JP5313868B2 - 経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤 - Google Patents
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Description
(1)経口的に(by the mouth)
(2)時間を決めて定期的に(by the clock)
(3)除痛ラダーに沿って(by the ladder)
(4)患者ごとの個別的な量で(for the individual)
(5)以上の4原則を守ったうえで細かい配慮を行う(with attention to detail)
前記経皮吸収医薬組成物を製剤化し、これをバリカンで毛刈り処理を行った白色家兎の無傷の背中の皮膚に72時間適用した際の製剤一投与単位あたりの該有効成分の利用可能量が、モルヒネ塩基換算で10mg〜400mgであり、
かつ、上記条件において、製剤適用後24時間の時点および48時間の時点での、該有効成分の血漿中濃度が少なくともモルヒネ塩基換算で40ng/mLであることを特徴とする経皮吸収医薬組成物である。
(2)経皮吸収促進剤とともに、溶解型の有効成分が皮膚下の血管に浸透し、吸収される。
(3)溶解型の有効成分が減少することにより、これを補うように結晶型の有効成分が有効成分保持媒体中に溶解する。これにより徐放性が得られる。
(4)さらに空隙を有する坦体に医薬組成物を担持させた医薬組成物貯蔵ユニットの形とすることにより、有効成分保持媒体の流動が適度に妨げられ、より高い徐放性が実現される。
(5)加えて、医薬組成物貯蔵ユニットの背面に薬物不透過層を配置することにより、密封包帯法(ODT;occlusive dressing technique)となり、一層経皮吸収性が向上する。
塩酸モルヒネ(三共株式会社製、日本薬局方 塩酸モルヒネ、水分14.4%)10.0質量部、流動パラフィン6.3質量部、プロピレングリコール40.7質量部、ポリエチレングリコール400 20.3質量部、クロタミトン2.7質量部、オレイルアルコール5.6質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル 13.7質量部および乳酸 0.7質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、流動パラフィン 6.3質量部、プロピレングリコール40.7質量部、ポリエチレングリコール400 20.3質量部、クロタミトン2.7質量部、オレイルアルコール5.6質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル 13.7質量部および乳酸 0.7質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 20.0質量部、プロピレングリコール23.4質量部、ポリエチレングリコール400 13.3質量部、オレイルアルコール23.3質量部およびポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル 20.0質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 20.0質量部、プロピレングリコール23.4質量部、ポリエチレングリコール400 13.3質量部、オレイルアルコール23.3質量部およびポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル 20.0質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、1,3−ブチレングリコール40.0質量部、ポリエチレングリコール400 25.0質量部、オレイルアルコール10.0質量部およびポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル 15.0質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、シリコーンオイル(1000cSt)66.8質量部、クロタミトン2.5質量部、オレイルアルコール6.0質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル 14.0質量部および乳酸0.7質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、流動パラフィン5.0質量部、プロピレングリコール40.0質量部、ポリエチレングリコール400 20.0質量部およびオレイルアルコール25.0質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、流動パラフィン5.0質量部、プロピレングリコール40.0質量部、ポリエチレングリコール400 20.0質量部およびポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル25.0質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、流動パラフィン5.0質量部、プロピレングリコール40.0質量部、ポリエチレングリコール400 20.0質量部およびラウリン酸25.0質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、流動パラフィン5.0質量部、プロピレングリコール40.0質量部、ポリエチレングリコール400 20.0質量部およびオレイン酸25.0質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、オレイルアルコール10.0質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル15.0質量部、セラミド11.0質量部、コレステロール11.0質量部およびパルミチン酸イソプロピル43.0質量部を約50℃で加温混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、淡黄白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、ポリエチレングリコール400 41.5質量部、オレイルアルコール10.0質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル15.0質量部、セラミド5.0質量部、コレステロール5.0質量部、パルミチン酸イソプロピル10.2質量部およびパルミチン酸3.3質量部を約50℃で加温混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、淡黄白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 9.7質量部、ポリエチレングリコール400 40.2質量部、ポリビニルピロリドン3.2質量部、オレイルアルコール9.7質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル14.5質量部、セラミド4.8質量部、コレステロール4.8質量部、パルミチン酸イソプロピル9.9質量部、パルミチン酸3.2質量部を約50℃で加温混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、淡黄白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、エステルガム26.5質量部、ポリ酢酸ビニル17.5質量部、流動パラフィン2.0質量部、プロピレングリコール20.0質量部、ポリエチレングリコール400 10.0質量部、クロタミトン2.0質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル5.0質量部、モノオレイン酸ソルビタン2.0質量部およびカオリン5.0質量部を約50℃で加温混合し、泥状の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、エステルガム24.0質量部、ポリ酢酸ビニル15.0質量部、流動パラフィン2.0質量部、プロピレングリコール20.0質量部、ポリエチレングリコール400 10.0質量部、クロタミトン2.0質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル5.0質量部、モノオレイン酸ソルビタン2.0質量部およびステアリン酸マグネシウム10.0質量部を約50℃で加温混合し、泥状の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 19.8質量部、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体49.4質量部、エステルガム24.8質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル5.0質量部および乳酸1.0質量部を約160℃で加熱混合し、半固形状の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、エステルガム25.7質量部、ポリ酢酸ビニル31.2質量部、流動パラフィン2.3質量部、プロピレングリコール15.0質量部、ポリエチレングリコール400 7.5質量部、クロタミトン1.0質量部、オレイルアルコール2.0質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル5.0質量部および乳酸0.3質量部を約50℃で加温混合し、泥状の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、エステルガム25.7質量部、ポリ酢酸ビニル31.2質量部、流動パラフィン2.3質量部、プロピレングリコール15.0質量部、ポリエチレングリコール400 7.5質量部、クロタミトン1.0質量部、オレイルアルコール2.0質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル5.0質量部および乳酸0.3質量部を約50℃で加温混合し、泥状の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、流動パラフィン8.4質量部、プロピレングリコール54.4質量部、ポリエチレングリコール400 27.2質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、グリセリン66.8質量部、クロタミトン2.5質量部、オレイルアルコール6.0質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル14.0質量部、乳酸0.7質量部を混合し、無色澄明の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、流動パラフィン2.8質量部、プロピレングリコール18.0質量部、ポリエチレングリコール400 9.0質量部、クロタミトン1.3質量部、オレイルアルコール2.5質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル6.1質量部、乳酸0.3質量部および水50.0質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 20.0質量部、流動パラフィン5.6質量部、プロピレングリコール36.2質量部、ポリエチレングリコール400 18.0質量部、クロタミトン2.5質量部、オレイルアルコール5.0質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル12.1質量部および乳酸0.6質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 11.9質量部、流動パラフィン3.3質量部、プロピレングリコール21.6質量部、ポリエチレングリコール400 10.7質量部、クロタミトン1.5質量部、オレイルアルコール3.0質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル7.2質量部、乳酸0.4質量部およびエタノール40.4質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、流動パラフィン5.9質量部、プロピレングリコール38.5質量部、ポリエチレングリコール400 19.2質量部、クロタミトン2.5質量部、オレイルアルコール5.3質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル13.0質量部、乳酸0.6質量部および水5.0質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、流動パラフィン5.6質量部、プロピレングリコール36.0質量部、ポリエチレングリコール400 18.1質量部、クロタミトン2.5質量部、オレイルアルコール5.0質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル12.2質量部、乳酸0.6質量部および水10.0質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、流動パラフィン4.9質量部、プロピレングリコール31.7質量部、ポリエチレングリコール400 15.8質量部、クロタミトン2.2質量部、オレイルアルコール4.3質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル10.6質量部、乳酸0.5質量部および水20.0質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、流動パラフィン4.2質量部、プロピレングリコール27.1質量部、ポリエチレングリコール400 13.6質量部、クロタミトン1.8質量部、オレイルアルコール3.7質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル9.1質量部、乳酸0.5質量部および水30.0質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、流動パラフィン11.5質量部、ポリエチレングリコール400 37.1質量部、クロタミトン5.0質量部、オレイルアルコール10.2質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル25.0質量部および乳酸1.2質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、流動パラフィン8.2質量部、プロピレングリコール52.5質量部、クロタミトン3.6質量部、オレイルアルコール7.2質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル17.6質量部、乳酸0.9質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
塩酸モルヒネ 10.0質量部、プロピレングリコール43.7質量部、ポリエチレングリコール400 21.8質量部、クロタミトン3.0質量部、オレイルアルコール6.0質量部、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル14.8質量部および乳酸0.7質量部を混合した後、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
有効成分利用性試験:
実験動物としてウサギを用い、以下の手順に従い、上述の実施例、参考例、比較例で得られた製剤について、製剤貼付後の血漿中の有効成分濃度を経時的に測定した。また、この試験に使用した後の製剤について、残存有効成分量を測定し、有効成分残存量を測定した。これらの試験について、実施例の製剤の結果を表1に、比較例の製剤の結果を表2に、参考例の製剤の結果を表3にそれぞれ示す。
体重2.0kg前後の日本白色種ウサギの雄を、非絶食下で実験に使用した。動物の例数は各群1〜3匹とした。ウサギは原則として実験期間を通じて固形飼料および水を自由に摂取させた。経皮吸収製剤を貼付する当日に、ウサギの背中の毛をバリカンで刈った。その際、バリカンでは皮膚を傷つけないように注意し、約0.1〜0.5mmの毛を刈り残した。
経皮吸収製剤貼付直前(0時間)、貼付後24、48、および72時間目(ただし、最大で経皮吸収製剤の貼付時間まで)にウサギの耳静脈から約4mL採血し、あらかじめヘパリン40U/40μL(生理食塩水)を加えたチューブに入れ、採血管に移し、氷冷した。その後、3000rpm、20分間遠心分離し血漿を得、必要に応じて有効成分濃度測定時まで−20℃で凍結保存した。
血漿2mLに0.1M ホウ酸ナトリウム緩衝液(pH9.5)を2mL加え、ミキサーで混合した。次に、酢酸エチル/アセトン(3:1(v/v))を10mL加え、振とう機で室温下、10分間振とうした。その後、20℃で3000rpm、10分間遠心分離し、上清の有機層を採取した。さらに残渣に、酢酸エチル/アセトン(3:1(v/v))を10mL加え、振とう機で室温下、10分間振とうし、20℃で3000rpm、10分間遠心分離後の上清を採取し、上清を合わせた。得られた上清をエバポレーターで濃縮後、0.4mLの蒸留水で溶解し、4℃で14,800rpm、10分間遠心分離した上清を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、血漿中有効成分濃度を測定した。
高速液体クロマトグラフィーの測定条件は下のとおりである。
カラム: 内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に、粒径5μmの含フッ素化シリコンで化学修飾した液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの
カラム温度: 40℃付近の一定温度
移動相: 水/アセトニトリル(65:35)に、ドデシル硫酸ナトリウム0.5w/v%、酢酸0.4v/v%を添加したもの
流 量: 有効成分の保持時間が約20分になるように調整した。
試験例1で、ウサギに貼付した後の経皮吸収製剤を回収し、医薬組成物が付着していない部分を切り取り、もしくは取り除き、これを試験検体とした。次に、この試験検体に、メタノール/ヘキサン(1:1(v/v))30mLを加え、振とう機で室温下、10分間振とうした。その後、水15mLを加え、振とう機で室温下、10分間振とうした後、20℃で3000rpm、10分間遠心分離し、ヘキサンを取り除いた後、下清を採取した。さらに残渣に、メタノール/ヘキサン(1:1(v/v))20mLを加え、振とう機で室温下、10分間振とうし、水10mLを加え、振とう機で室温下、10分間振とうした後、20℃で3000rpm、10分間遠心分離後の下清を採取し、下清を合わせた。
製剤貼付後の血漿中の有効成分濃度を経時的に測定した結果およびこの試験に使用した後の製剤の有効成分残存量を測定した結果について、実施例のものを表1に、比較例のものを表2に、参考例のものを表3にそれぞれ示す。
有効成分溶解率測定試験
以下の手順に従い、少なくとも有効成分の一部が経皮吸収医薬組成物内に結晶型で存在していることが目視にて確認されたものについて、含有されるモルヒネのうち溶解しているものの割合を測定した。すなわち、結晶の存在が確認された医薬組成物を均一に混合し、その一定量を量り取り、遠心型ろ過装置(ULTRAFREE−MC、アミコン社、型番UFC30HV00、0.45μmフィルターユニット)に載せ、20℃下、12,000Gで5分間遠心ろ過を行った。その後、ろ液の一部を取り、有効成分の良溶媒(有効成分が塩酸モルヒネの場合には精製水)で希釈後、高速液体クロマトグラフィーにより、ろ液中の有効成分量を測定した。また、この値、有効成分保持媒体量、および有効成分配合量から、有効成分溶解率を算出した。この結果を表4に示す。なお、高速液体クロマトグラフィーでの測定条件は、試験例1と同じである。
表5に示した製剤AないしCの比率で各成分を混合し、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散して、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
有効成分利用性試験 <ヘアレスラット>:
実験動物としてヘアレスラットを用い、以下の手順に従い、実施例14で得られた製剤について、製剤貼付後の血漿中の有効成分濃度を経時的に測定した。
体重200g前後のヘアレスラットの雄を、非絶食下で実験に使用した。動物の例数は各群3匹とした。ヘアレスラットは原則として実験期間を通じて固形飼料および水を自由に摂取させた。経皮吸収製剤を貼付する当日に、ラットの腹部を水を含ませた不織布で拭き、乾燥してから実験に供した。
経皮吸収製剤貼付直前(0時間)、貼付後24、48時間目にヘアレスラットの頚静脈から約2mL採血し、あらかじめヘパリン40U/40μL(生理食塩水)を加えたチューブに入れ、採血管に移し、氷冷した。その後、3000rpm、20分間遠心分離し血漿を得、必要に応じて有効成分濃度測定時まで−20℃で凍結保存した。
血漿1mLに0.5M アンモニア緩衝液(pH9.3)を3mLと0.1Mペンタンスルホン酸緩衝液0.2mLを加え、ミキサーで混合した。次に、これをメタノール2mL、0.5Mアンモニア緩衝液(pH9.3)2mLでコンデショニングを施した固相抽出カートリッジ(Varian Inc製、Bond Elut C18)に添加し、このカートリッジに、5mM アンモニア緩衝液(pH9.3)10mLおよび蒸留水0.5mLを順次加えて洗浄した。減圧下でカートリッジを乾燥させた後、メタノール3mLで溶出しエバポレーターで濃縮後、0.4mLの蒸留水で溶解し、メンブランフィルター(ミリポア製、商品名:Millex LH、ポアサイズ:0.45μm)で処理した濾液を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、血漿中有効成分濃度を測定した。
高速液体クロマトグラフィーの血漿中薬物濃度の測定条件は下のとおりである。
カラム: 内径3.0mm、長さ15cmのステンレス管に、粒径5μmの含フッ素化シリコンで化学修飾した液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの
カラム温度: 35℃付近の一定温度
移動相: 50mM酢酸アンモニウム溶液/アセトニトリル(9:1)
流 量: 有効成分の保持時間が約20分になるように調整した。
製剤貼付後の血漿中の有効成分濃度測定結果を表5に示す。
表5に示した製剤Bの比率で各成分を混合し、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散して、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
有効成分利用性試験 <ミニブタ>:
実験動物としてミニブタを用い、以下の手順に従い、上述の実施例で得られた製剤について、製剤貼付後の血漿中の有効成分濃度を経時的に測定した。
体重23kg前後のミニブタ(NIBS)の雄を、非絶食下で実験に使用した。動物の例数は4匹とした。ミニブタは原則として実験期間を通じて固形飼料および水を自由に摂取させた。経皮吸収製剤を貼付する前日に、ミニブタの背部をバリカンで刈った。その際、バリカンでは皮膚を傷つけないように注意した。実験当日、貼付部位を薬用石鹸で洗浄し、乾燥させてから実験に供した。
経皮吸収製剤貼付直前(0時間)、貼付後8、24時間目にミニブタの頚大静脈洞から約6mL採血し、あらかじめヘパリン40U/40μL(生理食塩水)を加えたチューブに入れ、採血管に移し、氷冷した。その後、3000rpm、20分間遠心分離し血漿を得、必要に応じて有効成分濃度測定時まで−20℃で凍結保存した。
ヘアレスラットの有効成分利用性試験と同様の手順で処理した濾液を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、血漿中有効成分濃度を測定した。
高速液体クロマトグラフィーの血漿中薬物濃度の測定条件についてもヘアレスラットの有効成分利用性試験と同様である。
製剤貼付後の血漿中の有効成分濃度測定結果を表5に示す。
ヒト皮膚刺激性試験:
実施例14と同様の方法で調製した医薬組成物貯蔵ユニット(ただし、モルヒネ塩酸塩を含有せず、不透過層は用いない)を健康な成人男性3名の上腕または下腕部内側の皮膚上に配置し、その上からポリウレタンフィルム(株式会社共和製 ミリオンエイド ドレッシングテープ、型番MA−E150−A、厚さ30μm) を約10cm×10cmにカットしたものを貼付して固定し、そのまま48時間、日常生活を行った。貼付後48時間経過した後、医薬組成物貯蔵ユニットを配置した箇所の皮膚状態を観察し、また、貼付中の被験者の皮膚感覚について調査を行った。その試験結果を表5に示す。
表6に示した比率で各成分を混合し、超音波槽中で約1分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散して、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。
有効成分利用性試験 <ミニブタ>:
実験動物としてミニブタを用い、以下の手順に従い、上述の実施例で得られた製剤について、製剤貼付後の血漿中の有効成分濃度を経時的に測定した。
体重23kg前後のミニブタ(NIBS)の雄を、非絶食下で実験に使用した。動物の例数は1匹とした。ミニブタは原則として実験期間を通じて固形飼料および水を自由に摂取させた。経皮吸収製剤を貼付する前日に、ミニブタの背部をバリカンで刈った。その際、バリカンでは皮膚を傷つけないように注意した。実験当日、貼付部位を薬用石鹸で洗浄し、乾燥させてから実験に供した。
経皮吸収製剤貼付直前(0時間)、貼付後24、48時間目にミニブタの頚大静脈洞から約6mL採血し、あらかじめヘパリン40U/40μL(生理食塩水)を加えたチューブに入れ、採血管に移し、氷冷した。その後、3000rpm、20分間遠心分離し血漿を得、必要に応じて有効成分濃度測定時まで−20℃で凍結保存した。
試験例4と同様の手順で血漿中有効成分濃度を測定した。高速液体クロマトグラフィーの血漿中薬物濃度の測定条件についても試験例4と同様である。
製剤貼付後の血漿中の有効成分濃度測定結果を表6に示す。
2……医薬組成物貯蔵ユニット
3……不透過層
4……薬剤保護層
5……粘着剤層
6……粘着剤保持層
7……剥離フィルム
Claims (15)
- モルヒネまたはその塩から選択される有効成分を、ヒト皮膚表面温度付近の温度において流動性を有する有効成分保持媒体中に、飽和溶解度以上の配合量で配合し、かつ該有効成分の少なくとも一部を結晶型で保持した経皮吸収医薬組成物であり、
前記経皮吸収医薬組成物を製剤化し、これをバリカンで毛刈り処理を行った白色家兎の無傷の背中の皮膚に72時間適用した際の製剤一投与単位あたりの該有効成分の利用可能量が、モルヒネ塩基換算で10mg〜400mgであり、
かつ、上記条件において、製剤適用後24時間の時点および48時間の時点での、該有効成分の血漿中濃度が少なくともモルヒネ塩基換算で40ng/mLである経皮吸収医薬組成物であって、
前記有効成分保持媒体が、流動パラフィン、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シリコーンオイル、セラミド、コレステロール、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、クロタミトン、乳酸および水から選択される1種または2種以上の媒体であり、
前記経皮吸収医薬組成物中の水分含有率が、50質量%未満であり、
前記有効成分保持媒体中に、更にラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、クロタミトンおよび乳酸よりなる群から選択される1種または2種以上の経皮吸収促進剤を含有し、
前記経皮吸収医薬組成物は、空隙を有する坦体に担持させた医薬組成物貯蔵ユニットとして使用されるものであることを特徴とする経皮吸収医薬組成物。 - モルヒネまたはその塩から選択される有効成分が、モルヒネの塩であることを特徴とする請求項1に記載の経皮吸収医薬組成物。
- モルヒネの塩が、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、モルヒネグルコン酸塩、モルヒネ酒石酸塩、モルヒネ乳酸塩、モルヒネメタンスルホン酸塩およびモルヒネリン酸塩よりなる群から選択される1種または2種以上の混合物である請求項1または2に記載の経皮吸収医薬組成物。
- モルヒネまたはその塩から選択される有効成分の、少なくとも30質量%が結晶型にて保持された請求項1〜3のいずれかの項に記載の経皮吸収医薬組成物。
- 次の成分(A)ないし(C)
(A)モルヒネまたはその塩、
(B)流動パラフィン、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シリコーンオイル、セラミド、コレステロール、パルミチン酸イソプロピルから選択される1種または2種以上
(C)ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、クロタミトン、乳酸から選択される1種または2種以上
を含有する経皮吸収医薬組成物であって
前記経皮吸収医薬組成物は、成分(A)をヒト皮膚表面温度付近の温度において流動性を有する有効成分保持媒体中に、飽和溶解度以上の配合量で配合し、かつ該有効成分の少なくとも一部を結晶型で保持した組成物であり
前記経皮吸収医薬組成物中の水分含有率が、50質量%未満であり、
前記経皮吸収医薬組成物は、空隙を有する坦体に担持させた医薬組成物貯蔵ユニットとして使用されるものであることを特徴とする経皮吸収医薬組成物。 - 成分(B)がプロピレングリコールおよび/または1,3−ブチレングリコールであり、成分(C)がポリオキシエチレンラウリルエーテルである請求項5に記載の経皮吸収医薬組成物。
- 成分(B)の配合量が10〜20質量%であり、かつ、成分(C)の配合量が5〜10質量%である請求項6に記載の経皮吸収医薬組成物。
- さらにグリセリンおよび/水を含有する、請求項6または7に記載の経皮吸収医薬組成物。
- 成分(B)がプロピレングリコールおよび/またはポリエチレングリコールであり、成分(C)がオレイルアルコールおよび/またはポリオキシエチレンラウリルエーテルである請求項5に記載の経皮吸収医薬組成物。
- 成分(B)の配合量が50〜60質量%であり、かつ、成分(C)の配合量が20〜30質量%である請求項9に記載の経皮吸収医薬組成物。
- 請求項1〜10の何れかの項記載の経皮吸収医薬組成物を、空隙を有する坦体に担持させて医薬組成物貯蔵ユニットとし、この医薬組成物貯蔵ユニットの皮膚適用面の反対側に、有効成分および有効成分保持媒体を実質的に透過しない不透過層、粘着剤層、粘着剤保持層を、順に積層してなる経皮吸収製剤。
- 更に、医薬組成物貯蔵ユニットの皮膚適用面側に液透過性を有する薬物保護層を設けた請求項11に記載の経皮吸収製剤。
- 液透過性を有する薬物保護層が、有孔プラスチックフィルムである請求項12に記載の経皮吸収製剤。
- 液透過性を有する薬物保護層が、セルロース、酢酸セルロース、ニトロセルロースから選択される1種または2種以上の素材で形成されたものである請求項12または13に記載の経皮吸収製剤。
- 更に医薬組成物貯蔵ユニットの皮膚適用面側に、使用時に剥離される剥離フィルムを有する請求項11〜14のいずれかの項に記載の経皮吸収製剤。
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