JPH08143458A

JPH08143458A - 経皮吸収貼付剤

Info

Publication number: JPH08143458A
Application number: JP28235094A
Authority: JP
Inventors: Michiari Hashimoto; 通有橋本; Tetsuya Ota; 哲也大田; Mikiya Kitamura; 幹弥北村
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd; Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd; Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1994-11-17
Filing date: 1994-11-17
Publication date: 1996-06-04

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明の経皮吸収貼付剤は、支持体の一面
に、粘着剤、薬物、粘着付与剤および経皮吸収促進剤か
らなる粘着剤層が設けられてなる経皮吸収貼付剤におい
て、上記薬物がモルヒネの酸付加塩であり、上記粘着付
与剤が水添ロジンのグリセリンエステルであり、上記経
皮吸収促進剤が、（Ａ）１ｏｇＰ値（Ｐはオクタノール
／水系における分配係数を表す）−０．５〜２．０をも
つ化合物、および／または、（Ｂ）炭素数２〜８のオキ
シカルボン酸および／または炭素数２〜８のジカルボン
酸からなるものである。【効果】上記特定の経皮吸収促進剤の作用により薬物
の経皮吸収性を向上でき、上記特定の粘着付与剤の作用
により薬物の含有量を増大しても所要の粘着力を確保で
きる。かくして、この製剤は、モルヒネの酸付加塩を長
時間にわたり安定的に均一に経皮透過させ、疼痛、咳、
下痢などの症状を呈する患者に対し有効に適用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、経皮吸収貼付剤に関
し、特にモルヒネの薬理上許容される酸付加塩を長時間
にわたり安定的に放出しうる経皮吸収貼付剤に関する。

【０００２】

【従来技術および解決すべき課題】塩酸モルヒネなどの
モルヒネ酸付加塩は、鎮痛、鎮咳、吐寫作用などの薬効
をもつ薬物であり、従来より、経口剤、注射剤、坐剤な
どの形態で患者に投与されてきた。しかし、経口剤は薬
効を長時間持続できず、注射剤は投与そのものが患者に
苦痛を与えるという欠点をもつ。また、坐剤は経口剤お
よび注射剤の上記欠点を改善するものの、その改善効果
は十分でない上に、投与経路に起因する不快感が大きい
という難点をもつ。

【０００３】近年、これらの欠点の解消を目的として、
塩酸モルヒネを経皮吸収させる研究が種々行われてお
り、例えば、１−メントール／エタノール／水の三成分
系溶媒に塩酸モルヒネを溶解させて得られた経皮吸収製
剤が報告されている（日本薬剤学会第６年会講演要旨
集、同学会第７年会講演要旨集、第６回経皮吸収型製剤
シンポジウム講演抄録）。しかし、上記経皮吸収製剤
は、エタノールの揮発性が高いため、保存中に薬物が経
皮吸収製剤中で均一な含有量を維持し難く、また皮膚に
塗布した後すぐに乾燥するため、長期間にわたって均一
に薬物を経皮吸収させることができないという問題点を
もつ。

【０００４】特表平２−５００７４１には、支持体の一
面に、シリコーン系粘着剤、モルヒネ麻薬性鎮痛薬およ
び経皮吸収促進剤からなる粘着剤層が設けられてなる経
皮吸収貼付剤が開示され、上記経皮吸収促進剤は飽和な
いし不飽和の脂肪酸およびそれらのエステル、アルコー
ル、モノグリセライド、アセテート、ジエタノールアミ
ドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミドなどであり得るとあ
る。

【０００５】また、特開平６１−８３１１６には、モル
ヒネその他のオピオイド、経皮吸収促進剤および担体か
らなる経皮吸収製剤が開示され、上記経皮吸収促進剤は
炭素原子数８〜１５の飽和脂肪族アルコールもしくは脂
肪酸、または炭素原子数８〜１５の不飽和脂肪族アルコ
ールもしくは脂肪酸であり得るとある。

【０００６】しかしながら、これらの経皮製剤はいずれ
も薬物の経皮吸収性に難点があり、やはり、長期間にわ
たって均一に薬物を経皮吸収させることができない。

【０００７】本発明は、上記欠点に鑑みてなされたもの
であって、その目的とするところは、モルヒネの酸付加
塩を長期間にわたって安定的に均一に放出させることが
でき、かつモルヒネの経皮透過性に優れた経皮吸収貼付
剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明による経皮吸収貼
付剤は、支持体の一面に、粘着剤、薬物、粘着付与剤お
よび経皮吸収促進剤からなる粘着剤層が設けられてなる
経皮吸収貼付剤において、上記薬物がモルヒネの酸付加
塩であり、上記粘着付与剤が水添ロジンのグリセリンエ
ステルであり、上記経皮吸収促進剤が、（Ａ）ｌｏｇＰ
値（Ｐはオクタノール／水系における分配係数を表す）
−０．５〜２．０をもつ有機化合物、および／または、
（Ｂ）炭素数２〜８のオキシカルボン酸および／または
炭素数２〜８のジカルボン酸からなることを特徴とする
ものである。

【０００９】本発明による経皮吸収貼付剤の各構成要素
について、以下に詳しく説明する。

【００１０】支持体は、柔軟性を有し薬物不透過性のも
のであることが好ましい。例えば、酢酸セルロース、エ
チルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、ポリブ
チレンテレフタレート、エチレン−酢酸ビニル−一酸化
炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレート−一酸化
炭素共重合体、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合
体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレ
ン−アクリル酸メチル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニ
ル、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニリデ
ン、アルミニウムなどの素材の単層シートまたはこれら
単層シート２種以上の積層体もしくは単層シートと織布
または不織布との積層体が用いられる。

【００１１】粘着剤は、薬学的に許容しうるものであれ
ばよく、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤などの常温で
感圧性を有するものが好適に使用される。

【００１２】アクリル系粘着剤としては、例えば、（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする重合体が
好適に使用される。これは（メタ）アクリル酸アルキル
エステルと共重合可能な官能性モノマー、多官能性モノ
マー、ビニル化合物などとの共重合体であってもよい。

【００１３】（メタ）アクリル酸アルキルエステルとし
ては、アルキル基の炭素数が少なくなると凝集力は向上
するが粘着力が低下し、多くなると粘着力は向上するが
凝集力が低下するので、炭素数２〜１８のものが好まし
く、例えば、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アク
リル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メ
タ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチ
ルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）ア
クリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル、
（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸ラ
ウリル、（メタ）アクリル酸ステアリルなどが挙げられ
る。

【００１４】官能性モノマーとしては、水酸基を有する
モノマー、カルボキシル基を有するモノマー、アミド基
を有するモノマー、アミノ基を有するモノマーなどが挙
げられる。

【００１５】水酸基を有するモノマーとしては、例え
ば、（メタ）アクリル酸−２−ヒドロキシエチル、（メ
タ）アクリル酸−２−ヒドロキシプロピルなどの（メ
タ）アクリル酸ヒドロキシアルキルなどが好適に使用さ
れる。

【００１６】また、カルボキシル基を有するモノマーと
しては、例えば、（メタ）アクリル酸などのα、β−不
飽和カルボン酸；マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モ
ノアルキルエステル；マレイン酸、無水マレイン酸、フ
マル酸、クロトン酸などが好適に使用される。

【００１７】アミド基を有するモノマーとしては、例え
ば、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチ
ルアクリルアミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミ
ド；ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチルア
クリルアミドなどのアルキルエーテルメチロール（メ
タ）アクリルアミド；ジアセトンアクリルアミドなどが
好適に使用される。

【００１８】アミノ基を有するモノマーとしては、例え
ば、ジメチルアミノエチルアクリレートなどが好適に使
用される。

【００１９】官能性モノマーの含有量は、多くなると粘
着剤の凝集力は向上するが粘着力が低下するので、粘着
剤中好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１〜１
０重量％である。

【００２０】多官能性モノマーとしては、例えば、１，
６−ヘキサングリコールジメタクリレート、テトラエチ
レングリコールジアクリレート、トリメチロールプロパ
ントリアクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルトル
エン、ジアリルフタレート、ジアリルマレート、ジアリ
ルアジペート、ジアリルグリコレート、トリアリルイソ
シアヌレート、ジエチレングリコールビスアリルカーボ
ネートなどが挙げられる。

【００２１】多官能性モノマーの含有量は、少なくなる
と凝集力向上効果が殆どなく、多くなると凝集力は向上
するが粘着力が低下するので、粘着剤中好ましくは０．
００５〜０．５重量％である。

【００２２】ビニル化合物としては、酢酸ビニル、スチ
レン、α−メチルスチレン、Ｎ−ビニル−２−ピロリド
ン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピ
レン、ブタジエンなどが挙げられる。

【００２３】ビニル化合物の含有量は、多くなると凝集
力は向上するが粘着力が低下するので、粘着剤中好まし
くは５０重量％以下、より好ましくは４０重量％以下で
ある。

【００２４】アクリル系粘着剤には、粘着性の調整のた
めに粘着付与剤として、水添ロジンのグリセリンエステ
ルが添加される。

【００２５】水添ロジンのグリセリンエステルの含有量
は、アクリル系粘着剤１００重量部に対して好ましくは
１〜１００重量部、より好ましくは２５〜１００重量部
である。この含有量が多すぎても少なすぎても粘着力は
向上しない。

【００２６】また、アクリル系粘着剤には、必要に応じ
て、その他の粘着付与剤、充填剤などが薬学的許容範囲
内で添加されてもよい。

【００２７】その他の粘着付与剤としては、例えば、ロ
ジン系樹脂、α−ピネン、β−ピネンなどのテルペン系
樹脂、テルペン−フェノール樹脂、石油系樹脂などが挙
げられる。

【００２８】充填剤の例としては、疎水性シリカ、親水
性シリカ、炭酸カルシウム、酸化チタン、ポリビニルピ
ロリドンなどが挙げられる。

【００２９】アクリル系粘着剤は、例えば、重合開始剤
の存在下で、上述のモノマーを配合して溶液重合を行う
ことにより調製される。

【００３０】ゴム系粘着剤はゴム弾性体を主体とする粘
着剤である。

【００３１】ゴム弾性体としては、例えば、シス−１，
４−イソプレン（天然ゴム）、トランス−１，４−イソ
プレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、スチレン
−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合
体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合
体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合
体、スチレン−オレフィン−スチレンブロック共重合
体、スチレン−イソプレン−ブチレンブロック共重合
体、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、シリコンゴム
などが挙げられる。

【００３２】ゴム系粘着剤には、粘着性の調整のために
粘着付与剤として、水添ロジンのグリセリンエステルが
用いられる。ゴム系粘着剤中の水添ロジンのグリセリン
エステルの含有量は、アクリル系粘着剤中の量と同じで
ある。

【００３３】また、ゴム系粘着剤には、必要に応じて、
その他の粘着付与剤、軟化剤、老化防止剤などが添加さ
れてもよい。

【００３４】その他の粘着付与剤としては、例えば、ロ
ジン、水添ロジン、不均化ロジン、ロジンエステル、α
−ピネン、β−ピネンなどのテルペン樹脂、テルペン−
フェノール樹脂、石油系樹脂、アルキル−フェノール樹
脂、キシレン樹脂、クマロン樹脂、クマロン−インデン
樹脂などが挙げられる。

【００３５】軟化剤としては、例えば、プロセスオイ
ル、パーム油、綿実油、ヤシ油、ヒマシ油などのオイ
ル；ポリブテン、液状イソブチレン、液状ポリアクリレ
ート、密蝋、カルナバロウ、ラノリンなどが挙げられ
る。

【００３６】粘着剤としては、薬物の飽和溶解度が高い
ことから、アクリル系粘着剤が好ましく、特に、ａ）単
量体単位として（メタ）アクリル酸アルキルエステルと
Ｎ−ビニル−２−ピロリドンとを含む共重合体、例えば
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとＮ−ビニル−２
−ピロリドンと多官能性モノマーとの共重合体（重量割
合は例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステル６５〜
９９部：Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１〜３５部：多官
能性モノマー０〜０．５部）、ｂ）単量体単位として複
数の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含む共重合
体、例えば複数の（メタ）アクリル酸アルキルエステル
と多官能性モノマーとの共重合体、より具体的にはメタ
クリル酸−２−エチルヘキシルとアクリル酸−２−エチ
ルヘキシルとメタクリル酸ドデシルと多官能性モノマー
の共重合体（重量割合は例えばメタクリル酸−２−エチ
ルヘキシル１００部：アクリル酸−２−エチルヘキシル
５〜３０部：メタクリル酸ドデシル５〜３０部：多官能
性モノマー０〜０．５部）が好適に使用される。

【００３７】薬物であるモルヒネの酸付加塩は、例え
ば、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネなどであり得る。その
含有量は少なくなると薬効が低下し、必要な薬効を確保
しようとすると貼付面積が大きくなって長時間の貼付が
困難となり、多くなると粘着剤の粘着力が低下して長時
間の貼付が困難となるので、粘着剤１００重量部に対し
て好ましくは０．１〜６５重量部、より好ましくは３〜
６０重量部である。

【００３８】つぎに、経皮吸収促進剤について説明す
る。

【００３９】化合物（Ａ）のｌｏｇＰ値は、疎水性を示
す値であり（式中、Ｐはオクタノール／水系における分
配係数である）、この値が小さくなっても大きくなって
も薬物の経皮吸収促進効果が低下するので、−０．５〜
２．０の範囲で選ばれる。この値のより好ましい範囲は
−０．３〜１．８である。

【００４０】尚、ｌｏｇＰ値は、小さいと親水性を示
し、大きいと親油性を示すものであり、計算によって求
められる（EUR.J.MED.CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA,JUL
Y-AUGUST,1974-9,No4,p361-375参照）。

【００４１】化合物（Ａ）としては、例えば、繰返し単
位であるオキシエチレン鎖の数６〜１２のポリオキシエ
チレンラウリルエーテル、オキシエチレン鎖数１４〜１
６のポリオキシエチレンセチルエーテル、炭素数４〜６
の脂肪族アルコールおよび炭素数２〜５の脂肪族モノカ
ルボン酸などが挙げられ、これらは単独で使用されても
併用されてもよい。

【００４２】炭素数４〜６の脂肪族アルコールとして
は、例えば、ブチルアルコール、イソブチルアルコー
ル、ｔ−ブチルアルコール、ペンチルアルコール、イソ
ペンチルアルコール、ヘキシルアルコールなどが挙げら
れる。

【００４３】炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸とし
ては、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸など
が挙げられる。

【００４４】化合物（Ａ）の含有量は、少なくなると薬
物の経皮吸収促進効果が低下し、必要な薬効を確保しよ
うとすると貼付面積が大きくなって長時間の貼付が困難
となり、多くなると粘着剤との相溶性が悪くなり、粘着
剤の粘着力が低下するので、粘着剤１００重量部に対し
て好ましくは０．１〜１５重量部、より好ましくは１〜
１２重量部である。

【００４５】オキシカルボン酸およびジカルボン酸
（Ｂ）としては、炭素数が多くなると薬物の経皮吸収促
進効果が低下するので、炭素数２〜８のものが好まし
い。

【００４６】オキシカルボン酸としては、例えば、乳
酸、グリセリン酸、酒石酸、クエン酸などが挙げられ、
ジカルボン酸としては、例えば、シュウ酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベ
リン酸などの飽和脂肪族ジカルボン酸；フマル酸、マレ
イン酸などの不飽和脂肪族ジカルボン酸；フタル酸、イ
ソフタル酸、テレフタル酸などの芳香族ジカルボン酸；
リンゴ酸などが挙げられる。オキシカルボン酸およびジ
カルボン酸（Ｂ）として、特に乳酸が好ましい。オキシ
カルボン酸またはジカルボン酸（Ｂ）の含有量は、少な
くなると薬物の経皮吸収促進効果が低下し、必要な薬効
を確保しようとすると貼付面積が大きくなって長時間の
貼付が困難となり、多くなると粘着剤との相溶性が悪く
なり、粘着剤の粘着力が低下するので、粘着剤１００重
量部に対して好ましくは０．１〜１５重量部、より好ま
しくは１〜１２重量部である。

【００４７】経皮吸収促進剤が上記有機化合物（Ａ）と
上記オキシカルボン酸および／またはジカルボン酸
（Ｂ）からなる場合、上記有機化合物（Ａ）、並びに上
記オキシカルボン酸および／またはジカルボン酸（Ｂ）
の含有量はそれぞれ粘着剤１００重量部に対して好まし
くは０．１〜１５重量部、より好ましくは１〜１２重量
部である。

【００４８】本発明の好ましい経皮吸収貼付剤は、配合
割合が、粘着剤１００重量部に対して、薬物０．１〜６
５重量部、粘着付与剤１〜１００重量部および経皮吸収
促進剤０．５〜１５重量部であるものである。

【００４９】本発明のより好ましい経皮吸収貼付剤は、
配合割合が、粘着剤１００重量部に対して、薬物３〜６
０重量部、粘着付与剤２５〜１００重量部および経皮吸
収促進剤１〜１２重量部であるものである。

【００５０】本発明の経皮吸収貼付剤は、使用時までそ
の貼付層表面を保護するために通常はその貼付面に剥離
紙を備えている。剥離紙としてはポリエチレンテレフタ
レートのフィルムをシリコン処理してなるものがよく用
いられるが、これは限定的なものではない。剥離紙の厚
みは１０００μｍ以下、好ましくは３０〜２００μｍで
ある。

【００５１】粘着剤層の厚さは、特に限定されるもので
はないが、薄くなると薬物を多量に添加しないと薬効が
得られず、粘着剤の粘着力が低下し、厚くなると粘着剤
層中の薬物が有効に利用されなくなり、コストが上昇す
るだけで性能は向上しないので、好ましくは２０〜２０
０μｍ、より好ましくは３０〜１００μｍである。

【００５２】本発明の経皮吸収貼付剤の構成は上述の通
りであり、その製造には任意の方法が採用されてよい。
例えば、溶剤系またはエマルジョン系などの粘着剤、薬
物および経皮吸収促進剤を混合し、得られた混合物を支
持体上に塗布ついで乾燥する方法、上記混合物を剥離紙
上に塗布ついで乾燥した後、得られた粘着剤槽を支持体
上に貼り合わせる方法、ホットメルト系粘着剤、薬物お
よび経皮吸収促進剤を混合し、得られた混合物を支持体
上に塗布ついで乾燥する方法などが適用できる。

【００５３】薬物であるモルヒネの酸付加塩は、比較的
不安定な化合部であり、特に、酸素と共存していると経
時的に分解してしまうので、本発明の経皮吸収貼付剤を
保存する際には、酸素を遮断したり、脱酸素剤と共に保
存するのが好ましい。包装材料としては、酸素透過度の
小さい、好ましくは１００ｃｍ³／ｍ²・ａｔｍ・２４
ｈｒｓ（２５℃）以下、より好ましくは２０ｃｍ³／ｍ
²・ａｔｍ・２４ｈｒｓ（２５℃）以下のシートないし
はフィルムが用いられる。このようなフィルムとして
は、例えば、アルミニウムシート、表面がポリエチレ
ン、ポリエチレンテレフタレートなどで覆われたアルミ
ニウムシート、ポリ塩化ビニリデンフィルム、ポリ塩化
ビニリデン−ポリエチレン積層フィルムなどが挙げら
れ、バリアロン−ＣＸ（旭化成工業社製）、ペアフレッ
クス（呉羽化学工業社製）、ケイフレックス（呉羽化学
工業社製）、ボブロン（日合フィルム社製）、エンブラ
ーＯＶ（ユニチカ社製）、レイファンＮＯ（東レ合成フ
ィルム）などの名称で市販されている。

【００５４】脱酸素剤としては、例えば、活性酸化鉄、
ハイドロサルファイト、アスコルビン酸、ブチルヒドロ
キシトルエンなどの粉状物、粒状物、タブレットなどが
挙げられ、エージレスＺ−２０（三菱ガス化化学社
製）、鮮度保持剤Ｆ（凸版印刷社製）などの名称で市販
されている。

【００５５】

【実施例】次に、本発明の実施例を説明する。アクリル系粘着剤（ａ）の合成アクリル酸２−エチルヘキシル３０２．０ｇ（６５モル
％）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン９８．０ｇ（３５モ
ル％）および１，６−ヘキサングリコールジメタクリレ
ート４０．０ｍｇを攪拌装置および冷却装置付きセパラ
ブルフラスコに仕込み、さらに、酢酸エチル４００．０
ｇを加えてモノマー濃度５０重量％に調整した。この溶
液を窒素雰囲気下で６０℃に昇温し、過酸化ラウロイル
２ｇをシクロヘキサン１００ｇに溶解した溶液および酢
酸エチル２４０ｇを少しずつ添加しながら、１２時間重
合反応を行って、固形分３５重量％のアクリル系粘着剤
（ａ）の酢酸エチル溶液を得た。

【００５６】アクリル系粘着剤（ｂ）の合成モノマーの仕込み量をアクリル酸２−エチルヘキシル３
６．４ｇ（１０モル％）、メタクリル酸２−エチルヘキ
シル３１３．３ｇ（８０モル％）、メタクリル酸ドデシ
ル５０．２ｇ（１０モル％）および１，６−ヘキサング
リコールジメタクリレート５２．０ｍｇとした点を除い
て、アクリル系粘着剤（ａ）の合成操作と同じ操作を行
って、固形分３５重量％のアクリル系粘着剤（ｂ）の酢
酸エチル溶液を得た。

【００５７】粘着剤合成におけるモノマーの配合割合は
表１に示すとおりである。

【００５８】

【表１】実施例１アクリル系粘着剤（ａ）１００重量部（固形分換算）、
塩酸モルヒネ４０．６重量部、水添ロジンのグリセリン
エステル（エステルガムＨ、荒川化学工業社製）５０重
量部、ポリオキシエチレン(9) ラウリルエーテル１０．
１重量部および乳酸２．０重量部を容器に入れた後、さ
らに酢酸エチルを固形分濃度が３０重量％となるように
加え、全体を均一に混合し塗工液を得た。この塗工液
を、シリコン処理されたポリエステルテレフタレートフ
ィルム（厚み４８μｍ）上に塗布した後、ギヤオーブン
中で６０℃で３０分間乾燥して厚さ８０μｍの粘着剤層
を形成した。次いで、この粘着剤層に厚さ３８μｍの支
持体（ポリエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビ
ニル共重合体の積層フィルム）のエチレン・酢酸ビニル
共重合体面を貼り合わせて本発明の経皮吸収貼付剤を得
た。

【００５９】実施例２〜４粘着剤、薬物、粘着付与剤および経皮吸収促進剤の配合
量を表２に示す値に変えたこと以外は、実施例１と同様
に操作して、本発明の経皮吸収貼付剤を得た。

【００６０】比較例１〜２粘着剤、薬物および経皮吸収促進剤の配合量を表２に示
す値に変え、粘着付与剤（エステルガムＨ）を使用した
かったこと以外は、実施例１と同様に操作して、経皮吸
収貼付剤を得た。

【００６１】

【表２】皮膚透過性試験上記実施例および比較例で得られた経皮吸収貼付剤につ
き、図１に示したフランツ型の拡散セル(1) を用いて皮
膚透過性試験を行い、薬物の皮膚透過量（μｇ）を測定
した。図１において、拡散セル(1) は、逆ハット状のレ
セプター槽(2)と、これの上に配置されたハット状のド
ナー槽(3) から構成されている。レセプター槽(2) の側
壁には側方に突出したサンプリング口(7) が取り付けら
れ、レセプター槽(2) の内部にはマグネット攪拌子(9)
が置いてある。

【００６２】レセプター槽(2) の上にドナー槽(3) が、
各開口を向き合わせるように置かれ、レセプター槽(2)
のフランジ(6) にドナー槽(3) のフランジ(5) が合わさ
れることにより、レセプター槽(2) とドナー槽(3) とが
気密状に積み重ねられている。

【００６３】ヘアレスマウス（６週齢、雄）を頸椎脱臼
により屠殺した後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪
と筋層を除去して約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片(8) を得
た。

【００６４】この皮膚片(8) を拡散セル(1) のフランジ
(5) とフランジ(6) との間に挾着し、ドナー槽(3) の開
口部(4) を皮膚片(8) で完全に閉じるようにした。

【００６５】実施例および比較例で得られた経皮吸収貼
付剤を円形（３．１４ｃｍ²）に切断し、得られた試験
片(10)の粘着剤層を、ドナー槽(3) の開口部(4) にある
皮膚片(8) の中央部に貼付した。

【００６６】レセプター槽(2) にレセプター溶液を満た
し、温度３７℃に保持された恒温槽内にレセプター槽
(2) を設置し、マグネット攪拌装置によりマグネット攪
拌子(9) を回転させて同溶液を攪拌した。試験開始２４
時間後に、サンプリング口(7)からレセプター溶液１ｍ
ｌをサンプリングし、このサンプリング溶液中の薬物量
を高速クロマトグラフィーにより測定し、試験片３．１
４ｃｍ²当りの皮膚透過量を求めた。レセプター液の採
取に際しては、採取後レセプター液を補充した。試験は
各貼付剤ごとに３回行い、得られた測定値の平均値を算
出した。こうして求めた値を表３に示す。

【００６７】なお、レセプター溶液は、ＮａＨ₂ＰＯ₄
５×１０^-4ｍｏｌ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ２×１０^-4ｍｏ
ｌ、ＮａＣｌ１．５×１０^-1ｍｏｌおよびゲンタマイ
シン１０ｍｇを蒸留水５００ｍｌに溶解し、ＮａＯＨの
０．１Ｎ水溶液を添加してｐＨを７．２に調整した後、
さらに蒸留水を加えて１０００ｍｌとすることにより調
製した。

【００６８】粘着力試験ａ）電気バリカンおよび電気シェーバーにて背部を剃毛
したウサギを経皮吸収性試験に供した。実施例および比
較例で得られた経皮吸収貼付剤（３．１４ｃｍ²／枚）
３枚を剃毛背部に貼付し、貼付１時間後に貼付状態を目
視観察したところ、実施例１〜４の貼付剤はいずれも良
好な貼付状態を保持していた。これに対し、比較例１の
貼付剤は剃毛背部に付いてはいたがその貼付面の約５０
％が剃毛背部から剥離し、比較例２の貼付剤は剃毛背部
から全部脱落していた。

【００６９】ｂ）実施例および比較例で得られた経皮吸
収貼付剤について、粘着力を測定した。測定方法は、Ｊ
ＩＳＺ０２３７「粘着テープ・粘着シート試験方法」
に規定された１８０°引き剥がし法に従った。ただし、
試験片は１５ｍｍ幅のものを用いた。試験は各貼付剤ご
とに３回行い、得られた測定値の平均値を算出した。こ
うして求めた値を表３に示す。

【００７０】

【表３】経皮吸収性試験貼付２４時間前に電気バリカンおよび電気シェーバーに
て背部を剃毛した雄性ヘアレスラット（体重約１７０
ｇ）を経皮吸収性試験に供した。実施例１で得られた経
皮吸収貼付剤（６．７ｃｍ²／枚）３枚を剃毛背部に貼
付し、ガーゼと絆創膏で固定した。貼付後、１、２、
４、６、８、１０および２４時間に頸静脈より０．２ｍ
ｌ採血し、血漿を分離した後、血漿中モルヒネ濃度をＨ
ＰＬＣにより下記条件で測定した。試験はヘアレスラッ
ト１０例で行った。その結果を図２に示す（値は平均値
±標準誤差である）。

【００７１】＜ＨＰＬＣ条件＞カラム：ワイエムシィパックＯＤＳ−ＡＡＭ−３１
２移動層：ｐＨ２．１リン酸緩衝液／アセトニトリル／
メタノール（７４／２４／２）流速：２．０ｍｌ／分検出器：電気化学検出器

【００７２】

【発明の効果】本発明による経皮吸収貼付剤によれば、
上記特定の経皮吸収促進剤の作用により薬物の経皮吸収
性を向上させることができ、かつ、上記特定の粘着付与
剤の作用により薬物の含有量を増大しても所要の粘着力
を確保することができる。

【００７３】かくして、この貼付剤は、モルヒネの酸付
加塩を長時間にわたり安定的に均一に経皮透過させるこ
とができ、疼痛、咳、下痢などの症状を呈する患者に対
し有効に適用することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】皮膚透過性試験に用いた拡散セルの斜視図で
ある。

【図２】血漿中のモルヒネ濃度の経時変化を示すグラ
フである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/08 Ｅ 47/10 Ｅ 47/12 Ｅ (72)発明者北村幹弥大阪府三島郡本町百山２−１積水化学工業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体の一面に、粘着剤、薬物、粘着付
与剤および経皮吸収促進剤からなる粘着剤層が設けられ
てなる経皮吸収貼付剤において、上記薬物がモルヒネの
酸付加塩であり、上記粘着付与剤が水添ロジンのグリセ
リンエステルであり、上記経皮吸収促進剤が、（Ａ）１
ｏｇＰ値（Ｐはオクタノール／水系における分配係数を
表す）−０．５〜２．０をもつ有機化合物、および／ま
たは、（Ｂ）炭素数２〜８のオキシカルボン酸および／
または炭素数２〜８のジカルボン酸からなる、経皮吸収
貼付剤。
【請求項２】上記有機化合物（Ａ）が、オキシエチレ
ン鎖数６〜１２のポリオキシエチレンラウリルエーテ
ル、オキシエチレン鎖数１４〜１６のポリオキシエチレ
ンセチルエーテル、炭素数４〜６の脂肪族アルコールお
よび炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸よりなる群か
ら選ばれる化合物またはそれらの組合せである、請求項
１による経皮吸収貼付剤。
【請求項３】上記炭素数４〜６の脂肪族アルコール
が、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブ
チルアルコール、ペンチルアルコール、イソペンチルア
ルコールおよびヘキシルアルコールよりなる群から選ば
れる化合物またはそれらの組合せである、請求項２によ
る経皮吸収貼付剤。
【請求項４】上記炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン
酸が酢酸、プロピオン酸、酪酸および吉草酸よりなる群
から選ばれる化合物またはそれらの組合せである、請求
項２による経皮吸収貼付剤。
【請求項５】上記ｌｏｇＰ値が−０．３〜１．８であ
ることを特徴とする、請求項１による経皮吸収貼付剤。
【請求項６】上記オキシカルボン酸が乳酸、グリセリ
ン酸、酒石酸およびクエン酸よりなる群から選ばれる化
合物またはそれらの組合せである、請求項１による経皮
吸収貼付剤。
【請求項７】上記ジカルボン酸がシュウ酸、マロン
酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、
スベリン酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸、イソフ
タル酸、テレフタル酸およびリンゴ酸よりなる群から選
ばれる化合物またはそれらの組合せである、請求項１に
よる経皮吸収貼付剤。
【請求項８】上記有機化合物（Ａ）が粘着剤１００重
量部に対して０．１〜１５重量部含有されている、請求
項１による経皮吸収貼付剤。
【請求項９】上記オキシカルボン酸および／またはジ
カルボン酸（Ｂ）が粘着剤１００重量部に対して０．１
〜１５重量部含有されている、請求項１による経皮吸収
貼付剤。
【請求項１０】上記粘着付与剤が粘着剤１００重量部
に対して１〜１００重量部含有されている、請求項１に
よる経皮吸収貼付剤。
【請求項１１】配合割合が、粘着剤１００重量部に対
して、薬物０．１〜６５重量部、粘着付与剤１〜１００
重量部および経皮吸収促進剤０．５〜１５重量部であ
る、請求項１による経皮吸収貼付剤。