JPH0733681A - 経皮吸収貼付剤 - Google Patents
経皮吸収貼付剤Info
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- JPH0733681A JPH0733681A JP30646093A JP30646093A JPH0733681A JP H0733681 A JPH0733681 A JP H0733681A JP 30646093 A JP30646093 A JP 30646093A JP 30646093 A JP30646093 A JP 30646093A JP H0733681 A JPH0733681 A JP H0733681A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】長期間均一に、モルヒネの酸付加塩を角質を有
する皮膚を通して供給することのできる、徐放性に優れ
た経皮吸収貼付剤を提供することにある。 【構成】支持体の片面に、粘着剤、モルヒネの酸付加塩
および経皮吸収促進剤〔logＰ値（疎水性を示す指数で
あり、式中、Ｐは、オクタノ−ル／水系における分配係
数を表す）−０．５〜２．０の有機化合物〕からなる粘
着剤層が積層された経皮吸収促進剤。
する皮膚を通して供給することのできる、徐放性に優れ
た経皮吸収貼付剤を提供することにある。 【構成】支持体の片面に、粘着剤、モルヒネの酸付加塩
および経皮吸収促進剤〔logＰ値（疎水性を示す指数で
あり、式中、Ｐは、オクタノ−ル／水系における分配係
数を表す）−０．５〜２．０の有機化合物〕からなる粘
着剤層が積層された経皮吸収促進剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は経皮吸収貼付剤に関す
る。
る。
【０００２】
【従来の技術】モルヒネの酸付加塩、例えば、塩酸モル
ヒネは、鎮痛、鎮咳、止寫作用等の薬効を有する薬物で
あり、従来、経口剤、注射剤、坐剤等の剤型で患者に投
与されていた。しかし、経口剤には薬効が長時間持続し
ないという欠点があり、注射剤には投与そのものが患者
に苦痛を与えるという欠点がある。一方、坐剤は、経口
剤および注射剤の有する上記欠点を改善するものの、そ
の改善効果は十分ではない。また、坐剤には投与経路に
起因する患者の不快感が大きいという欠点ある。
ヒネは、鎮痛、鎮咳、止寫作用等の薬効を有する薬物で
あり、従来、経口剤、注射剤、坐剤等の剤型で患者に投
与されていた。しかし、経口剤には薬効が長時間持続し
ないという欠点があり、注射剤には投与そのものが患者
に苦痛を与えるという欠点がある。一方、坐剤は、経口
剤および注射剤の有する上記欠点を改善するものの、そ
の改善効果は十分ではない。また、坐剤には投与経路に
起因する患者の不快感が大きいという欠点ある。
【０００３】近年、上記欠点の解消を目的として、塩酸
モルヒネを経皮吸収させる研究が種々行われており、例
えば、ｌ−メント−ル／エタノ−ル／水の三成分系溶媒
に塩酸モルヒネを溶解させた経皮吸収製剤が報告されて
いる（日本薬剤学会第６年会講演要旨集、同学会第７年
会講演要旨集、第６回経皮吸収型製剤シンポジウム講演
抄録）。しかし、上記液剤を皮膚に塗布してもすぐに乾
燥してしまうため、長期間均一にモルヒネを経皮吸収さ
せて人体に供給することはできなかった。
モルヒネを経皮吸収させる研究が種々行われており、例
えば、ｌ−メント−ル／エタノ−ル／水の三成分系溶媒
に塩酸モルヒネを溶解させた経皮吸収製剤が報告されて
いる（日本薬剤学会第６年会講演要旨集、同学会第７年
会講演要旨集、第６回経皮吸収型製剤シンポジウム講演
抄録）。しかし、上記液剤を皮膚に塗布してもすぐに乾
燥してしまうため、長期間均一にモルヒネを経皮吸収さ
せて人体に供給することはできなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記欠点に鑑
みてなされたものであって、その目的とするところは、
モルヒネの酸付加塩を長期間均一に供給することができ
る経皮吸収製貼付剤を提供することにある。
みてなされたものであって、その目的とするところは、
モルヒネの酸付加塩を長期間均一に供給することができ
る経皮吸収製貼付剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明で使用される支持
体としては、薬物が不透過又は難透過性のものであって
柔軟なものが好ましく、例えば、酢酸セルロース、エチ
ルセルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩
化ビニル、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、エチレン
−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリウレ
タン、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブ
チレンテレフタレート、エチレン−酢酸ビニル−一酸化
炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレート−一酸化
炭素共重合体等の樹脂フィルム、アルミニウムシート等
が使用され、これらの積層シートであってもよく、織布
や不織布と積層されてもよい。
体としては、薬物が不透過又は難透過性のものであって
柔軟なものが好ましく、例えば、酢酸セルロース、エチ
ルセルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩
化ビニル、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、エチレン
−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリウレ
タン、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブ
チレンテレフタレート、エチレン−酢酸ビニル−一酸化
炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレート−一酸化
炭素共重合体等の樹脂フィルム、アルミニウムシート等
が使用され、これらの積層シートであってもよく、織布
や不織布と積層されてもよい。
【０００６】本発明で使用される粘着剤層は、粘着剤、
モルヒネの酸付加塩（薬物）および有機化合物（経皮吸
収促進剤）からなる。上記粘着剤としては、薬学的に許
容し得るものであればよく、例えば，アクリル系粘着
剤、ゴム系粘着剤等の常温で感圧性を有するものが好適
に使用される。
モルヒネの酸付加塩（薬物）および有機化合物（経皮吸
収促進剤）からなる。上記粘着剤としては、薬学的に許
容し得るものであればよく、例えば，アクリル系粘着
剤、ゴム系粘着剤等の常温で感圧性を有するものが好適
に使用される。
【０００７】上記アクリル系粘着剤とは、アルキル（メ
タ）アクリレートの重合体を主体とする粘着剤であっ
て、アルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な官能
性モノマー、多官能性モノマー、ビニル化合物等との共
重合体であってもよい。
タ）アクリレートの重合体を主体とする粘着剤であっ
て、アルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な官能
性モノマー、多官能性モノマー、ビニル化合物等との共
重合体であってもよい。
【０００８】上記アルキル（メタ）アクリレートとして
は、アルキル基の炭素数が少なくなると凝集力は向上す
るが粘着力が低下し、多くなると粘着力は向上するが凝
集力が低下するので、炭素数２〜１８のものが好まし
く、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メ
タ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、イソ
ブチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリ
レート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、オ
クチル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メタ）ア
クリレート、デシル（メタ）アクリレート、イソデシル
（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレー
ト、ステアリル（メタ）アクリレート等があげられる。
は、アルキル基の炭素数が少なくなると凝集力は向上す
るが粘着力が低下し、多くなると粘着力は向上するが凝
集力が低下するので、炭素数２〜１８のものが好まし
く、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メ
タ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、イソ
ブチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリ
レート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、オ
クチル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メタ）ア
クリレート、デシル（メタ）アクリレート、イソデシル
（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレー
ト、ステアリル（メタ）アクリレート等があげられる。
【０００９】上記官能性モノマーとしては、例えば、
（メタ）アクリル酸、２−ヒドロキシエチル（メタ）ア
クリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレ
ート、ブチルマレート、マレイン酸、無水マレイン酸、
フマル酸、クロトン酸等があげられ、その含有量は、多
くなると凝集力は向上するが粘着力が低下するので、粘
着剤中２０重量％以下が好ましく、より好ましくは１〜
１０重量％である。
（メタ）アクリル酸、２−ヒドロキシエチル（メタ）ア
クリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレ
ート、ブチルマレート、マレイン酸、無水マレイン酸、
フマル酸、クロトン酸等があげられ、その含有量は、多
くなると凝集力は向上するが粘着力が低下するので、粘
着剤中２０重量％以下が好ましく、より好ましくは１〜
１０重量％である。
【００１０】上記多官能性モノマーとしては、例えば、
１，６−ヘキサングリコールジメタクリレート、テトラ
エチレングリコールジアクリレート、トリメチロールプ
ロパントリアクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニル
トルエン、ジアリルフタレート、ジアリルマレート、ジ
アリルアジペート、ジアリルグリコレート、トリアリル
イソシアヌレート、ジエチレングリコールビスアリルカ
ーボネート等があげられ、その含有量は、少なくなると
凝集力向上効果が殆どなく、多くなると凝集力は向上す
るが粘着力が低下するので、粘着剤中０．００５〜０．
５重量％が好ましい。
１，６−ヘキサングリコールジメタクリレート、テトラ
エチレングリコールジアクリレート、トリメチロールプ
ロパントリアクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニル
トルエン、ジアリルフタレート、ジアリルマレート、ジ
アリルアジペート、ジアリルグリコレート、トリアリル
イソシアヌレート、ジエチレングリコールビスアリルカ
ーボネート等があげられ、その含有量は、少なくなると
凝集力向上効果が殆どなく、多くなると凝集力は向上す
るが粘着力が低下するので、粘着剤中０．００５〜０．
５重量％が好ましい。
【００１１】上記ビニル化合物としては、例えば、エチ
レン、塩化ビニル、プロピレン、アクリロニトリル、Ｎ
−ビニル−２−ピロリドン、酢酸ビニル、スチレン、α
−メチルスチレン、ブタジエン等があげられ、その含有
量は、多くなると凝集力は向上するが粘着力が低下する
ので、粘着剤中５０重量％以下が好ましく、より好まし
くは４０重量％以下である。
レン、塩化ビニル、プロピレン、アクリロニトリル、Ｎ
−ビニル−２−ピロリドン、酢酸ビニル、スチレン、α
−メチルスチレン、ブタジエン等があげられ、その含有
量は、多くなると凝集力は向上するが粘着力が低下する
ので、粘着剤中５０重量％以下が好ましく、より好まし
くは４０重量％以下である。
【００１２】上記アクリル系粘着剤としては、例えば、
２−エチルヘキシルアクリレート５５〜８９．５重量
％、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１０〜４５重量％およ
び多官能性モノマー０．００５〜０．５重量％の共重合
体が好適に使用される。さらに、上記アクリル系粘着剤
に、粘着付与剤、充填剤等が薬学的許容範囲内で添加さ
れても良い。
２−エチルヘキシルアクリレート５５〜８９．５重量
％、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１０〜４５重量％およ
び多官能性モノマー０．００５〜０．５重量％の共重合
体が好適に使用される。さらに、上記アクリル系粘着剤
に、粘着付与剤、充填剤等が薬学的許容範囲内で添加さ
れても良い。
【００１３】前記ゴム系粘着剤とは、ゴム弾性体を主体
とする粘着剤であって、一般に粘着付与剤が添加されて
なり、軟化剤等が適宜添加されてもよい。上記ゴム弾性
体としては、例えば、シス−１，４−イソプレン、トラ
ンス−１，４−イソプレン、ポリイソブチレン、ポリブ
タジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−
イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレン
ブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブ
ロック共重合体、スチレン−オレフィン−スチレンブロ
ック共重合体、スチレン−イソプレン−ブチレンブロッ
ク共重合体、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、シリ
コンゴム等があげられる。
とする粘着剤であって、一般に粘着付与剤が添加されて
なり、軟化剤等が適宜添加されてもよい。上記ゴム弾性
体としては、例えば、シス−１，４−イソプレン、トラ
ンス−１，４−イソプレン、ポリイソブチレン、ポリブ
タジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−
イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレン
ブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブ
ロック共重合体、スチレン−オレフィン−スチレンブロ
ック共重合体、スチレン−イソプレン−ブチレンブロッ
ク共重合体、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、シリ
コンゴム等があげられる。
【００１４】上記粘着付与剤としては、例えば、ロジ
ン、水添ロジン、不均化ロジン、ロジンエステル、テル
ペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、石油系樹脂、アル
キル−フェノール樹脂、キシレン樹脂、クマロン樹脂、
クマロン−インデン樹脂等があげられる。
ン、水添ロジン、不均化ロジン、ロジンエステル、テル
ペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、石油系樹脂、アル
キル−フェノール樹脂、キシレン樹脂、クマロン樹脂、
クマロン−インデン樹脂等があげられる。
【００１５】上記軟化剤としては、例えば、プロセスオ
イル、パーム油、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ
油、パーシック油、ラッカセイ油、ゴマ油、大豆油、ミ
ンク油、綿実油、トウモロコシ油、サフラワー油、ヤシ
油、ヒマシ油等のオイル、ポリブテン、液状イソブチレ
ン、液状ポリアクリレート、蜜蝋、カルナバロウ、ラノ
リン等があげられる。
イル、パーム油、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ
油、パーシック油、ラッカセイ油、ゴマ油、大豆油、ミ
ンク油、綿実油、トウモロコシ油、サフラワー油、ヤシ
油、ヒマシ油等のオイル、ポリブテン、液状イソブチレ
ン、液状ポリアクリレート、蜜蝋、カルナバロウ、ラノ
リン等があげられる。
【００１６】前記モルヒネの酸付加塩（薬物）として
は、例えば、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ等があげら
れ、その添加量は、少なくなると薬効が低下し、多くな
ると粘着剤の粘着力が低下するので、前記粘着剤１００
重量部に対して０．１〜４０重量部が好ましい。
は、例えば、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ等があげら
れ、その添加量は、少なくなると薬効が低下し、多くな
ると粘着剤の粘着力が低下するので、前記粘着剤１００
重量部に対して０．１〜４０重量部が好ましい。
【００１７】前記有機化合物（経皮吸収促進剤）は、そ
の logＰ値（疎水性を示す指数であり、式中、Ｐは、オ
クタノ−ル／水系における分配係数を表す）が小さくな
っても大きくなっても薬物の経皮吸収促進効果が低下す
るので、その値は−０．５〜２．０に限定される。な
お、上記 logＰ値は、小さいと親水性を示し、大きいと
親油性を示すものであり、計算によって求められる。
（EUR.J.MED.CHEM.-CHIMICA.THERAPEUTICA,JULY-AUGUS
T,1974-9,No4,p361-375参照。）上記有機化合物の添加
量は、少なくなると薬物の経皮吸収促進効果が低下し、
多くなると粘着剤との相溶性が悪くなり粘着剤の粘着力
が低下するので、前記粘着剤１００重量部に対して０．
１〜１５重量部が好ましい。
の logＰ値（疎水性を示す指数であり、式中、Ｐは、オ
クタノ−ル／水系における分配係数を表す）が小さくな
っても大きくなっても薬物の経皮吸収促進効果が低下す
るので、その値は−０．５〜２．０に限定される。な
お、上記 logＰ値は、小さいと親水性を示し、大きいと
親油性を示すものであり、計算によって求められる。
（EUR.J.MED.CHEM.-CHIMICA.THERAPEUTICA,JULY-AUGUS
T,1974-9,No4,p361-375参照。）上記有機化合物の添加
量は、少なくなると薬物の経皮吸収促進効果が低下し、
多くなると粘着剤との相溶性が悪くなり粘着剤の粘着力
が低下するので、前記粘着剤１００重量部に対して０．
１〜１５重量部が好ましい。
【００１８】請求項２に記載の経皮吸収貼付剤は、前記
有機化合物（経皮吸収促進剤）として、ポリオキシエチ
レンラウリルエ−テル、ポリオキシエチレンセチルエ−
テル、脂肪族アルコ−ルおよび脂肪族モノカルボン酸よ
りなる群から選ばれる少なくとも１種の有機化合物を使
用したものであり、これらは単独で使用されてもよい
し、併用されてもよく、その添加量は、少なくなると薬
物の経皮吸収促進効果が低下し、多くなると粘着剤との
相溶性が悪くなり粘着剤の粘着力が低下するので、前記
粘着剤１００重量部に対して０．１〜１５重量部が好ま
しい。
有機化合物（経皮吸収促進剤）として、ポリオキシエチ
レンラウリルエ−テル、ポリオキシエチレンセチルエ−
テル、脂肪族アルコ−ルおよび脂肪族モノカルボン酸よ
りなる群から選ばれる少なくとも１種の有機化合物を使
用したものであり、これらは単独で使用されてもよい
し、併用されてもよく、その添加量は、少なくなると薬
物の経皮吸収促進効果が低下し、多くなると粘着剤との
相溶性が悪くなり粘着剤の粘着力が低下するので、前記
粘着剤１００重量部に対して０．１〜１５重量部が好ま
しい。
【００１９】上記ポリオキシエチレンラウリルエ−テル
としては、分子中のオキシエチレン鎖数が少なくなって
も多くなっても薬物の経皮吸収促進効果が低下するの
で、オキシエチレン鎖数６〜１２に限定される。
としては、分子中のオキシエチレン鎖数が少なくなって
も多くなっても薬物の経皮吸収促進効果が低下するの
で、オキシエチレン鎖数６〜１２に限定される。
【００２０】上記ポリオキシエチレンセチルエ−テルと
しては、分子中のオキシエチレン鎖数が少なくなっても
多くなっても薬物の経皮吸収促進効果が低下するので、
オキシエチレン鎖数１４〜１６に限定される。
しては、分子中のオキシエチレン鎖数が少なくなっても
多くなっても薬物の経皮吸収促進効果が低下するので、
オキシエチレン鎖数１４〜１６に限定される。
【００２１】上記脂肪族アルコ−ルとしては、炭素数が
少なくなっても多くなっても薬物の経皮吸収促進効果が
低下するので、炭素数４〜６に限定され、上記脂肪族ア
ルコ−ルとしては、例えば、ブチルアルコ−ル、イソブ
チルアルコ−ル、ｔ−ブチルアルコ−ル、ペンチルアル
コ−ル、イソペンチルアルコ−ル、ヘキシルアルコ−ル
等があげられる。
少なくなっても多くなっても薬物の経皮吸収促進効果が
低下するので、炭素数４〜６に限定され、上記脂肪族ア
ルコ−ルとしては、例えば、ブチルアルコ−ル、イソブ
チルアルコ−ル、ｔ−ブチルアルコ−ル、ペンチルアル
コ−ル、イソペンチルアルコ−ル、ヘキシルアルコ−ル
等があげられる。
【００２２】上記脂肪族モノカルボン酸としては、炭素
数が少なくなっても多くなっても薬物の経皮吸収促進効
果が低下するので、炭素数２〜５に限定され、上記脂肪
族モノカルボン酸としては、例えば、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、吉草酸等があげられる。
数が少なくなっても多くなっても薬物の経皮吸収促進効
果が低下するので、炭素数２〜５に限定され、上記脂肪
族モノカルボン酸としては、例えば、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、吉草酸等があげられる。
【００２３】請求項３に記載の経皮吸収貼付剤は、上記
請求項１に記載の粘着剤層に、さらに、ヒドロキシカル
ボン酸およびジカルボン酸のうち少なくともいづれか一
方の経皮吸収促進剤が添加されたものである。上記ヒド
ロキシカルボン酸およびジカルボン酸のとしては、炭素
数が多くなると薬物の経皮吸収促進効果が低下するの
で、炭素数２〜８に限定され、上記オキシカルボン酸と
しては、例えば、乳酸、グリセリン酸、酒石酸、クエン
酸等があげられ、特に乳酸が好適に使用される。
請求項１に記載の粘着剤層に、さらに、ヒドロキシカル
ボン酸およびジカルボン酸のうち少なくともいづれか一
方の経皮吸収促進剤が添加されたものである。上記ヒド
ロキシカルボン酸およびジカルボン酸のとしては、炭素
数が多くなると薬物の経皮吸収促進効果が低下するの
で、炭素数２〜８に限定され、上記オキシカルボン酸と
しては、例えば、乳酸、グリセリン酸、酒石酸、クエン
酸等があげられ、特に乳酸が好適に使用される。
【００２４】また、上記ジカルボン酸としては、例え
ば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジ
ピン酸、ピメリン酸、スベリン酸等の飽和脂肪族直鎖ジ
カルボン酸、フマル酸、マレイン酸等の不飽和脂肪族直
鎖ジカルボン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル
酸等の芳香族ジカルボン酸、リンゴ酸等があげられる。
ば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジ
ピン酸、ピメリン酸、スベリン酸等の飽和脂肪族直鎖ジ
カルボン酸、フマル酸、マレイン酸等の不飽和脂肪族直
鎖ジカルボン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル
酸等の芳香族ジカルボン酸、リンゴ酸等があげられる。
【００２５】上記経皮吸収促進剤の添加量は、少なくな
ると薬物の経皮吸収促進効果が低下し、多くなると粘着
剤との相溶性が悪くなり粘着剤の粘着力が低下するの
で、前記粘着剤１００重量部に対して０．１〜１５重量
部が好ましい。
ると薬物の経皮吸収促進効果が低下し、多くなると粘着
剤との相溶性が悪くなり粘着剤の粘着力が低下するの
で、前記粘着剤１００重量部に対して０．１〜１５重量
部が好ましい。
【００２６】本発明で使用される粘着剤層の厚さは、特
に限定されるものではないが、薄くなると薬物を多量に
添加しないと薬効が得られず、粘着剤の粘着力が低下
し、厚くなると粘着剤層中の薬物が有効に利用されなく
なり、コストが上昇するだけでで性能は向上しないの
で、２０〜２００μｍの厚さが好ましく、より好ましく
は３０〜１００μｍである。
に限定されるものではないが、薄くなると薬物を多量に
添加しないと薬効が得られず、粘着剤の粘着力が低下
し、厚くなると粘着剤層中の薬物が有効に利用されなく
なり、コストが上昇するだけでで性能は向上しないの
で、２０〜２００μｍの厚さが好ましく、より好ましく
は３０〜１００μｍである。
【００２７】本発明の経皮吸収貼付剤の構成は上述の通
りであり、その製造方法は任意の方法が採用されてよ
く、例えば、溶剤系、エマルジョン系等の粘着剤と、薬
物および経皮吸収促進剤を混合し、支持体上に塗布、乾
燥する方法、剥離紙上に塗布、乾燥した後、支持体上に
転写する方法、ホットメルト系粘着剤と、薬物および経
皮吸収促進剤を混合し、支持体上に塗布、乾燥する方法
等があげられる。
りであり、その製造方法は任意の方法が採用されてよ
く、例えば、溶剤系、エマルジョン系等の粘着剤と、薬
物および経皮吸収促進剤を混合し、支持体上に塗布、乾
燥する方法、剥離紙上に塗布、乾燥した後、支持体上に
転写する方法、ホットメルト系粘着剤と、薬物および経
皮吸収促進剤を混合し、支持体上に塗布、乾燥する方法
等があげられる。
【００２８】モルヒネの酸付加塩（薬物）は、比較的不
安定な化合物であり、特に、酸素と共存していると経時
的に分解してしまうので、本発明の経皮吸収貼付剤を保
存する際には、酸素を遮断したり、脱酸素剤と共に保存
するのが好ましい。したがって、酸素透過度の小さいフ
ィルム、特に酸素透過度が１００ｃｍ3/ｍ3 ・ａｔｍ・
２４ｈｒｓ（２５℃）以下、より好ましくは２０ｃｍ3/
ｍ3 ・ａｔｍ・２４ｈｒｓ（２５℃）以下のフィルムで
包装するのが好ましく、このフィルムとしては、例え
ば、アルミニウムシ−ト、表面がポリエチレン、ポリエ
チレンテレフタレ−ト等で覆われたアルミニウムシ−
ト、ポリ塩化ビニリデンフィルム、ポリ塩化ビニリデン
−ポリエチレン積層フィルム等があげられ、バリアロン
−ＣＸ（旭化成工業社製）、ペアフレックス（呉羽化学
工業社製）、ケイフレックス（呉羽化学工業社製）、ボ
ブロン（日合フィルム社製）、エンブラ−ＯＶ（ユニチ
カ社製）、レイファンＮＯ（東レ合成フィルム）等の名
称で市販されている。
安定な化合物であり、特に、酸素と共存していると経時
的に分解してしまうので、本発明の経皮吸収貼付剤を保
存する際には、酸素を遮断したり、脱酸素剤と共に保存
するのが好ましい。したがって、酸素透過度の小さいフ
ィルム、特に酸素透過度が１００ｃｍ3/ｍ3 ・ａｔｍ・
２４ｈｒｓ（２５℃）以下、より好ましくは２０ｃｍ3/
ｍ3 ・ａｔｍ・２４ｈｒｓ（２５℃）以下のフィルムで
包装するのが好ましく、このフィルムとしては、例え
ば、アルミニウムシ−ト、表面がポリエチレン、ポリエ
チレンテレフタレ−ト等で覆われたアルミニウムシ−
ト、ポリ塩化ビニリデンフィルム、ポリ塩化ビニリデン
−ポリエチレン積層フィルム等があげられ、バリアロン
−ＣＸ（旭化成工業社製）、ペアフレックス（呉羽化学
工業社製）、ケイフレックス（呉羽化学工業社製）、ボ
ブロン（日合フィルム社製）、エンブラ−ＯＶ（ユニチ
カ社製）、レイファンＮＯ（東レ合成フィルム）等の名
称で市販されている。
【００２９】上記脱酸素剤は、酸素を吸着、吸収または
除去しうるものであって、従来公知の任意のものが使用
可能であり、例えば、活性酸化鉄、ハイドロサルファイ
ト（亜二チオン酸ナトリウム）、アスコルビン酸、ブチ
ルヒドロキシトルエン等の粉状物、粒状物、タブレット
状物等があげられ、エ−ジレスＺ−２０（三菱ガス化学
社製）、鮮度保持剤Ｆ（凸版印刷社製）等の名称で市販
されている。
除去しうるものであって、従来公知の任意のものが使用
可能であり、例えば、活性酸化鉄、ハイドロサルファイ
ト（亜二チオン酸ナトリウム）、アスコルビン酸、ブチ
ルヒドロキシトルエン等の粉状物、粒状物、タブレット
状物等があげられ、エ−ジレスＺ−２０（三菱ガス化学
社製）、鮮度保持剤Ｆ（凸版印刷社製）等の名称で市販
されている。
【００３０】
【実施例】次に、本発明の実施例を説明する。なお、以
下「部」とあるのは「重量部」を意味する。 （粘着剤Ａ、Ｂの合成）表１に示した所定量のモノマー
及び酢酸エチル４００．０部を攪拌装置及び冷却装置付
きセパラブルフラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しな
がら６０℃に昇温した。過酸化ラウロイル２．０部をシ
クロヘキサン１００．０部に溶解した溶液を１０分割
し、その１をセパラブルフラスコに添加して重合を開始
した。その後残部の９を１時間毎に１づつ添加すると共
に、酢酸エチル２４０．０部を徐々に添加して１２時間
重合反応させた。反応終了後冷却し、固形分濃度が３５
重量％になるように酢酸エチルを添加した。
下「部」とあるのは「重量部」を意味する。 （粘着剤Ａ、Ｂの合成）表１に示した所定量のモノマー
及び酢酸エチル４００．０部を攪拌装置及び冷却装置付
きセパラブルフラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しな
がら６０℃に昇温した。過酸化ラウロイル２．０部をシ
クロヘキサン１００．０部に溶解した溶液を１０分割
し、その１をセパラブルフラスコに添加して重合を開始
した。その後残部の９を１時間毎に１づつ添加すると共
に、酢酸エチル２４０．０部を徐々に添加して１２時間
重合反応させた。反応終了後冷却し、固形分濃度が３５
重量％になるように酢酸エチルを添加した。
【００３１】
【表１】
【００３２】実施例１〜２８、比較例１〜１０ 表２、表３および表４に示した、粘着剤１００部、所定
量の塩酸モルヒネおよび経皮吸収促進剤をディゾルバー
に供給し、固形分濃度が３０重量％となるように酢酸エ
チルを加えて全体を均一に混合した。得られた混合液を
シリコン処理されたポリエチレンテレフタレートフイル
ム（厚さ４８μｍ）上に塗布後、乾燥して厚さ８０μｍ
の粘着剤層を形成し、次いで厚さ３８μｍのポリエチレ
ンテレフタレート−エチレン・酢酸ビニル共重合体積層
フイルムのエチレン・酢酸ビニル共重合体層上に転写し
て経皮吸収貼付剤を得た。
量の塩酸モルヒネおよび経皮吸収促進剤をディゾルバー
に供給し、固形分濃度が３０重量％となるように酢酸エ
チルを加えて全体を均一に混合した。得られた混合液を
シリコン処理されたポリエチレンテレフタレートフイル
ム（厚さ４８μｍ）上に塗布後、乾燥して厚さ８０μｍ
の粘着剤層を形成し、次いで厚さ３８μｍのポリエチレ
ンテレフタレート−エチレン・酢酸ビニル共重合体積層
フイルムのエチレン・酢酸ビニル共重合体層上に転写し
て経皮吸収貼付剤を得た。
【００３３】
【表２】
【００３４】
【表３】
【００３５】
【表４】
【００３６】皮膚透過量試験 実施例１〜２８および比較例１〜１０で得られた貼付剤
を用い、図１に示した拡散セル１により、皮膚透過量
（μｇ）を測定した。拡散セル１は、有底円筒状のレセ
プター槽２と、同槽２の上に配置された有底円筒状のド
ナー槽３から形成されている。ドナー槽３の底壁中央部
には開口部４が設けられており、底壁は周囲方向に延設
されフランジ５が設けられている。レセプター槽２の上
部にはフランジ６が設けられ、側壁には側方に突出した
サンプリング口７が取り付けられている。フランジ５と
フランジ６が対向して重ね合わされ、ドナ−槽３とレセ
プター槽２が気密状かつ同心状に積み重ねられている。
また、レセプター槽２の内部にはマグネット攪拌子９が
入れてある。
を用い、図１に示した拡散セル１により、皮膚透過量
（μｇ）を測定した。拡散セル１は、有底円筒状のレセ
プター槽２と、同槽２の上に配置された有底円筒状のド
ナー槽３から形成されている。ドナー槽３の底壁中央部
には開口部４が設けられており、底壁は周囲方向に延設
されフランジ５が設けられている。レセプター槽２の上
部にはフランジ６が設けられ、側壁には側方に突出した
サンプリング口７が取り付けられている。フランジ５と
フランジ６が対向して重ね合わされ、ドナ−槽３とレセ
プター槽２が気密状かつ同心状に積み重ねられている。
また、レセプター槽２の内部にはマグネット攪拌子９が
入れてある。
【００３７】ヘアレスマウス（６週齢、雄）を頸椎脱臼
により屠殺した後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪
と筋層を除去して約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片８を得た。
得られた皮膚片８を拡散セル１のフランジ５とフランジ
６との間に挟着し、ドナー層３の開口部４を皮膚片８で
完全に閉じた。得られた経皮吸収貼付剤１０を円形
（３．１４ｃｍ2 ）に切断し、粘着剤層が皮膚片８に接
するように皮膚片８の中央部に貼付した。
により屠殺した後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪
と筋層を除去して約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片８を得た。
得られた皮膚片８を拡散セル１のフランジ５とフランジ
６との間に挟着し、ドナー層３の開口部４を皮膚片８で
完全に閉じた。得られた経皮吸収貼付剤１０を円形
（３．１４ｃｍ2 ）に切断し、粘着剤層が皮膚片８に接
するように皮膚片８の中央部に貼付した。
【００３８】レセプター層２にはレセプター溶液を満た
し、温度３７℃に保持された恒温槽内に設置し、マグネ
ット攪拌装置によりマグネット攪拌子９を回転させて攪
拌した。試験開始後２４時間に、サンプリング口７から
レセプター液１ｍｌを採取し、採取したレセプター液中
の薬物量を高速クロマトグラフィにより測定した。レセ
プター液の採取に際しては、採取後レセプター液を補充
した。また、試験はｎ＝２で行い、平均値を計算した。
結果を表５に示した。
し、温度３７℃に保持された恒温槽内に設置し、マグネ
ット攪拌装置によりマグネット攪拌子９を回転させて攪
拌した。試験開始後２４時間に、サンプリング口７から
レセプター液１ｍｌを採取し、採取したレセプター液中
の薬物量を高速クロマトグラフィにより測定した。レセ
プター液の採取に際しては、採取後レセプター液を補充
した。また、試験はｎ＝２で行い、平均値を計算した。
結果を表５に示した。
【００３９】なお、レセプター液は、NaH2PO4 5×10-4
mol 、Na2HPO4 2×10-4mol 、NaCl1.5×10-1mol 及び
ゲンタマイシン 10mg を蒸留水500ml に溶かし、NaOHの
0.1N水溶液でPH7.2 に調製した後、蒸留水を加えて100
0mlとすることにより調製した。
mol 、Na2HPO4 2×10-4mol 、NaCl1.5×10-1mol 及び
ゲンタマイシン 10mg を蒸留水500ml に溶かし、NaOHの
0.1N水溶液でPH7.2 に調製した後、蒸留水を加えて100
0mlとすることにより調製した。
【００４０】
【表５】
【００４１】保存性試験 保存条件１；アルミニウムフィルム（厚さ９μｍ）の一
面にポリエチレンテレフタレ−トフィルム（厚さ１２μ
ｍ）とポリエチレンフィルム（厚さ１２μｍ）が積層さ
れ、他面にポリエチレンフィルム（厚さ４０μｍ）が積
層された積層フィルム（１０ｃｍ角）のポリエチレンフ
ィルムを対向させ、ヒ−トシ−ルにより、経皮吸収貼付
剤および脱酸素剤（三菱ガス化学社製、エ−ジレスＺ−
２０、酸素吸収能力２０ｃｍ3 ）１個を封入する。 保存条件２；保存条件１と同様にして経皮吸収貼付剤の
みを封入する。 保存条件３；保存条件１と同様にして経皮吸収貼付剤と
シリカゲル２．５ｇを封入する。 実施例１〜２８で得られた９ｃｍ角の貼付剤を上記条件
で包装して、６０℃にて１ヶ月保存した後、包材中より
取り出し、各貼付剤における粘着剤層の着色度合いを目
視で観察した。得られた結果は、下記に示した通りであ
った。
面にポリエチレンテレフタレ−トフィルム（厚さ１２μ
ｍ）とポリエチレンフィルム（厚さ１２μｍ）が積層さ
れ、他面にポリエチレンフィルム（厚さ４０μｍ）が積
層された積層フィルム（１０ｃｍ角）のポリエチレンフ
ィルムを対向させ、ヒ−トシ−ルにより、経皮吸収貼付
剤および脱酸素剤（三菱ガス化学社製、エ−ジレスＺ−
２０、酸素吸収能力２０ｃｍ3 ）１個を封入する。 保存条件２；保存条件１と同様にして経皮吸収貼付剤の
みを封入する。 保存条件３；保存条件１と同様にして経皮吸収貼付剤と
シリカゲル２．５ｇを封入する。 実施例１〜２８で得られた９ｃｍ角の貼付剤を上記条件
で包装して、６０℃にて１ヶ月保存した後、包材中より
取り出し、各貼付剤における粘着剤層の着色度合いを目
視で観察した。得られた結果は、下記に示した通りであ
った。
【００４２】保存条件１；実施例１〜２８で得られたす
べての貼付剤について着色なし 保存条件２；実施例１〜２８で得られたすべての貼付剤
について黄変 保存条件３；実施例１〜２８で得られたすべての貼付剤
について黄変
べての貼付剤について着色なし 保存条件２；実施例１〜２８で得られたすべての貼付剤
について黄変 保存条件３；実施例１〜２８で得られたすべての貼付剤
について黄変
【００４３】
【発明の効果】本発明の経皮吸収製剤の構成は上述の通
りであり、経皮吸収促進剤として特定の有機化合物〔 l
ogＰ値（疎水性を示す指数であり、式中、Ｐは、オクタ
ノ−ル／水系における分配係数を表す）−０．５〜２．
０〕を用いるから、長期間均一にモルヒネの酸付加塩を
角質を有する皮膚を通して供給することができる。
りであり、経皮吸収促進剤として特定の有機化合物〔 l
ogＰ値（疎水性を示す指数であり、式中、Ｐは、オクタ
ノ−ル／水系における分配係数を表す）−０．５〜２．
０〕を用いるから、長期間均一にモルヒネの酸付加塩を
角質を有する皮膚を通して供給することができる。
【００４４】従って、本発明の経皮吸収製剤は、疼痛、
咳、下痢等の症状を呈している患者に対して有効に適用
することができる。
咳、下痢等の症状を呈している患者に対して有効に適用
することができる。
【図１】拡散セルを示す斜視図である。
１ 拡散セル ２ レセプター槽 ３ ドナー槽 ４ 開口部 ５、６ フランジ ７ サンプリング口 ８ 皮膚片 ９ マグネット攪拌子 １０ 経皮吸収貼付剤
Claims (3)
- 【請求項１】支持体層の一面に、粘着剤、薬物および経
皮吸収促進剤からなる粘着剤層が積層されてなる経皮吸
収貼付剤であって、上記薬物がモルヒネの酸付加塩であ
り、上記経皮吸収促進剤が、 logＰ値（疎水性を示す指
数であり、式中、Ｐは、オクタノ−ル／水系における分
配係数を表す）−０．５〜２．０の有機化合物であるこ
とを特徴とする経皮吸収貼付剤。 - 【請求項２】上記経皮吸収促進剤が、オキシエチレン鎖
数６〜１２のポリオキシエチレンラウリルエ−テル、オ
キシエチレン鎖数１４〜１６のポリオキシエチレンセチ
ルエ−テル、炭素数４〜６の脂肪族アルコ−ルおよび炭
素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸よりなる群から選ば
れる少なくとも１種の有機化合物である請求項１記載の
経皮吸収貼付剤。 - 【請求項３】粘着剤層に、さらに、炭素数２〜８の、ヒ
ドロキシカルボン酸およびジカルボン酸のうち少なくと
もいづれか一方の経皮吸収促進剤が添加されてなる請求
項１記載の経皮吸収貼付剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30646093A JPH0733681A (ja) | 1993-05-18 | 1993-12-07 | 経皮吸収貼付剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-115847 | 1993-05-18 | ||
| JP11584793 | 1993-05-18 | ||
| JP30646093A JPH0733681A (ja) | 1993-05-18 | 1993-12-07 | 経皮吸収貼付剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0733681A true JPH0733681A (ja) | 1995-02-03 |
Family
ID=26454276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30646093A Pending JPH0733681A (ja) | 1993-05-18 | 1993-12-07 | 経皮吸収貼付剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0733681A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0748629A4 (en) * | 1994-03-11 | 1997-08-20 | Sekisui Chemical Co Ltd | PERCUTANEOUS ABSORPTION PLATTER COMPRISING A MORPHINE ACID ADDED SALT |
| JP2003502436A (ja) * | 1999-05-21 | 2003-01-21 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | 活性物質ジアモルフィンからなる医薬生成物およびオピエート嗜癖の処置方法におけるその使用 |
| JP2007246546A (ja) * | 1998-07-16 | 2007-09-27 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | オピオイド鎮痛薬およびｎｍｄａアンタゴニストを含む局所用組成物 |
| WO2008108286A1 (ja) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | 経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤 |
-
1993
- 1993-12-07 JP JP30646093A patent/JPH0733681A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0748629A4 (en) * | 1994-03-11 | 1997-08-20 | Sekisui Chemical Co Ltd | PERCUTANEOUS ABSORPTION PLATTER COMPRISING A MORPHINE ACID ADDED SALT |
| JP2007246546A (ja) * | 1998-07-16 | 2007-09-27 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | オピオイド鎮痛薬およびｎｍｄａアンタゴニストを含む局所用組成物 |
| JP2003502436A (ja) * | 1999-05-21 | 2003-01-21 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | 活性物質ジアモルフィンからなる医薬生成物およびオピエート嗜癖の処置方法におけるその使用 |
| JP4892148B2 (ja) * | 1999-05-21 | 2012-03-07 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | 活性物質ジアモルフィンからなる医薬生成物およびオピエート嗜癖の処置方法におけるその使用 |
| WO2008108286A1 (ja) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | 経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤 |
| JP2013189451A (ja) * | 2007-03-02 | 2013-09-26 | Teika Seiyaku Kk | 医薬組成物貯蔵ユニット |
| JP5313868B2 (ja) * | 2007-03-02 | 2013-10-09 | テイカ製薬株式会社 | 経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤 |
| US9326979B2 (en) | 2007-03-02 | 2016-05-03 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal composition for transdermal absorption, medicinal composition storing unit and transdermal absorption preparation using the same |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20031014 |