suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulating agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. The active ingredient may also be formulated as a powder which is then mixed with a suitable vehicle, for example sterile pyrogen-free water, before use.

Kívánt esetben az ilyen porkészítmények megfelelő nem-toxikus bázist is tartalmazhatnak, hogy a hatóanyag vízoldékonyságát javítsák és/vagy biztosítsák hogy amikor a port vízzel feloldjuk, a kapott vizes készítmény pH-értéke fiziológiaüag elfogadható legyen. Egy másik módszer szerint a bázis a vízben is jelen lehet, amellyel azután a port feloldjuk. A bázis lehet például szervetlen bázis, például nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, nátriumacetát vagy szerves bázis, például lizin vagy lizinacetát. A készítmény előállíthatjuk a gyomor béltraktusból felszívódó formában, például tabletta, kapszula, szirup vagy szuszpenzió formájába orális adagolás céljából és kúp formájában.If desired, such powder formulations may also contain a suitable non-toxic base to improve the water solubility of the active ingredient and / or to ensure that when the powder is dissolved in water, the pH of the resulting aqueous formulation is physiologically acceptable. Alternatively, the base may be present in water, which is then dissolved in the powder. The base may be, for example, an inorganic base such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate or an organic base such as lysine or lysine acetate. The composition may be formulated for absorption from the gastrointestinal tract, for example, in the form of tablets, capsules, syrups or suspensions for oral administration and in the form of suppositories.

Az állatgyógyászati készítményeket például emlőn belüli alkalmazásra kész formában állíthatjuk elő hosszantartó vagy gyors felszívódású bázisokban.For example, the veterinary compositions may be formulated in a ready-to-use form in mammals in sustained or rapidly absorbable bases.

A készítmény minimum 0,1%, például 0,1-99% hatóanyagot tartalmazhat az adagolási mód függvényében. Ha a készítmény dózisegységekb ől áll, akkor minden egység előnyösen 100-3000 mg, például 200-2000 mg hatóanyagot tartalmaz előnyösen. A napi felnőtt dózis humán kezelés esetében előnyösen 200-12000 mg, például 1000-9000 mg naponta és ez függ többek között a fertőzés fajtájától és az adagolás módjától és gyakoriságától. Általában intravénás vagy intramuszkuláris adagolást alkalmazunk humán kezelésnél felnőtt betegek esetében 400-4000 mg hatóanyagot adagolunk a hatóanyagból. Bizonyos esetekben például újszülöttek kezelésénél ennél kisebb dózisegységek és napi dó-4HU 201946Β zisok is lehetnek kívánatosak.The composition may contain at least 0.1%, for example 0.1-99%, of the active ingredient, depending on the route of administration. When the composition is in unit dosage forms, each unit will preferably contain from 100 to 3000 mg, for example from 200 to 2000 mg, of the active ingredient. The daily adult dose for human treatment is preferably 200 to 12000 mg, for example 1000 to 9000 mg per day, depending, inter alia, on the type of infection and the mode and frequency of administration. Generally, intravenous or intramuscular administration of 400 to 4000 mg of the active ingredient is administered to adult patients. In some cases, for example, lower dosage units and daily doses of 4HU 201946Β may be desirable for newborns.

A találmány szerint előállított antibiotikumokat más hatóanyagokkal együtt, például antibiotikumokkal, például penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy más β-laktám vegyületekkel kombinálva adagolhatjuk. A találmány szerint az új vegyületeket számos eljárással állíthatjuk elő.The antibiotics of the invention may be administered in combination with other active ingredients, such as antibiotics such as penicillins, cephalosporins or other β-lactam compounds. According to the invention, the novel compounds can be prepared by a number of processes.

így az (la) általános képletű vegyületeket és nemtoxikus sóit, szolvátjait vagy hidrátjait előállíthatjuk egy (Π) általános képletű vegyületet — ahol R¹ jelentése karboxil védőcsoport—vagy sója, például savaddíciós sója, például ásványi savval, sósavval, bidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval vagy szerves savval, például metánszulfonsawal vagy paratoluol-szulfonsawal képezett sója vagy 7-N-szilil-származéka (ΙΠ) általános képletű vegyülettel — ahol karboxil védőcsoport,Thus, the compounds of formula (Ia) and their non-toxic salts, solvates or hydrates may be prepared by reacting a compound of formula (Π) wherein R ¹ is a carboxyl protecting group, or an acid addition salt thereof with mineral acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, or a 7-N-silyl derivative thereof with phosphoric acid or an organic acid such as methanesulfonic acid or paratoluenesulfonic acid, wherein the carboxyl protecting group,

R^ hidrogénatom vagy amino védőcsoport,R 4 is hydrogen or an amino protecting group,

R⁴ és R~hidroxil- vagy védett hidroxil-csoport, vagy együtt ciklusos védett diolcsoportot képez — vagy sójával vagy a (ΙΠ) általános képletű vegyület acüezésre alkalmas származékával, előnyösen savhalogeniddel, szimmetrikus vagy vegyes anhidriddel, vagy aktivált észterrel acilezünk és adott és/vagy kívánt esetben a következő reakciók valamelyikét hajtjuk végre bármilyen sorrendben:R ⁴ and R ^{4 are} hydroxylated or protected together or form a cyclic protected diol - or a salt thereof, or an acylating derivative of a compound of formula (ΙΠ), preferably an acid halide, a symmetric or mixed anhydride or an activated ester and or, if desired, carrying out any of the following reactions in any order:

i) kívánt esetben a karboxilcsoportot nem-toxikus metabolikusan labilis észtercsoporttá észterezzük, ii) kívánt esetben bázissal vagy sawal nem-toxikus sót vagy szolvátot képezünk, iii) az adott esetben jelenlevő karboxil védőcsoportot és/vagy az N-védőcsoportokat eltávolítjuk, és iv) az adott esetben jelenlevő hidroxil védőcsoportokat eltávolítjuk.i) optionally esterifying the carboxyl group to a non-toxic metabolically labile ester group, ii) optionally forming a non-toxic salt or solvate with a base or acid, iii) removing the carboxyl protecting group and / or N-protecting groups, if present, and iv) optionally, the hydroxyl protecting groups present are removed.

Az i)—ív) reakciókat ismert módon hajthatjuk végre. Az (la) általános képletű vegyületek előállításához acilezőszerként használhatunk savhalogenidet, különösen savkloridot vagy bromidot. Az ilyen acilezőszereket előállíthatjuk a (ΙΠ) álalános képletű sav vagy sója halogénezőszerrel, például foszforoxikloriddal, tionilkloriddal vagy oxalilkloriddal történő reagáltatásával.The reactions i) to ar) may be carried out in a known manner. The acylating agent used in the preparation of the compounds of formula (Ia) is an acid halide, in particular acid chloride or bromide. Such acylating agents may be prepared by reacting an acid or salt of the general formula (ΙΠ) with a halogenating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride or oxalyl chloride.

A savhalogenideket alkalmazó acilezéseket vizes vagy vízmentes közegben hajthatjuk végre -50 — +50, előnyösen -40 — (+30) ’C hőmérsékleten, kívánt esetben savmegkötőszer jelenlétében. Reakciókőzegként alkalmazhatunk például vizes ketonokat, például vizes aceton, vizes alkohol, például vizes etanol oldatokat, észtereket, például etilacetátot, halogénezett szénhidrogént, például metilén-kloridot, amidokat, például dimetil-acetamidot, nitrileket, például acetonitrilt vagy két vagy három ilyen oldószer elegyét. SavmegkÖtőszerként használhatunk tercier aminokat, például trietU-amint vagy dimetü-anilint, szervetlen bázisokat, például kalcium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot és oxiránokat, például rövid szénláncú 1,2-alkilénoxidokat, például etilén-oxidot vagy propilén-oxidot. Ezen vegyületek megkötik az acilezési reakció során felszabadult hidrogén-halogenidet.Acylation using acid halides may be carried out in an aqueous or anhydrous medium at a temperature of -50 to +50, preferably -40 to (+30) 'C, optionally in the presence of an acid acceptor. Suitable reaction media are, for example, aqueous ketones such as aqueous acetone, aqueous alcohol such as aqueous ethanol, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, amides such as dimethylacetamide, nitriles such as acetonitrile or a mixture of two or three such solvents. Suitable binders include tertiary amines such as triethylamine or dimethylaniline, inorganic bases such as calcium carbonate or sodium bicarbonate and oxiranes such as lower 1,2-alkylene oxides such as ethylene oxide or propylene oxide. These compounds bind the hydrogen halide liberated during the acylation reaction.

A (ΙΠ) általános képletű savakat acilezőszerként használhatjuk az (la) általános képletű vegyületek előállításánál. A (ΙΠ) általános képletű savakat alkalmazó acüezéseket kívánatos kondenzálószer, például karbodiimid, például N,N’-diciklohexükarbodiimid vagy N-etil-N’-^-dimetil-amino-propil-karbodiimid, karbonilvegyület, például karbonü-diimidazol vagy izoxazóliumsók, például N-etü5-fenil-izoxazoliumperldorát vagy N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dÍhidrokinolin jelenlétében végrehajtani.The acids of formula (ΙΠ) may be used as acylating agents in the preparation of compounds of formula (Ia). Acylations employing acids of formula (ΙΠ) are desirable condensing agents such as carbodiimide such as N, N'-dicyclohexycarbodiimide or N-ethyl-N '- N -dimethylaminopropylcarbodiimide, a carbonyl compound such as carbonyldiimidazole or isoxazolium salts, e.g. N-ethyl-5-phenylisoxazolium perldorate or N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline.

Az acüezést végezhetjük a (ΙΠ) általános képletű savak amidképző származékaival is, például aktivált észterrel, szimmetrikus anhidriddel vagy vegyes anhidriddel, például piválsawal vagy klórhangyasavészterrel, például klórhangyasav rövid szénláncú alkilészterrel képezett vegyes anhidriddel. A vegyes anhidrideket foszforsavakkal is képezhetjük, például foszfor- vagy foszforossavakkal, kénsawal vagy alifás vagy aromás szulfonsavakkal, például paratoluol-szulfonsawal. Aktivált észtert kialakíthatunk in situ is, például 1-hidroxi-benztriazol alkalmazásával a fent felsorolt kondenzálószerek egyikének jelenlétében. Egy másik módszer szerint az aktivált észtert előre is kialakíthatjuk.The acylation can also be carried out with an amide-forming derivative of the acids of formula (ΙΠ), for example an activated ester, a symmetric anhydride or a mixed anhydride such as pivalic acid or a mixed alkyl anhydride with chloroformic acid. The mixed anhydrides may also be formed with phosphoric acids such as phosphoric or phosphoric acids, sulfuric acid or aliphatic or aromatic sulfonic acids such as paratoluenesulfonic acid. An activated ester may also be formed in situ, for example using 1-hydroxybenzotriazole in the presence of one of the condensing agents listed above. Alternatively, the activated ester may be preformed.

A szabad savakat vagy fent felsorolt amidképző származékait felhasználó acüezési reakciókat kívánt esetben vízmentes közegben, például metilénkloridban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, acetonitrüben, dimetil-acetamidban vagy dimetü-szulfoxidban végezhetjük.The acylation reactions using the free acids or the amide-forming derivatives listed above may be carried out, if desired, in anhydrous media such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, dimethylacetamide or dimethylsulfoxide.

Az aktiválás egy másik módszere például, ha a (ΙΠ) általános képletű savat egy előre képzett oldattal vagy szuszpenzíóval reagáltatjuk karbonü-halogenid, különösen oxalilklorid vgy foszgén vagy foszforil-halogenid, például foszforoxi-klorid adagolásával az oldószerhez, például halogénezett szénhidrogénhez, például metilén-kloridhoz, amely rövid szénláncú acü tercier amidot, például N,N-dimetilformamidot tartalmaz. A (Π) általános képletű sav aktivált formáját ezután reagáltatjuk a (Π) általános képletű 7-amino vegyülettel megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, alkoholokban, például alkanolban, például etanolban vagy ipari metilezett szeszben, észterekben, például etü-acetátban, éterekben, például tetrahidrofuránban, vagy dioxánban, ketonokban, például acetonban, amidokban, például dimetü-acetamidban, acetonitrilben, vízben és ezek elegyében. Az acilezési reakciót -50 — +50, előnyösen -40—+30 ’C-on végezhetjük kívánt esetben savmegkötőszer, például a fent megadottak, például dimetü-anüin, trietü-amín vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében.Another method of activation is, for example, by reacting an acid of formula (ΙΠ) with a pre-formed solution or suspension by adding a carbonyl halide, especially oxalyl chloride, or phosgene, or a phosphoryl halide, such as phosphorus oxychloride, to a solvent such as halogenated hydrocarbon, e.g. chloride containing a lower acyl tertiary amide such as N, N-dimethylformamide. The activated form of the acid of formula (Π) is then reacted with the 7-amino compound of formula (Π) in a suitable solvent or solvent mixture such as a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, alcohols such as alkanol such as ethanol or industrial methylated alcohol, esters e.g. in ethyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, ketones such as acetone, amides such as dimethylacetamide, acetonitrile, water and mixtures thereof. The acylation reaction can be carried out at -50 to +50, preferably -40 to + 30 'C, if desired in the presence of an acid acceptor such as those described above, for example dimethylaniline, triethylamine or sodium bicarbonate.

Kívánt esetben a fenti acüezési reakciót katalizátor például 4-dimetü-amino-pÍridÍn jelenlétében is végezhetjük. A (ΙΠ) általános képleű savakat és a megfelelő acilezőszereket kívánt esetben savaddíciós sóik forrná jában is állíthatjuk elő és alkalmazhatjuk. így például használhatunk savkloridokat, hidrogénklorídsók és savbromidokat hidrogénbromidsók formájában. Az (la) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként a (ΙΠ) általános képletű vegyületeket és amidképző származékait, például savhalogenideket és anhidrideket, előnyösen szín izomer formájukban vagy a szín izo5If desired, the above acylation reaction may also be carried out in the presence of a catalyst, for example 4-dimethylaminopyridine. The acids of general formula (ΙΠ) and the corresponding acylating agents may also be prepared and used, if desired, in the source of their acid addition salts. For example, acid chlorides, hydrochloride salts and acid bromides in the form of hydrobromic salts may be used. The starting material for the preparation of the compounds of formula (Ia) is the compound of formula (I) and its amide-forming derivatives, such as acid halides and anhydrides, preferably in the form of their color isomers or their color isomers.

-5HU201946Β merek és a megfelelő antiizomerek elegye formájában használjuk, amely elegyek legalább 90%-ban szín izomert tartalmaznak.-5HU201946Β in the form of a mixture of ders and the corresponding anti-isomers containing at least 90% of the color isomer.

A (ΙΠ) általános képletű savakat és származékait a (IV) általános képletű vegyületek éterezésével állíthatjuk elő (ahol R³ jelentése a fenti és R⁸ jelentése hidrogénatom vagy karboxil védőcsoport) vagy ezek sóját reagáltatjuk szelektíven egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol T jelentése klór-, brómvagy jódatom vagy szulfátcsoport, vagy szulfonátcsoport, például tozilát, majd ezt követően az R° karboxil védőcsoportokat eltávolítjuk.The acids and derivatives of formula (hat) can be prepared by etherification of compounds of formula (IV) (wherein R ³ is as defined above and R ⁸ is hydrogen or carboxyl protecting group) or a salt thereof is selectively reacted with a compound of formula V is a chlorine, bromine or iodine atom, or a sulfate group, or a sulfonate group such as tosylate, followed by removal of the R 0 carboxyl protecting groups.

Az éterezési reakciót bázis, például káliumkarbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében végezzük, előnyösen szerves oldószerben, például dimetilszulfoxidban, ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy N,N-diszubsztituált amidban, például dimetil-formamidban.The etherification reaction is carried out in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium hydride, preferably in an organic solvent such as dimethyl sulfoxide, a cyclic ether such as tetrahydrofuran or dioxane or an N, N-disubstituted amide such as dimethylformamide.

Az izomerek elválasztását az éterezés előtt vagy után végezhetjük, a fent leírtkörülmények között az oximinocsoport konfigurációja lényegében nem változik az éterezési reakció során.Separation of the isomers may be carried out before or after etherification, under the conditions described above, the configuration of the oximino group does not substantially change during the etherification reaction.

Ha a (TV) általános képletű vegyületet szabad sav vagy bázissal képezett só formájában használjuk, az éterezési reakciót általában erős bázis, például kálium-terc-butoxid jelenlétében végezzük és elegendő bázist adunk hozzá a dianion kialakításához. A re10 akciót bázis jelenlétében szükséges végezni, hogyha a (TV) általános képletű vegyület savaddíciós sóját alkalmazzuk, ilyenkor a bázisnak elegendőnek kell lenni, hogy gyorsan semlegeslítse a kérdéses savat.When the compound (TV) is used in the form of the free acid or its base salt, the etherification reaction is usually carried out in the presence of a strong base, such as potassium tert-butoxide, and sufficient base is added to form the dianion. The re10 action must be carried out in the presence of a base, so that when the acid addition salt of the compound of formula (TV) is used, the base must be sufficient to rapidly neutralize the acid in question.

A (ΙΠ) általános képletű savat előállíthatjuk úgy is, hogyha a (VI) általános képletű vegyületet — R³ és R jelentése a fenti — (VB) általános képletű vegyülettel — ahol R², R^ és R⁵ jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd az R⁸ karboxil védőcsoportokat eltávolítjuk és ha szükséges, akkor a szín és anti izomereket elkülönítjük. A reakciót rendszerint oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetilacetamidban, dimetü-szulfoxidban, tetrahidrofuránban vagy metanolban hajtjuk végre, ezeket adott esetben víz jelenlétében alkalmazzuk -20 — +50 ’C, előnyösen 0-30 ’C hőmérsékleten.The acid of formula (ΙΠ) may also be prepared by reacting a compound of formula (VI), wherein R ³ and R are as defined above, with a compound of formula (VB) wherein R ² , R 4 and R ⁵ are as defined above, and then removing the R ⁸ carboxyl protecting groups and, if necessary, separating the color and anti isomers. The reaction is usually carried out in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran or methanol, optionally in the presence of water at a temperature of -20 to + 50 ° C, preferably 0 to 30 ° C.

A (ΙΠ) általános képletű savakat a megfelelő savhalogenidekké és anhidridekké és savaddíciós sókká alakíthatjuk ismert módon.The acids of formula (ΙΠ) can be converted into the corresponding acid halides and anhydrides and acid addition salts by conventional means.

A (VII) általános képletű intermediereket előállíthatjuk úgy, hogy egy (VHI) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése imidocsoport, például ftálimido, szukcinimido vagy maleimidocsoport — hidrazinszerrel, például hidrazin-hidráttal vagy alkil-hidrazinnal, például metil-hidrazinnal reagáltatunk. A reakciót általában inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban hajtjukvégrealacsonyhőmérsékleten, például-70 —+30’C-on.The intermediates of formula (VII) may be prepared by reacting a compound of formula (VHI) wherein Y is an imido group such as phthalimido, succinimido or maleimido, with a hydrazine such as hydrazine hydrate or an alkyl hydrazine such as methyl hydrazine. The reaction is usually carried out in an inert solvent such as a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride at a low end temperature such as -70 to + 30'C.

A (VHI) általános képletű intermediereket előállíthatjuk egy megfelelő N-hidroxi-imid, például Nhidroxi-ftálimid, N-hidroxi-szukcinimid vagy Nhidroxi-maleimid (IX) általános képletű vegyülettel történő alkilezésével, ahol Hal jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom bázis, például trietil-amin jelenlétében oldószerben, például acetonitrilben, például -10 — +30 ’C közötti hőmérsékleten.The intermediates of formula (VHI) may be prepared by alkylation of a suitable N-hydroxyimide, such as N-hydroxyphthalimide, N-hydroxysuccinimide or Nhydroxy-maleimide, wherein Hal is a halogen atom such as a chlorine or bromine base. in the presence of, for example, triethylamine in a solvent such as acetonitrile, for example at -10 to + 30 ° C.

A (IX) általános képletű intermedierek ismert vegyületek vagy előállíthatók az ismert vegyületek előállításának analógiájára.The intermediates of formula (IX) are known compounds or may be prepared by analogy to the preparation of known compounds.

A (H) általános képletű kiindulási anyagok ismertek például a 2.159.817. számú brit szabadalmi bejelentésből vagy az irodalom szerint előállíthatók.Starting materials of the formula (H) are known, for example, from U.S. Patent No. 2,159,817. British Patent Application Ser.

Az (la) általános képletű metabolikusan labilis észterszármazékokat előállíthatjuk az (la) általános képletű vegyületekből vagy sóikból vagy védett származékaikból megfelelő észterezőszerrel, például aciloxi-alkü-halogeniddel vagy alkoxi-karboniloxi-alkil-halogeniddel, például jodiddal, inért szerves oldószerben, például dimetil-formamidban vagy acetonban, majd kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.The metabolically labile ester derivatives of formula (Ia) may be prepared from the compounds of formula (Ia) or their salts or protected derivatives with a suitable esterifying agent such as acyloxyalkyl halide or alkoxycarbonyloxyalkyl halide, e.g. formamide or acetone, followed by deprotection if desired.

Az (la) általános képletű vegyületek bázikus sóit az (la) általános képletű savból és a megfelelő bázisból állítjuk elő. így például a nátrium- vagy káliumsót a megfelelő acetát, 2-etil-hexanoát vagy hidrogénkarbonátsó alkalmazásával állíthatjuk elő. A savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy az (la) általános képletű vegyületet vagy metabolikusan labilis észterszármazékát a megfelelő savval reagáltatjuk.The basic salts of the compounds of formula (Ia) are prepared from the acid of formula (Ia) and the corresponding base. For example, the sodium or potassium salt may be prepared using the appropriate acetate, 2-ethylhexanoate or bicarbonate salt. The acid addition salts are prepared by reacting a compound of formula (Ia) or a metabolically labile ester derivative with the corresponding acid.

Ha az (la) általános képletű vegyületet izomerelegy forrná jában kapjuk, akkor a szín izomert például ismert módszerrel, például kristályosítással vagy kromatografálással választjuk külön. A fenti átalakításoknál szükséges lehet az érzékeny csoportok védőcsoporttal történő ellátása, hogy elkerüljük a nemkívánatos mellékreakciókat. A védőcsoportokat megtalálhatjuk például a Protective Groups in Organic Synthesis című könyvben Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981). Afenti reakció sorban szükséges lehet az NH2-csoport védelme az aminotiazolilcsoportban, például tritilezéssel, acilezéssel (pl. klóracetilezéssel vagy formilezéssel), protonálással vagy más ismert módszerrel. A védőcsoportot ezután ismert módon eltávolíthatjuk, mégpedig úgy, hogy a kívánt vegyület ne bomoljon el. Például tritilcsoport esetében adott esetben halogénezett karbonsavat, például ecetsavat, hangyasavat, klórecetsavat vagy trifluorecetsavat vagy pedig ásványi savat, például sósavat, vagy ilyen savak elegyét használjuk, előnyösenprótikus oldószer, például víz jelenlétében, vagy klóracetil-csoport esetében karbamiddal kezeljük.When the compound of formula (Ia) is obtained at the source of a mixture of isomers, the color isomer is separated, for example, by a known method such as crystallization or chromatography. In the above transformations, it may be necessary to protect sensitive groups to avoid unwanted side reactions. Protective groups can be found, for example, in Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981) in Protective Groups in Organic Synthesis. In the above reaction, it may be necessary to protect the NH 2 group in the aminothiazolyl group, for example by tritylation, acylation (e.g., chloroacetylation or formylation), protonation or other known methods. The protecting group may then be removed in a manner known per se so that the desired compound is not degraded. For example, in the case of trityl, a halogenated carboxylic acid such as acetic acid, formic acid, chloroacetic acid or trifluoroacetic acid or a mineral acid such as hydrochloric acid or a mixture of such acids is used, preferably in the presence of a protic solvent such as water.

Hasonlóképpen a katechincsoport hidroxilcsoportjait is szükséges védeni a fenti reakciósorban. Hidroxi védőcsoportként, melyet enyhe körülmények között távolíthatunk el, általában acetil- vagy szililcsoportot használunk. Az ilyen csoportok bevezetése ismert módon történhet, kívánt esetben eltávolítjuk úgy, hogy a termék ne bomoljon le. így például acetilcsoport esetében az eltávolítás szolvolízissel, vizes oldószerrel, pédlául vizes metanollal vagy vizes etanollal történhet bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, ammónium-hidroxid, ammónium-karbonát vagy ammónium-karbamát jelenlétében. Egy trimetil-szüil-csoport lehasítása például híg vizes savas kezeléssel történhet.Similarly, the hydroxyl groups of the catechin group need to be protected in the above reaction sequence. Usually, acetyl or silyl is used as the hydroxy protecting group which can be removed under mild conditions. The introduction of such groups may be effected in a known manner, optionally removed so as not to decompose the product. For example, in the case of the acetyl group, the removal can be effected by solvolysis in an aqueous solvent such as aqueous methanol or aqueous ethanol in the presence of a base such as sodium bicarbonate, ammonium hydroxide, ammonium carbonate or ammonium carbamate. For example, a trimethylsilyl group may be cleaved by treatment with dilute aqueous acid.

Az (la) általános képletű vegyületek előállításánál vagy a kiindulási anyag előállításánál használt karboxil védőcsoportok könnyen lehasítható csoportok a megfelelő lépésben, rendszerint az utolsóThe carboxyl protecting groups used in the preparation of the compounds of formula (Ia) or in the preparation of the starting material are easily cleavable groups at the appropriate step, usually the last

-6HU201946Β lépésben. Bizonyos esetekben azonban szükséges lehet, hogy nemtoxikus metabólikusan labilis karboxü védőcsoportot, például aciloxi-metil- vagy -etilcsoportot, például aciloximetü- vagy etil vagy pivaloil-oximetil-csoportot alkalmazzunk és ezeket megtartsuk a végtermékben is és így (la) általános képletű észterszármazékot kapjunk-6EN201946Β step. However, in some cases, it may be necessary to use a non-toxic metabolically labile carboxy protecting group, such as an acyloxymethyl or ethyl group, such as an acyloxymethyl or ethyl or pivaloyloxymethyl group, to retain the ester derivative of formula (Ia).

Karboxil védőcsoportok ismertek az irodalomból, a védett karboxilcsoportok listáját megtalálhatjuk az 1.399.086. számú brit szabadalmi leírásban. Előnyős védett karboxilcsoportok például az aril, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, például parmetoxi-, benziloxi-karbonil-, para-nitro-benzil-oxi-karbonil- és dífenil-metoxi-karbonilcsoport, valamint a rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, például t-butoxi-karbonil-, rövidszénláncú halogén-alkoxi-karbonil-csoportok, például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport. A karboxil védőcsoportot bármelyik irodalomban leírt módszerrel eltávolíthatjuk ezt követően, ilyen módszer például a savkatalizált hidrolízis vagy redukció, például enzim katalizált hidrolízis.Carboxyl protecting groups are known in the literature, and a list of protected carboxyl groups can be found in 1,399,086. U. S. Patent No. 4,466,198. Preferred protected carboxyl groups include aryl, lower alkoxycarbonyl groups such as parmethoxy, benzyloxycarbonyl, para-nitrobenzyloxycarbonyl and diphenylmethoxycarbonyl, and lower alkoxycarbonyl groups. such as t-butoxycarbonyl, lower haloalkoxycarbonyl groups such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl. The carboxyl protecting group may be subsequently removed by any of the methods described in the literature, such as acid catalyzed hydrolysis or reduction such as enzyme catalyzed hydrolysis.

Amikor egy meghatározott (la) általános képletű enantiomert kívánunk előállítani, akkor a kívánt sztereokémiái konfigurációjú kiindulási anyagot alkalmazzuk a fenti eljárások során. Ezeket az intermediereket ismert rezolválási módszerekkel állíthatjuk elő. így például a (VIII) általános képletű enantiomer intermediereket, ahol R² jelentése hidrogénatom és ahol az aszimmetrikus szénatom R vagy S konfigurációjú, az enantiomer elegyek és egy rezolválószer reakciójából kapjuk, rezolválószerként például aszimmetrikus szerves bázist, például R(+)-a-metil-benzil-amint használunk oldószerben, például acetonban vagy acetonitrilben és a megfelelő diasztereomer sókat kapjuk. A sókat ezután ismert módon különítjük el és a kívánt aszimmetrikus (VEI) általános képletű intermediert vizes savas kezeléssel, például vizes sósavval, például szobahőmérsékleten nyerjük ki.When a particular enantiomer of formula (Ia) is desired, the starting material of the desired stereochemically configuration is used in the above procedures. These intermediates may be prepared by known resolution techniques. For example, the enantiomeric intermediates of formula (VIII) wherein R ² is hydrogen and wherein the asymmetric carbon is in the R or S configuration are obtained by reaction of the enantiomeric mixtures with a resolving agent such as an asymmetric organic base such as R (+) - a-methyl. benzylamine is used in a solvent such as acetone or acetonitrile to give the corresponding diastereomeric salts. The salts are then isolated in a known manner and the desired asymmetric intermediate (VEI) is obtained by treatment with aqueous acid such as aqueous hydrochloric acid, for example at room temperature.

A kristályos (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metox i-imino]-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és hidrát ját a fenti cefalosporin sójának vizes oldatából vagy szolvátjából állíthatjuk elő.Crystalline (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 - [(carboxy) - (3,4-dihydroxyphenyl) methoxy] -imino] -acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid and its hydrate may be prepared from an aqueous solution or solvate of the above cephalosporin salt.

A találmány szerinti eljárás következő foganatosítási módja szerint előállíthatunk kristályos hidráit (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(kar boxi)-(3,4-dÍhidroxi-fenil)-metoximino]-acetami do]-cef-3-em-4-karbonsavat oly módon, hogy a savat vizes oldatból kristályosítjuk, előnyösen a savaddíciós vagy bázisos só vagy szolvátja vizes oldatából állítjuk elő a kívánt kristályos hidráit terméket. A kristályosítás után a terméket izoláljuk és szárítjuk.According to another embodiment of the process of the present invention, crystalline hydrated (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [(carboxyl) - ( , 4-Dihydroxy-phenyl) -methoxyimino] -acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid by crystallizing the acid from an aqueous solution, preferably from the aqueous solution of the acid addition or basic salt or solvate thereof, to obtain the desired crystalline hydrates. product. After crystallization, the product is isolated and dried.

Bázissókhoz tartoznak például a szervetlen bázikus sók, például alkálifémsók és alkáliföldfémsók és szerves bázikus sók, melyek felsorolását már megadtuk fent.Base salts include, for example, inorganic basic salts, such as alkali metal salts and alkaline earth metal salts and organic basic salts, the list of which is given above.

Küólönösen megfelelő bázikus só a nátrium só.A particularly suitable basic salt is the sodium salt.

Kiindulási savaddíciós sókat képezhetünk szerves vagy szervetlen savakkal. Szerves savként használhatunk karbonsavat és szulfonsavat, például hangyasavat, trifluorecetsavat és metánszulfonsavat. Szervetlen savként alkalmazhatunk ásványi sa12 vakat, például sósavat, hidrogénbromidot vagy kénsavat.The starting acid addition salts may be formed with organic or inorganic acids. Organic acids include carboxylic and sulfonic acids such as formic acid, trifluoroacetic acid and methanesulfonic acid. Inorganic acids include mineral salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid.

Egy további foganatosítási mód szerint a kívánt anyagot (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)2-[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoximino]-a cetamído]-cef-3-em-4-karbonsavat savas vagy bázisos sójának vagy szolvátjának kristályosításából is előállíthatjuk vizes közegben, oly módon, hogy a pH-t 1-4-re állítjuk. Például a hidrátot egy bázisos só vizes oldatából kristályosíthatjuk szerves vagy szervetlen sav hozzáadásával oly módon, hogy a pHt a fenti határok közé állítsuk. Savként használhatunk a kristályosítás során például sósavat vagy kénsavat. Egy másik módszer szerint a kívánt hidrátot a savaddíciós só vizes oldatából kristályosítjuk oly módon, hogy szerves vagy szervetlen bázist adunk hozzá, hogy a kívánt pH-t megkapjuk. Bázisként például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokat, -karbonátokat, hidrogénkarbonátokat vagy acetátot, például nátriumhidroxidot, nátriumkarbonátot, nátriumhidrogén-karbonátot vagy nátriumacetátot használhatunk. A vizes közeg tartalmazhat vízzel elegyedő szerves oldószert, például alkoholt, például etanolt vagy izopropanolt, étert, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidot, például Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidot, ketont, például acetont vagy nitrilt, például acetonitrilt. A kristályosítást kívánt esetben szobahőmérsékleten, például 0-30 ’C-on végezzük. A kristályos terméket szűréssel nyerhetjük ki, szokott módon mossuk és szárítjuk, például levegőn szárítjuk vagy óvatosan csökkentett nyomáson szárítjuk.In another embodiment, the desired material is (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) 2 - [(carboxy) - (3,4-dihydroxy) phenylmethoxy-amino] -azetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid may also be prepared by crystallization of its acid or base salt or solvate in an aqueous medium by adjusting the pH to 1-4. For example, the hydrate may be crystallized from an aqueous solution of a basic salt by the addition of an organic or inorganic acid so as to adjust the pH to the above limits. Suitable acids for the crystallization are, for example, hydrochloric acid or sulfuric acid. Alternatively, the desired hydrate is crystallized from an aqueous solution of the acid addition salt by adding an organic or inorganic base to obtain the desired pH. The base may be, for example, an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate, bicarbonate or acetate, such as sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate or sodium acetate. The aqueous medium may contain a water-miscible organic solvent such as an alcohol such as ethanol or isopropanol, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, an amide such as Ν, Ν-dimethylformamide or Ν, Ν-dimethylacetamide, a ketone such as acetone or nitrile, for example acetonitrile. The crystallization is carried out, if desired, at room temperature, for example 0-30 ° C. The crystalline product may be recovered by filtration, washed in a conventional manner and dried, for example, air-dried or carefully dried under reduced pressure.

Az alábbi példák a találmány további részleteit szemléltetik. A hőmérsékleten ’C-ban vannak, a Nujol és a Sorbsü védjegyek A Sorbsil U30 Joseph Crosfield és Són of Warrington, Cheshire, NagyBritanniában gyártott szüikagél. Az NMR spektrumokat DMSO-db-ban mértük A röntgensugár méréseket Siemens D-500 diffraktométeren mértük CuK^a-sugárzást használtunk. A röntgensugár-intenzitásokat 0,02’ növekményenként 20-nál mértük 5 másodperces intervallumokban és szcintillációs számlálót használtunk 2 ’ és 90 ’ között. Az eredményeket komputeren tároltuk feldolgozás céljából.The following examples further illustrate the invention. Temperatures are in 'C,' the Nujol and Sorbs trademarks Sorbsil U30 Joseph Crosfield and Són of Warrington, Cheshire, UK. NMR spectra were measured in DMSO-db X-ray measurements were performed on a Siemens D-500 diffractometer using CuK ^a radiation. X-ray intensities were measured at 0.02 'increments at 20 increments of 5 seconds and a scintillation counter was used between 2' and 90 '. The results were stored on a computer for processing.

1. intermedierIntermediate 1

2-(3,4-dioxi-karbonil-fenü)-2-(ftálimidooxi)-e cetsav2- (3,4-Dioxocarbonylphenyl) -2- (phthalimidoyloxy) -acetic acid

14,6 g N-hidroxi-ftálimid és 25 ml trietilamin 50 ml acetonitrillel készített oldatát hozzáadjukA solution of 14.6 g of N-hydroxyphthalimide and 25 ml of triethylamine in 50 ml of acetonitrile is added.

20,5 g 2-(3,4-dioxi-karbonil-fenil)-2-klór-ecetsav acetonitrillel készített kevert szuszpenziójához 2 ’C-on 20 perc alatt. 0 ’C-on további 1 óra múlva 7, 5 ml koncentrált sósav 100 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá gyorsan. 100 ml vizet adunk lassan hozzá és a kezdeti olaj, amely felszabadult, kikristályosodik oltókristály hozzáadása után. Az elegyet leszűrjük, a szűrési lepényt vízzel és etilacetát és petroléter (forráspont 40-60 ’C) 1:2 arányú elegyével mossuk, szárítjuk és 30 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 183-185 °C.To a stirred suspension of 20.5 g of 2- (3,4-dioxycarbonylphenyl) -2-chloroacetic acid in acetonitrile at 2 'C for 20 minutes. After 1 hour at 0 'C, a solution of 7.5 ml of concentrated hydrochloric acid in 100 ml of water was added rapidly. Water (100 mL) was added slowly and the initial oil which liberated crystallized after the addition of seed crystals. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with water and ethyl acetate / petroleum ether (b.p. 40-60 ° C) 1: 2, dried to give 30 g of the title compound. Mp 183-185 ° C.

δ 5,84 (s, OCH), 7,53 (s, katechin 5-H és 6-H), 7,69 (s, katechin 2-H), és 7,85 (s, ftálimido protonok).δ 5.84 (s, OCH), 7.53 (s, catechin 5-H and 6-H), 7.69 (s, catechin 2-H), and 7.85 (s, phthalimido protons).

-7HU 201946 Β-7HU 201946 Β

2. intermedier (a) (S)-2-(3,4-dioxi-karbonil-fenil)-2-(ftálimido-oxi)-ecetsav (R)-(+)-a-metil-benzil-amin sójaIntermediate 2 (R) - (+) -? -Methylbenzylamine salt of (a) (S) -2- (3,4-dioxycarbonylphenyl) -2- (phthalimidoyloxy) acetic acid

16,3 ml R-(+)-a-metil-benzil-amin 100 ml acetonnal készített oldatát gyorsan hozzáadjuk 45 g 1. intermedier 1,25 liter acetonnal készített mágnesesen kevert oldatához s21 ’C-on nitrogén áramban. 30 perc múlva az elegyet leszűrjük és a csapadékot alaposan mossuk acetonnal és 16,57 g cím szerinti vegyületet kapunk.A solution of R - (+) -? - methylbenzylamine (16.3 mL) in acetone (100 mL) was quickly added to a magnetically stirred solution of Intermediate 1 (45 g) in acetone (1.25 L) at N2. After 30 minutes, the mixture was filtered and the precipitate was washed well with acetone to give 16.57 g of the title compound.

[a] ²¹D+242’(cl,07,EtOH);[α] ²¹ D + 242 '(cl, 07, EtOH);

δ 1,46 (d, J 7Hz, CH3CH), 5,48 (s, OCH), 7,3-7,6 (m, aromás protonok) és 7,80 (s, ftálimido protonok).δ 1.46 (d, J 7Hz, CH 3 CH), 5.48 (s, OCH), 7.3-7.6 (m, aromatic protons) and 7.80 (s, phthalimido protons).

(b) (S)-2-(3,4-dioxi-karboniI-feniI)-2-(ftálimido-oxi)-difenil-metil-acetát ml 2 m sósavat hozzáadunk 5 g 2(a) pont szerinti intermedier 30 ml vízzel készített kevert szuszpenziójához nitrogén áramban 21 ’C-on. 2 perc múlva 11 ml metilén-kloridban oldott 1 ekvivalens difenil-diazo-metánt tartalmazó oldatot adunk hozzá. 35 percig intenzíven keverjük,, majd a szerves fázist elválasztjuk és hozzácsepegtetjük 150 ml kevert etanolhoz. Az elegyet 21 ’C-on 10 percig keverjük, majd 4 ’C-on 1 óra hosszat tároljuk. A kristályokat leszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk, 3,59 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 135135,5’C.(b) (S) -2- (3,4-Dioxocarbonylphenyl) -2- (phthalimidoyloxy) diphenylmethylacetate 2 ml hydrochloric acid (5 g) Intermediate 2 (a) (5 g) in 30 ml slurry in water under nitrogen at 21 ° C. After 2 minutes, a solution of 1 equivalent of diphenyl diazomethane in 11 ml of methylene chloride was added. After stirring vigorously for 35 minutes, the organic phase was separated and added dropwise to 150 ml of mixed ethanol. The mixture is stirred at 21 'C for 10 minutes and then stored at 4' C for 1 hour. The crystals were filtered off, washed with ethanol and dried to give 3.59 g of the title compound. M.p. 135135,5'C.

[a]² d + 112,6’(c 1,18, etil-acetát).[a] ² d + 112.6 ° (C 1.18, ethyl acetate).

3. intermedier (S)-(3,4-Dihidroxi-fenil)-difenil-metoxi-karbo nil)-metoxi-aminIntermediate 3 (S) - (3,4-Dihydroxyphenyl) diphenylmethoxycarbonyl) methoxyamine

5,71 g 2(b) pont szerinti intermediert 390 ml metanolban keverünk 1 mól 5,5 ml térfogatú sósavval kb. 40 ’C-on 4,5 óra hosszat. Az oldatot bepároljuk, metilén-kloriddal elegyítjük. Kétszer mossuk vízzel, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után egy habot kapunk. Ezt a habot metilénkloridban (176 ml) feloldjuk és a kapott oldatot lehűtjük -50 ’C-ra nitrogénáramban keverve és hozzáadunk másfél ml hidrazin-hidrátot. Az elegyet hagyjuk lassan 21 ’C-ra melegedni és keverjük. 5,75 óra múlva az elegyet leszűrjük és a szűrési kalácsot metilén-kloriddal kilúgozzuk. Az egyesített szűrleteket etil-acetáttal hígítjuk és citromsawal és telített sóoldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és 4,53 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.Intermediate 2 (b) (5.71 g) was stirred in methanol (390 ml) with 1 mol of hydrochloric acid (5.5 ml) for ca. At 40 'C for 4.5 hours. The solution was evaporated and mixed with methylene chloride. Wash twice with water, dry over magnesium sulfate and evaporate to a foam. This foam was dissolved in methylene chloride (176 mL) and the resulting solution was cooled to -50 ° C with stirring under a stream of nitrogen and 1.5 mL of hydrazine hydrate was added. The mixture was allowed to slowly warm to 21 ° C and stirred. After 5.75 hours, the mixture is filtered and the cake is leached with methylene chloride. The combined filtrates were diluted with ethyl acetate and washed with citric acid and brine. After drying over magnesium sulfate, evaporation to give 4.53 g of the title compound as a foam.

[aj d 17,8’(c 1,03, metanol); δ 5,02 (s, OCHCO), 6,68 és 6,81 (m, tiazol H,[?] d 17,8 '(c 1.03, methanol); δ 5.02 (s, OCHCO), 6.68 and 6.81 (m, thiazole H,

OCH és katechin protonok), 7,1-7,4 (m, aromás protonok), 9,04 (s, OH).OCH and catechin protons), 7.1-7.4 (m, aromatic protons), 9.04 (s, OH).

4. intermedier (Z,S)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-[(3,4-dihidroxifenil)-(difenil-metoxi-karbonil)-metoxi-imino]-e cetsavIntermediate 4 (Z, S) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 - [(3,4-dihydroxyphenyl) (diphenylmethoxycarbonyl) methoxyimino] -acetic acid

1,91 g 2-(2-aminotiazol-4-il)-glioxilsavat 3 perc alatt hozzáadunk 4,2 g 3. intermedier 22 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 3 ’C-on keverés közben. Még 30 percig hűtjük jeges vízzel, majd az oldatot hagyjuk 21 ‘C-ra melegedni másfél óra hosszat, majd hozzácsepegtetjük 110 g jeges víz elegyhez, miközben keverjük 20 percig. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Metilén-kloridban (45 ml) ismét szuszpendáljuk és 15 percig keverjük, majd leszűrjük. A szűrési lepényt metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. 3,76 g cím szerinti vegyületet kapunk.2- (2-Aminothiazol-4-yl) -glyoxylic acid (1.91 g) is added over 3 minutes to a solution of Intermediate 3 (4.2 g) in N, N-dimethylformamide (22 ml) at 3 ° C with stirring. After cooling for a further 30 minutes with ice water, the solution was allowed to warm to 21 ° C for 1.5 hours and then added dropwise to 110 g of ice water with stirring for 20 minutes. The precipitate was filtered off, washed with water and dried. It was resuspended in methylene chloride (45 mL) and stirred for 15 minutes and then filtered. The filter cake was washed with methylene chloride and dried. 3.76 g of the title compound are obtained.

[a] ²¹d +25,4’ (c 1,02, metanol); δ 5,59 (s, OCHCO), 6,6-6,9 (m, tiazol H, OCH és katechin protonok), 7,0-7,5 (m, NH2 és fenil protonok) és 9,06 és 9,13 (2s, OH).[α] ²¹ D + 25.4 '(c 1.02, methanol); δ 5.59 (s, OCHCO), 6.6-6.9 (m, thiazole H, OCH and catechin protons), 7.0-7.5 (m, NH2 and phenyl protons), and 9.06 and 9 , 13 (2s, OH).

5, intermedier (Z,S)-2-(2-fonnamido-tiazol-4-il)-2-[(3,4-<lihi droxi-fenil)-(difenil-metoxi-karboníl)-metoxi-imi no]-ecetsavIntermediate 5 (Z, S) -2- (2-formamidothiazol-4-yl) -2 - [(3,4-dihydroxyphenyl) (diphenylmethoxycarbonyl) methoxyminone] ] acetic acid

6,96 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-glioxilsavat hozzáadunk 12,73 g [(3,4-dihidroxi-fenil)-(difenilmetoxi-karbonil)]-metoxi-amin 100 ml N,N-dime20 til-formamiddal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. Másfél óra múlva még 40 ml N,Ndimetil-formamidot adunk hozzá, majd 2,5 óra múlva a kapott oldatot 700 ml vízbe öntjük. A terméket háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk.6.96 g of 2- (2-formamidothiazol-4-yl) glyoxylic acid are added 12.73 g of [(3,4-dihydroxyphenyl) (diphenylmethoxycarbonyl)] methoxyamine in 100 ml of N, N solution of -dime20 in ethyl formamide at room temperature. After 1.5 hours another 40 ml of N, N-dimethylformamide was added and after 2.5 hours the resulting solution was poured into 700 ml of water. The product was extracted with ethyl acetate (3 x 250 mL).

Az egyesített extraktumokat kétszer 250 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szilárd anyaggá pároljuk be. Ezt 20 ml etilacetáttal és utána 200 ml diklór-metánnal kezeljük, így szuszpenziót kapunk, hűtés után a szilárd anyagot leszűrjük, diklórmetánnal mossuk és szárítjuk. 11,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 125127’C.The combined extracts were washed with water (2 x 250 mL), dried over magnesium sulfate and evaporated to a solid. This was treated with ethyl acetate (20 mL) followed by dichloromethane (200 mL) to give a suspension, after cooling the solid was filtered off, washed with dichloromethane and dried. 11.38 g of the title compound are obtained, m.p. 125127C.

[a]D +22,2’ (c 0,99, metanol).[?] D +22.2 '(c 0.99, methanol).

1. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(3 ,4-dihidroxi-fenil)-(difenil-metoxi-karbonil)-met oxi-imino]-acetamido]-cef-3-em-4-difenil-metilkarboxilátExample 1 (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 - [(3,4-dihydroxyphenyl) - (diphenylmethoxy) carbonyl) -methoxyimino] -acetamido] -ceph-3-em-4-diphenylmethylcarboxylate

1,24 g (6R,7R)-7-amino-cef-3-em-4-difeniletil-karboxilát tozilát sóját szabad aminná alakítjuk oly módon, hogy etilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után habot, melyet összekeverünk 4. intermedierrel, 25 ml tetrahidrofuránban keverés közben és hozzáadunk 830 ml N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 290 mg hidroxi-benzil-triazol-hidrátot. 21 ’C-on 16 óra hosszat keverjük, majd az elegyet leszűrjük és a szűrési lepényt etilacetáttal kilúgozzuk. Az egyesített szerves oldatokat bepároljuk és a kapott habot ismét újraoltjuk etil-acetátban és 100 g Sorbsil U30-at etilacetátban tartalmazó oszlopon keresztül leszűrjük. A megfe55 lelő eluátum bepárlásával a nyersterméket kapjuk, melyet feloldunk kloroformban és kloroformban lévő 100 g Sorbsil U30 oszlopra visszük. Az oszlopot kloroformmal eluáljuk, majd az eluálást 1%-os, 2%os és 3%-os kloroformos metanol-oldattal folytat60 juk. A megfelelő eluátumot bepárolva kapjuk a cím szerinti terméket 800 mg mennyiségben hab formájában.The tosylate salt of (6R, 7R) -7-aminoceph-3-em-4-diphenylethylcarboxylate (1.24 g) is converted into the free amine by extraction with ethylene chloride and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. After evaporation, the foam was mixed with Intermediate 4 in 25 mL of tetrahydrofuran with stirring and 830 mL of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 290 mg of hydroxybenzyltriazole hydrate were added. After stirring at 21 'C for 16 hours, the mixture was filtered and the filter cake was leached with ethyl acetate. The combined organic solutions were evaporated and the resulting foam was re-seeded in ethyl acetate and filtered through a column containing 100 g of Sorbsil U30 in ethyl acetate. Evaporation of the appropriate eluate gave the crude product which was dissolved in chloroform and applied to a 100 g column of Sorbsil U30 in chloroform. The column was eluted with chloroform and eluted with 1%, 2% and 3% methanol in chloroform. The appropriate eluate was evaporated to give the title product as a foam (800 mg).

[a]²¹D +36,25’ (c 1,17,DMSO); , ₉ [α] ²¹ D +36.25 '(c 1.17, DMSO); , ₉

Xinfl (EtOH) 230,8 (E^1%i _Cm 303), 290 (E 1 cmXinfl (EtOH) 230.8 (E ^1% _C 303), 290 (E 1 cm.)

117) és 300,4 nm(E^I%i cm 84).117) and 300.4 nm ^(I% i 84 cm).

-8HU 201946Β-8HU 201946Β

2. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tÍazol-4-il)-2[(karboxi)-(3,4-dÍhidroxi-fenil)-metoxi-imino]-ac etamido]-cef-3-em-4-karbonsav, trifluorecetsav sóExample 2 (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 - [(carboxy) - (3,4-dihydroxyphenyl) methoxy] imino] -ac etamido] -cef-3-em-4-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

740 mg 1. példa szerinti vegyületet 1,5 ml anizollal keverünk és hozzáadunk 7,5 ml trifluor-ecetsavat. 1 perc múlva hozzáadunk 50 ml diizo-propilétert, a kivált csapadékot leszűrjük, diizopropiléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk.740 mg of the compound of Example 1 are mixed with 1.5 ml of anisole and 7.5 ml of trifluoroacetic acid are added. After 1 minute, 50 ml of diisopropyl ether are added, the precipitate is filtered off, washed with diisopropyl ether and dried in vacuo. 450 mg of the title compound are obtained.

[a]^zlD +102,8° (c 0,88, DMOS):[ ^α ] ²⁵ D + 102.8 ° (c 0.88, DMOS):

kinfl (pH6 puffer) 236,8 nm (Ε j cm 335), kinflkinfl (pH6 buffer) 236.8 nm (cm j cm 335), kinfl

250,0 (E^1%i cm 257), 277,4 (E^1%i _cm 173) és 296,0 nm(E*”i cm 139).250.0 (E1 ^% cm 257), 277.4 (E1 ^% _cm 173) and 296.0 nm (E * _cm @ 139).

3. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amÍno-tiazol-4-il)-2[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-(difenil-metoxi-k arbonil)-metoxi-imino]-acetamido]-cef-3-em-4-d ifenil-metil-karboxilátExample 3 (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 - [(carboxy) - (3,4-dihydroxyphenyl) - (diphenyl) -methoxy-arbonyl) -methoxyimino] -acetamido] -cef-3-em-4-diphenylmethyl carboxylate

1,2 g 5. intermediert 20 ml metilén-kloridban szuszpendálunk nitrogén áramban keverés közben és hozzáadunk 4 ml N,N-dimetiI-acetamidot. Az oldatot lehűtjük -25 ’C-ra és hozzáadunk 0,28 ml foszforoxi-kloridot. 1 óra hosszat keverjük -25 — -20 ’C-on, hozzáadunk 1,35 g (6R,7R)-7-aminocef-3-em-4-difenil-metil-karboxilát 20 ml metilkloriddal készített oldatát, amely 2 ml Ν,Ν-dimetilanilint tartalmaz és a karboxilátot a tozilát sóból és nátrium-hidrogén-karbonát oldatból kapjuk. Az oldatot -10 ’C-on tartjuk és jeges vízzel hűtjük, így keverjük 1,75 óra hosszat. Az elegyet ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd híg sósavval, majd vízzel háromszor egymás után mossuk és minden esetben extraháljuk a vizes fázisokat metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk A nyers terméket metilén-kloridban 40%-os etil-acetát 2% ecetsavat tartalmazó 40-60 ’C-on forró petroléterrel készített elegyébe helyezzük el. A megfelelő eluátumot bepárolva 1,56 g cím szerinti vegyületet kapunk.Intermediate 5 (1.2 g) was suspended in methylene chloride (20 mL) under a stream of nitrogen with stirring and N, N-dimethylacetamide (4 mL) was added. The solution was cooled to -25 ° C and 0.28 mL of phosphorus oxychloride was added. After stirring for 1 hour at -25 to -20 ° C, a solution of (6R, 7R) -7-aminoceph-3-em-4-diphenylmethylcarboxylate (1.35 g) in methylene chloride (20 ml) was added. Containing Ν-dimethylaniline and the carboxylate is obtained from the tosylate salt and sodium bicarbonate solution. The solution was kept at -10 ° C and cooled with ice water, stirring for 1.75 hours. The mixture was washed with sodium bicarbonate solution, dilute hydrochloric acid and water three times in succession and in each case the aqueous layers were extracted with methylene chloride. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and evaporated. The crude product was taken up in methylene chloride at 40-60 ° C in 40% ethyl acetate in 2% acetic acid. The appropriate eluate was evaporated to give 1.56 g of the title compound.

[aj ’d +36,2’ (c 1,05, DMSO);[?] d +36.2 '(c 1.05, DMSO);

Íunfl(EtOH)269,2nmíE^1%i _cm 184), λίπΠ 232,0 (E *1 cm 285), 260,4 (Ε^Γ%ι cm 179), és 266,8 nm (Extern 183).Λmax (EtOH) 269.2 nm ( ^1% _cm 184), λίπΠ 232.0 (E * 1 cm 285), 260.4 ( ^Γ% ι cm 179), and 266.8 nm (Extern 183).

4. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-Íl)-2[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-(difenil-metoxi-k arbonil)-metoxi-imíno]-acetamido]-cef-3-em-4-d ifenil-metil-karboxilátExample 4 (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 - [(carboxy) - (3,4-dihydroxyphenyl) - (diphenyl) -methoxy-aronyl) -methoxyimino] -acetamido] -ceph-3-em-4-diphenylmethyl carboxylate

1,5 g 3. példa szerinti vegyületet 15 ml metanollal keverünk 21 ’C-on és 1 ml 60%-os perklórsavat adunk hozzá. 2,5 óra múlva az oldatot vízzel és e t ila cetáttal kirázzuk és óvatosan nátriumhidrogén-karbonát-felesleget adunk hozzá, oldat formájában. A vizes fázist még több etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk 1,34 g cím szerinti vegyületet kapunk [a]² ~d + 36,5’ (c 0,96, DMSO);1.5 g of the compound of Example 3 are mixed with 15 ml of methanol at 21 ° C and 1 ml of 60% perchloric acid is added. After 2.5 hours, the solution was partitioned between water and ethyl acetate and cautiously added with excess sodium bicarbonate as a solution. The aqueous phase was extracted with more ethyl acetate and the combined organic phases were washed twice with saturated brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to afford 1.34 g of the title compound [a] ² ~ d + 36.5 ° (c 0.96 , DMSO);

Umax (Nujol) 3600-3100 (széles, 1785, 1730 és 1680 cm’ ).Umax (Nujol) 3600-3100 (wide, 1785, 1730 and 1680 cm ').

5. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tÍazol-4-il)-2[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-Ímino]-ac etamido]-cef-3-em-4-karbonsav nátrium só g 2. példa szerinti vegyületet feloldunk 110 ml etanolban keverés közben 21 ’C-on és hozzáadunk 4,8 ml telített nátrium-acetát oldatot 10 perc múlva az elegyet leszűrjük és a szűrési kalácsot etanollal négyizben átmossuk, majd éterrel is mossuk négyszer és vákuumban szárítjuk 5,45 g cím szerinti vegyületet kapunk Ha még 2 ml telített nátrium-acetát-oldatot adunk az anyalúghoz további 2,73 g címExample 5 (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 - [(carboxy) - (3,4-dihydroxyphenyl) methoxy] Sodium salt of imino] -ac etamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid Example 2 was dissolved in 110 ml of ethanol with stirring at 21 ° C and 4.8 ml of saturated sodium acetate solution was added after 10 minutes. The mixture was filtered and the cake was washed with four volumes of ethanol and then washed four times with ether and dried in vacuo to give 5.45 g of the title compound. After addition of 2 ml of saturated sodium acetate solution to the mother liquor, an additional 2.73 g of

Xmax (n)H6 puffer) 234,4 (E/i cm 386); XinflXmax (n) H6 buffer) 234.4 (E / i cm 386); Xinfl

250,4 (Ε ι cm 276), 276,8 (E^1%i cm 184) és 294,4 nm(E^r%i cm 148).250.4 (ε cm 276), 276.8 (ε ^1% cm 184), and 294.4 nm (ε ^% cm 148).

ó. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-U)-2[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-ac etamido]-cef-3-em-4-karbonsavShe. Example 6 (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-U) -2 - [(carboxy) - (3,4-dihydroxyphenyl) methoxyimino] -ac etamido] -cef-3-em-4-carboxylic acid

1,0 g 5. példa szerinti vegyületet összekeverünk 4 ml vízzel és 41 g nátrium-acetáttal és ekkor oldat keletkezik. Az oldatot leszűrjük és bekaparással kristályosodás indul meg. Az elegyet 21 ’C-on tároljuk1.0 g of the compound of Example 5 is mixed with 4 ml of water and 41 g of sodium acetate to give a solution. The solution was filtered and crystallized by scratching. The mixture was stored at 21 'C

14,5 óra hosszat, majd a kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk 21 ’Ck-on. 250 mg cím szerinti vegyületet kapunk, 0,9 ml 2 n sósav hozzáadásával még 360 mg kristályos terméket kapunk.After 14.5 hours, the crystals are filtered off, washed with water and dried in vacuo at 21 'Ck. 250 mg of the title compound are obtained, and addition of 0.9 ml of 2N hydrochloric acid gives 360 mg of crystalline product.

[a]²¹D+136,27’(c 0,54, DMSO);[α] ²¹ D + 136.27 '(c 0.54, DMSO);

Xmax 234,4 nm ffi^1Si cm 408), Xinfl 249,6 <Έ^1%1 cm 295), 277,8 (Ε i cm 192) és 295,0 nm ¢) °1 cm 156).Λmax 234.4 nm λ ^{1 S} cm 408), Xinfl 249.6 < ^1% 1 cm 295), 277.8 (Ε i cm 192) and 295.0 nm ¢) 1 1 cm 156).

7. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-ammo-tiazol-4-il)-2[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-ac etamido]-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridExample 7 (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-Amothiazol-4-yl) -2 - [(carboxy) - (3,4-dihydroxyphenyl) methoxy] imino] -acetamido] -cef-3-em-4-carboxylic acid hydrochloride

27,4 g 4. példa szerinti vegyületet feloldunk 110 ml hangyasavban és 20 ’C-on keverjük és hozzáadunk 3 ekvivalens 8,2 ml koncentrált sósavat. Az elegyet még 15 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 6 perc alatt 1,1 liter diizopropil-éterhez keverés közben 20 ’C-on. A csapadékot leszűrjük, 500 ml diizopropil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 18,02 g cím szerinti vegyületet kapunk.27.4 g of the compound of Example 4 are dissolved in 110 ml of formic acid and stirred at 20 'C and 3 equivalents of 8.2 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The mixture was stirred for an additional 15 minutes and then added dropwise over 6 minutes to 1.1 L of diisopropyl ether with stirring at 20 ° C. The precipitate was filtered off, washed with 500 ml of diisopropyl ether and dried in vacuo. 18.02 g of the title compound are obtained.

vmax (Nujol) 3600-2800 (széles) és 1780 cm'¹, δ 3,3-3,7 (m, H-2), 5,05 (d, H-6), 5,4 (s, CHON),vmax (Nujol) 3600-2800 (wide) and 1780 cm ^-1 , δ 3.3-3.7 (m, H-2), 5.05 (d, H-6), 5.4 (s, CHON )

5,8 (m, H-7), 6,46 (m, H-3) és 9.6 (d, NHCO).5.8 (m, H-7), 6.46 (m, H-3) and 9.6 (d, NHCO).

8. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-ac etamido]-cef-3-em-4-karbonsavExample 8 (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 - [(carboxy) - (3,4-dihydroxyphenyl) methoxy] imino] -ac-ethamido] -cef-3-em-4-carboxylic acid

2,65 g 7. példa szerinti vegyületet keverés közben hozzáadunk 20 ’C-on lk0,6 ml desztillált vízhez és az elegyet még 30 percig keverjük, ezalatt kristályosodás lép fel. A kevert szuszpenziót jeges vízben 15 percig hűtjük, majd a kristályokat leszűrjük és a hűtött 10 ml vízzel mossuk 30 ’C-on légkemencében szárítjuk és 2,9 g cím szerinti vegyületet ka92.65 g of the compound of Example 7 are added with stirring at 20 DEG C. to 0.6 ml of distilled water and the mixture is stirred for another 30 minutes, during which time crystallization occurs. The stirred suspension was cooled in ice water for 15 minutes, then the crystals were filtered and washed with chilled 10 ml of water at 30 ° C in an air oven and 2.9 g of the title compound

-9HU 201946 Β púnk. Víztartalom 12% (Kari Fischer).-9GB 201946 ú Púnk. Water content 12% (Kari Fischer).

IR spektrum (Nujol) vmax 3700-2100 (széles), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 és 755 cm¹.IR (Nujol) 3700-2100 (br), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 and 755 ^cm-1 .

Röntgen-sugár diffrakció minta (d közönként Angström egységekben és %-os intenzitás I-ben megadva): 12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (5); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52(12); 3,48 (21); 3,42(6); 3,33 (37);X-ray diffraction pattern (in d intervals in Angstrom units and% intensity in I): 12.5 (21); 9.97 (37); 9.51 (22); 6.79 (11); 6.33 (35); 5.29 (10); 4.76 (30); 4.63 (100); 4.39 (54); 4.32 (5); 4.18 (5); 4.09 (31); 3.91 (24); 3.78 (69); 3.69 (17); 3.61 (9); 3.52 (12); 3.48 (21); 3.42 (6); 3.33 (37);

3.15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).3.15 (36); 3.07 (22); 3.02 (4); 2.96 (36); 2.85 (9); 2.78 (3); 2.75 (3); 2.65 (11); 2.59 (49); 2.50 (6); 2.44 (9); 2.38 (6); 2.31 (3); 2.27 (4); 2.20 (5); 2.16 (9); 2.10 (10); 2.05 (4); 2.01 (9).

9. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(k arboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-aceta mido]-cef-3-em-4-terc-butil-karboxilátExample 9 (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 - [(carboxyl) - (3,4-dihydroxyphenyl) - methoxyimino] -acet mido] aceph-3-em-4-tert-butyl carboxylate

1,53 g 5. intermediert keverés közben feloldunk 15 ml metilén-kloridban és 2,9 g Ν,Ν-dimetil-acetamidban és az oldatot -35 ’C-ra lehűtjük és hozzáadunk 0,41 ml foszforoxi-kloridot. Az elegyet -25Intermediate 5 (1.53 g) was dissolved with stirring in methylene chloride (15 mL) and Ν, Ν-dimethylacetamide (2.9 g), and the solution was cooled to -35 ° C and phosphorus oxychloride (0.41 mL) was added. The mixture was -25

---20 ’C-on egy óra hosszat keverjük, majd 1 g tozilát sóból vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal az 1. példa szerint előállított (6R,7R)-7-aminocef-3-em-4-terc-butil-karboxilát 15 ml metilénkloriddal képezett 2,9 ml N,n-dimetil-anilint tartalmazó oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 0 ’C-on tartjuk 16 óra hosszat, majd vízzel és híg sósavval kétszer és ismét vízzel mossuk és az egyes mosások után a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepárolva habot kapunk, melyet 15 ml metilén-kloridban feloldunk és 5 g Sorbsil U30 szilícium-dioxid-oszlopon keresztül engedjük, 30 ml metilén-kloriddal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a kapott kis térfogatot 15 ml diizopropil-éterrel kezeljük. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában csapjuk ki. Termelés 1,2 g.After stirring for one hour at 20 ° C, (6R, 7R) -7-aminoceph-3-em-4-tert. (1 g) from the tosylate salt was treated with an aqueous solution of sodium bicarbonate. butyl carboxylate solution in N, n-dimethylaniline (2.9 ml) in methylene chloride (15 ml) was added. After 16 hours at 0 ° C, the mixture was washed with water and dilute hydrochloric acid twice and again with water, and after each wash, the aqueous phase was extracted with methylene chloride. The combined organic phases were evaporated to give a foam which was dissolved in methylene chloride (15 mL) and passed through a silica column (5 g Sorbsil U30), eluting with methylene chloride (30 mL). The eluate was evaporated and the resulting small volume was treated with 15 ml of diisopropyl ether. The title compound is precipitated as a white solid. Yield 1.2 g.

(CDCb) 1,57 (s, (CH3)3), 5,74 (s, OCHCO),(CDCl 3) 1.57 (s, (CH 3) 3), 5.74 (s, OCHCO),

6.15 (m, H-7), 6,49 (d, H-3), 8,4-8,7 (m, NHCO és -OH).6.15 (m, H-7), 6.49 (d, H-3), 8.4-8.7 (m, NHCO and -OH).

11. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(k arboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-aceta mido]-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid hidrok5 lórid sóExample 11 (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 - [(carboxyl) - (3,4-dihydroxyphenyl) - methoxyimino] -acetamido] -aceph-3-em-4-carboxylic acid hydrochloride hydrochloride salt

1,5 g 10. példa szerinti vegyületet feloldunk 6 ml hangyasavban keverés közben 20 ’C-on 2,1 ekvivalens 0,35 ml koncentrált sósavat. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd szűréssel derítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 6 ml etilacetátot adunk a maradékhoz és az elegyet ismét bepárolva habot kapunk, ezt 6 ml etil-acetáttal eldörzsöl jük A kapott szuszpenziót 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük, etü-acetáttal kétszer mossuk és vákuumban szárítjuk 1,33 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a 7. példa szerinti termékkel azonos.1.5 g of the compound of Example 10 are dissolved in 6 ml of formic acid with stirring at 20 ° C, 2.1 equivalents of 0.35 ml of concentrated hydrochloric acid. After stirring for 2 hours, the mixture was clarified by filtration and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (6 mL) was added to the residue and the mixture was evaporated again to a foam which was triturated with ethyl acetate (6 mL). The resulting slurry was stirred at room temperature for 30 minutes, filtered, washed twice with ethyl acetate and dried under vacuum (1.33 g). which is identical to the product of Example 7.

Gyógyszer példaMedicine example

Injekciós száraz por fiolánként (6R,7R,2’Z,S)-7-{2-[2-amino-tiazol-4-il]-2-[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)25 -metoxi-iminoj-acetamido}-cef-3-em-4-karbonsav 500 mg nátrium-karbonát (vízmentes) 99 mgDry powder for injection (6R, 7R, 2'Z, S) -7- {2- [2-aminothiazol-4-yl] -2 - [(carboxy) - (3,4-dihydroxyphenyl)] per vial -methoxyimino-acetamido} -ceph-3-em-4-carboxylic acid 500 mg sodium carbonate (anhydrous) 99 mg

A két steril komponenst összekeverjük aszeptikusán és steril fiolákba töltjük A fiola fejét steril nitrogénnel átöblítjük, lezárjuk, gumidugókat és fémzárat (bepermetezéssel alkalmazva) használunk. A terméket injekciós vízben feloldjuk vagy más megfelelő steril közeget használunknem sokkal az alkalmazás előtt.The two sterile components are mixed aseptically and filled into sterile vials. The vial head is flushed with sterile nitrogen, sealed with rubber stoppers and metal seal (spray applied). The product is dissolved in water for injections or other suitable sterile medium well before use.

10. példa (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2[(karboxi)-(3,4-dihídroxi-fenil)-metoxi-imino]-ac etamido]-cef-3-em-4-terc-butil-karboxilátExample 10 (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2 - [(carboxy) - (3,4-dihydroxyphenyl) methoxy] imino] -ac etamido] -cef-3-em-4-tert-butyl carboxylate

6,29 g 9. példa szerinti vegyületet 64 ml metanolban keverünk és 16 ml 1,4-dioxánban 20 ’C-on keverünk és hozzáadunk 5,63 ml 60%-os perklórsavat. 3,5 óra múlva az oldatot hozzáadjuk 240 ml gyorsan kevert nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz. Az elegyet még egy óra hosszat keverjük, majd lehűtjük. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ezután feloldjuk etil-acetát és metilén-klorid 1:1 arányú elegyében és az oldatot 65 g Sorbsil U30 szilícium-dloxld-oxid oszlopra visszük, majd további oldószerrel eluáljuk. A megfelelő frakció bepárlásával 4 g cím szerinti vegyületet kapunk.6.29 g of Example 9 are stirred in 64 ml of methanol and 16 ml of 1,4-dioxane at 20 'C and 5.63 ml of 60% perchloric acid is added. After 3.5 hours, the solution was added to 240 mL of rapidly stirred sodium bicarbonate solution. The mixture was stirred for an additional hour and then cooled. The product is filtered off, washed with water and dried. Then, it was dissolved in a 1: 1 mixture of ethyl acetate and methylene chloride, and the solution was applied to a 65 g Sorbsil U30 silica dloxide column and eluted with additional solvent. Concentration of the appropriate fraction afforded 4 g of the title compound.

δ 1,5 (s, (CH3)3), 5,06 (d, H-6), 5,61 (s, CHON), 5,8 (m, H-7), 6,41 (m, H-3), 9,0 (széles, -OH), 9,5 (d, NHCO).δ 1.5 (s, (CH 3) 3), 5.06 (d, H-6), 5.61 (s, CHON), 5.8 (m, H-7), 6.41 (m, H-3), 9.0 (broad, -OH), 9.5 (d, NHCO).

Claims (7)

1. Eljárás (la) általános képletű vegyületek — aholA process for the preparation of compounds of formula (Ia): wherein R^4a és R^5a jelentése hidroxücsoport, valamint sóik vagy szolvátjaik, beleértve a hidrátjait is, vagy metabolikusan labilis észtereik előállítására, αζζα/ jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése karboxil védőcsoport — vagy sóját vagy 7-N-szilü-származékát (ΠΙ) általános l^épletű vegyülettel — aholR ^4a and R ^5a are hydroxy and their salts or solvates, including hydrates, or their metabolically labile esters, for the preparation of a compound of formula (Π) wherein R is a carboxyl protecting group, or a 7-N- silyl derivative (ΠΙ) with a compound of general formula I - wherein R Karboxil védőcsoport,R Carboxyl protecting group, R³ hidrogénatom vagy amino védőcsoport,R ^{3 is} hydrogen or amino, R⁴ és R nidroxil- vagy védett hidroxil-csoport, vagy együtt ciklusos védett diolcsoportot képez — vagy sójával vagy a (IH) általános képletű vegyület acilezésre alkalmas származékával, előnyösen savhalogeniddel, szimmetrikus vagy vegyes anhidriddel, vagy aktivált észterrel acilezünk és adott és/vagy kívánt esetben a következő reakciók valamelyikét haj tjük végre bármilyen sorrendben:R ⁴ and R are either acylated with a hydroxyl or protected hydroxyl group or together form a cyclic protected diol group or a salt thereof or a suitable acylation derivative of a compound of formula (IH), preferably an acid halide, a symmetric or mixed anhydride or an activated ester; optionally performing any of the following reactions in any order: i) kívánt esetben a karboxilcsoportot nem-toxikus metabolikusan labüis észtercsoporttá észterezzük, ii) kívánt esetben bázissal vagy savval nem-toxikus sót vagy szóivá tót képezünk, iii) az adott esetben jelenlevő karboxil védőcso10i) optionally esterifying the carboxyl group into a non-toxic metabolically labile ester group, ii) optionally forming a non-toxic salt or moiety with a base or acid, iii) optionally containing a carboxyl protecting group -10HU201946Β portot és/vagy az N-védőcsoportokat eltávolítjuk, és ív) az adott esetben jelenlevő hidroxil védőcsoportokat eltávolítjuk.-10HU201946Β and / or N-protecting groups are removed and arc) any hydroxyl protecting groups present are removed. (Elsőbbsége; 1986.09.26.)(Priority; September 26, 1986) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az oxim-éterező-csoportot S-konfigurációban tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.Process for the preparation of a compound of formula (I) having an oxime etherification group in the S configuration according to claim 1, characterized in that the appropriate starting materials are reacted. (Elsőbbsége: 1986.09.26.)(Priority: September 26, 1986) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (6R,7R,2’Z,S)7-[2-(2-amino-tiazol-4-U)-2-[(karboxi)-(3,4-dihid roxi-fenil)-metoxi-imino]-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav vagy nem-toxikus sója, szolvátja, előnyösen hidrátja vagy metabolikusan labilis észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.The process according to claim 1, wherein (6R, 7R, 2'Z, S) 7- [2- (2-Aminothiazole-4-U) -2 - [(carboxy) - (3,4-dihydroxy) -phenyl) -methoxyimino] -acetamido] -ceph-3-em4-carboxylic acid or its non-toxic salt, solvate, preferably hydrate or metabolically labile esters thereof, by reacting the appropriate starting materials. (Elsőbbsége: 1986.09.26.)(Priority: September 26, 1986) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás kristályos (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((kar boxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxí-imino]-acetam ido]-cef-3-em-4-karbonsav-hidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy a vegyületből, savaddíciós vagy bázis-sójából, szolvát jából a hidrát spontán leválasztására vizes oldatot képezünk.The process according to claim 1, which is crystalline (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - ((carboxylic) - (3,4) -dihydroxyphenyl) -methoxyimino] -acetamido] -aceph-3-em-4-carboxylic acid hydrate, wherein the compound, an acid addition or base salt thereof, is solvated to form an aqueous solution by spontaneous separation of the hydrate. . (Elsőbbsége: 1987.03.13.)(Priority: March 13, 1987) 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás kristályos (6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(kar boxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-acetam ido]-cef-3-em-4-karbonsav-hidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy a vegyület savaddíciós sójából, bázikus sójából, vagy szolvátjából vizes oldatot képezünk és a kristályok leválasztására a pH-t 1-4re állítjuk be.The process according to claim 1, which is crystalline (6R, 7R, 2'Z, S) -7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [(carboxyl) - (3,4) -dihydroxy-phenyl) -methoxyimino] -acetamido] -aceph-3-em-4-carboxylic acid hydrate, comprising forming an aqueous solution of the acid addition salt, the basic salt or a solvate of the compound and separating the crystals. The pH is adjusted to 1-4. (Elsőbbsége: 1987.03.13.)(Priority: March 13, 1987) 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (la) általános képletű hatóanyagot vagy hatóanyagokat — ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott—gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.6. A process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising mixing an active ingredient or compounds of formula (Ia) according to claim 1, wherein the substituents are as defined in claim 1, with pharmaceutically acceptable carriers and formulating them into a pharmaceutical composition. (Elsőbbsége: 1986.09.26.)(Priority: September 26, 1986) 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 3. igénypont szerinti vegyületet alkalmazzuk.7. The process of claim 6 wherein the compound of claim 3 is active ingredient.