KR100211085B1 - 활성성분으로 트리사이클릭 화합물을 함유하는 현탁조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 경구 투여제 또는 점안제로 사용될 수 있으며 여러가지 질환을 치료하는데 유용한 FK 506 물질 즉, 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-40아자트리사이클로[22.3.1.44,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온 등과 같은 트리사이클릭 화합물 및 약제학적으로 허용되는 계면 활성제를 함유하는 현탁 조성물에 관한 것이다.

Description

활성성분으로 트리사이클릭 화합물을 함유하는 현탁 조성물 및 그의 제조방법
본 발명은 트리사이클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 미립자와 약제학적으로 허용되는 계면 활성제를 함유하는 현탁 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 현탁 조성물은 경구 투여제 또는 점안제로서 유용하다.
본 발명에서 사용되는 하기 언급되는 일반식(I)의 트리사이클릭 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 면역억제 활성 및 항미생물 활성과 같은 우수한 약물학적 활성을 보유하고 있어 기관 또는 조직 이식에 대한 거부 반응, 이식편 대 숙주 반응, 여러가지 자가면역 질환 및 감염성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용한 것으로 알려져 있다(참조 : 일본국 공개 특허출원 제61(1986)-148181호 및 제 EP-A-0323042호).
특히, FK 506 물질과 유사한 FR 900506 물질, FR 900520 물질, FR 900523 물질 및 FR 900525 물질은 스트렙토마이세스(Streptomyces)속, 특히 스트렙토마이세스 추쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis) 9993 (FERM BP-927) 또는 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 아종 야쿠시마엔시스(Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis 7238 (FERM BP-928)을 발효시킴으로써 생성된다. 특히, 다음 구조식으로 표시되는 FK 506 물질은 우수한 면역억제 활성을 가지고 있어 기관 이식에 대한 거부반응 및 안과학 분야에서의 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
화학명 : 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.44,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온
트리사이클릭 화합물(I)의 주사제 또는 경구용 캅셀제는 이미 연구된 바 잇다. 캅셀제는 용이성의 견지에서 일반적으로 주사제보다 바림직한 제제이지만, 활성 성분의 투여량을 약간씩 조정하기 어렵고 또한 어린이들에게 사용하기에도 쉽지 않다. 따라서, 경구 투여시에 흡수력면에서 우수한 액체 제형의 개발이 요망되고 있다.
본 발명의 트리사이클릭 화합물(I)을 안과학 분야에서 사용할 경우에는 경구 투여, 근육내 주사 또는 정맥내 주사에 따른 전신적인 부작용 발생의 우려가 있다. 따라서, 안과학 분야에서 부작용의 발생을 감소시키고, 보다 적은 투여량으로도 바람직한 목적을 얻을 수 있는 제제로서 국부 투여용 점안제가 바람직하다.
본 발명의 트리사이클릭 화합물(I)은 유기 용매 및 지방 및 지방유에 잘 용해되는 반면 물에는 거의 용해되지 않는다. 따라서 트리사이클릭 화합물(I)은 안과학 분야에서 사용하기 위해서, 일반적인 저용해성 제제와 유사하게 오일상 점안제 또는 안과용 연고제로 제형화시킨다. 그러나, 화합물(I)의 오일상 점안제 또는 안과용 연고제는 트리사이클릭 화합물(I)이 안조직내로 침투하는데 상당이 어렵고 또한 소실성 가시 또는 불쾌감을 동반한다는 단점이 있으므로 비실용적이다.
따라서, 트리사이클릭 화합물(I)을 함유하며 안조직내로의 침투와 상술된 단점이 개선된 점안제의 개발이 강력히 요구되어 왔다.
본 발명은 평균 입자 크기가 5㎛이하인 하기 일반식(I)로 표시되는 트리사이클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 미립자, 및 약제학적으로 허용되는 계면 활성제, 및 임의로 수성 매질을 함유하는 현탁 조성물을 제공한다.
상기 식에서, R1과 R2, R3과 R4또는 R5와 R6의 각 인접 쌍은 각각 독립적으로 (a) 두개의 인접한 수소 원자이거나, (b) 그들이 부착되어 있는 탄소 원자들 사이에서 또다른 결합을 형성할 수 있고 또한, R2는 알킬 그룹이기도 하며; R7은 수소 원자, 하이드록시 그룹, 보호된 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹, 또는 R1과 함께 옥소 그룹을 나타내고; R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시 그룹이며; R10은 수소 원자, 알킬 그룹, 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알케닐 그룹, 또는 옥시 그룹으로 치환된 알킬 그룹이고; X1은 수소 원자 또는 하이드록시 그룹이며, X2는 수소 원자이거나, X1과 X2가 함께는 옥시 그룹 또는 -CH2O-를 나타낼 수도 있으며; Y1은 수소 원자 또는 하이드록시 그룹이고, Y2는 수소 원자이거나, Y1과 Y2가 함께는 옥소 그룹, N-NR11R12또는 N-OR13을 나타낼 수도 있으며; R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 토실 그룹이고; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 그룹이며; R20및 R21은 각각 옥소 그룹이거나 독립적으로(R20 a및 수소 원자) 또는 (R21 a및 수소원자)이고, R20 a및 R21 a는 각각 독립적으로 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹 또는 구조식 -OCH2OCH2CH2OCH3로 표시된 그룹이거나, R21 a는 보호된 하이드록시 그룹이거나, 또는 R20 a와 R20 a가 함께는 에폭시드환중의 산소 원자를 나타낼 수도 있으며; n은 1,2 또는 3의 정수이고; 상기 정의외에, Y1, Y2, R10및 R23의 4개의 그룹은 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 알킬, 하이드록시, 하나이상의 하이드록시로 치환된 알킬, 알콕시, 벤질 및 구조식 -CH2Se(C6H5)의 그룹으로 이루어진 군중에서 선택된 하나이상의 그룹으로 임의 치환되고 포화 또는 불포화된 질소, 황 및/또는 산소-함유 5 또는 6원 헤테로사이클릭환을 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 상기 현탁 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 범주내에 포함된 여러가지 정의의 바람직한 예와 설명은 이하에서 상세히 기술한다.
용어 현탁 조성물은 수성 매질중에 현탁될 수 있는 조성물을 의미한다. 현탁 조성물에는 수성 매질중에 이미 현탁된 조성물과 사용시에 수성 매질에 현탁시키는 조성물이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 저급은 다르게 명시되어 있지 않는 한, 탄소수 1 내지 6의 그룹을 의미한다.
알킬 그룹의 바람직한 예는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 잔기, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등과 같은 저급 알킬 그룹이다.
알케닐 그룹의 바람직한 예는 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 잔기, 예를들면 비닐, 프로페닐, 부테닐, 메틸프로페닐, 펜테닐, 헥세닐 등과 같은 저급 알케닐 그룹이다.
아릴 그룹의 예에는 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐, 메시틸, 나프틸 등이 포함된다.
보호된 하이드록시 그룹에서 바람직한 보호기는 1-(저급 알킬티오)(저급)알킬 그룹, 예를들면 저급 알킬티오메틸 그룹(예 : 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, 헥실티오메틸 등), 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬티오메틸 그룹, 가장 바람직하게는 메틸티오메틸 그룹; 삼치환된 실릴 그룹, 예를들면 트리(저급)알킬실릴(예 : 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 트리-3급-부틸실릴 등) 또는 저급 알킬-디아릴실릴(예 : 메틸디페닐실릴, 에틸디페닐실릴, 프로필디페닐실릴, 3급-부틸디페릴실릴 등), 더욱 바람직하게는 트리(C1-4) 알킬실릴 그룹 및 C1-C4알킬디페닐실릴 그룹, 가장 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴 그룹 및 3급-부틸디페닐실릴 그룹; 또는 아실 그룹, 예를들면 카르복실산, 술폰산 및 르밤산으로부터 유도된 지방족 또는 방향족 아실 그룹, 또는 방향족 그룹에 의해 치환된 지방족 아실 그룹이다.
지방족 아실 그룹의 예는 임의로 카로복시와 같은 적합한 치환체를 하나 이상 갖는 저급 알카노일 그룹, 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 카르복시아세틸, 카르복시프로피오닐, 카르복시부티릴, 카르복시헥사노일 등; 임의로 저급 알킬과 같은 적합한 치환체를 하나 이상 갖는 사이클로(저급)알콕시(저급)알카노일 그룹, 예를들면 사이클로프로필옥시아세틸, 사이클로부틸옥시프로피오닐, 사이클로헵틸옥시부티릴, 멘틸옥시아세틸, 멘틸옥시프로피오닐, 멘틸옥시부티릴, 멘틸옥시펜타노일, 멘틸옥시헥사노일 등; 카르복시 또는 보호된 카르복시와 같은 치환체를 하나 이상 갖는 캄포프술포닐 그룹 또는 저급 알킬카르바모일 그룹, 예를들면 카르복시(저급)알킬카르바모일 그룹(예 : 카르복시메틸카르바모일, 카르복시에틸카르바모일, 카르복시프로필카르바모일, 카르복시부틸카르바모일, 카르복시펜틸카르바모일, 카르복시헥실카르바모일 등), 보호된 카르복시(저급)알킬카르바모일 그룹, 예컨대 트리(저급)알킬실릴(저급)알콕시카르보닐(저급)알킬카르바모일 그룹(예 : 트리메틸실릴메톡시카르보닐에틸카르바모일, 트리메틸실릴에톡시카르보닐프로필카르바모일, 트리에틸실릴에톡시카르보닐프로필카르바모일, 3급 부틸디메틸실릴에톡시카르보닐프로필카르바모일, 트리메틸실릴프로폭시카르보닐부틸카르바모일 등)등이다.
방향족 아실 그룹의 예는 임의로 니트로와 같은 적합한 치환체를 하나이상 갖는 아로일 그룹, 예를들면 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 니트로나프토일 등; 또는 임의로 할로겐과 같은 적합한 치환체를 갖는 아렌술포닐 그룹, 예를들면 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐, 크실렌술포닐, 나프탈렌술포닐, 플루오로벤젠술포닐, 클로로벤젠술포닐, 브로모벤젠술포닐, 요오도벤젠술포닐 등이다.
방향족 그룹에 의해 치환된 지방족 아실 그룹의 예로는 임의로 저급 알콕시 또는 트리할로(저급)알킬과 같은 치환체를 하나이상 갖는 아르(저급)알카로일 그룹, 예를들면 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴, 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸, 2-에틸-2-트리플루오로메틸-2-페닐아세틸, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시-2-페닐아세틸 등이 포함된다.
전술한 아실 그룹중에서 더욱 바람직한 아실 그룹은 임의로 카르복시를 갖는 C1-4알카노일 그룹, 사이클로알킬 부위에 2개의 (C1-4)알킬을 갖는 사일클로(C5-6)알콕시(C1-4)알카노일 그룹, 캄포르술포닐 그룹, 카르복시(C1-4)알킬카르바모일 그룹, 트리(C1-4)알킬실릴(C1-4)알콕시카르보닐(C1-4)알킬카르바모일 그룹, 임의로 1 또는 2개의 니트로 그룹을 갖는 벤조일 그룹, 할로겐을 갖는 벤젠술포닐 그룹, 또는 C1-4알콕시 및 트리할로(C1-4)알킬 그룹을 갖는 페닐(C1-4)알카노일 그룹이다. 이들중에서, 가장 바람직한 것들은 아세틸, 카르복시프로피오닐, 멘틸옥시아세틸, 캄포르술포닐, 벤조일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 요오도벤젠술포닐 및 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸이다.
포화 또는 불포화된 질소, 황 및/또는 산소-함유 5 또는 6원 환에서 헤테로사이클릭 그룹의 예에는 피롤릴 그룹 또는 데트라하이드로푸릴 그룹이 포함된다.
화합물(I)의 약제학적으로 허용되는 염에는 무기 또는 유기 염기와의 염과 같은 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 염, 구체적으로는 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 암모늄염, 또는 트리에틸아민염 또는 N-벤질-N-메틸아민염과 같은 아민염이 포함된다.
본 발명의 트리사이클릭 화합물(I)에 대해서는 비대칭 탄소 원자 및 이중 결합으로 인하여 하나이상의 이형태체 또는, 광학 이성체 및 기하이성체와 같은 입체 이성체가 존재할 수 있고, 이러한 이성체도 역시 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 이해한다.
본 발명에 따르면, 트리사이클릭 화합물(I) 또는 그의 염은 5㎛이하의 평균 크기를 갖는 미립자로서 사용되도록 요구된다. 이러한 입자는 결정형이거나 무정형일 수 있다. 미립자는 바람직하게는 3㎛이하 또는 2㎛이하, 예를들면 0.9㎛, 0.8㎛ 또는 0.7㎛의 평균입자 크기를 갖는다. 이러한 평균입자 크기는 현탁제 형태의 점안제에 사용하기에 바람직한 입자 크기인 75㎛이하(일본 약전의 점안제에 대한 설명 참조) 또는 일반적인 입자 크기인 10㎛이하와 비교하여 상당히 작은 것이다.
본 발명에 사용되는 트리사이클릭 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 미립자는 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.
이는 트리사이클릭 화합물(I) (이하에서는 그의 염도 포함하는 의미이다)을 용매에 용해시키는 단계와 전단계에서 수득된 용액을 침전시키는 단계로 이루어진다. 화합물(I)을 용해시키는데 사용되는 용매에는 화합물(I)을 용해시킬 수 있는 유기 용매, 특히 화합물(I)에 대한 높은 용해성과 물과의 상용성을 갖는 유지 용매, 예를들면 에탄올과 같은 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산 등이 포함된다. 사용되는 용매의 양은 화합물(I)의 양의 3 내지 10배가 바람직하다. 바이온성 계면 활성제와 같은 계면 활성제를 용액에 첨가해야 한다. 계면 활성제는 화합물(I)을 용매에 용해시키기 전에 용매에 첨가할 수 있다. 다른방법으로, 계면 활성제 수용액을 미리 제조할 수도 있다.
계속해서, 수득된 용액에 물을 가한 후, 결정이 침전되도록 격렬히 교반한다. 필요에 따라, 결정을 포함하는 혼합물을 숙성, 농축 및 미립화(예 : 초음파 처리)시킨다. 상기 언급된 혼합물을 최종적으로, 미리 결정된 메쉬(mesh)를 갖는 필러(예 : 0.45㎛의 밀리포어 필터)를 통과시켜 목적하는 입자 크기를 갖는 미립자(일반적으로 미세 결정을 포함한다)를 수득한다. 다른 방법으로는, 혼합물을 미립화 시킨 후 동결 건조시켜 목적하는 입자 크기를 갖는 미립자의 동결건조된 생성물을 수득한다. 동결건조된 생성물에는 계면 활성제도 또한 포함되어 있다.
상기 언급된 미립자 또는 동결건조된 생성물의 제조는 항응고제, 지포제, 등장화제, 완충제, 방부제, 농조화제 등을 적정량 첨가한 후 수행될 수 있다.
본 발명에 사용되는 바람직한 약제학적으로 허용되는 계면 활성제는 비이온성 계면 활성제이다. 이러한 비이온성 계면 활성제의 예는 다음과 같다.
A. 에테르형
폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 폴리머, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 알킬 에테르.
B. 에테르-에스테르형
폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를들면 폴리솔베이트 80(모노올레익 폴리옥시에틸렌 소르비탄) 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르.
C. 에스테르형
폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 바람직하게, 비이온성 계면 활성제는 HLB 9 또는 그 이상이고 인체에 무독성이다. 더욱 바람직한 것은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르이다.
본 발명의 현탁 조성물에서 계면 활성제와 화합물(I)의 중량비는 0.01:1 내지 5:1, 더욱 바람직하게는 0.1:1 내지 1:1이다.
본 발명의 현탁 조성물중의 트리사이클릭 화합물(I)의 농도는 특별히 제한되지는 않지만 수성 매질이 첨가된 현탁액중에서 바람직하게는 0.001 내지 2 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 1 중량%이다. 계면 활성제의 농도는 종류에 따라 달라지며 수성 매질이 첨가된 현탁액중에서 일반적으로는 0.001 내지 1 중량%, 더욱 바람직하게는 0.005 내지 0.2 중량%이다.
필요에 따라, 본 발명의 현탁 조성물은 용액제 또는 점안제에 사용되는 통상적인 첨가제, 예를 들면 항응고제(예 : 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, D-만니톨 등); 지포제(예 : 시메티콘과 같은 실리콘); 등장화제(예 : 염화나트륨 등); 완충제(예 : 붕산, 인산수소나트륨, 인산 이수소 나트륨 등); 방부제(예 : 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 클로로부탄올, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등); 농조화제(예 : 락토오즈, 만니톨, 말토오즈 등과 같은 당류, 히알루론산 또는 나트륨 히알루로네이트, 칼륨 히알루로네이트 등과 같은 히알루론산의 염, 콘드로이틴 술페이트 등과 같은 뮤코폴리사카라이드, 나트륨 폴리아크릴레이트, 카르복시비닐폴리머, 교차-결합된 폴리아크릴레이트 등) 및 그외의 다른 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명의 현탁 조성물은 트리사이클릭 화합물(I) 또는 그의 염의 미립자(평균 입자 크기 : 5㎛이하) 또는 상기에서 언급된 바와 같이 수득된 동결건조된 생성물에, 계면 활성제 또는 그의 수용액(수용액 형태는 트리사이클릭 화합물(I)이 동결건조된 생성물의 형태인 경우에 필요에 따라 사용한다), 및 임의로 항응고제, 지포제, 등장화제, 완충제, 방부제 및/또는 농조화제와 같은 첨가제를 적당량 가한 후, 생성물을 잘 혼합하여 제조할 수 있다.
트리사이클릭 화합물(I)의 안정성의 견지에서, 트리사이클릭 화합물(I) 또는 그의 염은 동일 반응계내에서 수성 매질을 첨가하여 수성 현탁액으로 사용될 수 있는 조성물의 형태인 것이 바람직하다.
트리사이클릭 화합물(I) 또는 그의 염의 치료학적 유효 용량은 각 환자의 연령 및 질환의 종류 또는 중증도에 따라 변하지만, 일반적으로 1일에 0.01 내지 1000, 바람직하게는 1일에 0.1 내지 500, 더욱 바람직하게는 1일에 0.5 내지 100이다. 일반적으로, 트리사이클릭 화합물(I) 또는 그의 염은 1일에 0.5, 1, 5, 10, 50, 100, 250및 500의 평균량으로 투여한다.
트리사이클릭 화합물(I) 또는 그의 염을 함유하는 점안제는 일반적으로 2 내지 3방울씩 1일에 일 내지 수회 눈에 적용한다.
본 발명의 현탁 조성물은 또한 다음 문헌에 기재된 화합물을 사용하여 제조할 수도 있다: EP-A-353678, 일본국 특허 출원 제 평2(1990)-74330호, PCT/GB90/01262, EP-A-413532, PCT/JP91/00314, 영국 특허 출원 제9012963.6호, 영국 특허 출원 제9014136.7호, 영국 특허 출원 제9014681.2호, 영국 특허 출원 제9014880.0호, 영국 특허 출원 제9014881.8호, 영국 특허 출원 제9015098.8호, 영국 특허 출원 제9016115.9호, 영국 특허 출원 제9016693.5호, EP-A-323865, EP-A-349061, EP-A-358508, EP-A-364031, EP-A-364032, EP-A-378317, EP-A-378320, EP-A-378321J, EP-A-388153, EP-A-396399, EP-A-396400, EP-A-399579, EP-A-403242, EP-A-428365, EP-A-356399, GB 2225576 A, EP-A-402931 및 EP-A-427680.
본 발명은 실시예를 참고로 하여 이하에서 설명된다.
[실시예 1]
[FK 506 물질의 미립자의 제조]
FK 506 물질(3g)을 에탄올(15㎖)에 용해시키고, 여기에 10% 경화 폴리옥시에틸렌 피마자유 수용액(HCO-60: Nikko Chemicals Co., Ltd. 제품) 또는 10% 모노올레익 폴리옥시에틸렌 소르비탄 20EO 수용액(폴리소르베이트 80, 레오돌(Reodol) TWO-120: Kao-Atras Co., Ltd. 제품) (각각 6㎖씩)을 교반하면서 적가한다. 그후, 증류수(9㎖)를 25℃에서 서서히 교반하면서 소량씩 적가한다. 또한, 증류수(80㎖)을 빠르게 교반하면서 가한 후, 약 15분동안 더 교반한다. 최종적으로, 증류수(60㎖)를 빠르게 교반하면서 가하여 FK 506 물질의 결정을 침전시키고, 이를 25℃에서 밤새 정치시킨다. 이렇게 하여 수득된 현탁액을 2분동안 초음파 처리하여 분산시키고 감압하에서 0.45㎛의 공극 크기를 갖는 필터(Millipore Co., Ltd. 제품)를 통해 여과하여 FK 506 물질의 습윤 결정(평균 입자 크기 : 0.9㎛)을 수득한다.
다양한 입자 크기의 미립자를 상술한 바와 동일한 방법으로 제조한다.
계속해서, 본 발명의 조제예를 설명한다.
[조제예 1]
FK 506 물질(평균 입자 크기 : 0.8㎛) : 1.0%
폴리옥실 스테아레이트 40(분산제) : 0.05%
벤잘코늄 클로라이드(방부제) : 0.02%
염화 나트륨(등장화제) : 0.288%
포스페이트 완충액(pH 4.5) 100이 되도록 적당량
각 성분을 공지방법에 따라 혼합하여 수성 현탁 점안제를 수득한다.
조제예 2 내지 6의 점안제용 수성 현탁액은 조제예 1과 동일한 방법으로 수득한다.
[조제예 2]
FK 506 물질(평균 입자 크기 : 3.0㎛) : 0.5%
폴리소르베이트 80(분산제) : 0.05%
폴리비닐 알코올(분산제) : 0.28%
클로로부탄올(방부제) : 0.5%
글리세린(등장화제) : 2.47%
포스페이트 완충액(pH 4.5) 100이 되도록 적당량
[조제예 3]
FK 506 물질(평균 입자 크기 : 2.0㎛) : 0.2%
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 에틸 에테르(분산제) : 0.1%
폴리비닐피롤리돈(분산제) : 0.06%
메틸파라벤(방부제) : 0.04%
프로필파라벤(방부제) : 0.02%
글리세린(등장화제) : 2.47%
포스페이트 완충액(pH 5.0) 100이 되도록 적당량
[조제예 4]
FK 506 물질(평균 입자 크기 : 1.5㎛) : 0.1%
폴리소르베이트 80 : 0.05%
폴리비닐 알코올 : 0.28%
벤잘코늄 클로라이드 : 0.02%
염화 나트륨 : 0.280%
포스페이트 완충액(pH 4.5) 100이 되도록 적당량
[조제예 5]
FK 506 물질(평균 입자 크기 : 0.9㎛) : 0.1%
폴리소르베이트 80 : 0.05%
벤잘코늄 클로라이드 : 0.02%
포스페이트 완충액(pH 4.5) 100이 되도록 적당량
[조제예 6]
FK 506 물질(평균 입자 크기 : 0.9㎛) : 0.1%
폴리소르베이트 80 : 0.05%
벤잘코늄 클로라이드 : 0.02%
염화 나트륨 : 0.288%
포스페이트 완충액(pH 4.5) 100이 되도록 적당량
[조제예 7]
FK 506 물질(평균 입자 크기 : 1.0㎛) : 1.0
폴리소르베이트 80 : 1.0
폴리비닐알코올 : 2.8
메틸파라벤 : 0.8
프로필파라벤 : 0.2
시트르산 : 5.0
수산화나트륨
pH 4.5로 조정하기에 적합합 양 정제수
1.0㎖가 되도록 적당량
각 성분들을 통상적인 방법으로 혼합하여 경구용 수성 현탁액을 제조한다.
[조제예 8]
[현탁 조성물]
FK 506 물질(평균 입자 크기 : 1.0㎛) : 50
폴리소르베이트 80 : 25
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(TC-5S) : 150
시메티콘(즉, 디메틸 폴리실록산, 실리콘 지포제) : 2
D-만니톨 : 250
[분산매질]
메틸파라벤 : 40
프로필파라벤 : 10
정제수 50㎖가 되도록 적당량
정제수중의 폴리소르베이트 80의 용액을 에탄올중의 FK 506 물질의 용액에 가한 후, 잘 혼합한다. 생성물에 적당량의 물을 서서히 가하여 FK 506 물질의 결정을 석출시킨다. 생성된 혼합물을 숙성시키고 농축시킨 후, 초음파 처리한다. 혼합물을 정제수중의 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈와 D-만니톨의 용액중에 혼합 및 현탁시킨다. 생성물을 시메티콘이 충진된 용기에 부은 후, 동결 건조시켜 현탁 조성물을 수득한다.
한편, 메틸파라벤과 프로필파라벤을 정제수에 용해시켜 분산 매질을 수득한다. 수성 현탁액은 필요에 따라, 상술한 현탁 조성물에 상기 분산매질을 가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 효과는 실험예를 참고로 하여 이하에서 설명된다.
1. 점안제 사용에 대한 흡수 시험
[시험 점안제]
점안제(1) . . . . 조제예 5에서 수득된 점안제
[시험방법]
시험 점안제를 8 내지 10 주된 수컷 SD-쥐(체중 : 275 내지 405g)의 양쪽 눈에 5분 간격으로 10㎕씩 5회 투여한다. 1시간후, 쥐를 두 눈을 적출시키기 위해 출혈시켜 죽인다. 적출된 눈의 각막 및 망막 및 맥락막에서의 FK 506 물질의 농도를 공지의 효소 면역시험법(예 : 일본국 공개 특허 공보 제 평1-92659호에 기재된 간접 방법)에 따라 측정한다.
그 결과는 표 1 및 2에 제시되어 있다. 농도는 평균치 ±평균치의 표준오차로 나타낸다.
2. 경구 투여에 대한 흡수 시험
[시험 경구용 약제]
조제예 7에서 수득된 수성 현탁액을 사용한다.
[시험방법]
상기 언급된 경구용 약제를 FK 506 물질의 농도가 0.064/㎖이 되도록 정제수로 희석시킨다. 생성물을 6마리의 시노몰거스(cynomolgus) 원숭이에게 경구 투여한다(0.32/).
전체 혈액중의 FK 506 물질의 농도를 상술된 효소 면역시험법에 따라 투여 0.5, 1, 2, 4 및 6시간 후에 측정한다.
그 결과는 표 3에 제시되어 있다. 시험 결과는 평균치 ±표준오차로 나타낸다.
상기의 결과들로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 현탁 조성물은 내부조직내로의 우수한 침투성을 갖는 제제, 특히 경구 투여에 의해 내부조직내로 및 눈에 사용함으로써 안조직내로의 우수한 침투성을 나타내는 제제를 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명은 투여량을 조정하기 쉽고, 안정성, 분산성 및 안조직내로의 침투성이 우수하며 눈에 사용할 수 있고 어린이에게 투여가 용이한 트리사이클릭 화합물(I)의 제제를 제공할 수 있다. 본 발명의 제제는 또한 흡입할 수도 있다.
면역억제 활성, 항미생물 활성 등과 같은 트리사이클릭 화합물(I)의 약물학적 활성의 견지에서 보면, 본 발명의 제제는 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장, 사지, 근육, 신경 등과 같은 기관 또는 조직의 이식에 대한 저항성과 같은 면역-개재된 질환; 골수 이식에 의한 이식편 대 숙주 질환(graft-versus-host diseases); 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 하시모도(Hishimoto) 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 타입 I 당뇨병 등과 같은 자가면역 질환; 및 더나아가 병원성 미생물에 의해 야기된 감염성 질환을 치료 및 예방하는데 유용하다.
더나아가, 본 발명의 제제는 또한 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 또한 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 유천포창, 표피수포증, 담마진, 혈관부종, 맥관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 홍반성 낭창, 여드름 및 원형 탈모증과 같은 염증성 및 과증식성 피부 질환 및 면역학적으로-개재된 질병의 피부 증상; 자가 면역 질환 등과 같은 다양한 안질환(예 : 각결막염, 춘계 결막염, 베세트 병(Behcet's disease)과 관련된 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원추 각막, 각막 상피 변성증, 각막 백반, 안천포창, 무레 궤양(Mooren's ulcer), 공막염, 그레이브스 눈병(Graves' ophthalmopathy), 포그트-고야나기-히라다 증후군(Vogt-koyanagi-Harada Syndrome), 유육종증 등); 천식(예 : 기관지 천식, 알러지성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 진애 천식), 특히 만성 또는 난치성 천식(예 : 말기 천식 및 기도 과민-반응성), 기관지염 등과 같은 상태를 포함하는 가역성 폐쇄성 기도 질환; 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 야기된 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환, 괴사성 소장결장염, 화상과 관련된 장 손상, 류코드리엔 B-개재된 질환과 같은 점막 및 혈관의 염증; 복강 질환, 직장염, 호산구증다성 위장염, 비만세포증, 크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염과 같은 장의 염증/알러지; 위장관으로부터 관계가 먼 증상 발현을 갖는 음식과 관련된 알러지성 질환, 예를들어 편두통, 비염 및 습진; 간질성 신염, 굿파스튜어 증후군(Goodpasture's syndrome), 용혈성-요독성 증후군 및 당뇨성 신증과 같은 신장 질환; 다발성 근염, 귈랑-바레 증후군(Guillain-Barre sydrome), 메니에르 병(Meniere's disease) 및 신경근증과 같은 신경 질환; 갑상선 기능항진증 및 바세도우 병(Basedow's disease)과 같은 내분비 질환; 순수 적혈구 형성부전증, 재생불량성 빈혈, 저형성성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 무과립구증 및 적혈구 생성결여와 같은 혈액 질환; 골다공증과 같은 골 질환; 유육종증, 페섬유증 및 특발성 간질성 폐렴과 같은 호흡기 질환; 피부근염, 심상백반, 심상어린선, 광알러지성 민감성 및 피부 T 세포 임파종과 같은 피부 질환; 동맥경화증, 죽상 동맥경화증, 대동맥염 증후군, 결절성 다발성동맥염 및 심근증과 같은 순환계 질환; 공피증, 베게너 육아종증(Wegener's granuloma) 및 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)과 같은 콜라겐 질환; 지방 과다증; 호산성 근막염; 치은, 치근막, 치조골, 치아 백악질의 손상과 같은 치주위의 질환; 사구체 신염과 같은 신증후군; 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증; 근육 이영양증; 농피증 및 세자리 증후군(Sezary's syndrome); 활성 산소-개재된 질환, 예를들어 보존, 이식 또는 허혈성 질환(예 : 혈전증, 심근경색)시에 일어나는 기관(예 : 심장, 간, 신장, 소화관)의 허혈-재관류 손상과 같은 기관 손상 : 내독소-쇼크, 가막성 대장염, 약물 또는 방사선에 의해 야기된 대장염과 같은 장 질환 : 허혈성 급성신부전, 만성 신부전과 같은 신장 질환 : 폐-산소 또는 약물(예 : 파라코드(paracort), 블레오마이신)에 의해 야기된 중독증, 폐암, 폐기종과 같은 폐 질환 : 백내장, 철증, 망막염, 색소성, 노인성 황반 변성, 유리체 반흔, 각막 알칼리 열상과 같은 안질환 : 다형 홍반, 선형 IgA 수포성 피부염, 시멘트 피부염과 같은 피부염 : 및 치은염, 치근막염, 패혈증, 췌장염, 또는 환경 공해(예 : 대기오염), 노화, 발암물질, 암전이, 고산병에 의해 야기된 질환과 같은 다른 질환들; 히스타민 또는 류코트리엔 C분비에 의해 야기된 질환 등을 치료 및 예방하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 활성 성분은 간 재생 활성 및/또는 간 세포의 비대증 및 증식을 자극하는 활성을 가진다. 따라서, 본 발명의 제제는 면역원성 질환(예 : 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변 및 경화성 담관염으로 이루어진 그룹과 같은 만성 자가면역 간 질환), 부분적인 간 절제, 급성 간 괴사(예 : 독소에 의해 야기된 괴사, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 산소 결핍증), B형 바이러스성 감염, 비-A/비-B형 간염, 간경변, 및 전격성, 간부전, 후발성 간부전 및 만성상 급성(acute-on-chronic) 간부전(만성 간질환상의 급성 간부전) 등의 간부전과 같은 간 질환을 치료 및 예방하는데 유용하다.
더 나아가, 본 발명의 제제는 화학요법 효과의 증대 활성, 사이토메갈로바이러스(Cytomegalovirus) 감염의 예방 또는 치료 활성, 소염 활성 등과 같은 그의 유용한 약제학적 활성 때문에 다양한 질환에 유용하다.

Claims (9)

  1. 평균 입자 크기가 5㎛이하인 하기 일반식(I)의 트리사이클릭 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 미립자; 약제학적으로 허용되는 계면 활성제; 및 임의로 수성 매질을 함유하는 현탁 조성물.
    상기 식에서, R1과 R2, R3과 R4또는 R5와 R6의 각 인접 쌍은 각각 독립적으로 (a) 두개의 인접한 수소 원자이거나, (b) 그들이 부착되어 있는 탄소 원자들 사이에서 또다른 결합을 형성할 수 있고 또한, R2는 알킬 그룹이기도 하며; R7은 수소 원자, 하이드록시 그룹, 보호된 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹, 또는 R1과 함께 옥소 그룹을 나타내고; R8및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시 그룹이며; R10은 수소 원자, 알킬 그룹, 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알케닐 그룹, 또는 옥시 그룹으로 치환된 알킬 그룹이고; X1은 수소 원자 또는 하이드록시 그룹이며, X2는 수소 원자이거나, X1과 X2가 함께는 옥시 그룹 또는 -CH2O-를 나타낼 수도 있으며; Y1은 수소 원자 또는 하이드록시 그룹이고, Y2는 수소 원자이거나, Y1과 Y2가 함께는 옥소 그룹, N-NR11R12또는 N-OR13을 나타낼 수도 있으며; R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 토실 그룹이고; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 그룹이며; R20및 R21은 각각 옥소 그룹이거나 독립적으로(R20 a및 수소 원자) 또는 (R21 a및 수소원자)이고, R20 a및 R21 a는 각각 독립적으로 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹 또는 구조식 -OCH2OCH2CH2OCH3으로 표시된 그룹이거나, R21 a은 보호된 하이드록시 그룹이고, 또는 R20 a과 R20 a이 함께는 에폭시드환중의 산소 원자를 나타낼 수도 있으며; n은 1,2 또는 3의 정수이고; 상기 정의외에, Y1, Y2, R10및 R23의 4개의 그룹은 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 알킬, 하이드록시, 하나이상의 하이드록시로 치환된 알킬, 알콕시, 벤질 및 구조식 -CH2Se(C6H5)의 그룹으로 이루어진 군중에서 선택된 하나이상의 그룹으로 임의 치환되고 포화 또는 불포화된 질소, 황 및/또는 산소-함유 5 또는 6원 헤테로사이클릭환을 나타낼 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 계면 활성제가 비이온성 계면 활성제인 현탁 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 비이온성 계면 활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르인 현탁 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 수성 점안제 형태인 현탁 조성물.
  5. 제1 내지 4항중 어느 하나에 있어서, 트리사이클릭 화합물(I)이, R3과 R4또는 R5와 R6의 각 인접 쌍이 각각 독립적으로 그들이 부착되어 있는 탄소 원자들 사이에서 또다른 결합을 형성할 수 있고; R8및 R23이 각각 독립적으로 수소 원자이며; R9가 하이드록시 그룹이고; R10이 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴이며; X1이 수소 원자이고, X2가 수소 원자이거나, X1과 X2가 함께 옥소 그룹을 나타낼 수도 있으며; Y1과 Y2가 함께 옥소 그룹을 나타낼 수 있고; R14, R15, R16, R17, R18, R19및 R22가 각각 독립적으로 메틸이며; R20및 R21이 독립적으로(R20a 및 수소 원자) 또는 (R21a 및 수소 원자)이고, R20a 및 R21a이 각각 하이드록시 그룹 또는 알콕시 그룹이거나, R21a이 보호된 하이드록시 그룹이며; n이 1 또는 2의 정수인 화합물인 현탁 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 트리사이클릭 화합물(I)이, R7이 수소 원자, 하이드록시 그룹 또는 보호된 하이드록시 그룹이고; X1과 X2가 함께 옥소 그룹을 나타낼 수 있으며; R20a이 메톡시이고; R21a이 하이드록시 또는 보호된 하이드록시 그룹인 화합물인 현탁 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 트리사이클릭 화합물(I)이 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온 또는 17-에킬-1,14-이하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트라사이클로로(22.3.104,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온인 현탁 조성물.
  8. 제1항에서 정의한 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을, 이들을 용해시킬 수 있는 유기 용매에 용해시키고; 생성된 용액을 약제학적으로 허용되는 계면 활성제의 수용액과 혼합한 후; 생성된 혼합물에 물을 가하여 트리사이클릭 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 결정화시키고; 필요에 따라, 결정을 함유하는 혼합물을 숙성, 농축 및 미립화시켜 5㎛이하의 평균 입자 크기를 갖는 미립자를 수득한 후, 미립자를 동결 건조시켜 동결 건조된 생성물을 수득하고; 또한 필요에 따라, 동결 건조된 생성물에 수성 매질을 가함을 특징으로 하여 현탁 조성물을 제조하는 방법.
  9. 평균 입자 크기가 5㎛이하인 제1항에서 정의한 트리사이클릭 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 미립자를 약제학적으로 허용되는 계면 활성제와 혼합하고, 필요에 따라, 생성된 혼합물에 수성 매질을 가함을 특징으로 하여 현탁 조성물을 제조하는 방법.
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