JPH07267862A

JPH07267862A - 経皮吸収貼付剤

Info

Publication number: JPH07267862A
Application number: JP6058722A
Authority: JP
Inventors: Tetsuya Ota; 哲也大田; Michiari Hashimoto; 通有橋本; Mikiya Kitamura; 幹弥北村
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1994-03-29
Filing date: 1994-03-29
Publication date: 1995-10-17

Abstract

(57)【要約】【目的】ナロキソンの酸付加塩を長期間にわたって均一
に皮膚を通して供給可能な経皮吸収貼付剤を提供する。【構成】支持体上に、粘着基剤、薬物及び経皮吸収促進
剤からなる粘着剤層が設けられた経皮吸収貼付剤であっ
て、上記薬物がナロキソンの酸付加塩であり、経皮吸収
促進剤が、疎水性パラメーターが−０．５〜２である化
合物（Ａ）及び炭素数２〜８のオキシカルボン酸又はジ
カルボン酸（Ｂ）からなる群より選ばれる１種以上の化
合物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は経皮吸収貼付剤に関し、
特にナロキソンの薬理上許容される酸付加塩を長時間に
わたり安定的に放出しうる経皮吸収貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、麻薬性鎮痛剤は注射剤として患者
に投与されていたが、注射剤は患者に苦痛を与える上
に、結晶中では半減期が１時間と短いため、麻薬性鎮痛
剤の種類によっては繰り返し投与する必要があった。最
近、末期癌患者の疼痛軽減を目的として麻薬性鎮痛剤の
使用が増加しているが、麻薬性鎮痛剤は呼吸を抑制する
という副作用があった。そこで、副作用が殆どなく、投
薬し易い鎮痛剤が望まれている。特に、末期癌患者は高
齢者に多いため投薬し易い鎮痛剤に対する要望が強い。
ナロキソン酸付加塩は、モルヒネ等の麻薬性鎮痛剤と略
同等の鎮痛効果を有し、従来の麻薬性鎮痛剤の副作用で
ある呼吸抑制を伴わずに、鎮痛効果を発揮することが知
られており、例えば、ナロキソンの経皮吸収製剤が開示
されている（特開昭６１−１５８９２４号公報）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記欠点に
鑑みてなされたものであって、その目的とするところ
は、ナロキソンの酸付加塩を長期間にわたって均一に皮
膚を通して供給可能な経皮吸収貼付剤を提供することに
ある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】

【０００５】本発明で使用される支持体としては、柔軟
性を有し薬物不透過性のものが好ましく、例えば、酢酸
セルロース、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタ
レート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイ
ロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−アク
リル酸メチル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリエ
チレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニ
ウム等の素材の単層シート、２種以上の積層体が用いら
れる。

【０００６】本発明で使用される粘着基剤としては、薬
学的に許容しうるものであればよく、アクリル系粘着
剤、ゴム系粘着剤等の常温で感圧性を有するものが好適
に使用される。

【０００７】上記アクリル系粘着剤としては、例えば、
（メタ）アクリル酸アルキエステルのを主体とする重合
体が好適に使用され、（メタ）アクリル酸アルキエステ
ルと共重合可能な官能性モノマーや共重合性モノマーと
の共重合体であってもよい。

【０００８】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
としては、アルキル基の炭素数が少なくなると凝集力は
向上するが粘着力が低下し、多くなると粘着力は向上す
るが凝集力が低下するので、炭素数２〜１８のものが好
ましく、例えば、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）
アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、
（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸２−
エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、
（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸イソデ
シル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル
酸ステアリル等が挙げられる。

【０００９】上記官能性モノマーとしては、水酸基を有
するモノマー、カルボキシル基を有するモノマーなどが
挙げられる。

【００１０】上記水酸基を有するモノマーとしては、例
えば、（メタ）アクリル酸−２−ヒドロキシエチル、
（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル等の（メタ）ア
クリル酸ヒドロキシアルキル等が好適に使用される。

【００１１】また、上記カルボキシル基を有するモノマ
ーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸などのα，β
−不飽和カルボン酸；マレイン酸ブチルなどのマレイン
酸モノアルキルエステル；（無水）マレイン酸；フマル
酸；クロトン酸等が好適に使用される。

【００１２】上記共重合性モノマーとしては、例えば、
酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、Ｎ−ビニ
ル−２−ピロリドン、塩化ビニル、アクリロニトリル、
エチレン、プロピレン、ブタジエン等が挙げられる。

【００１３】また、上記共重合体には多官能性モノマー
が添加されてもよい。上記多官能性モノマーとしては、
例えば、１，６−ヘキサングリコールジメタクリレー
ト、テトラエチレングリコールジアクリレート、トリメ
チロールプロパントリアクリレート、ジビニルベンゼ
ン、ジビニルトルエン、ジアリルフタレート、ジアリル
マレート、ジアリルアジペート、ジアリルグリコレー
ト、トリアリルイソシアヌレート、ジエチレングリコー
ルビスアリルカーボネート等が挙げられる。

【００１４】上記アクリル系粘着剤は、例えば、重合開
始剤の存在下で、上述のモノマーを配合して溶液重合を
行うことにより調製される。

【００１５】上記アクリル系粘着剤には、粘着付与剤、
充填剤などが薬学的許容範囲内で添加されてもよい。

【００１６】上記ゴム系粘着剤はゴム弾性体を主体とす
る粘着剤であって、必要に応じて、粘着付与剤、軟化
剤、老化防止剤等が添加される。

【００１７】上記ゴム弾性体としては、例えば、シス−
１，４−イソプレン（天然ゴム）、トランス−１，４−
イソプレン（合成ゴム）、ポリイソブチレン、ポリブタ
ジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イ
ソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブ
ロック共重合体、スチレン−イソプレン−ブチレンブロ
ック共重合体、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、シ
リコンゴム等が挙げられる。

【００１８】上記粘着付与剤としては、例えば、ロジ
ン、水添ロジン、不均化ロジン、ロジンエステル等のロ
ジン誘導体；α−ピネン，β−ピネン等のテルペン樹
脂；テルペンフェノール樹脂；脂肪族系、芳香族系、脂
環族系、共重合系等の石油系樹脂；アルキル−フェノー
ル樹脂；キシレン樹脂；クマロン樹脂；クマロン−イン
デン樹脂などが挙げられる。

【００１９】上記粘着付与剤の使用量は、ゴム系粘着剤
１００重量部に対して２０〜２００重量部が好ましい。

【００２０】上記軟化剤としては、例えば、プロセスオ
イル、パーム油、綿実油、ヤシ油、ヒマシ油等のオイ
ル；ポリブテン、液状イソブチレン、液状ポリアクリレ
ート、蜜蝋、カルナバロウ、ラノリン等が挙げられる。

【００２１】上記粘着剤としては、薬物の飽和溶解度が
高いことから、アクリル系粘着剤が好ましく、特に、
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとＮ−ビニル−２
−ピロリドンとの共重合体が好ましい。

【００２２】本発明で使用されるナロキソンの酸付加塩
は薬物（鎮痛剤）であり、例えば、塩酸ナロキソン等が
挙げられる。ナロキソンの酸付加塩の使用量は少なくな
ると薬効が低下し、必要な薬効を確保しようとすると貼
付面積が大きくなって長時間の貼付が困難となり、多く
なると粘着剤の粘着力が低下して長時間の貼付が困難と
なるので、上記粘着基剤１００重量部に対して０．１〜
４０重量部である。

【００２３】本発明で使用される経皮吸収促進剤は、化
合物（Ａ）及びオキシカルボン酸又はジカルボン酸
（Ｂ）からなる群より選ばれる少なくとも１種である。

【００２４】上記化合物（Ａ）は、そのｌｏｇＰ値（疎
水性を示す値であり、式中、Ｐは、オクタノール／水系
における分配係数）が小さくなっても大きくなっても目
的とする経皮吸収促進効果が低下するので、−０．５〜
２．０に限定される。尚、上記ｌｏｇＰ値は、小さいと
親水性を示し、大きいと親油性を示すものであり、計算
によって求められる（EUR.J.CHEM.-CHIMICA.THERAPEUTI
CA,JULY-AUGUST,1974-9,No4,p361-375参照) 。

【００２５】上記化合物（Ａ）としては、ポリオキシエ
チレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル、脂肪族アルコール及び脂肪族モノカルボン酸よ
りなる群より選ばれる少なくとも１種の有機化合物を使
用したものであり、単独で使用されても併用されてもよ
い。

【００２６】上記ポリオキシエチレンラウリルエーテル
としては、分子中のオキシエチレン鎖数が少なくなって
も多くなっても薬物の経皮吸収促進効果が低下するの
で、オキシエチレン鎖数６〜１２が好ましい。

【００２７】上記ポリオキシエチレンセチルエーテルと
しては、分子中のオキシエチレン鎖数が少なくなっても
多くなっても薬物の経皮吸収促進効果が低下するので、
オキシエチレン鎖数１４〜１６が好ましい。

【００２８】上記脂肪族アルコールとしては、炭素数が
少なくなっても多くなっても薬物の経皮吸収促進効果が
低下するので炭素数４〜６が好ましく、例えば、ブチル
アルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコ
ール、ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、
ヘキシルアルコール等が挙げられる。

【００２９】上記脂肪族モノカルボン酸としては、炭素
数が少なくなっても多くなっても薬物の経皮吸収促進効
果が低下するので炭素数２〜５が好ましく、例えば、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸等が挙げられる。

【００３０】上記化合物（Ａ）の使用量は、少なくなる
と薬物の経皮吸収促進効果が低下し、多くなると粘着基
剤との相溶性が悪くなり粘着基剤の粘着力が低下するの
で、上記粘着基剤１００重量部に対して、０．１〜１５
重量部に限定される。

【００３１】上記オキシカルボン酸又はジカルボン酸
（Ｂ）は、炭素数が多くなると薬物の経皮吸収促進効果
が低下するので、炭素数２〜８に限定される。上記オキ
シカルボン酸としては、例えば、乳酸、グリセリン酸、
酒石酸、クエン酸等が挙げられ、上記ジカルボン酸とし
ては、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタ
ル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸等の飽和脂
肪族ジカルボン酸；フマル酸、マレイン酸等の不飽和脂
肪族ジカルボン酸；フタル酸、イソフタル酸、テレフタ
ル酸等の芳香族ジカルボン酸；リンゴ酸等が挙げられ
る。上記カルボン酸の中で、特に乳酸が好ましい。

【００３２】上記オキシカルボン酸又はジカルボン酸
（Ｂ）の使用量は、少なくなると目的とする経皮吸収促
進効果が低下し、多くなると凝集力が低下して糊残りが
生じるので、前記粘着基剤１００重量部に対して０．１
〜１５重量部に限定される。

【００３３】本発明の経皮吸収貼付剤の構成は上述の通
りであり、その製造は従来公知の粘着テ−プの製造方法
が使用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、その他
ホットメルト塗工法、エマルジョン塗工法等があげられ
る。

【００３４】

【実施例】次に、本発明の実施例を説明する。アクリル系粘着剤（ａ）の合成アクリル酸２−エチルヘキシル３０２．０ｇ（６５モル
％）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン９８．０ｇ（３５モ
ル％）及び１、６−ヘキサングリコールジメタクリレー
ト４０．０ｍｇを攪拌装置および冷却装置付きセパラブ
ルフラスコに仕込み、さらに、酢酸エチル４００．０ｇ
を加えてモノマー濃度５０重量％に調整した。この溶液
を窒素雰囲気下で６０℃に昇温し、過酸化ラウロイル２
ｇをシクロヘキサン１００ｇに溶解した溶液及び酢酸エ
チル２４０ｇを少しずつ添加しながら、１２時間重合反
応を行って、固形分３５重量％のアクリル系粘着剤〔以
下アクリル系粘着剤（ａ）という〕の酢酸エチル溶液を
得た。

【００３５】アクリル系粘着剤（ｂ）の合成アクリル酸２−エチルヘキシル３６．４ｇ（１０モル
％）、メタクリル酸２−エチルヘキシル３１３．３ｇ
（８０モル％）、メタクリル酸ドデシル５０．２ｇ（１
０モル％）及び１、６−ヘキサングリコールジメタクリ
レート５２．０ｍｇを攪拌装置および冷却装置付きセパ
ラブルフラスコに仕込み、さらに、酢酸エチル４００．
０ｇを加えてモノマー濃度５０重量％に調整した。この
溶液を窒素雰囲気下で６０℃に昇温し、過酸化ラウロイ
ル２ｇをシクロヘキサン１００ｇに溶解した溶液及び酢
酸エチル２４０ｇを少しずつ添加しながら、１２時間重
合反応を行って、固形分３５重量％のアクリル系粘着剤
〔以下アクリル系粘着剤（ｂ）という〕の酢酸エチル溶
液を得た。

【００３６】（実施例１）アクリル系粘着剤（ａ）１０
０重量部（固形分換算）、塩酸ナロキソン２７重量部、
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル６．７重量
部及び乳酸１．３重量部を加えた後、さらに酢酸エチル
を固形分濃度が３０重量％となるように加え、全体を均
一に混合し塗工液を得た。この塗工液を、シリコン処理
されたポリエチレンテレフタレ−トフィルム（厚み４８
μｍ）上に塗布、ギヤオーブン中で６０℃で３０分間乾
燥して厚さ８０μｍの粘着剤層を形成し、次いで、この
粘着剤層に厚さ３８μｍの支持体（ポリエチレンテレフ
タレ−トとエチレン−酢酸ビニル共重合体の積層体）を
貼り合わせて本発明の経皮吸収貼付剤を得た。

【００３７】（実施例２〜１０、比較例１、２）表１に
示した所定量のアクリル系粘着剤、薬物、化合物（Ａ）
及びオキシカルボン酸（Ｂ）を加えた後、さらに酢酸エ
チルを固形分濃度が３０重量％となるように加え、全体
を均一に混合し塗工液を得たこと以外は、実施例１と同
様にして、本発明の経皮吸収貼付剤を得た。

【００３８】

【表１】

【００３９】尚、表中において、次のものを使用した。薬物：塩酸ナロキソン化合物（Ａ）：ポリオキシエチレン(9) ラウリルエーテ
ルオキシカルボン酸（Ｂ）：乳酸

【００４０】経皮吸収貼付剤の皮膚透過性試験上記実施例及び比較例で得られた経皮吸収貼付剤につ
き、図１に示したフランツ型の拡散セル１により、皮膚
透過性試験を行い皮膚透過量（μｇ）を測定した。図１
において、拡散セル１は、有底円筒状のレセプター槽２
と、同レセプター槽２の上に配置された有底円筒状のド
ナー槽３から形成されている。また、ドナー槽３の底壁
中央部には開口部４が設けられ、ドナー槽３の下端及び
レセプター槽２の上端にはそれぞれ上側フランジ５及び
下側フランジ６が設けられている。さらに、レセプター
槽２の側壁には側方に突出したサンプリング口７が取り
付けられている。上記フランジ５とフランジ６は対向し
て重ね合わされ、レセプター槽２とドナ−槽３とが気密
状態ならびに同心状となるように積み重ねられている。
また、レセプター槽２の内部にはマグネット攪拌子９が
入れてある。

【００４１】ヘアレスマウス（６週齢、♂）を頸椎脱臼
により屠殺した後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪
と筋層を除去して約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片８を得た。
得られた皮膚片８を拡散セル１のフランジ５とフランジ
６との間に挟着し、ドナー層３の開口部４を皮膚片８で
完全に閉じるようにした。実施例１〜１０及び比較例
１、２で得られた経皮吸収貼付剤を円形（３．１４ｃｍ
²）に切り抜いた試験片１０を、ドナー層３の開口部４
にある皮膚片８の中央部に貼付した。

【００４２】レセプター層２にはレセプター溶液を満た
し、温度３７℃に保持された恒温槽内に設置し、マグネ
ット攪拌子９を回転させて攪拌した。試験開始２４時間
後に、サンプリング口７からレセプター液１ｍｌを採取
し、採取したレセプター液中のｌ−メントール量を高速
クロマトグラフィにより測定し、試験片３．１４ｃｍ ²
当たりの皮膚透過量を表４に示した。なお、レセプター
液の採取に際しては、採取後レセプター液を補充した。
また、試験はｎ＝３で行い、平均値を計算した。

【００４３】なお、レセプター液は、NaH₂PO₄ 5×10^-4
mol 、Na₂HPO₄ 2×10^-4mol 、NaCl1.5×10^-1mol 及び
ゲンタマイシン10mgを蒸留水500ml に溶解し、0.1N-NaO
H 水溶液を添加してpHを 7.2に調製した後、さらに蒸留
水を加えて1000mlとすることにより調製した。

【００４４】

【表２】

【００４５】

【発明の効果】本発明の経皮吸収貼付剤の構成は、上述
の通りであり、経皮吸収促進剤として、疎水性パラメー
ターが−０．５〜２である化合物（Ａ）及び炭素数２〜
８のオキシカルボン酸又はジカルボン酸（Ｂ）からなる
群より選ばれる１種以上の化合物を用いるので、ナロキ
ソンの酸付加塩を長期間にわたって均一に皮膚を通して
供給することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】皮膚透過性試験に用いた拡散セルの斜視図であ
る。

【符号の説明】

１拡散セル２レセプター槽３ドナー槽４開口部５，６フランジ７サンプリング口８皮膚片９マグネット攪拌子１０試験片

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体上に、粘着基剤１００重量部、ナロ
キソンの酸付加塩０．１〜４０重量部及び経皮吸収促進
剤からなる粘着剤層が設けられた経皮吸収貼付剤であっ
て、上記経皮吸収促進剤が（Ａ）ｌｏｇＰ値（疎水性を
示す値であり、式中、Ｐは、オクタノール／水系におけ
る分配係数）が−０．５〜２である化合物及び（Ｂ）炭
素数２〜８の、オキシカルボン酸又はジカルボン酸から
なる群より選ばれる１種以上の化合物０．１〜１５重量
部よりなることを特徴とする経皮吸収貼付剤。