JP3158437B2 - 眼疾患に対するマクロライド化合物の使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、眼疾患に対するマクロライド化合物の新規
用途に関する。さらに詳細には、本発明は、眼疾患、特
にアレルギー性結膜炎に対するマクロライド化合物の新
規用途に関する。

したがって、本発明は上記のような眼疾患の予防また
は治療のためのマクロライド化合物の新規用途を提供す
る。

さらに、本発明はマクロライド化合物を含有する上記
のような眼疾患の予防または治療薬を提供する。

さらにまた、本発明は上記マクロライド化合物を哺乳
動物に投与することからなる上記のような眼疾患の予防
または治療方法を提供する。

本発明で使用されるマクロライド化合物の幾つかは公
知であり、例えばヨーロッパ特許出願公開第0184162号
明細書および国際出願公開WO89/05304号明細書に開示さ
れている。

これら公知のマクロライド化合物としては、ストレプ
トミセス ツクバエンシス（Streptomyces tsukubaensi
s）No.9993（FERM BP−927）またはストレプトミセス
ハイグロスコピカス サブスペシース ヤクシマエンシ
ス（Streptomyces hygroscopicus subsp.yakushimaensi
s）No.7238（FERM BP−928）のようなストレプトミセス
（Streptomyces）属に属する微生物から単離されたFR−
900506、FR−900520、FR−900523およびFR900525などの
醗酵生産物、およびこれらの醗酵生産物から調製された
関連化合物がある。また、上記公知のマクロライド化合
物から常法により新規マクロライド化合物を調製するこ
ともできる。

これらのマクロライド化合物は、就中、移植に対する
拒絶反応、自己免疫疾患、および種々の真菌〔アルペル
ギルス フミガーツス（Aspergills fumigatus）、フザ
リウム オキシスペルム（Fusarium oxysperum）、トリ
コフィトン アステロイデス（Trichophyton asteroide
s）など〕（例えば、J.Antibiotics,XL（９）,1249−12
55,1987）のような病原性微生物による感染症の治療に
用いると示唆されていた。

本発明の発明者らは、意外にも、以下に述べるマクロ
ライド化合物が眼疾患、特にアレルギー性結膜炎、およ
びその他のアレルギー性疾患（食物アレルギー、アレル
ギー性鼻炎など）の予防または治療に有効であることを
見出した。

本発明で使用されるマクロライド化合物は次の一般式
（Ｉ）で表される。

（式中、［R¹およびR²］、［R³およびR⁴］、［R⁵および
R⁶］の隣接する各置換基対は独立して、 ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、または ｂ） それらが結合する隣接炭素原子間の第二の結合を
形成する。

上記定義に加え、R²はアルキル基を表してもよい。

R⁷はＨ、OH、保護された水酸基またはＯ−アルキルを
表すか、あるいはR¹とともに＝Ｏを表してもよい。

R⁸およびR⁹は独立して、ＨまたはOHを表す。

R¹⁰はＨ、アルキル、１またはそれ以上の水酸基で置
換されたアルキル、アルケニル、１またはそれ以上の水
酸基で置換されたアルケニル、または＝Ｏで置換された
アルキルを表す。

ＸはＯ、（H,OH）、（H,H）または−CH₂O−を表す。

ＹはＯ、（H,OH）、（H,H）、Ｎ−NR¹¹R¹²またはＮ−
OR¹³を表す。

R¹¹およびR¹²は独立して、Ｈ、アルキル、アリールま
たはトシルを表す。

R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²²およびR²³
は独立して、Ｈまたはアルキルを表す。

R²⁰およびR²¹は独立してＯを表すか、または独立して
それぞれ（R²⁰a,H）および（R²¹a,H）を表してもよい。
R²⁰aおよびR²¹aは独立して、OH、Ｏ−アルキルまたはOC
H₂OCH₂CH₂OCH₃を表すか、あるいはR²¹aは保護された水
酸基を表す。

さらに、R²⁰aおよびR²¹aは一緒になってエポキシド環
中の酸素原子を表してもよい。

ｎは１、２または３である。

上記定義に加え、Ｙ、R¹⁰およびR²³は、それらが結合
する炭素原子とともにＮ、ＳまたはＯを含む５または６
員複素環を表してもよく、当該複素環は飽和または不飽
和であり、アルキル、水酸基、１またはそれ以上の水酸
基で置換されたアルキル、Ｏ−アルキル、ベンジルおよ
び−CH₂Se（C₆H₅）から選択される１またはそれ以上の
置換基で置換されていてもよい）。

およびその医薬上許容される誘導体。

化合物（Ｉ）の定義の具体例および本発明の好ましい
実施態様を以下に詳述する。

本明細書において使用する「低級」なる語は、特に言
及しないかぎり炭素数１〜６のものを意味する。

好適な「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪
族炭化水素基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシルなどの低級アルキルが挙げられる。

好適な「アルケニル」は、１つの二重結合を有する直
鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、ビ
ニル、プロペニル、ブテニル、メチルプロペニル、ペン
テニル、ヘキセニルなどの低級アルケニルが挙げられ
る。

好適な「アリール」としては、フェニル、トリル、キ
シリル、クメニル、メシチル、ナフチルなどが挙げられ
る。

「保護された水酸基」における保護基の好適な例とし
ては、以下のようなものが挙げられる： 低級アルキルチオメチル基（例えば、メチルチオメチ
ル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロ
ピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメ
チル、ヘキシルチオメチルなど）、より好ましくはC₁−
C₄アルキルチオメチル基、さらに好ましくはメチルチオ
メチルのような１−（低級アルキルチオ）低級アルキル
基； トリ（低級）アルキルシリル基（例えば、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、tert−ブ
チルジメチルシリル、トリ−tert−ブチルシリルなど）
のようなトリ置換シリル基； 低級アルキル−ジアリールシリル基（例えば、メチルジ
フェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジ
フェニルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルな
ど）、より好ましくはトリ（C₁−C₄）アルキルシリルお
よびC₁−C₄アルキルジフェニルシリル基、さらに好まし
くはtert−ブチルジメチルシリルおよびtert−ブチルジ
フェニルシリル；および カルボン酸、スルホン酸またはカルバミン酸から誘導さ
れる脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香族基で
置換された脂肪族アシル基のようなアシル基である。

上記脂肪族アシル基としては、次のような基が挙げら
れる。カルボキシのような適当な置換基を任意に１また
はそれ以上有していてもよい低級アルカノイル基（例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘ
キサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオ
ニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイルな
ど）、低級アルキルのような適当な置換基を任意に１ま
たはそれ以上有していてもよいシクロ（低級）アルコキ
シ（低級）アルカノイル基（例えば、シクロプロピルオ
キシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シク
ロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、
メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリ
ル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキ
サノイルなど）、カンファースルホニル、カルボキシま
たは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１ま
たはそれ以上有する低級アルキルカルバモイル、例えば
カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基（例えば、
カルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカル
バモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキ
シブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイ
ル、カルボキシヘキシルカルバモイルなど）、例えば保
護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基、
例えばトリ（低級）アルキルシリル（低級）アルコキシ
カルボニル（低級）アルキルカルバモイル基（例えば、
トリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイ
ル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカル
バモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピ
ルカルバモイル、tert−ブチルジメチルシリルエトキシ
カルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプ
ロポキシカルボニルブチルカルバモイルなど）などであ
る。

上記芳香族アシル基としては、次のような基が挙げら
れる。ニトロのような適当な置換基を任意に１またはそ
れ以上有していてもよいアロイル基（例えば、ベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイルな
ど）、ハロゲンのような適当な置換基を任意に１または
それ以上有していてもよいアレーンスルホニル基（例え
ば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレ
ンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼ
ンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベン
ゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニルなど）など
である。

上記芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、
次のような基が挙げられる。低級アルコキシおよびトリ
ハロ（低級）アルキルのような適当な置換基を任意に１
またはそれ以上有していてもよいアリール（低級）アル
カノイル基（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル
−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−
２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−
トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルア
セチルなど）などである。

上記のアシル基のうち、好ましいアシル基は、カルボ
キシで任意に置換されていてもよいC₁−C₄アルカノイル
基、シクロアルキル部分に２つの（C₁−C₄）アルキル基
を有するシクロ（C₅−C₆）アルキルオキシ（C₁−C₄）ア
ルカノイル基、カンファースルホニル、カルボキシ（C₁
−C₄）アルキルカルバモイル基、トリ（C₁−C₄）アルキ
ルシリル（C₁−C₄）アルコキシカルボニル（C₁−C₄）ア
ルキルカルバモイル基、１または２のニトロ基を有して
いてもよいベンゾイル、ハロゲン置換ベンゼンスルホニ
ル基、（C₁−C₄）アルコキシおよびトリハロ（C₁−C₄）
アルキル基を有するフェニル（C₁−C₄）アルカノイル基
である。これらの基のうち、最も好ましいアシル基は、
アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシア
セチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベ
ンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホ
ニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２
−フェニルアセチルである。

好適な「Ｎ、ＳまたはＯを含む５または６員複素環」
としては、ピロリル、テトラヒドロフリルなどが挙げら
れる。

R¹〜R¹⁰、R¹⁴〜R²³、Ｘ、Ｙおよびｎの好適な例を次
に挙げる。

R¹およびR²は、それぞれ水素であるか、あるいは結合
して第二の結合を形成する。

R³およびR⁴は結合して第二の結合を形成する。

R⁵およびR⁶は結合して第二の結合を形成する。

R⁷は水素、水酸基、メトキシのようなＯ−低級アルキ
ルまたは保護された水酸基である。

R⁸は水素である。

R⁹は水酸基である。

R¹⁰はメチル、エチル、プロピルまたはアリルであ
る。

R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸およびR¹⁹はそれぞれメチル
である。

R²⁰はオキソまたは［R²⁰a,H］であり、ここでR²⁰aは
水酸基またはメトキシである。

R²¹は［R²¹a,H］であり、ここでR²¹aは水酸基または
保護された水酸基である。

R²³は水素である。

Ｘはオキソ、（H,OH）または（H,H）である。

Ｙはオキソであり、 ｎは１または２である。

化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩は無毒性塩であ
り、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩
など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マ
グネシウム塩など）、アンモニウム塩およびアミン塩
（例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミン塩など）などのような無機または有機塩基との
対応する塩である。

化合物（Ｉ）には、配座異性体、あるいは不斉炭素ま
たは二重結合による光学異性体および幾何異性体のよう
な一対またはそれ以上の立体異性体が存在する。このよ
うな配座異性体および異性体もまた本発明の範囲に包含
される。

特に、最も関心のある化合物は次式で表されるFR−90
0506である。

薬理活性を示す例として、マクロライド化合物（Ｉ）
の薬理試験データを以下に示す。

試験：ラット結膜における受身アナフィラキシーに対す
るFK506の効果 卵白アルブミンに対する希釈ラット抗血清（IgE）50
μｌを、６週齢雄性ウィスター/STラットの両眼瞼結膜
に注入した。２日後、ラットに１％卵白アルブミンおよ
び0.5％エバンスブルーを含有する生理食塩水（3ml/k
g）を静脈内投与して抗原投与した。抗原投与の30分
後、ラットをと殺し、眼組織（眼瞼および眼球）を摘出
した。眼組織から抽出したエバンスブルーの量を測定す
ることによりアナフィラキシー反応の強さを評価した。

抗原投与の５分および15分前（試験１）、または２、
４および６時間前（試験２）に後記実施例２で調製した
試験薬剤（点眼剤）をラットに局所投与した。コントロ
ール群には同様にして担体を投与した。薬効は、コント
ロール群の620nmにおける光学濃度の阻害率（％）で表
した。結果を平均±S.E.で示し、統計分析はDunnettの
多回比較試験によりおこなった。

本発明のマクロライド化合物は、純粋な化合物として
または化合物の混合物として、または好ましくは医薬上
の賦形剤または担体との混合物として投与することがで
きる。

本発明の医薬組成物は、有効成分として本発明のマク
ロライド化合物を外用（局所）、経腸、静脈内、筋肉
内、または非経口投与に適した有機または無機の担体ま
たは賦形剤と共に含有する医薬製剤の形態（例えば、固
形、半固形または液状の形態）で使用することができ
る。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル
剤、点眼剤、坐剤、液剤（例えば、食塩水）、乳剤、懸
濁剤（例えば、オリーブ油）、軟膏およびその他の使用
に適した剤形とするための慣用の無毒性の医薬上許容さ
れる担体と共に製剤化することができる。使用できる担
体としては、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴ
ム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、トリ
ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチ
ン、コロイド状シリカ、バレイショデンプン、尿素およ
びその他の製剤化に適した固形、半固形、または液状の
担体が挙げられ、さらに補助剤、安定化剤、粘稠化剤、
着色剤および香料を使用してもよい。活性な目的化合物
は、疾患の経過または状態に対して所望の効果を生じる
のに十分な有効量を医薬組成物中に含有させる。

本発明の方法を用いて治療することのできる哺乳動物
としては、ウシ、ウマなどの畜産哺乳動物、イヌ、ネ
コ、ラットなどの家庭動物、およびヒトが挙げられる。

ヒトに本発明組成物を適用する場合、外用（局所）投
与することが好ましく、特に点眼剤の形態で適用するこ
とが好ましい。

マクロライド化合物の治療有効量は、治療対象となる
各患者の年齢および状態により異なり、一般に１日用量
約0.0001〜1000mg、好ましくは約0.001〜500mg、より好
ましくは0.01〜100mgの有効成分が疾患の治療のために
投与され、一般に１回平均用量約0.001〜0.01mg、0.2〜
0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、250mgおよび500
mgが投与される。ヒトに長期投与する場合の１日用量
は、約0.1〜0.3mg/kg/日の範囲内とする。

本発明を説明するために以下に実施例を示す。

実施例１ FK506 1g ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（TC−5R） 1g ラクトース 2g クロスカルメロースナトリウム（Ac−Di−Sol） 1g FK506（1g）をエタノール（10ml）に溶解し、この溶
液にヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（TC−5
R）（1g）を加えて懸濁液を調製した。この懸濁液にジ
クロロメタン（5ml）を加えて均一な溶液を調製した。
ラクトース（2g）およびクロスカルメロースナトリウム
（商品名:Ac−Di−Sol,メーカー：旭化成工業社）をこ
の溶液中に均一に懸濁させた後、有機溶媒を蒸発させて
除去した。残留生成物を減圧下で真空乾燥機により10時
間乾燥し、コーヒーミルで２分間粉砕した後、ふるい
（32メッシュ）にかけて、FK506の固体分散組成物（5
g）を得た。この組成物を常法によりカプセルに充填し
て、各カプセルあたり1mgまたは5mgのFK506を含有する
カプセル剤を得た。

実施例２ FK506（微粉末） 1 mg ポリソルベート80 0.5mg ポリビニルアルコール 2.8mg 塩化ベンザルコニウム 0.1mg 塩化ナトリウム 8.6mg pH5.25リン酸緩衝液 全量1mlとする 上記成分を含有する水性懸濁点眼剤を常法に従って調
製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 微生物の受託番号 ＦＥＲＭ ＢＰ−９２８ 早期審査対象出願 前置審査 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/436 C07D 498/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】FK506またはその医薬上許容される塩を有
   効成分として含有するアレルギー性結膜炎の予防薬また
   は治療薬。
2. 【請求項２】局所投与される請求項１記載のアレルギー
   性結膜炎の予防薬または治療薬。
3. 【請求項３】局所投与が点眼投与である請求項２記載の
   アレルギー性結膜炎の予防薬または治療薬。