JPH0348620A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬物として４−（１−メチル−４−ピベリジ
リデン）−４Ｈ−ベンゾ（４，５）シクロへブタ〔１，
２ｂ〕チオフェン−１０（９１１）−オンおよび／また
はその塩を含有し、該薬物を経皮吸収により供給するこ
とにより経時的に安定した薬物血中濃度を達成し得る経
皮吸収貼付製剤に関する。

（従来の技術） ４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−４■−ベン
ゾ（４，５］シシフへブタ（１，２−ｂ　）チオフェン
−１０（９）１）−オン（以下、ケトチフエンとする；
特公昭６１−３９２８７号に開示）および／またはその
塩はアレルギー性疾患治療剤として気管支喘息、アレル
ギー性鼻炎、湿疹、皮膚炎、■麻疹、皮膚慮痒症などに
対する薬物として有効である。この薬物は２通常、カプ
セル剤、シロップ剤などとして経口投与されている。し
かし、この薬物を経口投与すると。

−時的に薬物の血中濃度が高くなるため、眠気。

下痢等の副作用がみられることがある。さらに。

投与後の効果も１２時間程度しか持続せず、１日に複数
回服用する必要がある。そのため、徐放性製剤の使用が
望まれており１例えば、経皮吸収型の製剤が適当である
と考えられる。しかし、皮膚は体内への異物の侵入を防
ぐ生体防御機能を有するため、一般に、皮膚を介して充
分な量の薬物を投与するのが難しい。

英国特許公開公報第２０９８８６５Ａ号には、皮膚の角
質層を通って吸収されにくい薬物を容易に経皮吸収させ
るための製剤が開示されており５例えばケトチフエンを
含有する微少エマルジョンを含むクリームが開示されて
いる。このようなりリーム剤型では、皮膚に対する塗布
面積が薬物の生体への吸収量と大きく関係する。ところ
が、このようなりリーム状の製剤は、皮膚に塗布後、衣
服などと接触すると皮膚表面から除去され１期待した薬
効が発現しない。さらに、皮膚に対する塗布面積を大き
くし過ぎると、薬物の体内吸収量が一時的に大きくなり
１重篤な副作用が現れる可能性がある。

経皮吸収型の徐放性製剤としては、特表昭６１５０１３
２４号公報に、支持体と接着層との間にリザーバー層が
設けられた貼付剤が開示されている。上記リザーバー層
は、薬物を含む親水性ポリマー（例えば、各種官能基を
含む（メタ）アクリレート系ポリマー）で構成されてお
り１例えば、薬物としてケトチフェンが開示されている
。しかし、このような製剤では、薬物の放出性が低く、
満足する薬効を得るためには製剤を大型化する必要があ
り、このために製剤の接着による違和感が大きく長時間
にわたり貼付することが困難である。特開昭６３−８３
３２号公報には、ケトチフエンおよび／またはその塩を
含む徐放型経口投与製剤が開示されており、この製剤に
より２４時間にわたり有効血中濃度が得られることが記
載されている。しかし。

一般に、経口投与の場合、薬物を服用する前後の食事の
影響などで薬物の吸収量が異なることが知られており、
従って、上記製剤によっては、所定のレベルの薬効が期
待され得ない。さらに、持続性製剤とするためには投与
量を多くする必要がある。そのため、副作用が現れた場
合には、より重篤な症状が発現する。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、上記従来の問題を解決するものであり、その
目的とするところは、ケトチフエンおよび／またはその
塩を含有し、該薬物の皮膚透過性が高く、少量もしくは
小面積であっても充分な量の薬物が供給され得、かつ徐
放性の経皮吸収製剤を提供することにある。本発明の他
の目的は　上記優れた特性を有し、皮膚に傷害を与える
ことがなく、かつ万一副作用が発現した場合にも、製剤
を皮膚から剥離することにより副作用の軽減・回避する
ことの可能な経皮吸収製剤を提供することにある。

（課題を解決するための手段） 本発明の経皮吸収製剤は、薬物および該薬物の吸収促進
剤を含有する粘着剤層が薬物不透過性の柔軟な支持体上
に設けられた経皮吸収製剤であって、該薬物が４−（１
−メチル−４−ビペリジリデン）４＋１−ベンゾ（４，
５）シクロヘプタ（１，２−ｂ）チオフェン−１０（９
Ｈ）−オンおよび／またはその塩であり；そして、該吸
収促進剤が、オリーブ油を含有し；該粘着剤層の粘着基
剤１００重量部に対して該オリーブ油が１〜１５０重量
部の割合で含有され；そして、該薬物が、該粘着剤層中
に１〜４２重量％の０１合で含有され；そのことにより
上記目的が達成される。

本発明の経皮吸収製剤の薬効成分は、　４−　（１−メ
チル−４−ピベリジリデン）−４Ｈ−ベンゾ（４，５）
シクロへブタ（１，２−ｂ　〕＋、ｔ　−７、ｒ−７−
１０（９１（）４　：／　（以下、ケトチフヱンとする
）および／またはその塩であり、ケトチフエンの塩とし
ては、酸付加塩が挙げられる。

ケトチフェンを塩の形で用いる場合には１通常粘着基剤
中にアルカリ性物質が添加される。アルカリ性物質の添
加によりケトチフエンの塩は遊離塩基の形になり、皮膚
透過性が向上する。アルカリ性物質としては、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化
マグネシウム。

炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸塩ホウ酸
塩、アンモニア、ジアルキルアミン、トリアルキルアミ
ンなどがある。

ケトチフエンは後述の粘着剤層の全重量（粘着基剤、薬
物および経皮吸収促進剤などの重量の合計）に対して１
〜４２重量％、好ましくは３〜２０重量％の割合で含有
される。ケトチフェンおよび／またはその塩の含有量が
１重量％より少ない場合には薬効が不充分であり、必要
投与量を確保するためには大面積の貼付製剤を必要とす
る。このような製剤は貼付感が悪く、長時間の貼付に適
さない。４２重量％よりも多くした場合には該薬物が粘
着基剤の表面に結晶となって析出し、貼付性を低下させ
る。

本発明の経皮吸収製剤に含有される経皮吸収促進剤とし
ては、オリーブ油が用いられる。オリーブ油はオリーブ
の実の果肉から得られ、オレイン酸グリセリドを約８０
％の割合で含有する一不乾性油である。オリーブ油は、
粘着基剤１００重量部に対し、１〜１５０重量部、好ま
しくは１〜１００重量部の割合で含有される。オリーブ
油が過少であると。

薬物の皮膚透過性が不充分であり、過剰であると製剤の
剥離時にいわゆる「のり残り」の現象が起こる。

本発明の製剤に用いられる粘着基剤としては。

常温で感圧性を有する粘着基剤が利用され得１例えばア
クリル系粘着基剤またはゴム系粘着基剤が用いられる。

アクリル系粘着基剤としては、特に炭素数４〜１８の脂
肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られる（
共）重合体及び／または上記（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルとその他の官能性モノマーとの（共）重合体
が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、　（メタ）
アクリル酸ブチル、　（メタ）アクリル酸イソブチル、
　（メタ）アクリル酸ヘキシル、　（メタ）アクリル酸
オクチル、　（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、
（メタ）アクリル酸イソオクチル（メタ）アクリル酸デ
シル、　（メタ）アクリル酸イソデシル、　（メタ）ア
クリル酸ラウリル、　（メタ）アクリル酸ステアリル、
メタクリル酸メチルメタクリル酸エチルなどがある。

上記官能性モノマーには、水酸基を有するモノマー、カ
ルボキシル基を有するモノマー、アミド基を有する七ツ
マ−、アミノ基を有する七ツマ−などが挙げられる。水
酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）ア
クリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレ
ートがある。カルボキシル基を有するモノマーとしては
。

アクリル酸、メタクリル酸なとのα−β不飽和カルボン
酸：マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキルエ
ステル；マレイン酸；フマル酸；クロトン酸などがある
。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の（共）重合成分
を与える。アミド基を有するモノマーとしては、アクリ
ルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリル
アミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド；ブトキ
シメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミ
ドなどのアルキルエーテルメチロール（メタ）アクリル
アミド１　ダイア七トンアクリルアミド；ビニルピロリ
ドンなどがある。アミノ基を有するモノマーとしては、
ジメチルアミノアクリレートなどがある。

上記以外の重合性上ツマ−が共重合されていてもよく、
そのような重合性モノマーとしては酢酸ビニル、スチレ
ン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリ
ル、エチレン、プロピレンブタジェンなどがある。

ゴム系粘着基剤は、主としてゴム弾性体、粘着付与樹脂
、および必要に応じて軟化剤のような改質剤、老化防止
剤などを含む。ゴム弾性体としては、天然ゴム（シス−
１，４−イソプレン）２合成ゴム（トランス−１，４−
イソプレン）、スチレン−イソプレン−スチレンブロッ
ク共重合体、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、
ポリウレタンポリブタジェン、スチレン−ブタジェン共
重合体スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソ
プレン−ブチレンブロック共重合体、シリコンゴムなど
が好適である。粘着付与樹脂としては、ロジン、ロジン
誘導体（水添、不均化１重合、エスチル化などによって
得られる）−などのロジン系樹脂；α−ピネン、β−ピ
ネンなどのテルペン樹脂；テルペンフェノール樹脂；脂
肪族系、芳香族系５脂環族系または共重合系石油系樹脂
；アルキル−フェノール樹脂；キシレン樹脂などが用い
られる。

これらの粘着付与樹脂は、ゴム弾性体１００重量部に対
して２０〜２００重量部の割合で使用される。軟化剤と
しては、ポリブテン、プロセスオイル、液状イソブチレ
ン、液状ポリアクリレート、ヒマシ油、綿実油、パーム
油、ヤシ油、蜜ロウ、カルナバロウ、ラノリンなどが用
いられる。

上記該粘着基剤としては、より好ましくは、ゴム系粘着
基剤、あるいは炭素数７以上の（メタ）アクリル酸エス
テルモノマー（共）重合体からなる疎水系粘着基剤が用
いられる。これらの粘着基剤では、オリーブ油を添加し
たときに、薬物の透過量を著しく向上させ、かつ粘着物
性が損なわれない。

製剤の支持体としては、貼付剤に通常利用される薬物不
透過性の支持体が用いられる。このような支持体の素材
としては、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエ
チレンテレフタレート可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共
重合体、ナイロン。

エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル
、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、
アルミニウムなどがある。これらは。

例えば、単層のシート（フィルム）や二枚以上の積層（
ラミネート）体として用いられる。

上記支持体表面に１ケトチフエンおよび／またはその塩
、オリーブ油、および必要に応じて上記アルカリ性物質
やその他の添加剤を粘着基剤に含有させた混合物でなる
粘着剤層が形成され、貼付製剤が得られる。該粘着剤層
を形成するには、溶剤塗工法、ホットメルト塗工法など
種々の塗工法が用いられうる。なかでも溶剤塗工法が好
適である。溶剤塗工法で粘着剤層を形成するには１例え
ば、粘着基剤を適当な溶媒で希釈し、これに上記薬物、
および必要に応じて吸収促進剤やその他の添加剤を加え
て均一に混合し、得られた溶液を支持体表面に塗布・乾
燥する。アルカリ性物質を添加する場合には、該アルカ
リ性物質は適当な溶媒。

例えばアルコール類に溶解させて添加するのが便利であ
る。溶液を直接支持体表面に塗布せずにシリコーン樹脂
などをコーティングした剥離紙上に塗布し、乾燥後に支
持体と密着させてもよい。粘着剤層の厚みは特に限定さ
れていないが１通常。

３０〜２００μｍである。

（作用） 本発明によれば、このように、所定の吸収促進剤を含有
させることにより、小さい面積で高い血中濃度を長時間
にわたって維持し得る貼付製剤が得られる。従って、小
面積であっても充分な薬効が得られる。本発明に用いる
吸収促進剤は皮膚に対する刺激性がなく安全性が高い。

そのため、皮膚刺激に敏感な人においても紅斑を生じる
ことが回避される。本発明の貼付製剤は、小面積の貼付
製剤に調製し得るため貼付操作が容易でありかつ貼付時
の違和感も少ない。粘着剤層が単一の単純な構造である
ため製造が容易であり、薄い形状に調製し得る。このよ
うな製剤は、従来の技術の項に開示されたクリームの製
剤のように、衣服により皮膚表面から除去され、その結
果、薬物の体内吸収量が一定に定まらなかったり；経口
投与製剤のように食事などの影響で薬物の吸収量が異な
るということがなく、所定の薬物血中濃度が長時間維持
され得る。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

く製剤の調製〉 ２幕桝よ アクリル酸２−エチルヘキシル（以下、　ＥＨＡとする
）　３６．４ｇ　（１０モル％）、メタクリル酸２−エ
チルヘキシル３１３．２　ｇ　（８０モル％）、メタク
リル酸ドデシル５０．４．ｇ　（１０モル％）およびジ
メタクリルＭｌ、６−へキサメチレングリコール８０■
（全モノマーに対して０．０２重量％）を酢酸エチル溶
液に加え、過酸化ラウロイル（重合開始剤）を添加して
重合反応を行い、粘着剤の酢酸エチル溶液（固形分４３
．９７重重量）を得た。得られた上記ポリマー（粘着基
剤）溶液ＩＢ、０１　ｇ　（固形分７．９１９０　ｇ　
）にオリーブ油を１．１９ｇ　（粘着基剤１００重量部
に対して１５重量部）、フマル酸ケトチフエン１．３９
７０ｇ　（総固形分に対して１３．３重量％）および１
ｍｎ＋ｏｌ　／ｄの水酸化カリウム−イソプロパツール
溶液６．６　ｄを加え均一に混合し塗工液を調製した。

厚さ４８μｍのポリエチレンテレフタレート（以下、　
ＰＥＴとする〕シートをシリコーン処理した剥離紙を準
備し。

これに上記塗工液を、乾燥後の厚みが８０μｍとなるよ
うに塗工し、６０°Ｃにて３０分間、ギヤオーブン中で
乾燥した。これに厚さ３８μｍの支持体（ＰＥＴとエチ
レン−酢酸ビニル共重合体とを積層したもの１以下ＰＥ
Ｔ−ＥＶＡとする）を貼り合わせて貼付剤を得た。

叉泪囲又 ゴム弾性体として、スチレン−イソプレン−スチレンブ
ロック共重合体４８．３２　ｇ　（１００重量部）に対
し、粘着付与樹脂として脂環族水添石油樹脂（加用化学
社製アルコン−Ｐ９０）　６７．６４ｇ　（１４０重量
部）を、そして軟化剤としてポリブテン（目方ＨＶ−３
００）　１２．０９　ｇ　（２５重量部）をシクロヘキ
サン２３３．５７ｇに溶解させ、固形分３５．４１重量
％の粘着基剤溶液を得た。得られた溶液２４．１５ｇ　
（固形分８．５５１５　ｇ　）に、オリーブ油１．２８
ｇ　（粘着基剤１００重量部に対して１５重量部）、フ
マル酸ケトチフエン１．５０２３ｇ　（総固形分に対し
て１３．３重量％）、およびＬｍｍｏｌ／ｍ１水酸化カ
リウム−イソプロパツール７．１戚を均一に混合し、塗
工液を得た。これを用いて実施例１と同様の方法で貼付
剤を得た。

夫詣拠主 ＥＨＡ３０２．Ｏｇ　（６５モル％）、ビニルピロリド
ン９８．０ｇ（３５モル％）、およびジメタクリル酸１
，６−へキサメチレングリコール８０．０ｍｇ　（全モ
ノマーに対して０．０２重量％）を用い、実施例１と同
様に重合反応を行ない、固形分３６．５０重量％の粘着
剤の酢酸エチル溶液を得た。このポリマー溶液３１．５
２　ｇ　（固形分１１．５０４８　ｇ）に、オリーブ油
１．７２ｇ　（粘着基剤１００重量部に対して１５重量
部）、フマル酸ケトチフエン２．０２９１ｇ　（総固形
分に対して１３．３重量％）、および１ｍｏ＋ｏｌ／ｄ
の水酸化カリウム−イソプロパツール溶液９．５　ｄを
加えて均一に混合し塗工液を調製した。この塗工液を、
厚さ４８μｍのＰＥＴシートをシリコーン処理した剥離
紙上に、乾燥後の厚みが１００　ｐｍとなるように塗工
し１実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。

比較貫土 実施例１で得られたポリマー溶液２０．０５　ｇ　（固
形分８．８１５９　ｇ　）に、フマル酸ケトチフエン１
．３４７２ｇ（総固形分に対して１３．３重量％）およ
び１ｍｍｏｌ／　ｍｌの水酸化カリウム−イソプロパツ
ール６．３−を加えて均一に混合し塗工液を得た。これ
を用いて実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。

ル較桝又 実施例２で得られた粘着基剤溶液２１．３３　ｇ　（固
形分７．６４６８　ｇ　）に、フマル酸ケトチフエン１
．１６８５ｇ（総固形分に対して１３．３重量％）およ
び１　ｍｍｏｌ／ｍｌの水酸化カリウム−イソプロパツ
ール５．５−を加えて均一に混合し、塗工液を得た。こ
れを用いて実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。

土較■主 実施例３で得られたポリマー溶液４８．４１　ｇ　（固
形分１７．６６９７　ｇ　）に、フマル酸ケトチフエン
２．７０２１ｇ（総固形分に対して１３．３重量％）お
°よびｌ　ｍｍｏｌ／、ｄの水酸化カリウム−イソプロ
パツール１２．７ｄを加えて均一に混合し塗工液を得た
。これを用いて実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。

尖襞貫上 上記実施例１〜３．および比較例１〜３で得られた貼付
剤を用い、皮膚を通しての薬物透過性試験を行なった。

第１図に示す拡散セル１０を準備した。この拡散セル１
０は８円筒有底状のレセプター槽ｌおよび円筒有底状で
底部に開口部２１を有するドナー槽２とを有する。ドナ
ー槽２はレセプター槽１の上方に、１対の０リング３１
および３２を介して気密に、そして同心状に積み重ねら
れている。

レセプター槽１はその側部に側方へ突出するサンプリン
グ口１１を有する。Ｏリング３１および３２の間には、
試験に用いる皮膚４がはさまれ、ドナー槽２の開口部２
１は、該皮膚４により全面にわたっておおわれる。

ヘアレスマウス（雄、６適齢）を類推脱臼により殺し、
皮膚を剥離し、その皮下脂肪組成を除去し、皮膚片を得
た。これに上記貼付剤（３，１４ｃ＋ｆｌ）を貼付し、
上記拡散セル１０の両０リング３１．３２間にセットし
た。レセプター槽１には下記のレセプター液を満たし、
撹拌子１２によりレセプター液の撹拌を行なった。

レセプター漆調製法：蒸留水中にＮａＨ２ＰＯ４５ＸＩ
Ｏ−’Ｍ　、　Ｎａ１ｌｚＰ０．２　Ｘｌ０−’Ｍ　、
　ＮａＣ１１，５Ｘ１０−’Ｍおよびゲンタマイシン１
０■を蒸留水５００戚に溶解させ、　０．Ｉ　Ｎ　−Ｎ
ａＯＨ水溶液を加えてｐ）Ｉを７．２に調整し、これに
ポリエチレングリコール４００を１００−加え、さらに
蒸留水を加えて、　１０１００Ｏとする。

この拡散セルｌＯ全体を３７°Ｃに保持された恒温槽に
入れた。試験開始後、２４時間後に、サンプリング口１
１からレセプター液１　ｍｌを採取し、新たなレセプタ
ー液１ｄを補充した。採取したレセプター液中のケトチ
フェンの濃度を高速液体クロマトグラフィー法により測
定した。その結果を表１に示す。

表１ 表１から、オリーブ油を添加した場合は、皮膚透過量が
極めて大きいことがわかる。

裏荻件ｌ 上記実施例１〜３．および比較例３で得られた貼付剤の
貼付性を、　ＪＩＳ　Ｚ−０２３７の方法に準じて評価
した。本実験例においては、試験温度４０’Ｃ，試験時
間２０分、荷重１０００　ｇの条件下で各貼付剤の保持
力を測定した。さらに、剥離後の粘着基剤の残留（のり
残り）を評価した。その結果を表２に示す。

表２ 表２から、実施例１および２の貼付剤は粘着性が高く、
かつこれを使用した時にのり残りが認められないことが
わかる。実施例３の貼付剤は、ビニルピロリドンのよう
な親水性モノマーを共重合させた粘着基剤であるため、
吸収促進剤を添加することにより、のり残りが起こるよ
うになり貼付性は若干低下する。

（発明の効果） 本発明によれば、このようにケトチフェンおよび／また
はその塩を含有し、該薬物の皮膚透過性が高く、小面積
であっても充分な量の薬物が供給され得る経皮吸収貼付
製剤が提供される。さらに。

該薬物は、長時間にわたり所定量ずつ放出されるという
優れた効果も認められる。そのため、治療効果も高く、
貼付惑が良好であり、長時間の貼付が可能である。この
ような製剤は、アレルギー疾患などに対する徐放製剤と
して、広く利用され得る。

４、　゛　　の　　　なｆＮ 第１図は、製剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験する
ための拡散セルを示す斜視図である。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物および該薬物の吸収促進剤を含有する粘着剤層
   が薬物不透過性の柔軟な支持体上に設けられた経皮吸収
   製剤であって、 該薬物が４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−４
   Ｈ−ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕チオ
   フェン−１０（９Ｈ）−オンおよび／またはその塩であ
   り、そして、該吸収促進剤がオリーブ油を含有し、該粘
   着剤層の粘着基剤１００重量部に対して、該オリーブ油
   が１〜１５０重量部の割合で含有され、そして、 該薬物が、該粘着剤層中に１〜４２重量％の割合で含有
   される、 経皮吸収製剤。 ２、前記粘着基剤が、炭素数７以上の（メタ）アクリル
   酸エステルモノマーの（共）重合体、または、ゴム系粘
   着基剤である請求項１に記載の経皮吸収製剤。