KR100237715B1 - 안과질환에 대한 마크로라이드 화합물의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안과질환, 특히 알레르기성 결막염의 예방 또는 치료를 위한 FR-900506 및 그의 관련 화합물과 같은 마크로라이드 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 안과질환에 대한 마크로라이드(macrolide) 화합물의 신규한 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 안과질환, 특히 알레르기성 결막염에 대한 마크로라이드 화합물에 신규한 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 상기 언급한 바와같은 안과질환을 예방 또는 치료하는 마크로라이드 화합물의 신규한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 마크로라이드 화합물을 함유하는, 상기 언급한 바와같은 안과질환의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 포유동물에게 마크로라이드 화합물을 투여하여 상기 언급한 바와같은 안과질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 마크로라이드 화합물중의 일부는 공지되어 있으며, 예를들어 유럽 특허공보 제0184162호 및 국제특허출원 제WO 89/05304호에 기술되어 있다.
이들 공지의 마크로라이드 화합물에는 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스 9993(Streptomyces tsukubaensis No. 9993 : FERM BP-927) 또는 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 서브스페이스 야쿠시마엔시스 7238(Streptomyces hygroscopicus sub-sp. yakushimaensis No. 7238 : FERM BP-928 과 같은 스트렙토마이세스 속에 속하는 미생물로부터 분리된 FR-900506, FR-900520, FR-900523 및 FR-900525 와 같은 발효생성물 및 이들 발효생성물로부터 제조된 관련화합물이 포함된다. 또한, 신규 마이크로라이드 화합물은 상기의 공지된 마크로라이드 화합물로부터 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
이들 마크로라이드 화합물은 특히 이식에 대한 거부반응, 자가면역질환 및 다양한 진균 [아스퍼질러스 후미가투스(Aspergillus fumigatus), 푸사리움 옥시스페룸(Fusarium oxysperum), 트리코파이톤 아스테로이데스(Trichophyton asteroides)등] 과 같은 병원성 미생물에 의해 야기되는 감염성 질환의 치료에 적용된다[참조예: J. Antibiotics, XL(9), 1249-1255, 1987].
본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 이하에 기술하는 마크로라이드 화합물이 안과질환, 특히 알레르기성 결막염 및 또한 음식물 알레르기, 알레르기성 비염과 같은 그밖의 다른 알레르기성 질환의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 밝혀내었다.
본 발명에서 사용되는 마크로라이드 화합물은 하기 일반식(I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 유도체로 나타낼 수 있다.
상기식에서, 인접한 치환체쌍 [R1및 R2], [R3및 R4], [R5및 R6]은 각각 독립적으로 a) 두 개의 인접한 수소원자를 나타내거나, b) 이들이 부착되어 있는 인접한 탄소원자 사이에서 제2의 결합을 형성하며, 상기 언급한 정의 이외에 R2는 또한 알킬 그룹을 나타낼 수도 있으며; R7은 H, OH, 보호된 하이드록시 또는 O-알킬을 나타내거나, R1과 함께 =O 를 나타낼 수도 있고; R8및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 OH 를 나타내며; R10은 H, 알킬, 하나 또는 그 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 하나 또는 그 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 알케닐, 또는 =O 에 의해 치환된 알킬을 나타내고; X 는 O, (H, OH), (H, H) 또는 -CH2O- 를 나타내며; Y 는 O, (H, OH), (H, H), N-NR11R12또는 N-OR13을 나타내고; R11및 R12는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 토실을 나타내며; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22및 R23은 각각 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내고; R20및 R21은 각각 독립적으로 O 를 나타내거나, 이들은 독립적으로 (Ra 20, H) 및 (Ra 21, H)를 각각 나타낼 수도 있으며; Ra 20및 Ra 21는 각각 독립적으로 OH, O-알킬 또는 OCH2OCH2CH2OCH3를 나타내거나, Ra 21는 보호된 하이드록시를 나타내고; Ra 20및 Ra 21는 또한 함께, 에폭사이드환중의 산소원자를 나타낼 수 있으며; n 은 1, 2 또는 3 이고; 상기 언급된 정의 이외에도 Y, R10및 R23은 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 포화되거나 불포화될 수 있으며, 알킬, 하이드록시, 하나 또는 그 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 알킬, O-알킬, 벤질 및 -CH2Se(C6H5)중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 N-, S- 또는 O-함유 헤테로사이클릭환을 나타낼 수 있다.
화합물(I)의 정의의 구체적인 예 및 본 발명의 바람직한 수행방법은 이하에 상세히 기술하였다.
본 명세서에 사용된 것으로 용어 "저급"은 달리 지시되지 않는 한, 탄소수 1 내지 6 인 것을 의미한다.
적합한 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 포화 지방족 탄화수소 잔기를 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실등과 같은 저급 알킬이 포함될 수 있다.
적합한 "알케닐"은 하나의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 불포화 지방족 탄화수소 잔기를 의미하며 비닐, 프로페닐, 부테닐, 메틸프로페닐, 펜테닐, 헥세닐 등과같은 저급 알케닐이 포함될 수 있다.
적합한 "아릴"에는 페닐, 톨릴, 크실릴, 큐메닐, 메시틸, 나프틸 등이 포함될 수 있다.
"보호된 하이드록실 그룹"에서 보호그룹의 적합한 예에는 1-(저급 알킬티오)(저급)알킬 그룹, 예를들면 저급 알킬티오메틸 그룹(예: 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, 헥실티오메틸 등), 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬티오메틸 그룹, 가장 바람직하게는 메틸티오메틸; 삼치환된 실릴 그룹, 예를들면 트리(저급)알킬실릴 그룹(예: 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, 3급-부틸-디메틸실릴, 트리-3급-부틸실릴 등); 저급 알킬-디아릴실릴 그룹(예: 메틸디페닐실릴, 에틸디페닐실릴, 프로필디페닐실릴, 3급-부틸-디페닐실릴 등), 더욱 바람직하게는 트리(C1-C4)알킬실릴 및 C1-C4알킬디페닐실릴 그룹, 가장 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴 및 3급-부틸디페닐실릴; 및 아실 그룹, 예를들면 카복실산, 설폰산 또는 카밤산으로부터 유도된 자방족 아실 그룹, 방향족 아실 그룹 및 방향족 그룹에 의해 치환된 지방족 아실 그룹이 포함될 수 있다.
지방족 아실 그룹에는 임의로 카복시와 같은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 저급 알카노일 그룹(예: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 카복시아세틸, 카복시프로피오닐, 카복시부티릴, 카복시헥사노일 등), 임의로 저급 알킬과 같은 하나 또는 그 이상의 적절한 치환체를 가질 수 있는 사이클로(저급)알콕시-(저급)알카노일 그룹(예: 사이클로프로필옥시아세틸, 사이클로부틸옥시프로피오닐, 사이클로헵틸옥시부티릴, 멘틸옥시아세틸, 멘틸옥시프로피오닐, 멘틸옥시부티릴, 멘틸옥시펜타노일, 멘틸옥시헥사노일 등), 캄포설포닐, 카복시 또는 보호된 카복시와 같은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 갖는 저급 알킬카바모일 그룹, 예를들면 카복시(저급)알킬카바모일 그룹(예: 카복시메틸카바모일, 카복시에틸카바모일, 카복시프로필카바모일, 카복시부틸카바모일, 카복시펜틸카바모일, 카복시헥실카바모일 등), 트리(저급)알킬실릴(저급)알콕시카보닐(저급)알킬카바모일 그룹(예: 트리메틸실릴메톡시카보닐에틸카바모일, 트리메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리에틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 3급-부틸디메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리메틸실릴프로폭시카보닐부틸카바모일 등)과 같은 보호된 카복시(저급)알킬카바모일 그룹 등이 포함될 수 있다.
방향족 아실 그룹에는 임의로 니트로와 같은 하나 또는 그이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아로일 그룹(예: 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 니트로나프토일 등), 임의로 할로겐과 같은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)을 가질 수 있는 아렌설포닐 그룹(예: 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐, 크실렌설포닐, 나프탈렌설포닐, 플루오로벤젠설포닐, 클로로벤젠설포닐, 브로모벤젠설포닐, 요오도벤젠설포닐 등)등의 그룹이 포함될 수 있다.
방향족 그룹-치환된 지방족 아실 그룹에는 임의로 저급 알콕시 및 트리할로(저급)알킬과 같은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알카노일 그룹(예: 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴, 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸, 2-에틸-2-트리플루오로메틸-2-페닐아세틸, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시-2-페닐아세틸 등)등의 그룹이 포함될 수 있다.
상기 언급된 아실 그룹들 중에서 더욱 바람직한 아실 그룹은 카복시에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C4알카노일 그룹, 사이클로알킬 부위에 2 개의 (C1-C4)알킬 그룹을 갖는 사이클로(C5-C6) 알킬옥시-(C1-C4)알카노일 그룹, 캄포설포닐, 카복시(C1-C4) 알킬카바모일 그룹, 트리(C1-C4)알킬실릴(C1-C4)알콕시카보닐-(C1-C4)알킬카바모일 그룹, 하나 또는 두 개의 니트로 그룹을 가질 수 있는 벤조일, 할로겐-치환된 벤젠설포닐 그룹, C1-C4알콕시 및 트리할로(C1-C4)알킬 그룹을 갖는 페닐(C1-C4)알카노일 그룹이다. 이들 그룹중에서 가장 바람직한 것은 아세틸, 카복시프로피오닐, 멘틸옥시아세틸, 캄포설포닐, 벤조일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 요오도벤젠설포닐 및 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸이다.
적합한 "5- 또는 6-원 N-, S- 또는 O-함유 헤테로사이클릭 환"에는 피롤릴, 테트라하이드로푸릴 등이 포함될 수 있다.
기호 R1내지 R10, R14내지 R23, X, Y 및 n 의 바람직한 예는 다음과 같다. R1및 R2는 각각 수소를 나타내거나, 결합하여 제2의 결합을 형성하며; R3및 R4는 결합하여 제2의 결합을 형성하고; R5및 R6은 결합하여 제2의 결합을 형성하며; R7은 수소, 하이드록시, 메톡시와 같은 O-저급 알킬 또는 보호된 하이드록시이고; R8은 수소이며; R9은 하이드록시이고; R10은 메틸, 에틸, 프로필 또는 아릴이며; R14, R15, R16, R17, R18및 R19은 각각 메틸이고; R20은 옥소 또는 [Ra 20, H] 이며, 여기에서 Ra 20은 하이드록시 또는 메톡시이고; R21은 [Ra 21, H] 이며, 여기에서 Ra 21는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이고; R23은 수소이며; X 는 옥소, (H, OH) 또는 (H, H) 이고; Y 는 옥소이며; n 은 1 또는 2 이다.
화합물(I)의 약제학적으로 허용되는 염은 비독성 염이며, 알칼리금속염(예를들면 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예를들면 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염 및 아민염(예를들면 트리에틸아민염, N-벤질-N-메틸아민염 등)과 같은 무기 또는 유기 염기와의 상응하는 염 등일 수 있다.
화합물(I)은 비대칭 탄소 또는 이중결합으로 인하여 광학 및 기하 이성체와 같은 한쌍 또는 그 이상의 입체이성체 또는 컨포머(conformers)로 존재할 수 있다. 이러한 컨포머 및 이성체들도 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
특히, 가장 유용한 화합물은 다음 구조식을 갖는 FR-900506 이다(이하에서는 FK 506 이라 칭한다).
약제학적 활성을 나타내는 한예로써, 마크로라이드 화합물(I)의 약물학적 실험 데이타를 이하에 설명한다.
[실험 : 랫트의 결막에 있어서의 수동적 과민증에 대한 FK 506 의 효과]
희석된 랫트의 오브알부민에 대한 항혈청(IgE) 을 50㎕ 의 용량으로 6 주령의 웅성 위스타(Wistar)/ST 랫트의 양쪽 검결막(palpebral conjunctivas)에 주입시킨다. 2 일후에 랫트에게 1% 오브알부민 및 0.5% 에반스 블루(Evans blue)를 함유하는 생리식염수(3㎖/㎏)를 정맥내로 투여한다. 투여한지 30 분후에 랫트를 치사시키고 안 조직(안검 및 안구)을 떼어낸다. 과민반응의 강도는 안 조직으로 부터 추출된 에반스블루의 양을 측정함으로써 평가한다.
하기 실시예 2 에서 제조된 시험약제(점안제)는 오브알부민을 투여하기 5 및 15분(시험 1) 또는 2, 4 및 6 시간(시험 2)전에 랫트에게 국소적으로 투여한다. 대조군에게는 부형제를 마찬가지로 투여한다. 약제의 효과는 대조군의 620㎚ 에서의 흡광도의 억제율 %로서 나타낸다. 결과는 평균치 ± 표준오차(S.E.)로서 나타내었으며 통계학적분석은 듀넷트의 다중비교시험(Dunnett's multiple comparison test)에 의해 수행하였다.
본 발명의 마크로라이드 화합물은 순수한 화합물 또는 혼합물로서 또는 바람직하게는 약제학적 부형제 또는 담체중의 화합물 또는 혼합물로서 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 외부(국소), 장내, 정맥내, 근육내 또는 장관외 투여에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물로서 활성성분인 본 발명의 마크로라이드 화합물을 함유하는 약제학적 제제의 형태, 예를들면 고형, 반고형 또는 액체 형태로 사용될 수 있다. 활성성분은 예를들어 정제, 환제, 캅셀제, 점안제, 좌제, 용액제(예를들면 식염수중의 용액), 유제, 현탁제(예를들면 올리브유중의 현탁제), 연고제 및 그 밖에 사용하기에 적합한 다른 제형에 대해 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합시킬 수 있다. 사용할 수 있는 담체는 물, 글루코즈, 락토즈, 아라비아고무, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 옥수수전분, 케라틴, 콜로이드상 실리카, 감자전분, 우레아 및 제제의 제조에 사용하기에 적합한 고형, 반고형 또는 액체 형태의 다른 담체이며, 그 이외에 보조제, 안정화제, 농조화제 및 착색제 및 향료를 사용할 수도 있다. 목적하는 활성화합물은 약제학적 조성물내에 질병의 진행 또는 증상에 대해 목적하는 효과를 제공하기에 충분한 유효량으로 함유된다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 포유동물에는 암소, 말 등과같은 가축 포유동물, 개, 고양이, 랫트 등과같은 사육동물 및 인간이 포함된다.
본 발명의 조성물을 인간에게 적용하는 경우에는 특히 점안제의 형태로, 외부(국소) 투여에 의해 적용하는 것이 바람직하다.
마크로라이드 화합물의 치료학적 유효량의 용량은 치료할 각 환자의 연령 및 상태에 따라 좌우되며 변화하지만, 질병을 치료하기 위해서는 일반적으로 활성성분 약 0.0001 내지 1000㎎, 바람직하게는 0.001 내지 500㎎, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 100㎎ 의 1일 용량을 투여하며, 일반적으로 약 0.001 내지 0.01㎎, 0.2 내지 0.5㎎, 1㎎, 5㎎, 10㎎, 50㎎, 100㎎, 250㎎ 및 500㎎ 의 평균 1 회 용량이 투여된다. 인간에게 장기간 투여하는 경우에 1 일 용량은 약 0.1 내지 0.3㎎/㎏/일의 범위이다. 다음 실시예는 본 발명은 설명할 목적으로 제시된 것이다.
FK 506 1g
하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2910(TC-5R) 1g
락토즈 2g
크로스카멜로즈 나트륨(Ac-Di-Sol) 1g
FK 506(1g)을 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 여기에 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2910(TC-5R)(1g)을 가하여 현탁액을 제조한다. 이 현탁액에 디클로로메탄(5㎖)을 가하여 균질의 용액을 제조한다. 이 용액에 락토즈(2g) 및 크로스카멜로즈나트륨(상표명: Ac-Di-Sol, 제조원: Asahi Chemical Industry)을 균일하게 현탁시킨 다음, 유기용매를 증발시켜 제거한다. 수득된 생성물을 감압하에서 10 시간동안 진공 건조기(vacuum dryer)로 건조시키고, 커피 분쇄기(coffee mill)로 2 분동안 분쇄한 다음, 체(32 메쉬)에 통과시켜 FK 506 의 고체 분산조성물(5g)을 수득한다. 이 조성물을 통상적인 방식으로 캅셀화시켜 각 캅셀당 FK 506 1㎎ 또는 5㎎ 을 함유하는 캅셀제를 제조한다.
[실시예 2]
FK 506(미세 분말) 1㎖
폴리소르베이트 80 0.5㎎
폴리비닐알콜 2.8㎎
벤잘코늄 클로라이드 0.1㎎
염화나트륨 8.6㎎
인산염 완충액(pH 5.25)을 가하여 1㎖ 로 만든다.
통상적인 방식으로 상기 언급된 성분들을 함유하는 수성 현탁점안제를 제조한다.
Claims (2)
- 하기 구조식의 FK506 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 알레르기성 결막염의 예방 또는 치료제:
- 담체 또는 부형제와의 혼합물로 제2항에 정의된 FK506을 함유함을 특징으로 하는, 알레르기성 결막염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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