JPH07500570A - 眼疾患に対するマクロライド化合物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 眼疾患に対するマクロライド化合物の使用本発明は、眼疾患に対するマクロライ ド化合物の新規用途に関する。さらに詳細には、本発明は、眼疾患、特にアレル ギー性結膜炎に対するマクロライド化合物の新規用途に関する。

したがって、本発明は上記のような眼疾患の予防または治療のためのマクロライ ド化合物の新規用途を提供する。

さらに、本発明はマクロライド化合物を含有する上記のような眼疾患の予防また は治療薬を提供する。

さらにまた、本発明は上記マクロライド化合物を哺乳動物に投与することからな る上記のような眼疾患の予防または治療方法を提供する。

本発明で使用されるマクロライド化合物の幾つかは公知であり、例えばヨーロッ パ特許出願公開第０１８４１６２号明細書および国際出願公開ＷＯ３９１０５３ ０４号明細書に開示されている。

これら公知のマクロライド化合物としては、ストレプトミセス　ツクバエンシス Ｃ５ｔｒｅｐｔｏ＊ｙｃｅｓ　ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ　）　Ｎｏ、　９９９ ３（ＦＥＲＭ　ＢＰ−９２７）またはストレプトミセス　バイグロスコピカス　 サブスベシース　ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｈｙｇｒｏｓｃ ｏｐｉｃｕｓ　５ｕｂｓｐ、　ｙａｋｕｓｈｉｒｎａｅｎｓｉｓ　）　Ｎｏ、　 ７２３８　（ＦＥＲＭ　ＢＰ−９２８）のよ■■Xト レプトミセスＣ３ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する微生物から単離されたＦ 　Ｒ−９００５０６、ＦＲ−９００５２０、ＦＲ−９００５２３およびＦＲ−９ ００５２５なとの醗酵生産物、およびこれらの醗酵生産物から調製された関連化 合物がある。また、上記公知のマクロライド化合物から常法により新規マクロラ イド化合物を調製することもてきる。

これらのマクロライド化合物は、就中、移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患、 および種々の真菌〔アレルギー性　フミガーツスＣＡｓｐｅｒｇｉＬＬｓ　ｆｕ ｍｉｇａｔｕｓ＞、フザリウム　オキシスベルム（Ｆｕｓａγｉｕｍ　ｏｘｙｓ ｐｅｒｕｍ）　、トリコフィトン　アステロイデスＣＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ 　ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ　）なと〕　（例えば、Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ 、　ＸＬ（９）。

１２４９−１２５５．１９８７　）のような病原性微生物による感染症の治療に 用いると示唆されていた。

本発明の発明者らは、意外にも、以下に述べるマクロライド化合物が眼疾患、特 にアレルギー性結膜炎、およびその他のアレルギー性疾患（食物アレルギー、ア レルギー性弊炎など）の予防または治療に有効であることを見出した。

本発明で使用されるマクロタ２イド化合物は次の一般式（１）で表される。

（式中、［Ｒ’およびＲ２］、［Ｒ”およびＲ４］、［Ｒ’およびＲ“］の隣接 する各置換基対は独立して、 ａ）　２つの隣接する水素原子を表すか、またはｂ）それらか結合する隣接炭素 原子間の第二の結合を形成する。

上記定義に加え、Ｒ２はアルキル基を表してもよい。

Ｒ７はＨ１ＯＨ１保護された水酸基または０−アルキルを表すが、あるいはＲ１ とともに＝０を表してもよい。

Ｒ’およびＲ９は独立して、ＨまたはＯＨを表す。

Ｒｌ　＋ｌはＨ、アルキル、１またはそれ以上の水酸基で置換されたアルキル、 アルケニル、１またはそれ以上の水酸基で置換されたアルケニル、または二〇で 置換されたアルキルを表す。

Ｘは０、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，Ｈ）または−ＣＨ２０−を表す。

Ｙは０、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，Ｈ）　、Ｎ−ＮＲ’ｌＲ”またはＮ−ＯＲ”を表 す。

Ｒｌ　１およびＲ＋　２は独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたはトシルを表 す。

Ｒ”、Ｒ口、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ１７、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”およびＲ”は独立して、Ｈ またはアルキルを表す。

Ｒ”およびＲ”は独立して０を表すか、または独立してそれぞれ（Ｒ”ａ、Ｈ） および（Ｒ”ａ、Ｈ）を表してもよい。Ｒ”ａおよびＲ２１ａは独立して、ＯＨ ，０−アルキルまたはＯＣＴ（２０ＣＨ２ＣＩ（２０ＣＨｓを表すか、あるいは Ｒ”ａは保護された水酸基を表す。

さらに、Ｒ”ａおよびＲ”ａは一緒になってエポキシド環中の酸素原子を表して もよい。

ｎは１．２または３である。

上記定義に加え、Ｙ、Ｒ”およびＲ２″は、それらか結合する炭素原子とともに Ｎ、ＳまたはＯを含む５または６員複素環を表してもよく、当該複素環は飽和ま たは不飽和であり、アルキル、水酸基、１またはそれ以上の水酸基で置換された アルキル、０−アルキル、ベンジルおよび−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ＠Ｈｓ）から選択さ れるｌまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。）およびその医薬上許 容される誘導体。

化合物（１）の定義の具体例および本発明の好ましい実施態様を以下に詳述する 。

本明細書において使用する「低級」なる語は、特に言及しないかぎり炭素数１〜 ６のものを意味する。

好適な「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、メ チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオ ペンチル、ヘキシルなとの低級アルキルか挙げられる。

好適な「アルケニルＪは、１つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖の不飽和脂 肪族炭化水素基を意味し、ビニル、プロペニル、ブテニル、メチルプロペニル、 ペンテニル、ヘキセニルなどの低級アルケニルが挙げられる。

好適な［アリールＪとしては、フェニル、トリル、ギシリル、クメニル、メシチ ル、ナフチルなとか挙げられる。

「保護された水酸基」における保護基の好適な例としては、以下のようなものか 挙げられる 低級アルキルチオメチル基（例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プ ロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチ オメチル、ヘキッルチオメチルなと）、より好ましくはＣ，−Ｃ，アルキルチオ メチル基、さらに好ましくはメチルチオメチルのような１−（低級アルキルチオ ）低級アルキル基。

トリ（低級）アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル 、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ−プチルジメヂルシリル、トリーｔｅｒｔ−プチ ルンリルなと）のようなトリ置換シリル基：低級アルキル−ジアリールシリル基 （例えば、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェ ニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなと）、より好ましくはトリ（ Ｃ，−Ｃ，’）アルキルシリルおよびＣ，−Ｃ４アルキルジフエニルンリル基、 さらに好ましくはｔｅｒｔ−プチルンメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジフ ェニルシリル：およびカルボン酸、スルホン酸またはカルバミン酸から誘導され る脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香族基で置換された脂肪族アシル基 のようなアシル基である。

上記脂肪族アシル基としては、次のような基が挙げられる。カルボキシのような 適当な置換基を任意に１またはそれ以上有していてもよい低級アルカノイル基（ 例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキ シブロビオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイルなと）、低級ア ルキルのような適当な置換基を任意に１またはそれ以上有していてもよいシクロ （低級）アルコキシ（低級）アルカノイル基（例えば、シクロプロビルオキシア セチル、シクロプチルオキシブロビオニル、シクロへブチルオキシブチリル、メ ンチルオキソアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル 、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキソヘキサノイルなと）、カンファ ースルホニル、カルボキシまたは保護されたカルボキシのような適当な置換基を １またはそれ以上有する低級アルキルカルバモイル、例えばカルボキシ（低級） アルギルカルバモイル基（例えば、カルボキシメチルカルバモイル、カルボキシ メチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキンブチルカル バモイル、カルボキシメチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイルな と）、例えは保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基、例えばト リ（低級）アルキルシリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキルカル バモイル基（例えば、］・リメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイ ル、トリメチルシリルエトキシ力ルポニルプロビルカルバモイル、トリエチルシ リルエトキン力ルポニルブロピルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ルエトキン力ルポニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカル ボニルブチルカルバモイルなと）などである。

上記芳香族アシル基としては、次のような基か挙げられる。ニトロのような適当 な置換基を任意に１またはそれ以上有していてもよいアロイル基（例えば、ベン ゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロヘンジイル、ジニトロベ ンゾイル、ニトロナフトイルなど）、ハロゲンのような適当な置換基を任意に１ またはそれ以上有していてもよいアレーンスルホニル基（例えば、ベンゼンスル ホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フ ルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホ ニル、ヨードベンゼンスルホニルなど）などである。

上記芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、次のような基か挙げられる 。低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換基を任意 に１またはそれ以上有していてもよいアリール（低級）アルカノイル基（例えば 、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフル オロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフル オロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ −２−フェニルアセチルなど）なとである。

上記のアシル基のうち、好ましいアシル基は、カルボキシで任意に置換されてい てもよいＣ１−Ｃｌアルカノイル基、シクロアルキル部分に２つの（Ｃ，−Ｃ４ ）アルキル基を存するシクロ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルオキシ（Ｃ，−Ｃ，）アル カノイル基、カンファースルホニル、カルボキン（Ｃ，−Ｃ，）アルキルカルバ モイル基、トリ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルシリル（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシカルボ ニル（Ｃ，−Ｃ，）アルキルカルバモイル基、ｌまたは２のニトロ基を有してい てもよいベンゾイル、ハロゲン置換ベンゼンスルホニル基、（Ｃ，−Ｃ，）アル コキシおよびトリハロ（Ｃ，−Ｃ，）アルキル基を存するフェニル（Ｃ，−Ｃ， ’）アルカノイル基である。これらの基のうち、最も好ましいアシル基は、アセ チル、カルボキシブロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニ ル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスル ホニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルで ある。

好適なｒＮ、Ｓまたは０を含む５または６員複素環ｊとしては、ピロリル、テト ラヒドロフリルなとか挙げられる。

Ｒ１〜Ｒ”、Ｒ”〜Ｒ２３、Ｘ、Ｙおよびｎの好適な例を次に挙げる。

Ｒ’およびＲ２は、それぞれ水素であるか、あるいは結合して第二の結合を形成 する。

Ｒ３およびＲ４は結合して第二の結合を形成する。

Ｒ５およびＲ６は結合して第二の結合を形成する。

Ｒ７は水素、水酸基、メトキシのような〇−低級アルキルまたは保護された水酸 基である。

Ｒ１は水素である。

Ｒ９は水酸基である。

Ｒ”はメチル、エチル、プロピルまたはアリルである。

ＲＩ４、Ｒ１５ＳＲ”、Ｒ”、Ｒ”オヨヒＲ”ハソｔＬソｔ’Ｌメチ７Ｌテアル 。

Ｒ”はオキソまたは［Ｒ”ａ、Ｈ］であり、ここでＲ１６ａは水酸基またはメト キシである。

Ｒ”は［Ｒ”ａ、Ｈ］であり、ここでＲ”ａは水酸基または保護された水酸基で ある。

Ｒ”は水素である。

Ｘはオキ′人　（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｈ）である。

Ｙはオキソであり、 ｎは１または２である。

化合物（１）の医薬上許容される塩は無毒性塩であり、アルカリ金属塩（例えば ナトリウム塩、カリウム塩なと）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩なと）、アンモニウム塩およびアミン塩（例えばトリエチルアミ ン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩など）などのような無機または有機塩 基との対応する塩である。

化合物（Ｄには、配座異性体、あるいは不斉炭素または二重結合による光学異性 体および幾何異性体のような一対またはそれ以上の立体異性体が存在する。

このような配座異性体および異性体もまた本発明の範囲に包含される。

特に、最も関心のある化合物は次式て表されるＦＲ−９００５０６である。

薬理活性を示す例として、マクロライド化合物（１）の薬理試験データを以下卵 白アルブミンに対する希釈ラット抗血清（ＴｇＥ）５０μｌを、６運動雄性つィ スター／ＳＴラットの両眼瞼結膜に注入した。２日後、ラットに１％卵白アルブ ミンおよび０．５％エバンスブルーを含有する生理食塩水（３ｍｌ／ｋｇ）を静 脈内投与して抗原投与した。抗原投与の３０分後、ラットをと殺し、眼組織（眼 瞼および眼球）を摘出した。眼組織から抽出したエバンスブルーの量を測定する ことによりアナフィラキシ−反応の強さを評価した。

抗原投与の５分および１５分前（試験１）、または２．４および６時間前（試験 ２）に後記実施例２て調製した試験薬剤（点眼剤）をラッｌ−に局所投与した。

コントロール群には同様にして担体を投与した。薬効は、コントロール群の６２ ０ｎｍにおける光学濃度の阻害率（％）で表した。結果を平均±Ｓ、Ｅ、て示し 、統計分析はＤｕｎｎｅｔｔの多回比較試験によりおこなった。

表、ラット結膜における受身アナフィラキシ−に対するＦＫ５０６の効果光学濃 度 サンプル　□　阻害率 コントロール　試験サンプル　（％） 試験１　０．３００±０．０３５　０．１１６±０．０１４”　６１．４（ｎ＝ １２）　（ｎ＝ＩＱ） 試験２　０．６０１±０．０４７　０．１７７±０．０２８”　７０．５本発明 のマクロライド化合物は、純粋な化合物としてまたは化合物の混合物として、ま たは好ましくは医薬上の賦形剤または担体との混合物として投与することができ る。

本発明の医薬組成物は、有効成分として本発明のマクロライド化合物を外用（局 所）、経腸、静脈内、筋肉内、または非経口投与に適した有機または無機の担体 または賦形剤と共に含有する医薬製剤の形態（例えば、固形、半固形または液状 の形態）で使用することができる。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カ プセル剤、点眼剤、坐剤、液剤（例えば、食塩水）、乳剤、懸濁剤（例えば、オ リーブ油）、軟膏およびその他の使用に適した剤形とするための慣用の無毒性の 医薬上許容される担体と共に製剤化することができる。使用できる担体としては 、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デン ブンペースト、トリケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、 コロイド状シリカ、バレイショデンブン、尿素およびその他の製剤化に適した固 形、半固形、または液状の担体が挙げられ、さらに補助剤、安定化剤、粘稠化剤 、着色剤および香料を使用してもよい。活性な目的化合物は、疾患の経過または 状態に対して所望の効果を生じるのに十分な有効量を医薬組成物中に含有させる 。

本発明の方法を用いて治療することのできる哺乳動物としては、ウシ、ウマなど の畜産哺乳動物、イヌ、ネコ、ラットなどの家庭動物、およびヒトが挙げられる 。

ヒトに本発明組成物を適用する場合、外用（局所）投与することが好ましく、特 に点眼剤の形態で適用することが好ましい。

マクロライド化合物の治療有効量は、治療対象となる各患者の年齢および状態に より異なり、一般に１日用量的ｏ、ｏｏｏｔ〜ｌ　ＯＯＯｍｇ、好ましくは約０ ．０（Ｎ　〜５００ｍｇ、より好ましくは０．０１−１００ｍｇの有効成分が疾 患の治療のために投与され、一般に１回平均用量約０．００１〜Ｏ，０１ｍｇ。

０．２〜０．５ｍｇ５　％ｍｇ、５ｍｇ、ｌｏｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２ ５０ｍｇおよび５００ｍｇが投与される。ヒトに長期投与する場合の１日用量は 、約０、ｌ〜０．３ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内とする。

本発明を説明するために以下に実施例を示す。

実施例！ ＦＫ５０６　１ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ）　Ｉ　ｇラクトー ス　２ｇ クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）　１　ｇＦＫ５ｏ６　（ Ｉｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液にヒドロキシプロピルメチ ルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ）　（１ｇ’）を加えて懸濁液を調製した。

この懸濁液にジクロロメタン（５ｍｌ）を加えて均一な溶液を調製した。ラクト ース（２ｇ）およびクロスカルメロースナトリウム（商品名：　Ａｃ−Ｄｉ−Ｓ ｏｌ、メーカー・旭化成工業社）をこの溶液中に均一に懸濁させた後、有機溶媒 を蒸発させて除去した。残留生成物を減圧下で真空乾燥機により１０時間乾燥し 、コーヒーミルで２分間粉砕した後、ふるい（３２メツシユ）にかけて、ＦＫ５ ０６の固体分散組成物（５ｇ）を得た。この組成物を常法によりカプセルに充填 して、各カプセルあたり１ｍｇまたは５ｍｇのＦＫ５０６を含有するカプセル剤 を得た。

実施例２ ＦＫ５０６（微粉末）　ｔ　ｍｇ ポリソルベート８０　０．５ｍｇ ポリビニルアルコール　２．　８ｍｇ 塩化ベンザルコニウム　０．　１ｍｇ 塩化ナトリウム　８．　６ｍｇ ｐＨ５，２５リン酸ｖ１衝液　全量１ｍｌとする上記成分を含有する水性懸濁点 眼剤を常法に従って調製した。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き り、　ＳＥ）、　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＵＳ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、［Ｒ１およびＲ２］、［Ｒ３およびＲ４］、［Ｒ５およびＲ６］の隣接 する各置換基対は独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表すか、またはｂ）それらが結合する隣接炭素原 子間の第二の結合を形成する。 上記定義に加え、Ｒ２はアルキル基を表してもよい。 Ｒ７はＨ、ＯＨ、保護された水酸基またはＯ−アルキルを表すか、あるいはＲ１ とともに＝Ｏを表してもよい。 Ｒ８およびＲ９は独立して、ＨまたはＯＨを表す。 Ｒ１０はＨ、アルキル、１またはそれ以上の水酸基で置換されたアルキル、アル ケニル、１またはそれ以上の水酸基で置換されたアルケニル、または＝Ｏで置換 されたアルキルを表す。 ＸはＯ、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，Ｈ）または−ＣＨ２Ｏ−を表す。 ＹはＯ、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，Ｈ）、Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２またはＮ−ＯＲ１３を 表す。 Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたはトシルを表す。 Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｌ６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２ ２は独立して、Ｈまたはアルキルを表す。 Ｒ２０およびＲ２１は独立してＯを表すか、または独立してそれぞれ（Ｒ２０ａ ，Ｈ）および（Ｒ２１ａ，Ｈ）を表してもよい。Ｒ２０ａおよびＲ２１ａは独立 して、ＯＨ、Ｏ−アルキルまたはＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表すか、あ るいはＲ２１ａは保護された水酸基を表す。 さらに、Ｒ２０ａおよびＲ２１ａは一緒になってエポキシド環中の酸素原子を表 してもよい。 ｎは１、２または３である。 上記定義に加え、Ｙ、Ｒ１０およびＲ２２は、それらが結合する炭素原子ととも にＮ、ＳまたはＯを含む５または６員複素環を表してもよく、当該複素環は飽和 または不飽和であり、アルキル、水酸基、１またはそれ以上の水酸基で置換され たアルキル、Ｏ−アルキル、ベンジルおよび−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ４Ｈ５）から選択 される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。）で表されるマクロ ライド化合物またはその医薬上許容される塩の、アレルギー性結膜炎の予防また は治療のための使用。
2. ２．請求の範囲第１項に記載のマクロライド化合物（Ｉ）のアレルギー性結膜炎 の予防または治療薬としての使用。
3. ３．請求の範囲第１項に記載のマクロライド化合物（Ｉ）を含有するアレルギー 性結膜炎の予防または治療薬。
4. ４．請求の範囲第１項に記載のマクロライド化合物（Ｉ）を哺乳動物に投与する ことからなるアレルギー性結膜炎の予防または治療方法。
5. ５．アレルギー性結膜炎の予防または治療用薬剤を製造するための請求の範囲第 １項に記載のマクロライド化合物（Ｉ）の使用。
6. ６．請求の範囲第１項に記載のマクロライド化合物（Ｉ）と担体または賦形剤と の混合物を含有するアレルギー性結膜炎のための医薬組成物。
7. ７．マクロライド化合物（Ｉ）を担体または賦形剤と混合することを特徴とする 請求の範囲第６項に記載の医薬組成物の製造方法。
8. ８．請求の範囲第１〜７項で使用されるマクロライド化合物がＦＫ５０６である 。
9. ９．本発明に従って上記に実質的に記載される用途、予防または治療薬、方法、 医薬組成物または製造方法。