JPH07300418A

JPH07300418A - 経皮吸収貼付剤

Info

Publication number: JPH07300418A
Application number: JP30582494A
Authority: JP
Inventors: Tetsuya Ota; 哲也大田; Michiari Hashimoto; 通有橋本; Mikiya Kitamura; 幹弥北村
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd; Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd; Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1994-03-11
Filing date: 1994-12-09
Publication date: 1995-11-14

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明の経皮吸収貼付剤は、支持体の一面
に、粘着剤、モルヒネの酸付加塩および経皮吸収促進剤
からなる粘着剤層が設けられてなり、上記経皮吸収促進
剤が、１ｏｇＰ値（Ｐはオクタノール／水系での分配係
数を表す）−０．５〜２．０をもつ化合物（Ａ）と、炭
素数２〜８のオキシカルボン酸および／または炭素数２
〜８のジカルボン酸（Ｂ）と、炭素数１０〜１４の脂肪
族モノカルボン酸とモノまたはジエタノールアミンとの
反応物である脂肪酸アミド、アシルサルコシンおよびア
ルキル基の炭素数１〜５のヒドロキシ安息香酸アルキル
からなる群より選ばれる化合物（Ｃ）とからなる。【効果】上記特定の経皮吸収促進剤の作用により薬物
の経皮吸収性を向上できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、経皮吸収貼付剤に関
し、特にモルヒネの薬理上許容される酸付加塩を長時間
にわたり安定的に放出しうる経皮吸収貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】塩酸モルヒネなどのモルヒネ酸付加塩
は、鎮痛、鎮咳、吐寫作用などの薬効をもつ薬物であ
り、従来より、経口剤、注射剤、坐剤などの形態で患者
に投与されてきた。しかし、経口剤は薬効を長時間持続
できず、注射剤は投与そのものが患者に苦痛を与えると
いう欠点をもつ。また、坐剤は経口剤および注射剤の上
記欠点を改善するものの、その改善効果は十分でない上
に、投与経路に起因する不快感が大きいという難点をも
つ。

【０００３】近年、これらの欠点の解消を目的として、
塩酸モルヒネを経皮吸収させる研究が種々行われてお
り、例えば、１−メントール／エタノール／水の三成分
系溶媒に塩酸モルヒネを溶解させて得られた経皮吸収製
剤が報告されている（日本薬剤学会第６年会講演要旨
集、同学会第７年会講演要旨集、第６回経皮吸収型製剤
シンポジウム講演抄録）。しかし、上記経皮吸収製剤
は、エタノールの揮発性が高いため、保存中に薬物が経
皮吸収製剤中で均一な含有量を維持し難く、また皮膚に
塗布した後すぐに乾燥するため、長期間にわたって均一
に薬物を経皮吸収させることができないという問題点を
もつ。

【０００４】特表平２−５００７４１には、支持体の一
面に、シリコーン系粘着剤、モルヒネ麻薬性鎮痛薬およ
び経皮吸収促進剤からなる粘着剤層が設けられてなる経
皮吸収貼付剤が開示され、上記経皮吸収促進剤は飽和な
いし不飽和の脂肪酸およびそれらのエステル、アルコー
ル、モノグリセライド、アセテート、ジエタノールアミ
ドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミドなどであり得るとあ
る。

【０００５】また、特開平６１−８３１１６には、モル
ヒネその他のオピオイド、経皮吸収促進剤および担体か
らなる経皮吸収製剤が開示され、上記経皮吸収促進剤は
炭素原子数８〜１５の飽和脂肪族アルコールもしくは脂
肪酸、または炭素原子数８〜１５の不飽和脂肪族アルコ
ールもしくは脂肪酸であり得るとある。

【０００６】しかしながら、これらの経皮製剤はいずれ
も薬物の経皮吸収性に難点があり、やはり、長期間にわ
たって均一に薬物を経皮吸収させることができない。

【０００７】本発明は、上記欠点に鑑みてなされたもの
であって、その目的とするところは、モルヒネの酸付加
塩を長期間にわたって安定的に均一に放出させることが
でき、かつモルヒネの経皮透過性に優れた経皮吸収貼付
剤を提供することにある。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明による経皮吸収
貼付剤は、支持体の一面に、粘着剤、薬物および経皮吸
収促進剤からなる粘着剤層が設けられてなる経皮吸収貼
付剤において、上記薬物がモルヒネの酸付加塩であり、
上記経皮吸収促進剤が、１ｏｇＰ値（Ｐはオクタノール
／水系における分配係数を表す）−０．５〜２．０をも
つ化合物（Ａ）と、炭素数２〜８のオキシカルボン酸お
よび／または炭素数２〜８のジカルボン酸（Ｂ）と、炭
素数１０〜１４の脂肪族モノカルボン酸とモノまたはジ
エタノールアミンとの反応物である脂肪酸アミド、アシ
ルサルコシンおよびアルキル基の炭素数１〜５のヒドロ
キシ安息香酸アルキルからなる群より選ばれる化合物
（Ｃ）とからなることを特徴とするものである。

【０００９】本発明による経皮吸収貼付剤の各構成要素
について、以下に詳しく説明する。

【００１０】支持体は、柔軟性を有し薬物不透過性のも
のであることが好ましい。例えば、酢酸セルロース、エ
チルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、ポリブ
チレンテレフタレート、エチレン−酢酸ビニル−一酸化
炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレート−一酸化
炭素共重合体、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合
体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレ
ン−アクリル酸メチル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニ
ル、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニリデ
ン、アルミニウムなどの素材の単層シートまたはこれら
単層シート２種以上の積層体もしくは単層シートと織布
または不織布との積層体が用いられる。

【００１１】粘着剤は、薬学的に許容しうるものであれ
ばよく、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤などの常温で
感圧性を有するものが好適に使用される。

【００１２】アクリル系粘着剤としては、例えば、（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする重合体が
好適に使用される。これは（メタ）アクリル酸アルキル
エステルと共重合可能な官能性モノマー、多官能性モノ
マー、ビニル化合物などとの共重合体であってもよい。

【００１３】（メタ）アクリル酸アルキルエステルとし
ては、アルキル基の炭素数が少なくなると凝集力は向上
するが粘着力が低下し、多くなると粘着力は向上するが
凝集力が低下するので、炭素数２〜１８のものが好まし
く、例えば、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アク
リル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メ
タ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチ
ルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）ア
クリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル、
（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸ラ
ウリル、（メタ）アクリル酸ステアリルなどが挙げられ
る。

【００１４】官能性モノマーとしては、水酸基を有する
モノマー、カルボキシル基を有するモノマー、アミド基
を有するモノマー、アミノ基を有するモノマーなどが挙
げられる。

【００１５】水酸基を有するモノマーとしては、例え
ば、（メタ）アクリル酸−２−ヒドロキシエチル、（メ
タ）アクリル酸−２−ヒドロキシプロピルなどの（メ
タ）アクリル酸ヒドロキシアルキルなどが好適に使用さ
れる。

【００１６】また、カルボキシル基を有するモノマーと
しては、例えば、（メタ）アクリル酸などのα、β−不
飽和カルボン酸；マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モ
ノアルキルエステル；マレイン酸、無水マレイン酸、フ
マル酸、クロトン酸などが好適に使用される。

【００１７】アミド基を有するモノマーとしては、例え
ば、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチ
ルアクリルアミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミ
ド；ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチルア
クリルアミドなどのアルキルエーテルメチロール（メ
タ）アクリルアミド；ジアセトンアクリルアミドなどが
好適に使用される。

【００１８】アミノ基を有するモノマーとしては、例え
ば、ジメチルアミノエチルアクリレートなどが好適に使
用される。

【００１９】官能性モノマーの含有量は、多くなると粘
着剤の凝集力は向上するが粘着力が低下するので、粘着
剤中好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１〜１
０重量％である。

【００２０】多官能性モノマーとしては、例えば、１，
６−ヘキサングリコールジメタクリレート、テトラエチ
レングリコールジアクリレート、トリメチロールプロパ
ントリアクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルトル
エン、ジアリルフタレート、ジアリルマレート、ジアリ
ルアジペート、ジアリルグリコレート、トリアリルイソ
シアヌレート、ジエチレングリコールビスアリルカーボ
ネートなどが挙げられる。

【００２１】多官能性モノマーの含有量は、少なくなる
と凝集力向上効果が殆どなく、多くなると凝集力は向上
するが粘着力が低下するので、粘着剤中好ましくは０．
００５〜０．５重量％である。

【００２２】ビニル化合物としては、酢酸ビニル、スチ
レン、α−メチルスチレン、Ｎ−ビニル−２−ピロリド
ン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピ
レン、ブタジエンなどが挙げられる。

【００２３】ビニル化合物の含有量は、多くなると凝集
力は向上するが粘着力が低下するので、粘着剤中好まし
くは５０重量％以下、より好ましくは４０重量％以下で
ある。

【００２４】アクリル系粘着剤は、粘着性の調整のため
に粘着付与剤、充填剤などが薬学的許容範囲内で含有し
てもよい。

【００２５】粘着付与剤の例としては、ロジン系樹脂、
テルペン系樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹
脂、テルペン−フェノール樹脂などが挙げられ、好まし
くは水添ロジンのグリセリンエステル「エステルガム
Ｈ」（荒川化学社製）などが用いられる。

【００２６】粘着付与剤の含有量は、アクリル系粘着剤
１００重量部に対して１〜１００重量部、好ましくは２
５〜１００重量部である。水添ロジンのグリセリンエス
テルの含有量は、アクリル系粘着剤１００重量部に対し
て好ましくは１〜１００重量部、より好ましくは２５〜
１００重量部である。この量が多すぎても少なすぎても
粘着力は向上しない。

【００２７】充填剤の例としては、疎水性シリカ、親水
性シリカ、炭酸カルシウム、酸化チタン、ポリビニルピ
ロリドンなどが挙げられる。

【００２８】アクリル系粘着剤は、例えば、重合開始剤
の存在下で、上述のモノマーを配合して溶液重合を行う
ことにより調製される。

【００２９】ゴム系粘着剤はゴム弾性体を主体とする粘
着剤であって、必要に応じて、粘着付与剤、軟化剤、老
化防止剤などが添加される。

【００３０】ゴム弾性体としては、例えば、シス−１，
４−イソプレン（天然ゴム）、トランス−１，４−イソ
プレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、スチレン
−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合
体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合
体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合
体、スチレン−オレフィン−スチレンブロック共重合
体、スチレン−イソプレン−ブチレンブロック共重合
体、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、シリコンゴム
などが挙げられる。

【００３１】粘着付与剤としては、例えば、ロジン、水
添ロジン、不均化ロジン、ロジンエステル、α−ピネ
ン、β−ピネンなどのテルペン樹脂、テルペン−フェノ
ール樹脂、石油系樹脂、アルキル−フェノール樹脂、キ
シレン樹脂、クマロン樹脂、クマロン−インデン樹脂な
どが挙げられる。

【００３２】粘着付与剤の含有量は、ゴム系粘着剤１０
０重量部に対して好ましくは２０〜２００重量部であ
る。

【００３３】軟化剤としては、例えば、プロセスオイ
ル、パーム油、綿実油、ヤシ油、ヒマシ油などのオイ
ル；ポリブテン、液状イソブチレン、液状ポリアクリレ
ート、密蝋、カルナバロウ、ラノリンなどが挙げられ
る。

【００３４】粘着剤としては、薬物の飽和溶解度が高い
ことから、アクリル系粘着剤が好ましく、特に、ａ）単
量体単位として（メタ）アクリル酸アルキルエステルと
Ｎ−ビニル−２−ピロリドンとを含む共重合体、例えば
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとＮ−ビニル−２
−ピロリドンと多官能性モノマーとの共重合体（重量割
合は例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステル６５〜
９９部：Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１〜３５部：多官
能性モノマー０〜０．５部）、ｂ）単量体単位として複
数の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含む共重合
体、例えば複数の（メタ）アクリル酸アルキルエステル
と多官能性モノマーとの共重合体、より具体的にはメタ
クリル酸−２−エチルヘキシルとアクリル酸−２−エチ
ルヘキシルとメタクリル酸ドデシルと多官能性モノマー
の共重合体（重量割合は例えばメタクリル酸−２−エチ
ルヘキシル１００部：アクリル酸−２−エチルヘキシル
５〜３０部：メタクリル酸ドデシル５〜３０部：多官能
性モノマー０〜０．５部）が好適に使用される。

【００３５】薬物であるモルヒネの酸付加塩は、例え
ば、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネなどであり得る。その
含有量は少なくなると薬効が低下し、必要な薬効を確保
しようとすると貼付面積が大きくなって長時間の貼付が
困難となり、多くなると粘着剤の粘着力が低下して長時
間の貼付が困難となるので、粘着剤１００重量部に対し
て好ましくは０．１〜７０重量部、より好ましくは１〜
６０重量部、さらに好ましくは３〜４０重量部である。

【００３６】つぎに、経皮吸収促進剤について説明す
る。

【００３７】化合物（Ａ）の１ｏｇＰ値は、疎水性を示
す値であり（式中、Ｐはオクタノール／水系における分
配係数である）、この値が小さくなっても大きくなって
も薬物の経皮吸収促進効果が低下するので、−０．５〜
２．０に限定される。この値のより好ましい範囲は−
０．３〜１．８である。

【００３８】尚、１ｏｇＰ値は、小さいと親水性を示
し、大きいと親油性を示すものであり、計算によって求
められる（EUR.J.MED.CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA,JUL
Y-AUGUST,1974-9,No4,p361-375参照）。

【００３９】化合物（Ａ）としては、例えば、繰返し単
位であるオキシエチレン鎖の数６〜１２のポリオキシエ
チレンラウリルエーテル、オキシエチレン鎖数１４〜１
６のポリオキシエチレンセチルエーテル、炭素数４〜６
の脂肪族アルコールおよび炭素数２〜５の脂肪族モノカ
ルボン酸などが挙げられ、これらは単独で使用されても
併用されてもよい。

【００４０】炭素数４〜６の脂肪族アルコールとして
は、例えば、ブチルアルコール、イソブチルアルコー
ル、ｔ−ブチルアルコール、ペンチルアルコール、イソ
ペンチルアルコール、ヘキシルアルコールなどが挙げら
れる。

【００４１】炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸とし
ては、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸など
が挙げられる。

【００４２】化合物（Ａ）の含有量は、少なくなると薬
物の経皮吸収促進効果が低下し、多くなると粘着剤との
相溶性が悪くなり、粘着剤の粘着力が低下するので、粘
着剤１００重量部に対して好ましくは０．１〜１５重量
部、より好ましくは１〜１２重量部である。

【００４３】オキシカルボン酸およびジカルボン酸
（Ｂ）としては、炭素数が多くなると薬物の経皮吸収促
進効果が低下するので、炭素数２〜８のものが好まし
い。

【００４４】オキシカルボン酸としては、例えば、乳
酸、グリセリン酸、酒石酸、クエン酸などが挙げられ、
ジカルボン酸としては、例えば、シュウ酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベ
リン酸などの飽和脂肪族ジカルボン酸；フマル酸、マレ
イン酸などの不飽和脂肪族ジカルボン酸；フタル酸、イ
ソフタル酸、テレフタル酸などの芳香族ジカルボン酸；
リンゴ酸などが挙げられる。オキシカルボン酸およびジ
カルボン酸（Ｂ）として、特に乳酸が好ましい。オキシ
カルボン酸またはジカルボン酸（Ｂ）の含有量は、少な
くなるとその経皮吸収促進効果が低下し、多くなると粘
着剤との相溶性が悪くなり粘着剤の粘着力が低下するの
で、前記粘着剤１００重量部に対して好ましくは０．１
〜１５重量部、より好ましくは１〜７重量部である。

【００４５】化合物（Ｃ）は、炭素数１０〜１４の脂肪
族モノカルボン酸とモノまたはジエタノールアミンとの
反応物である脂肪酸アミド、アシルサルコシンおよびア
ルキル基の炭素数１〜５のヒドロキシ安息香酸アルキル
からなる群より選ばれる化合物またはそれらの組合せで
ある。

【００４６】脂肪酸アミドとしては、例えば、カプリン
酸ジ（モノ）エタノールアミド、ラウリン酸ジ（モノ）
エタノールアミド、パルミチン酸ジ（モノ）エタノール
アミドなどが挙げられ、特にラウリン酸ジ（モノ）エタ
ノールアミドが好ましい。

【００４７】アシルサルコシンとしては、Ｎ−ラウロイ
ルサルコシン、ヤシ油脂肪酸サルコシン、Ｎ−ステアロ
イルサルコシン、Ｎ−オレオイルサルコシン、Ｎ−パル
ミトイルサルコシンなどが挙げられ、特にＮ−ラウロイ
ルサルコシンが好ましい。

【００４８】ヒドロキシ安息香酸アルキルとしては、例
えば、ｐ−（ｏ−またはｍ−）ヒドロキシ安息香酸メチ
ル、ｐ−（ｏ−またはｍ−）ヒドロキシ安息香酸エチ
ル、ｐ−（ｏ−またはｍ−）ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル、ｐ−（ｏ−またはｍ−）ヒドロキシ安息香酸イソプ
ロピル、ｐ−（ｏ−またはｍ−）ヒドロキシ安息香酸ブ
チルなどが挙げられ、特にｐ−（ｏ−またはｍ−）ヒド
ロキシ安息香酸プロピルが好ましい。

【００４９】化合物（Ｃ）の含有量は、少なくなると薬
物の経皮吸収促進効果が低下し、多くなると粘着剤の粘
着性が低下するとともに、化合物（Ｃ）の皮膚への過剰
移行によって皮膚刺激性が発現するので、粘着剤１００
重量部に対して好ましくは０．１〜１５重量部、より好
ましくは１〜７重量部である。

【００５０】本発明の好ましい経皮吸収製剤は、上記粘
着剤層が、粘着剤１００重量部、モルヒネの酸付加塩
０．１〜７０重量部および経皮吸収促進剤０．１〜４５
重量部からなるものである。

【００５１】本発明の経皮吸収貼付剤は、使用時までそ
の貼付層表面を保護するために通常はその貼付面に剥離
紙を備えている。剥離紙としてはポリエチレンテレフタ
レートのフィルムをシリコン処理してなるものがよく用
いられるが、これは限定的なものではない。剥離紙の厚
みは１０００μｍ以下、好ましくは３０〜２００μｍで
ある。

【００５２】粘着剤層の厚さは、特に限定されるもので
はないが、薄くなると薬物を多量に添加しないと薬効が
得られず、粘着剤の粘着力が低下し、厚くなると粘着剤
層中の薬物が有効に利用されなくなり、コストが上昇す
るだけで性能は向上しないので、好ましくは２０〜２０
０μｍ、より好ましくは３０〜１００μｍである。

【００５３】本発明の経皮吸収貼付剤の構成は上述の通
りであり、その製造には任意の方法が採用されてよい。
例えば、溶剤系またはエマルジョン系などの粘着剤、薬
物および経皮吸収促進剤を混合し、得られた混合物を支
持体上に塗布ついで乾燥する方法、上記混合物を剥離紙
上に塗布ついで乾燥した後、得られた粘着剤槽を支持体
上に貼り合わせる方法、ホットメルト系粘着剤、薬物お
よび経皮吸収促進剤を混合し、得られた混合物を支持体
上に塗布ついで乾燥する方法などが適用できる。

【００５４】薬物であるモルヒネの酸付加塩は、比較的
不安定な化合部であり、特に、酸素と共存していると経
時的に分解してしまうので、本発明の経皮吸収貼付剤を
保存する際には、酸素を遮断したり、脱酸素剤と共に保
存するのが好ましい。包装材料としては、酸素透過度の
小さい、好ましくは１００ｃｍ³／ｍ²・ａｔｍ・２４
ｈｒｓ（２５℃）以下、より好ましくは２０ｃｍ³／ｍ
²・ａｔｍ・２４ｈｒｓ（２５℃）以下のシートないし
はフィルムが用いられる。このようなフィルムとして
は、例えば、アルミニウムシート、表面がポリエチレ
ン、ポリエチレンテレフタレートなどで覆われたアルミ
ニウムシート、ポリ塩化ビニリデンフィルム、ポリ塩化
ビニリデン−ポリエチレン積層フィルムなどが挙げら
れ、バリアロン−ＣＸ（旭化成工業社製）、ペアフレッ
クス（呉羽化学工業社製）、ケイフレックス（呉羽化学
工業社製）、ボブロン（日合フィルム社製）、エンブラ
ーＯＶ（ユニチカ社製）、レイファンＮＯ（東レ合成フ
ィルム）などの名称で市販されている。

【００５５】脱酸素剤としては、例えば、活性酸化鉄、
ハイドロサルファイト、アスコルビン酸、ブチルヒドロ
キシトルエンなどの粉状物、粒状物、タブレットなどが
挙げられ、エージレスＺ−２０（三菱ガス化化学社
製）、鮮度保持剤Ｆ（凸版印刷社製）などの名称で市販
されている。

【００５６】

【実施例】次に、本発明の実施例を説明する。アクリル系粘着剤（ａ）の合成アクリル酸２−エチルヘキシル３０２．０ｇ（６５モル
％）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン９８．０ｇ（３５モ
ル％）および１，６−ヘキサングリコールジメタクリレ
ート４０．０ｍｇを攪拌装置および冷却装置付きセパラ
ブルフラスコに仕込み、さらに、酢酸エチル４００．０
ｇを加えてモノマー濃度５０重量％に調整した。この溶
液を窒素雰囲気下で６０℃に昇温し、過酸化ラウロイル
２ｇをシクロヘキサン１００ｇに溶解した溶液および酢
酸エチル２４０ｇを少しずつ添加しながら、１２時間重
合反応を行って、固形分３５重量％のアクリル系粘着剤
［以下アクリル系粘着剤（ａ）という］の酢酸エチル溶
液を得た。

【００５７】アクリル系粘着剤（ｂ）の合成モノマーの仕込み量をアクリル酸２−エチルヘキシル３
６．４ｇ（１０モル％）、メタクリル酸２−エチルヘキ
シル３１３．３ｇ（８０モル％）、メタクリル酸ドデシ
ル５０．２ｇ（１０モル％）および１，６−ヘキサング
リコールジメタクリレート５２．０ｍｇとした点を除い
て、アクリル系粘着剤（ａ）の合成操作と同じ操作を行
って、固形分３５重量％のアクリル系粘着剤［以下アク
リル系粘着剤（ｂ）という］の酢酸エチル溶液を得た。

【００５８】粘着剤合成におけるモノマーの配合割合は
表１に示すとおりである。

【００５９】

【表１】実施例１アクリル系粘着剤（ａ）１００重量部（固形分換算）、
塩酸モルヒネ２８重量部、ポリオキシエチレン(9) ラウ
リルエーテル［化合物（Ａ）］７重量部、乳酸［化合物
（Ｂ）］１．４重量部、およびラウリン酸ジエタノール
アミド［化合物（Ｃ）］４．２重量部を容器に入れた
後、さらに酢酸エチルを固形分濃度が３０重量％となる
ように加え、全体を均一に混合し塗工液を得た。この塗
工液を、シリコン処理されたポリエステルテレフタレー
トフィルム（厚み４８μｍ）上に塗布した後、ギヤオー
ブン中で６０℃で３０分間乾燥して厚さ８０μｍの粘着
剤層を形成した。次いで、この粘着剤層に厚さ３８μｍ
の支持体（ポリエチレンテレフタレートとエチレン−酢
酸ビニル共重合体の積層体フィルム）のエチレン・酢酸
ビニル共重合体面を貼り合わせて本発明の経皮吸収貼付
剤を得た。

【００６０】実施例２〜１０表２に示す所定量のアクリル系粘着剤、薬物および経皮
吸収促進剤を容器に入れた後、さらに酢酸エチルを固形
分濃度が３０重量％となるように加え、全体を均一に混
合し塗工液を得たこと以外は、実施例１と同様にして、
本発明の経皮吸収貼付剤を得た。

【００６１】

【表２】実施例１１〜１４表３に示す所定量のアクリル系粘着剤、粘着付与剤、薬
物および経皮吸収促進剤を容器に入れた後、酢酸エチル
を固形分濃度が３０重量％となるように加え、全体を均
一に混合し塗工液を得たこと以外は、実施例１と同様に
して、本発明の経皮吸収貼付剤を得た。

【００６２】

【表３】比較例１〜１０表４に示す所定量のアクリル系粘着剤、薬物および経皮
吸収促進剤を容器に入れた後、さらに酢酸エチルを固形
分濃度が３０重量％となるように加え、全体を均一に混
合し塗工液を得たこと以外は、実施例１と同様に操作し
て、経皮吸収貼付剤を得た。

【００６３】

【表４】皮膚透過性試験上記実施例および比較例で得られた経皮吸収貼付剤につ
き、図１に示すフランツ型の拡散セル(1) を用いて皮膚
透過性試験を行い、薬物の皮膚透過量（μｇ）を測定し
た。図１において、拡散セル(1) は、逆ハット状のレセ
プター槽(2) と、これの上に配置されたハット状のドナ
ー槽(3) から構成されている。レセプター槽(2) の側壁
には側方に突出したサンプリング口(7) が取り付けら
れ、レセプター槽(2) の内部にはマグネット攪拌子(9)
が置いてある。

【００６４】レセプター槽(2) の上にドナー槽(3) が、
各開口を向き合わせるように置かれ、レセプター槽(2)
のフランジ(6) にドナー槽(3) のフランジ(5) が合わさ
れることにより、レセプター槽(2) とドナー槽(3) とが
気密状に積み重ねられている。

【００６５】ヘアレスマウス（６週齢、雄）を頸椎脱臼
により屠殺した後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪
と筋層を除去して約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片(8) を得
た。

【００６６】この皮膚片(8) を拡散セル(1) のフランジ
(5) とフランジ(6) との間に挾着し、ドナー槽(3) の開
口部(4) を皮膚片(8) で完全に閉じるようにした。

【００６７】実施例および比較例で得られた経皮吸収貼
付剤を円形（３．１４ｃｍ²）に切断し、得られた試験
片(10)の粘着剤層を、ドナー槽(3) の開口部(4) にある
皮膚片(8) の中央部に貼付した。

【００６８】レセプター槽(2) にレセプター溶液を満た
し、温度３７℃に保持された恒温槽内にレセプター槽
(2) を設置し、マグネット攪拌装置によりマグネット攪
拌子(9) を回転させて同溶液を攪拌した。試験開始２４
時間後に、サンプリング口(7)からレセプター溶液１ｍ
ｌをサンプリングし、このサンプリング溶液中の薬物量
を高速クロマトグラフィーにより測定し、試験片３．１
４ｃｍ²当りの皮膚透過量を求めた。レセプター液の採
取に際しては、採取後レセプター液を補充した。試験は
各貼付剤ごとに３回行い、得られた測定値の平均値を算
出した。こうして求めた値を表５に示す。

【００６９】なお、レセプター溶液は、ＮａＨ₂ＰＯ₄
５×１０^-4ｍｏｌ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ２×１０^-4ｍｏ
ｌ、ＮａＣｌ１．５×１０^-1ｍｏｌおよびゲンタマイ
シン１０ｍｇを蒸留水５００ｍｌに溶解し、ＮａＯＨの
０．１Ｎ水溶液を添加してｐＨを７．２に調整した後、
さらに蒸留水を加えて１０００ｍｌとすることにより調
製した。

【００７０】粘着力試験実施例および比較例で得られた経皮吸収貼付剤につい
て、粘着力を測定した。測定方法は、ＪＩＳＺ０２３
７「粘着テープ・粘着シート試験方法」に規定された１
８０°引き剥がし法に従った。ただし、試験片は１５ｍ
ｍ幅のものを用いた。試験は各貼付剤ごとに３回行い、
得られた測定値の平均値を算出した。こうして求めた値
を表５に示す。

【００７１】

【表５】

【００７２】

【発明の効果】本発明による経皮吸収貼付剤によれば、
上記特定の経皮吸収促進剤の作用により薬物の経皮吸収
性を向上させることができる。

【００７３】かくして、この貼付剤は、モルヒネの酸付
加塩を長時間にわたり安定的に均一に経皮透過させるこ
とができ、疼痛、咳、下痢などの症状を呈する患者に対
し有効に適用することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は皮膚透過性試験に用いた拡散セルの斜
視図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/10 Ｅ 47/12 Ｅ 47/14 Ｅ 47/16 Ｅ //(Ａ６１Ｋ 47/04 47:12 47:16） (Ａ６１Ｋ 47/04 47:12 47:14） (72)発明者北村幹弥大阪府三島郡島本町百山２−１積水化学工業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体の一面に、粘着剤、薬物および経
皮吸収促進剤からなる粘着剤層が設けられてなる経皮吸
収貼付剤において、上記薬物がモルヒネの酸付加塩であ
り、上記経皮吸収促進剤が、１ｏｇＰ値（Ｐはオクタノ
ール／水系における分配係数を表す）−０．５〜２．０
をもつ化合物（Ａ）と、炭素数２〜８のオキシカルボン
酸および／または炭素数２〜８のジカルボン酸（Ｂ）
と、炭素数１０〜１４の脂肪族モノカルボン酸とモノま
たはジエタノールアミンとの反応物である脂肪酸アミ
ド、アシルサルコシンおよびアルキル基の炭素数１〜５
のヒドロキシ安息香酸アルキルからなる群より選ばれる
化合物（Ｃ）とからなることを特徴とする、経皮吸収貼
付剤。
【請求項２】上記粘着剤が単量体単位としてアクリル
酸２−エチルヘキシル６５〜９９重量部とＮ−ビニル−
２−ピロリドン１〜３５重量部と多官能性モノマー０〜
０．５重量部を含む共重合体からなることを特徴とす
る、請求項１による経皮吸収貼付剤。
【請求項３】上記粘着剤がアクリル系粘着剤であり、
同粘着剤層が水添ロジンのグリセリンエステルを含むこ
とを特徴とする、請求項１による経皮吸収貼付剤。
【請求項４】上記有機化合物（Ａ）が、オキシエチレ
ン鎖数６〜１２のポリオキシエチレンラウリルエーテ
ル、オキシエチレン鎖数１４〜１６のポリオキシエチレ
ンセチルエーテル、炭素数４〜６の脂肪族アルコールお
よび炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン酸よりなる群か
ら選ばれる化合物またはそれらの組合せであることを特
徴とする、請求項１による経皮吸収貼付剤。
【請求項５】上記１ｏｇＰ値が−０．３〜１．８であ
ることを特徴とする、請求項１による経皮吸収貼付剤。
【請求項６】上記炭素数４〜６の脂肪族アルコール
が、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブ
チルアルコール、ペンチルアルコール、イソペンチルア
ルコールおよびヘキシルアルコールよりなる群から選ば
れる化合物またはそれらの組合せであることを特徴とす
る、請求項４による経皮吸収貼付剤。
【請求項７】上記炭素数２〜５の脂肪族モノカルボン
酸が酢酸、プロピオン酸、酪酸および吉草酸よりなる群
から選ばれる化合物またはそれらの組合せであることを
特徴とする、請求項４による経皮吸収貼付剤。
【請求項８】上記オキシカルボン酸が乳酸、グリセリ
ン酸、酒石酸およびクエン酸よりなる群から選ばれる化
合物またはそれらの組合せであることを特徴とする、請
求項１による経皮吸収貼付剤。
【請求項９】上記ジカルボン酸がシュウ酸、マロン
酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、
スベリン酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸、イソフ
タル酸、テレフタル酸およびリンゴ酸よりなる群から選
ばれる化合物またはそれらの組合せであることを特徴と
する、請求項１による経皮吸収貼付剤。
【請求項１０】上記脂肪酸アミドがカプリン酸ジ（モ
ノ）エタノールアミド、ラウリン酸ジ（モノ）エタノー
ルアミドおよびパルミチン酸ジ（モノ）エタノールアミ
ドよりなる群から選ばれる化合物またはそれらの組合せ
であることを特徴とする、請求項１による経皮吸収貼付
剤。
【請求項１１】上記アシルサルコシンがＮ−ラウロイ
ルサルコシン、ヤシ油脂肪酸サルコシン、Ｎ−ステアロ
イルサルコシン、Ｎ−オレオイルサルコシンおよびＮ−
パルミトイルサルコシンよりなる群から選ばれる化合物
またはそれらの組合せであることを特徴とする、請求項
１による経皮吸収貼付剤。
【請求項１２】上記ヒドロキシ安息香酸アルキルがｐ
−（ｏ−またはｍ−）ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−
（ｏ−またはｍ−）ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−
（ｏ−またはｍ−）ヒドロキシ安息香酸プロピル、ｐ−
（ｏ−またはｍ−）ヒドロキシ安息香酸イソプロピルお
よびｐ−（ｏ−またはｍ−）ヒドロキシ安息香酸ブチル
よりなる群から選ばれる化合物またはそれらの組合せで
あることを特徴とする、請求項６または７による経皮吸
収貼付剤。
【請求項１３】上記有機化合物（Ａ）、上記オキシカ
ルボン酸および／またはジカルボン酸（Ｂ）、並びに上
記化合物（Ｃ）の含有量がそれぞれ粘着剤１００重量部
に対して０．１〜１５重量部である、請求項１による経
皮吸収製剤。