ES2563288T3 - Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular - Google Patents

Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular Download PDF

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ES2563288T3 ES07753937.7T ES07753937T ES2563288T3 ES 2563288 T3 ES2563288 T3 ES 2563288T3 ES 07753937 T ES07753937 T ES 07753937T ES 2563288 T3 ES2563288 T3 ES 2563288T3
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David M. Kleinman
Thierry Nivaggioli
Mary Gerritsen
David A. Weber
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Abstract

Rapamicina para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en edema retinal, gripe, encefalitis viral, neuroretinitis, edema inducido por endotoxinas, vasculitis, edema cerebral metabólico tóxico, hemangiomas, enfermedad de von Hippel Lindau, edema angioneurótico, picadura de serpiente, edema cerebral de gran altitud (ECGA), edema pulmonar de gran altitud (EPGA), edema pulmonar asociado a la inhalación del humo del tabaco, edema pulmonar asociado a la anoxia, edema cerebral hiponatrémico, edema asociado a trauma contundente, edema cerebral después de apoplejía o traumatismo craneal cerrado y edema corneal, en donde la rapamicina está en una forma para la administración al sujeto a una dosis no mayor que 2 mg/kg.

Description

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aproximadamente 98% en peso del total, y una pluralidad de polímeros, cuyo porcentaje combinado está entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 15% en peso del total. En algunas variaciones, las formulaciones comprenden además agentes estabilizantes, excipientes, adyuvantes o antioxidantes, entre aproximadamente 0 y aproximadamente 40% en peso del total.
En algunas variaciones, una formulación líquida puede comprender aproximadamente 4% de rapamicina, en peso del total; aproximadamente 91% del disolvente en peso del total; y aproximadamente 5% del componente polimérico, en peso del total.
Las siguientes referencias muestran una o más formulaciones de rapamicina, y las cuales describen el uso de rapamicina en varias dosis y otros agentes terapéuticos para tratar varias enfermedades o afecciones: el documento de EE.UU. 60/651.790, titulado “Formulations for ocular treatment”; el documento de EE.UU. 60/664.040, titulado “Liquid formulations for the treatment of diseases or conditions”; el documento de EE.UU. 60/664.119, titulado “Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions”; el documento de EE.UU. 60/664.306, titulado “In situ gelling formulations and liquid formulations for treatment of diseases or conditions”; el documento de EE.UU. 11/351.844, titulado “Formulations for ocular treatment”; el documento de EE.UU. 11/351.761, titulado “Liquid formulations for treatment of diseases or conditions”; el documento de EE.UU. 11/386.290, titulado “Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions”; el documento de EE.UU. 60/772.018, titulado “Stable formulations, and methods of their preparation and use”; el documento de EE.UU. 2005/0187241, y el documento de EE.UU. 2005/0064010.
En algunas variaciones, la formulación líquida comprende un agente terapéutico o agentes con una concentración de entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 10% en peso del total, y un disolvente entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 99 % en peso del total. En algunas variaciones, la formulación además comprende un agente solubilizante incluyendo un tensioactivo. En algunas variaciones, la formulación líquida además comprende un agente estabilizante, excipiente, adyuvante, o antioxidante, etc., entre aproximadamente 0 y aproximadamente 40% en peso del total. En algunas variaciones, el agente terapéutico tiene aproximadamente 5% en peso del total y el componente disolvente tiene aproximadamente 95% en peso del total.
En algunas variaciones, la rapamicina en la formulación líquida contiene entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10% del peso total de la composición; entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 10%; entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5%; entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5%; o entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15%; entre aproximadamente 8 y aproximadamente 10%; entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1%; entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 5%; entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,2%; entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,3%; entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 0,4%; entre aproximadamente 0,4 y aproximadamente 0,5%; entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 0,6%; entre aproximadamente 0,6 y aproximadamente 0,7%; entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 1%; entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3%; o entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,5%. En algunas variaciones, las formulaciones líquidas que se describen en este documento continen entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5% p/p de rapamicina.
En algunas variaciones, el componente líquido no acuoso tiene, por ejemplo, entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 99,9 % del peso total de la composición; entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 99%; entre aproximadamente 75 y aproximadamente 99,99%; entre aproximadamente 85 y aproximadamente 99,99%; o entre aproximadamente 55 y aproximadamente 95% p/p. En algunas variaciones, el componente líquido no acuoso está entre aproximadamente 85 y aproximadamente 99,99% p/p.
En algunas variaciones, hay opcionalmente un componente acuoso. En algunas variaciones, el componente acuoso es menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 7,5%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 4%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 2%, menos de aproximadamente 1%, o menos de aproximadamente 0,5%. En algunas variaciones, el componente acuoso es menos de aproximadamente 5% p/p.
Algunas variaciones de las formulaciones líquidas incluyen rapamicina entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 5% en peso del total y un componente líquido no acuoso entre aproximadamente 95% y aproximadamente 99,99% en peso del total. En algunas variaciones, las formulaciones además comprenden agentes estabilizantes, excipientes, adyuvantes o antioxidantes, entre aproximadamente 0 y aproximadamente 5% en peso del total.
En algunas variaciones, una formulación líquida contiene aproximadamente 2% p/p de rapamicina y aproximadamente 98% p/p de un componente líquido no acuoso. En algunas variaciones, el componente líquido no acuoso comprende etanol. En algunas variaciones, el componente líquido no acuoso comprende un polietilenglicol líquido, incluyendo, pero sin limitación, PEG 400.
En algunas variaciones, la formulación contiene 2% p/p de rapamicina, 4% p/p de etanol y 94% p/p de PEG 400.
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En algunas variaciones, la formulación se diluye en un medio antes de la administración a un sujeto que lo necesite.
Las formulaciones líquidas pueden formularse para varias rutas de administración, incluyendo la administración por cualquier ruta de administración descrita en este documento, incluyendo la administración oral de la liberación por inyección.
Formulaciones gelificantes in situ
En algunas variaciones, las formulaciones que se describen en este documento son formulaciones gelificantes in situ.
Una "formulación gelificante in situ", como se usa en este documento, se refiere a una formulación líquida que forma una masa no dispersada tipo gel cuando la formulación líquida se coloca en un medio acuoso, incluyendo un medio acuoso que son agua, el humor vítreo del ojo de un sujeto y entre la esclera y la conjuntiva de un ojo de un sujeto. En algunas variaciones, una formulación gelificante in situ forma una masa no dispersada tipo gel cuando se coloca en agua del grifo.
En algunas variaciones, la formulación gelificante in situ es una suspensión antes de la colocación en un medio acuoso y forma un gel in situ en su colocación en un medio acuoso. En algunas variaciones, la formulación gelificante in situ es una solución antes de su colocación en un medio acuoso y forma un gel in situ en su colocación en un medio acuoso. En algunas variaciones, la formulación gelificante in situ es una emulsión antes de su colocación en un medio acuoso y forma un gel in situ en su colocación en un medio acuoso. En algunas variaciones, una masa no dispersada tipo gel forma después de su colocación de la formulación gelificante in situ en un medio acuoso, incluyendo cualquiera o todos de agua, un medio acuoso de un sujeto, el humor vítreo de un ojo, o entre la esclera y la conjuntiva de un ojo. En algunas variaciones, el gel in situ está formado por una matriz polimérica. En algunas variaciones, el agente terapéutico se dispersa en la matriz polimérica.
Se describen en este documento formulaciones gelificantes in situ que pueden usarse para tratar las enfermedades y afecciones de un sujeto incluyendo un ser humano. Cuando se usan para tratar la enfermedad o la afección del sujeto, la formulación gelificante in situ se administra al sujeto.
En algunas variaciones, la formulación gelificante in situ comprende uno o más polímeros. Se describen en este documento varios tipos de polímeros, incluyendo polímeros que son disolventes, polímeros que son agentes solubilizantes, polímeros que son agentes modificadores de la liberación, polímeros que son agentes estabilizantes, etc. En algunas variaciones, se usa cualquier combinación de polímeros en donde los polímeros cuando se combinan con el agente terapéutico forman cualquiera o todo de una masa no dispersada, un gel, un hidrogel o una matriz polimérica, cuando se coloca en un medio acuoso, incluyendo cualquiera o todos de agua, el humor vítreo, o entre la esclera y la conjuntiva.
En algunas variaciones, la formulación gelificante in situ suministra la liberación prolongada de agentes terapéuticos a un sujeto cuando se administra al sujeto.
En algunas variaciones, la formulación gelificante in situ comprende nanopartículas. En algunas variaciones, las nanopartículas se preparan mediante molido.
En algunas variaciones, la formulación comprende un agente terapéutico y una pluralidad de polímeros, en donde uno de los polímeros es un polimetacrilato. Los polimetacrilatos se conocen por diversos nombres y están disponibles en varias preparaciones, incluyendo metacrilatos poliméricos, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1), dispersión del 30 por ciento de copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (1:1), copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (1:2), polímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1), polímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1 dispersión al 30 por ciento, polímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:1, polímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:2, copolímero de USPNF: metacrilato de amonio, copolímero de ácido metacrílico, dispersión de copolímero de ácido metacrílico.
En algunas variaciones, uno de los polímeros es polivinilpirrolidona. La polivinilpirrolidona se conoce por diversos nombres y está disponible en diversas preparaciones, incluyendo povidona, povidonum, kollidon®; plasdona®; poli[1-(2-oxo-1-pirrolidinil)etileno]; polividona; PVP; polímero de 1-vinil-2-pirrolidinona y homopolímero de 1-etenil-2pirrolidinona.
Una formulación líquida descrita en este documento comprende un agente terapéutico y un componente disolvente. El componente disolvente puede comprender un disolvente individual o una combinación de disolventes.
En algunas variaciones, el disolvente es glicerina, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, etanol, alcohol isopropílico, polietilenglicol de varios pesos moleculares, incluyendo PEG 300 y PEG 400, o propilenglicol, o una mezcla de uno o más de estos.
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En algunas variaciones, el disolvente es polietilenglicol. El polietilenglicol se conoce por diversos nombres y está disponible en diversas preparaciones, incluyendo macrogeles, macrogel 400, macrogel 1500, macrogel 4000, macrogel 6000, macrogel 20000, macrogola, breox PEG; carbocera; carbocera sentry; Hodag PEG; Lipo; Lipoxol; Lutrol® E; PEG; Pluriol® E; polioxietilenglicol y α-Hidro-ω-hidroxi-poli(oxi-1,2-etandi-ilo).
Solubilización de agentes terapéuticos
Una composición o formulación líquida que puede usarse es una composición o formulación líquida en la que el agente terapéutico se disuelve en un componente disolvente. Generalmente, cualquier disolvente que tenga el efecto deseado puede usarse; en el cual el agente terapéutico se disuelva. En algunas variaciones, el disolvente es acuoso. En algunas variaciones, el disolvente no es acuoso. Un "disolvente acuoso" es un disolvente que contiene al menos aproximadamente 50% agua.
Generalmente, cualquier concentración del agente terapéutico solubilizado que tiene el efecto deseado puede ser usada. El componente disolvente puede ser un disolvente individual o puede ser una mezcla de disolventes. El componente disolvente puede ser un disolvente individual o puede ser una mezcla de disolventes. Los disolventes y tipos de soluciones son muy conocidos por los expertos en la técnica en dichas tecnologías de administración de fármacos. Véanse, por ejemplo, “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Edición Veinte, Lippincott Williams & Wilkins; edición 20ª (15 de diciembre, 2000); “Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems”, edición octava, Lippincott Williams & Wilkins (Agosto de 2004); “Handbook of Pharmaceutical Excipients” 2003, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, EE.UU. y Pharmaceutical Press, London, UK; y Strickley, “Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations”, Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2, Febrero de 2004.
Como se resalta anteriormente, algunos disolventes también pueden servir como agentes solubilizantes.
Los disolventes que pueden usarse incluyen DMSO, etanol, metanol, alcohol isopropílico, aceite de ricino, propilenglicol, glicerina, polisorbato 80, alcohol bencílico, dimetil-acetamida (DMA), dimetil-formamida (DMF), triacetina, diacetina, aceite de maíz, citrato de acetil-trietilo (ATC), lactato de etilo, glicerol formal, etoxi-diglicol (Transcutol, Gattefosse), trietilen-glicol-dimetil-éter (Triglyme), dimetil-isosorbida (DMI), γ-butirolactona, N-metil-2pirrolidinona (NMP), polietilenglicol de varios pesos moleculares, incluyendo, pero sin limitación, PEG 300 y PEG 400, y capril-glicérido poliglicolado (Labrasol, Gattefosse), combinaciones de cualquiera de uno o más de los anteriores, o análogos o derivados de cualquiera de uno o más de los anteriores.
En algunas variaciones, el disolvente es un polietilenglicol. El polietilenglicol se conoce por diversos nombres y está disponible en diversas preparaciones, incluyendo macrogeles, macrogel 400, macrogel 1500, macrogel 4000, macrogel 6000, macrogel 20000, macrogola, breox PEG; carbocera; carbocera sentry; Hodag PEG; Lipo; Lipoxol; Lutrol E; PEG; Pluriol E; polioxietilenglicol y α-hidro-ω-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanodi-ilo).
En algunas variaciones, el polietilenglicol es un PEG líquido, y es uno o más de PEG 300 o PEG 400.
Otros disolventes incluyen una cantidad de un ácido graso C6-C24 suficiente para solubilizar a un agente terapéutico.
También pueden usarse disolventes fosfolipídicos, tales como lecitina, fosfatidilcolina, o una mezcla de varios digliceridos de ácidos esteárico, palmítico y oleico, unidos al éster de colina del ácido fosfórico; fosfatidilcolina de soja hidrogenada (FCSH), diestearoilfosfatidilglicerol (DEFG), L-α-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), L-αdimiristoilfosfatidilglicerol (DMFG).
Otros ejemplos de disolventes incluyen, por ejemplo, componentes tales como alcoholes, propilenglicol, polietilenglicol de varios pesos moleculares, ésteres de propilenglicol, propilenglicol esterificado con ácido grasos tales como oleico, esteárico, pálmico, cáprico, linoleico; mono-, di-, o triglicéridos de cadena media, ácidos grasos de cadena larga, aceites naturales y una de sus mezclas. Los componentes oleosos para el sistema disolvente incluyen aceites comercialmente disponibles así como aceites naturales. Los aceites pueden además ser aceites vegetales o aceites minerales. Los aceites pueden caracterizarse como aceites sin actividad superficial, que no tienen típicamente un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo. Sustancias comercialmente disponibles que comprenden triglicéridos de cadena media incluyen Captex 100®, Captex 300®, Captex 355®, Miglyol 810®, Miglyol 812®, Miglyol 818®, Miglyol 829® y Dynacerin 660®. Las composiciones de éster de propilenglicol que están comercialmente disponibles abarcan Captex 200 y Miglyol 840® y similares. El producto comercial, Capmul MCM® comprende una de muchas mezclas de cadena media posibles que comprenden monoglicéridos y digliceridos.
Otros disolventes incluyen aceites naturales tales como aceite de hierbabuena y aceite de semillas. Aceites naturales ilustrativos incluyen ácido oleico, aceite de ricino, aceite de semilla de cártamo, aceite de semilla de soja, aceite de oliva, aceite de semilla de girasol, aceite de sésamo y aceite de cacahuete. También pueden usarse ácidos grasos de soja. Ejemplos de disolventes no acuosos totalmente saturados incluyen ésteres de ácidos grasos de cadena media a larga (tales como ácidos grasos triglicéridos con una longitud de cadena de aproximadamente C6 a aproximadamente C24). También pueden usarse aceite de semilla de soja hidrogenado y otros aceites vegetales. Las mezclas de ácido grasos pueden dividirse del aceite natural (por ejemplo, aceite de coco, aceite de semilla de
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palma, aceite babasu o similares) y refinados. En algunas realizaciones, pueden usarse triglicéridos de cadena media (de aproximadamente C8 a aproximadamente C12), tales como triglicéridos caprílicos/cápricos derivados de aceite de coco o aceite de semilla de palma. También pueden usarse mono-y di-gliceridos de cadena media. Otros disolventes no acuosos totalmente saturados incluyen aceite de coco saturado (que típicamente incluyen una mezcla de ácidos láurico, mirístico, palmítico, cáprico y caproico), incluyendo los vendidos bajo la marca comercial Miglyol® de HuIs y que llevan las denominaciones comerciales 810, 812, 829 y 840). También se mencionan los productos NeoBee® vendidos por Drew Chemicals. Los disolventes no acuosos incluyen miristato de isopropilo. Ejemplos de aceites sintéticos incluyen triglicéridos y diésteres de propilenglicol de ácido grasos saturados o insaturados que tienen de 6 a 24 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, ácido hexanoico, octanoico (caprílico), nonanoico (pelargónico), decanoico (cáprico), undecanoico, laurico, tridecanoico, tetradecanoico (mirístico), pentadecanoico, hexadecanoico (palmítico), heptadecanoico, octadecanoico (esteárico), nonadecanoico, heptadecanoico, eicosanoico, heneicosanoico, docosanoico y ácidos lignocéricos. Ejemplos de ácidos carboxílicos insaturados incluyen ácidos oleicos, linoleicos y linolénicos. El disolvente no acuoso puede comprender los ésteres de mono-, diy tri-glicerilo de ácidos grasos o glicéridos mezclados y/o mono-o di-ésteres de propilenglicol, en donde al menos una molécula de glicerol ha sido esterificada con ácidos grasos de longitud variable de átomos de carbono. Un ejemplo de un “no aceite" útil como disolvente es el polietilenglicol.
Los aceites vegetales ejemplares incluyen aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo, aceite de semilla de soja, aceite de oliva, aceite de coco fraccionado, aceite de cacahuete, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de semilla de palma, aceite de babasu, aceite de hayuco, aceite de semilla de lino, aceite de colza. También pueden usarse mono-, di-y tri-glicéridos de aceites vegetales, incluyendo de maíz.
También pueden usarse polivinil-pirrolidona (PVP), reticulada o no, como disolvente. Otros disolventes incluyen ácidos grasos C6-C24, ácido oleico, Imwitor 742, Capmul, F68, F68 (Lutrol), PLURONlCS® incluyendo, pero sin limitación, PLURONICS® F108, F127 y F68, Poloxámeros, Jeffamines), Tetronics®, F127; ciclodextrinas tales como α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, sulfobutileter-β-ciclodextrina (Captisol®); CMC, polisorbitan 20, Cavitron®, polietilenglicol de varios pesos moleculares incluyendo PEG 300 y PEG 400.
También pueden usarse como disolventes cera de abejas y d-α-tocoferol (Vitamina E).
Los disolventes para su uso en las formulaciones líquidas pueden determinarse mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica, incluyendo (1) estimar teóricamente sus valores del parámetro de solubilidad y elegir los que coinciden con el agente terapéutico, usando ecuaciones estándar en el campo; y (2) determinar experimentalmente la solubilidad de saturación del agente terapéutico en los disolventes y elegir entre los que exhiban la solubilidad deseada.
Solubilización de rapamicina
Los disolventes que pueden usarse para preparar soluciones o suspensiones de rapamicina incluyen cualquier disolvente descrito en este documento, incluyendo cualquiera de uno o más de DMSO, glicerina, etanol, metanol, alcohol isopropílico; aceite de ricino, propilenglicol, polivinilpropileno, glicerina, polisorbato 80, alcohol bencílico, dimetil-acetamida (DMA), dimetil-formamida (DMF), glicerol formal, etoxi-diglicol (Transcutol, Gattefosse), trietilenoglicol-dimetil-eter (Triglyme), dimetil-isosorbida (DMI), γ-butiro lactona, N-metil-2-pirrolidinona (NMP), polietilenglicol de varios pesos moleculares, incluyendo PEG 300 y PEG 400, y capril-glicérido poliglicolado (Labrasol®, Gattefosse).
Otros disolventes incluyen ácidos grasos C6-C24, ácido oleico, Imwitor® 742, Capmul®, F68, F68 (Lutrol®), PLURONICS® incluyendo PLURONICS® F108, F127, y F68, Poloxámeros, Jeffamines), Tetronics, F127, betaciclodextrina, CMC, polisorbitan 20, Cavitron®, softigen® 767, captisol® y aceite de sésamo.
Otros métodos que pueden usarse para disolver rapamicina se describen in “Solubilization of Rapamicina”, P. Simamora et al. Int'l J. Pharma 213 (2001) 25-29.
Por ejemplo, la rapamicina puede disolverse en DMSO al 5% o metanol en una solución salina equilibrada. La solución de rapamicina puede ser una solución de rapamicina insaturada, saturada o supersaturada. La solución de rapamicina puede estar en contacto con la rapamicina sólida. En un ejemplo, la rapamicina puede disolverse en una concentración de hasta aproximadamente 400 mg/ml. La rapamicina también puede, por ejemplo, disolverse en propilenglicol esterificado con ácidos grasos tales como oleico, esteárico, pálmico, cáprico y linoleico.
Muchos otros disolventes son posibles. Los expertos ordinarios en la técnica encontrarán de rutina identificar disolventes para rapamicina según las instrucciones de este documento.
Agentes solubilizantes
Generalmente, puede usarse cualquier agente solubilizante o combinación de agentes solubilizantes en las formulaciones líquidas que se describen en este documento.
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y estearato de polioxilo 20. Los glicéridos poliglicolizados saturados son, por ejemplo, GELUCIRE® 44/14 o GELUCIRE® 50/13 (Gattefosse, Westwood, N.J., EE.UU.). Los poloxámeros usados en este documento incluyen poloxámero 124 y poloxámero 188.
Los tensioactivos incluyen succinato de d-α-tocoferil-polietilenglicol 1000 (TPGS), estearato de polioxil 8 (monoestearato de PEG 400), estearato de polioxilo 40 (monoestearato de PEG 1750) y aceite de hierbabuena.
En algunas variaciones, se usan tensioactivos con un EHL menor que 10. Dichos tensioactivos pueden usarse opcionalmente en combinación con otros tensioactivos como co-tensioactivos. Ejemplos de algunos tensioactivos, mezclas y otras composiciones equivalentes con un EHL menor o igual a 10 son propilenglicoles, ácidos grasos de glicerilo, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, ésteres de polietilenglicol, ésteres de gliceril-glicol, glicéridospoliglicolizados y éteres de polioxietil-esterilo. Ésteres de propilenglicol o ésteres parciales de la composición de productos comerciales, tales como Lauroglycol FCC, que contiene laureato de propilenglicol. El excipiente comercialmente disponible Maisine 35-1 comprende ácido grasos de cadena larga, por ejemplo, linoleato de glicerilo. Productos, tales como Acconon E, que comprenden éteres de polioxietileno-estearilo, también pueden usarse. Labrafil M 1944 CS es un ejemplo de un tensioactivo en el que la composición contiene una mezcla de ésteres de glicólicos de glicerilo y ésteres de polietilenglicol.
Agentes solubilizantes para rapamicina
Pueden usarse muchos agentes solubilizantes para rapamicina, incluyendo aquellos de la sección “Agentes solubilizantes” anterior.
En algunas variaciones, el agente solubilizante es un tensioactivo. Ejemplos de tensioactivos que pueden usarse para rapamicina incluyen tensioactivos con un EHL mayor que 10, 11, 12, 13 ó 14. Un ejemplo es el Cremophor EL. En algunas variaciones, el tensioactivo puede ser un tensioactivo polimérico incluyendo PLURONICS® F 108, F127 y F68, y Tetronics. Como se menciona en este documento, algunos disolventes también pueden servir como tensioactivos. Los expertos ordinarios en la técnica encontrarán de rutina identificar qué agentes solubilizantes y tensioactivos pueden usarse para rapamicina dadas las instrucciones de este documento.
Agentes modificantes de la viscosidad
Las formulaciones líquidas que se describen en este documento pueden administrarse o comprenden además un agente modificante de la viscosidad.
Un agente modificante de la viscosidad ilustrativo que puede usarse es el ácido hialurónico. El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano. Se prepara de una secuencia repetitiva de ácido glucurónico y glucosamina. El ácido hialurónico está presente en muchos tejidos y órganos del cuerpo y contribuye a la viscosidad y consistencia de dichos tejidos y órganos. El ácido hialurónico está presente en los ojos, incluyendo el humor vítreo de los ojos y junto con el colágeno contribuye a su viscosidad. Las formulaciones líquidas que se describen en este documento pueden comprender además o ser administrados con ácido hialurónico.
Otros ejemplos de agentes modificantes de la viscosidad incluyen óxidos de polialquileno, glicerol, carboximetilcelulosa, alginato de sodio, quitosán, dextrano, sulfato de dextrano y colágeno. Estos agentes modificantes de la viscosidad pueden ser químicamente modificados.
Otros agentes modificantes de la viscosidad que pueden usarse incluyen carragenano, gel de celulosa, dióxido de silicio coloidal, gelatina, carbonato de propileno, ácido carbónico, ácido algínico, agar, polímeros o carbómeros de carboxivinilo y poliacrilamidas, acacia, goma éster, goma guar, goma arábica, goma gati, goma karaya, tragacanto, terra, pectina, semilla de tamarindo, arabinogalactano de alerce, alginatos, grano de algarrobo, goma de xantano, almidón, veegum, tragacanto, alcohol polivinílico, goma gellan, mezcla de hidrocoloides y povidona. También pueden usarse otros agentes modificantes de la viscosidad conocidos en la técnica, incluyendo carboximetil-celulosa de sodio, alginina, caragenanos, galactomananos, hidropropil-metil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, carboximetil-quitina de sodio, carboximetil-dextrano de sodio, carboximetil-almidón de sodio, goma xantano y zein.
Otros componentes de las formulaciones
Las formulaciones descritas en este documento también pueden comprender varios otros componentes, tales como estabilizantes, por ejemplo. Los estabilizantes que pueden usarse en las formulaciones descritas en este documento incluyen agentes que (1) mejorarán la compatibilidad de los excipientes con los materiales encapsulantes, tal como la gelatina, (2) mejorarán la estabilidad de rapamicina (por ejemplo, prevendrán el crecimiento de cristales de rapamicina), y/o (3) mejorarán la estabilidad de la formulación. Nótese que hay sobrelapamiento entre los componentes que son estabilizantes y los que son disolventes, agentes solubilizantes o tensioactivos y el mismo componente puede adoptar más de un rol.
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determinación de la cantidad eficaz para un sujeto dado dados estos parámetros y las instrucciones de este documento.
Dosis y niveles del tejido
A menos que el contexto indique claramente otra cosa, puede usarse cualquiera de las formulaciones descritas en este documento para administrar la dosis o suministrar los niveles en tejido de cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en este documento a un sujeto que lo necesite. A menos que el contexto indique claramente otra cosa, el sujeto puede ser un sujeto veterinario, mamífero o ser humano. En algunas variaciones, el sujeto es un ser humano.
En algunas variaciones, se administra una cantidad o concentración de un agente terapéutico que es equivalente a una cantidad o concentración de rapamicina. Los expertos en la técnica, basados en las instrucciones de este documento, pueden determinar en qué cantidad o concentración de rapamicina, por ejemplo, administrar el agente terapéutico a varias cantidades o concentraciones a un sistema modelo de la enfermedad, tales como un sistema modelo in vitro o in vivo, y comparar los resultados en el sistema modelo respecto a los resultados de varias cantidades o concentraciones de rapamicina. Los expertos en la técnica, basados en las instrucciones de este documento, también pueden determinar la cantidad o concentración de rapamicina revisando la bibliografía científica para experimentos realizados comparando rapamicina con otros agentes terapéuticos. Ejemplos de referencias científicas con estudios comparativos de rapamicina y otros agentes terapéuticos en enfermedades oculares son Ohia et al., “Effects of steroids and immunosuppressive drugs on endotoxin-uveitis in rabbits”, J. Ocul. Pharmacol. 8(4):295-307 (1992); Kulkarni, “Steroidal and nonsteroidal drugs in endotoxin-induced uveítis”, J. Ocul. Pharmacol. 10(l):329-34 (1994); Hafizi et al., “Differential effects of rapamicina, cyclosporine A and FK506 on human coronary artery smooth muscle cell proliferation and signaling”, Vascul Pharmacol. 41(4-5): 167-76 (2004); y el documento de EE.UU. 2005/0187241.
En algunas variaciones, las enfermedades o afecciones que se describen en este documento son tratadas administrando una cantidad de rapamicina que proporciona una concentración a nivel del tejido en el tejido asociado con la enfermedad o afección que sea equivalente a una concentración de rapamicina de entre aproximadamente 0,001 pg/mg y aproximadamente 20 μg/mg. En algunas variaciones, las enfermedades o afecciones que se describen en este documento se tratan proporcionando una cantidad de rapamicina que proporciona una concentración a nivel del tejido en el tejido asociado con la enfermedad o afección que sea equivalente a una concentración de rapamicina de entre 0,001 ng/ml y 10 mg/ml.
En algunas variaciones, las enfermedades o afecciones que se describen en este documento se tratan proporcionando una cantidad de rapamicina que proporciona una concentración a nivel del tejido en el tejido asociado con la enfermedad o afección que es equivalente a una concentración de rapamicina de entre 0,001 pg/mg y 20 μg/mg, entre 0,001 pg/mg y 1 ng/mg, entre 0,001 pg/mg y 10 ng/mg, entre 0,01 pg/mg y 100 ng/mg, entre 0,01 pg/mg y 10 ng/mg, entre 0,1 pg/mg y 100 ng/mg, entre 1 ng/mg y 1 μg/mg, entre 1 ng/mg y 500 ng/mg, entre 10 n/mg y 400 μg/mg, entre 1 ng/mg y 300 ng/mg, entre 200 ng/mg y 700 ng/mg, entre 500 ng/mg y 1 μg/mg, entre 800 ng/mg y 1,2 μg/mg, o entre 1 μg/mg y 5 μg/mg. En algunas variaciones, el agente terapéutico es rapamicina.
En algunas variaciones, las enfermedades o afecciones que se describen en este documento se tratan proporcionando una cantidad de rapamicina que proporciona una concentración a nivel del tejido en el tejido asociado con la enfermedad o afección que es equivalente a una concentración de rapamicina de entre aproximadamente 0,001 ng/ml y aproximadamente 10 mg/ml, entre 0,01 ng/ml y 1 μg/ml, entre 1 ng/ml y 1 μg/ml, entre 0,01 ng/ml y 100 μg/ml, entre 0,01 ng/ml y 10 ng/ml, entre 0,1 ng/ml y 100 μg/ml, entre 100 ng/ml y 1 μg/ml, entre 1 μg/ml y 500 μg/ml, entre 10 mg/ml y 400 mg/ml, entre 1 μg/ml y 300 μg/ml, entre 200 ng/mg y 700 μg/ml, entre 500 ng/mg y 5 mg/ml, entre 500 μg/ml y 1 mg/ml, o entre 1 mg/ml y 5 mg/ml. En algunas variaciones, el agente terapéutico es rapamicina.
Los expertos en la técnica percibirán que la dosis y la ruta de administración dependen de la enfermedad o trastorno que se trate.
En algunas variaciones, una cantidad eficaz de rapamicina se libera a un sujeto. En algunas variaciones, una cantidad antipermeabilidad eficaz de rapamicina se libera a un sujeto, en algunas variaciones, una cantidad de rapamicina se administra en una formulación que da como resultado una concentración de entre 0,001 pg/mg y 20 μg/mg de rapamicina en un tejido asociado con la enfermedad o trastorno que se trate, prevenga, inhiba, provoque la regresión, o retrase el inicio. En algunas variaciones, se administra una cantidad de rapamicina en una formulación que da como resultado una concentración de entre 0,001 ng/ml y aproximadamente 10 mg/ml en un tejido asociado con la enfermedad o trastorno que se trate, prevenga, inhiba, provoque la regresión, o retrase el inicio.
Los expertos en la técnica, basados en las instrucciones de este documento y revisando la bibliografía científica, pueden determinar la dosificación equivalente en humanos de rapamicina basado en la cantidad o concentración de rapamicina dada a un animal (es decir, un hámster). Dicho método de calcular la dosis equivalente en humanos es
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hámsteres fueron pesados y se les administró de acuerdo con esto. Por ejemplo, un hámster de 100 g en el grupo de dosis de 2 mg/kg fue dosificado intraperitonealmente con 0,2 cc de la suspensión de RAPAMUNE®. A cada grupo de tratamiento le fue administrado intraperitonealmente las cantidades apropiadas de RAPAMUNE® los días1, y de nuevo 1 hora antes del comienzo de la aplicación tópica de VEGF.
Fueron intraperitonealmente administrados 0,5 mL del vehículo de RAPAMUNE® a cada 3 animales. El vehículo de RAPAMUNE® es Phosal 50 PG al 99% obtenido de American Lecitin Co. (Oxford CT) (fosfatidilcolina, propilenglicol, mono-y di-glicéridos, etanol, ácido grasos de soja y palmitato de ascorbilo) y Tween® 80 al 1% obtenido de Sigma-Aldrich (St Louis, MO).
Como grupo de control positivo, a cuatro hámsteres les fue administrado intraperitonealmente un programa de 1 mg/kg de caveolin-1 ("Cav-1) el 1 día antes del estudio de la permeabilidad de la bolsa de la mejilla. Cav-1 es un potente inhibidor de óxido nítrico sintasa endotelial (ONSe). Bucci et al. han mostrado que la inyección IP del péptido de dominio programado de Cav-1 atenuó la pérdida vascular y el edema intersticial global. Nature Medicine 6: 13621367 (2000). Bucci et al. también mostraron que el péptido de dominio programado de Cav-1 suprimió la formación de edema inducida por carragenano y que sus propiedades anti-inflamatorias tuvieron un efecto similar al de la aplicación de dexametasona. Más recientemente también se ha mostrado que caveolin-1 impide la permeabilidad microvascular y la angiogénesis a través de la ruta Akt-eNOS. PNAS 102: 204-209 (2005).
El VEGF era un VEGF 165 recombinante humano, obtenido de R&D Systems (Minneapolis, MN). El VEGF fue aplicado tópicamente vía un puerto lateral para lograr una concentración 10-8 M en la cámara de la bolsa del carrillo del hámster, como se describe también en Aramoto, 2004. Una dosis de VEGF fue aplicada por cada animal en cada grupo de tratamiento, excepto el grupo de vehículo de RAPAMUNE® que no recibió VEGF. La infusión fue restablecida y el efluente fue recogido durante 90 minutos. Las imágenes fueron adquiridas a 10, 20, 30, 33, 35, 40, 50, 60, 70, 80 y 90 minutos después de la administración de VEGF. Las imágenes fueron adquiridas directamente en un ordenador mediante o bien con el programa Universal Visualización's Image-1 o bien con el programa Universal Visualización's MetaMorph.
Los datos de permeabilidad se muestran en la Fig. 1 y en la Tabla 1. "R" se refiere al tratamiento de rapamicina en la leyenda de la figura. A los 90 minutos, el tratamiento con 0,1 mg/kg fue correlacionado con una reducción mayor que el 85% en la permeabilidad promedio respecto al vehículo y el tratamiento con VEGF. A los 90 minutos, el tratamiento con 0,5 mg/kg fue correlacionado con una reducción mayor que el 90% en la permeabilidad promedio respecto al vehículo y al tratamiento con VEGF. A los 90 minutos, el tratamiento con 2 mg/kg de RAPAMUNE® y VEGF fue correlacionado con una reducción mayor que el 30% en la permeabilidad promedio respecto al vehículo y el tratamiento con VEGF. A los 90 minutos, el tratamiento con 10 mg/kg de RAPAMUNE® y VEGF fue correlacionado con una mayor permeabilidad que el tratamiento con solo VEGF.
Por tanto, los datos muestran una mayor permeabilidad de VEGF de la microvasculatura en la bolsa del carrillo del hámster. La rapamicina antagoniza la permeabilidad a dosis muy bajas. A la dosis de 2 mg/kg, la rapamicina continuó antagonizando la permeabilidad inducida por VEGF, pero a un menor grado que las dosis de 0,1 y 0,5 mg/kg. A 10 mg/kg de rapamicina, el efecto antipermeabilidad de la rapamicina fue inhibido.
Análisis estadístico
Debido a que la línea de fondo permaneció constante durante todo el experimento a valores en el intervalo de 3 a 5 unidades IOI, la línea de fondo se sustrajo y los datos de transporte se presentaron como valores de IOI netos. Todos los datos se presentan como el promedio ± la desviación estándar. El análisis estadístico fue realizado usando un análisis único de varianza. Cuando los valores significantes fueron obtenidos, la prueba StudentNewman-Keuls fue aplicada para determinar qué medidas diferían significantemente entre sí. Las diferencias fueron consideradas significantes para valores de P < 0,05.
El inicio del efecto antipermeabilidad de rapamicina fue retrasado comparado con el de Cav-1 y el periodo de retraso fue dependiente de la cantidad de RAPAMUNE® administrada.
En momentos más tardíos del ensayo, la rapamicina fue un agente antipermeabilidad más potente que Cav-1. Sin limitarnos a ninguna teoría, se piensa que los momentos más tardíos son particularmente relevantes en el programa clínico.
Tabla 1 – Datos del estudio de permeabilidad
A
B C D E F G
Tiempo (min)
Vehículo + VEGF (N = 5) 2 mg/kg R + VEGF (N = 5) 10 mg/kg R + VEGF (N = 6) Caveolin 1 mg/kg + VEGF (N = 4) 500 μg/kg R + VEGF (N = 5) + Vehículo solo (N = 3) 100 μg/kg R + VEGF (N = 5)
Promedio
SEM Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM Promedio SEM
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33
5,2 3,3 2 1 11 4,5 0,9 0,5 0,5 0,4 0,5 0,5 2,8 2,2
35
6,7 3,7 1,8 1,1 11,8 3,7 2,5 1,1 1,8 1,8 0,9 0,9 4,1 2,7
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9,4 5,6 5,2 3 21,6 5,5 3,4 1,8 6 3,5 2,3 2,3 8,4 3,4
45
14,8 7,2 14,5 6,3 37,1 10 3,6 1,8 14,9 9,1 3 3 15,1 5,6
50
24,7 6,8 24 8,8 43,1 11,8 5,3 2,9 15,6 9,2 3,2 3,2 17,2 7,4
60
37,5 5,7 34,6 7,7 62,1 15,3 6,8 3,5 9,9 6,3 3,5 3 19,3 8,4
70
54,6 5,2 34,6 5,1 77,2 8,4 10,9 4,4 6,1 5,4 3,4 3,4 17,9 7,8
80
63 4,2 40,2 7,7 84,4 7,8 16,4 9 3,6 2,7 3,4 3,4 9,7 5
90
71,3 7,7 43,5 12,4 78,6 9,1 13,3 7 4 1,1 3,3 3,3 8,7 4,3
En el sacrificio de los animales, las muestras de ambos de los carrillos del hámster fueron obtenidas y congeladas a -80 grados Celsius. Las muestras fueron marcadas como la cantidad de dosis intraperitoneal recibida y si estaban a la derecha (estudiadas con cámara) o a la izquierda. La muestra de tejido completo fue homogeneizada y analizada para medir los niveles de rapamicina por LC/MS. Los resultados se proporcionan en la Tabla 2.
Tabla 2 – Concentración ensayada de rapamicina en bolsa de carrillo de hámster
Dosis
Muestra ID Conc. de homogenizado (ng/mL) Conc. de homogenizado (ng/g) Promedio (ng/g o pg/mg) SEM (ng/g o pg/mg)
0,1mg/kg 37 L 0,510 5,10 7,37 3,09 37 R 1,18 11,8 38 L 0,248 2,48 38 R 0,714 7,14 39 L 0,741 7,41 39 R 1,15 11,5 40 L 0,418 4,18 40 R 0,919 9,19 41 L 0,561 5,61 41 R 0,926 9,26
0,5mg/kg 1 L 1,07 10,7 11,01 10,72 1 R 1,31 13,1 2 L 1,45 14,5 2 R 3,46 34,6 3 L 0,0784 0,784 3 R 0,0805 0,805
Dosis
Muestra ID Conc. de homogenizado (ng/mL) Conc. de homogenizado (ng/g) Promedio (ng/g o pg/mg) SEM (ng/g o pg/mg)
4 L 4 R 5 L 5 R
0,0743 0,272 1,24 1,97 0,743 2,72 12,4 19,7
2mg/kg
18 R 19 L 19 R 21 L 21 R 23 L 23 R 24 L 24 R 4,34 2,00 5,69 4,65 6,91 3,09 7,65 1,25 1,17 43,4 20,0 56,9 46,5 69,1 30,9 76,5 12,5 11,7 40,83 23,85
10mg/kg
13 L 13 R 14 L 14 R 15 L 15 R 25 L 25 R 26 L 26 R 27 L 27 R 4,33 5,76 3,95 4,79 3,93 5,86 8,12 7,27 5,00 5,11 5,64 6,42 43,3 57,6 39,5 47,9 39,3 58,6 81,2 72,7 50,0 51,1 56,4 64,2 55,15 12,86
Vehículo
6 L 6 R 35 L 35 R 36 L 36 R BQL BQL 0,203 0,0559 BQL 0,124 BQL BQL 2,03 0,559 BQL 1,24 1,28 0,74
BQL = límite de cuantificación inferior (0,03 ng/mL). Un factor de dilución de 10 fue aplicado para mostrar estos datos en unidades de ng/g.
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El grupo de tratamiento de 0,1 mg/kg fue correlacionado con un nivel de tejido promedio de 7,37 ng/g de rapamicina en la bolsa del carrillo del hámster. El grupo de tratamiento de 0,5 mg/kg fue correlacionado con un nivel de tejido promedio de 11,01 ng/g de rapamicina en la bolsa del carrillo del hámster. El grupo de tratamiento de 2,0 mg/kg fue correlacionado con un nivel de tejido promedio de 40,83 ng/g de rapamicina en la bolsa del carrillo del hámster. El grupo de tratamiento de 10 mg/kg fue correlacionado con un nivel de tejido promedio de 55,15 ng/g de rapamicina en la bolsa del carrillo del hámster. El grupo de tratamiento control del vehículo fue correlacionado con un nivel de tejido promedio de 1,28 ng/g de rapamicina en la bolsa del carrillo del hámster. Por tanto, las dosis crecientes estaban correlacionadas con mayores niveles de tejido de rapamicina en la bolsa del carrillo del hámster. Además, el control del vehículo reveló alguna formación en el ensayo de concentración de rapamicina.
Ejemplo 2 — Efecto antipermeabilidad de rapamicina en el modelo de la bolsa del carrillo del hámster usando PAF
El efecto antipermeabilidad de rapamicina como respuesta al factor activante de plaquetas (PAF) fue analizado. El protocolo del Ejemplo 1, que usa PAF (1-o-alquil-2-acetil-sn-3-glicero-fosforil-colina; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) en lugar de VEGF, fue realizado, excepto que PAF fue aplicado tópicamente vía un puerto lateral para lograr una concentración de 10-7 M en la cámara de la bolsa del carrillo del hámster. Una dosis de 0,5 mg/kg de RAPAMUNE® fue administrada intraperitonealmente el día 1, y de nuevo 1 hora antes de comenzar la aplicación tópica de PAF. Un control negativo de vehículo solo y un control positivo de vehículo + PAF también fueron usados. Hubo 3 animales por grupo de tratamiento.
Los datos de permeabilidad se muestran en la Fig. 2. "R" se refiere al tratamiento de rapamicina en la leyenda de la figura. El tratamiento de PAF fue correlacionado con un nivel significativamente mayor de permeabilidad que el control de vehículo. El tratamiento con 0,5 mg/kg de rapamicina más PAF fue correlacionado con menor permeabilidad respecto al tratamiento de PAF solo. A los 20 minutos, por ejemplo, el tratamiento con 0,5 mg/kg fue correlacionado con una reducción del 65% en el promedio de permeabilidad respecto al vehículo más el tratamiento de PAF. La rapamicina más el tratamiento de PAF resultó en una menor permeabilidad respecto a los animales tratados con PAF en todo el experimento.
El VEGF es un agente alterador de la permeabilidad asociado con la vasodilatación, mientras que PAF es un agente alterador de la permeabilidad asociado con la vasoconstricción. Los resultados con PAF confirman que la antipermeabilidad es consecuencia de la rapamicina que fueron observados con VEGF.
Ejemplo 3 —Efecto del diámetro arteriolar de rapamicina
El diámetro arteriolar fue medido como la anchura de la columna de sangre epi-iluminada usando un sistema de imágenes MetaMorph. Fueron estudiadas por animal dos o tres arteriolas con diámetro de 20-30 μm. Las medidas del diámetro de la línea de fondo fueron normalizados a un valor de uno. Para cada vaso, el diámetro experimental fue expresado como la proporción del diámetro de la línea de fondo (diámetro luminal relativo). Para comparar el diámetro antes y después de una aplicación agonista, los diámetros fueron medidos en el mismo lugar en las arteriolas de interés.
Los datos de vasodilatación arterial se muestran en las Fig. 3 y Fig. 4. En la Fig. 3, había 3 animales por grupo de tratamiento. El "vehículo R" se refiere al vehículo de rapamicina, como se indica en la leyenda de la figura. El tratamiento de VEGF resultó en un diámetro luminal relativo significativamente mayor según se compara con el tratamiento del vehículo. El pretratamiento con vehículo de rapamicina no causó ningún cambio significativo del diámetro arteriolar. La aplicación tópica de VEGF 10-8 M durante 3 minutos produjo una fuerte vasodilatación. La proporción del diámetro experimental frente al diámetro arteriolar de la línea de fondo aumentó gradualmente y logró su máximo a los 30 min después de la aplicación de VEGF; la proporción del diámetro arteriolar aumentó de 1,0 a 1,46±0,09 (P<0,05). Después del máximo, la proporción del diámetro arteriolar disminuyó gradualmente y alcanzó 80% del valor de la línea de fondo a los 50 min después de la aplicación de VEGF. A los 30 min después de la aplicación de VEGF, 500 μg/kg de rapamicina atenuaron el incremento en el diámetro luminal relativo inducido por VEGF 10-8 M de 1,46±0,09 a 1,09±0,04 (P=0,02; Fig. 3).
La Figura 4 muestra el efecto de 500 μg/kg de rapamicina en la vasoconstricción estimulada con PAF. En la Fig. 4, hubo 3 animales por grupo de tratamiento. Los valores de la línea de fondo del diámetro arteriolar no cambiaron significativamente en un periodo de 30 min. El PAF aplicado tópicamente durante 3 min a 10-7 M produjo una fuerte vasoconstricción. La proporción del diámetro experimental frente al diámetro arteriolar de la línea de fondo cayó entre 1,0 y 0,32±0,02 a los 5 min después de la aplicación tópica de PAF. Al eliminar PAF y con la reinstitución del flujo del infiltrado, la proporción del diámetro arteriolar aumentó gradualmente y logró el -90% del valor de la línea de fondo a los 15 min. El pretratamiento con 500 μg/kg de rapamicina no atenuó la acción vasoconstrictora de PAF.

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