JPH0560473B2

JPH0560473B2 -

Info

Publication number: JPH0560473B2
Application number: JP60195293A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; Hisashi Takasugi; Takashi Masugi; Hideaki Yamanaka; Koji Kawabata
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-09-28
Filing date: 1985-09-04
Publication date: 1993-09-02
Also published as: JPS61263990A; US4705851A

Description

【発明の詳細な説明】

「産業上の利用分野」この発明は３−ホスホニウムメチル−３−セフ
エム化合物の製造法に関する。さらに詳細には、この発明は３−ヒドロキシメ
チル−３−セフエム化合物から単一工程で３−ホ
スホニウムメチル−３−セフエム化合物を合成す
る新規製造法に関する。すなわち、この発明の目的は新規製造法により
３−ホスホニウムメチル−３−セフエム化合物を
高収量で得ることにある。「従来技術」従来、３−ホスホニウムメチル−３−セフエム
化合物は、３−ヒドロキシメチル−３−セフエム
化合物から３−クロロメチル−３−セフエム化合
物を経由して製造されており、該化合物を高収率
で、さらに工業的により優れた方法で得ることが
望まれていた。「問題点を解決するための手段」この発明の発明者等は鋭意研究の結果、３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフエム化合物から、単一
工程によつて、高収量で３−ホスホニウムメチル
−３−セフエム化合物を製造することに初めて成
功した。この発明の製造法は式：（式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R²はカルボキシ基または保護されたカル
ボキシ基をそれぞれ意味する）で示される３−ヒドロキシメチル−３−セフエム
化合物またはその塩に、トリアリールホスフイン
および沃素を作用させ、式：（式中、R³はアリール基を意味し、R¹および
R²は前と同じ意味）で示される３−ホスホニウムメチル−３−セフエ
ム化合物またはその塩を得ることを特徴とする。この発明の製造法で得られる３−ホスホニウム
メチル−３−セフエム化合物（）は、強い抗菌
活性を有する３−ビニル−３−セフエム化合物の
合成中間体として有用である。この明細書において使用されるR¹，R²および
R³の定義の好適な例および説明を以下詳細に述
べる。この明細書で使用される「低級」なる語は、特
に指示がなければ、炭素原子１〜６個を有する基
を意味する。「保護されたアミノ基」は、ペニシリンおよび
セフアロスポリン化合物で使用される慣用の保護
基であり、さらに詳細には下記のようなアシル
基、例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル
等のモノ（またはジまたはトリ）フエニル（低
級）アルキル基のようなアル（低級）アルキル
基、例えばベンジリデン、サリチリデン等の置換
もしくは非置換ベンジリデン基のような置換もし
くは非置換アル（低級）アルキリデン基等によつ
て置換されたアミノ基が挙げられる。ここで「アシル基」の例としては脂肪族アシル
基、芳香族アシル基、複素環アシル基および芳香
環または複素環で置換された脂肪族アシル基が挙
げられる。脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキ
サノイル等の低級アルカノイル基、例えばメシ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等の
低級アルキルスルホニル基、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカル
ボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えば
アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイル
等の低級アルケノイル基、例えばシクロヘキサン
カルボニル等の（C₃−C₇）シクロアルカンカル
ボニル基等のような飽和または不飽和の、非環式
または環式アシル基が挙げられる。芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、
トルオイル、キシロイル等のアロイル基、例えば
フエニルスルホニル、トシル等のアリールスルホ
ニル基等が挙げられる。複素環アシル基としては、例えばフロイル、テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チア
ゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、
テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニル基
等が挙げられる。芳香環で置換された脂肪族アシル基としては、
例えばフエニルアセチル、フエニルプロピオニ
ル、フエニルヘキサノイル等のフエニル（低級）
アルカノイル基のようなアル（低級）アルカノイ
ル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フエネ
チルオキシカルボニル等のフエニル（低級）アル
コキシカルボニル基のようなアル（低級）アルコ
キシカルボニル基、例えばフエノキシアセチル、
フエノキシプロピオニル等のフエノキシ（低級）
アルカノイル基のようなアリールオキシ（低級）
アルカノイル基などが挙げられる。複素環で置換された脂肪族アシル基としては、
チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリ
ルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾリル
アセチル、チアジアゾリルアセチル、チエニルプ
ロピオニル、チアジアゾリルプロピオニル等が挙
げられる。これらのアシル基はさらに、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の低級アルキル基、例えば塩素、
臭素、沃素、フツ素等のハロゲン、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の低
級アルコキシ基、例えばメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキ
ルチオ基、ニトロ基、カルボキシ基、後述するよ
うな保護されたカルボキシ基、アミノ基、上述し
たような保護されたアミノ基、例えばカルボキシ
メトキシイミノ等のカルボキシ（低級）アルコキ
シイミノ基、例えばメトキシカルボニルメトキシ
イミノ等の保護されたカルボキシ（低級）アルコ
キシイミノ基等のような１個以上の適当な置換基
で置換されていてもよく、そのような置換基を有
するアシル基の好ましい例としては、例えばクロ
ロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル等のモノ（またはジま
たはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基、例えば
クロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキシカ
ルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルコキシカルボニル基、例えばニトロベン
ジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカ
ルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニル等
のニトロ（またはハロまたは低級アルコキシ）フ
エニル（低級）アルコキシカルボニル基、例えば
５−アミノ−５−カルボキシペンタノイル等のア
ミノおよびカルボキシ置換低級アルカノイル基、
例えば５−ベンゾイルアミノ−５−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルペンタノイル等の保護された
アミノおよび保護されたカルボキシ置換低級アル
カノイル基等が挙げられる。「保護されたカルボキシ基］としては、ペニシ
リンまたはセフアロスポリン化合物の３位または
４位に常用されるエステル化されたカルボキシ基
が挙げられる。「エステル化されたカルボキシ基」における
「エステル部分」の例としては、例えばメチルエ
ステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ
ソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエ
ステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエス
テル等の低級アルキルエステル、例えばビニルエ
ステル、アリルエステル等の低級アルケニルエス
テル、例えばエチニルエステル、プロピニルエス
テル等の低級アルキニルエステル、例えばメトキ
シメチルエステル、エトキシメチルエステル、イ
ソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチ
ルエステル、１−エトキシエチルエステル等の低
級アルコキシ（低級）アルキルエステル、例えば
メチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエ
ステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピ
ルチオメチルエステル等の低級アルキルチオ（低
級）アルキルエステル、例えば２−ヨードエチル
エステル、２，２，２−トリクロロエチルエステ
ル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）
アルキルエステル、例えばアセトキシメチルエス
テル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチ
リルオキシメチルエステル、イソブチリルオキシ
メチルエステル、バレリルオキシメチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノ
イルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチ
ルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエス
テル、１−アセトキシプロピルエステル等の低級
アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、
例えばメシルメチルエステル、２−メシルエチル
エステル等の低級アルキルスルホニル（低級）ア
ルキルエステル、例えばベンジルエステル、４−
メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジル
エステル、フエネチルエステル、ベンズヒドリル
エステル、トリチルエステル、ビス（メトキシフ
エニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベ
ンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第
三級ブチルベンジルエステル等の１個以上の適当
な置換基を有していてもよいモノ（またはジまた
はトリ）フエニル（低級）アルキルエステルのよ
うな１個以上の置換基を有していてもよいアル
（低級）アルキルエステル、例えばフエニルエス
テル、トリルエステル、第三級ブチルフエニルエ
ステル、キシリルエステル、メシチルエステル、
クメニルエステル、サリチルエステル等の１個以
上の適当な置換基を有していてもよいアリールエ
ステル、例えばフタリジルエステル等の複素環エ
ステル等が挙げられる。「アリール基」の例としては、例えばフエニ
ル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル等が
挙げられる。原料化合物（）および目的化合物（）の好
適な塩としては、塩基との塩および酸付加塩が挙
げられ、塩基との塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属
塩、アンモニウム塩等の無機塩基との塩、例えば
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、
エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩が、また
酸付加塩としては例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えば蟻酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機
カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩等
が挙げられる。この発明の製造法は次の反応式で示すことがで
きる。

【表】（式中、R¹，R²およびR³はそれぞれ前と同じ
意味）この発明の製造法において使用されるトリアリ
ールホスフインおよび沃素の量は特に限定されな
い。しかしながら、目的化合物（）を高収量で
得るためには、原料化合物（）に対して好まし
くは等モル量またはそれ以上、さらに好ましくは
２モル当量または２モル当量より若干過剰のトリ
アリールホスフインを使用し、また等モル量また
は等モル量より若干過剰の沃素を使用して反応を
行うのがよい。この製造法はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のようなこの反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒またはこれらの混合溶
媒中で行うことができる。この製造法の反応温度は特に限定されないが、
冷却下から常温の範囲で反応を行うのが好まし
く、この温度範囲が目的とする３−ホスホニウム
メチル−３−セフエム化合物の工業的製造に非常
に有利である。「発明の効果」この発明の製造法によつて、３−ホスホニウム
メチル−３−セフエム化合物（）が単一工程
で、しかも高収率で得られる。この目的化合物
（）は例えば、次の反応式で示すように、強い
抗菌活性を有する３−ビニル−３−セフエム化合
物の合成中間体として有用である。

【表】 ↓

【表】上記反応式の第二工程および第三工程におい
て、化合物(B)を製造する際化合物（）を単離し
てもしなくても化合物（）から製造することが
でき、工業的には化合物（）を単離、精製せず
に一つの反応器中でこれらの工程を行うのが好ま
しい。このようにして得られる最終化合物(E)は強い抗
菌活性を有し、特に経口用抗菌剤として有用であ
る。「実施例」以下この発明を実施例に従つて説明する。実施例１（6R，7R）−３−ヒドロキシメチル−８−オ
キソ−７−サリチリデンアミノ−５−チア−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−
カルボン酸ベンズヒドリル（33ｇ）およびトリフ
エニルホスフイン（37.2ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（90ml）溶液に、沃素（19.5ｇ）の
テトラヒドロフラン（30ml）溶液を15℃で滴下
し、15分間攪拌する。反応混液をイソプロピルア
ルコール（1200ml）に注加し、２時間攪拌する。
析出する結晶を濾取して、（6R，7R）−２−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−８−オキソ−７−
サリチリデンアミノ−５−チア−１−アザビシク
ロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イルメチル
−トリフエニル−ホスホニウムヨーダイドをほぼ
定量的収量で得る。 IR（ヌジヨール）：1780，1715，1620，1250cm^-1 NMR（DMSO，δ）：3.5−3.9（2H，ｍ），4.8−
5.6（2H，ｍ），5.61（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.83
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.30（1H，ｓ），6.8−
8.2（29H，ｍ），8.88（1H，ｓ），12.16（1H，ｓ）この生成物をジクロロメタン（600ml）に溶解
した後イソプロピルアルコール（150ml）、次いで
36％ホルムアルデヒド水溶液（150ml）を、20％
炭酸カリウム水溶液でPH値を8.5〜8.7に保ちなが
ら加える。23〜25℃で２時間攪拌後、有機層を分
取し、水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
濃縮する。濃縮液を氷冷下２時間放置し、沈殿し
た生成物を瀘取し、イソプロピルアルコールおよ
び石油エーテルで洗浄して、（6R，7R）−８−オ
キソ−７−サリチリデンアミノ−３−ビニル−５
−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２
−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリル（17.1
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1770，1710，1620，1580（ｓ）
cm^-1 実施例２（6R，7R）−３−ヒドロキシメチル−８−オ
キソ−７−サリチリデンアミノ−５−チア−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−
カルボン酸ベンズヒドリル（312ｇ）およびトリ
フエニルホスフイン（360ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（940ml）混液に、沃素（190ｇ）
を攪拌下温度を20℃以下に保ちながら小量ずつ分
割して加え、次いで反応混合物を同条件で40分間
攪拌して、（6R，7R）−２−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−８−オキソ−７−サリチリデンア
ミノ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オ
クト−２−エン−３−イルメチル−トリフエニル
−ホスホニウムヨーダイドを含む溶液を製造す
る。ジクロロメタン（4.5）および36％ホルムア
ルデヒド水溶液（１）からなる混液に攪拌下、
水酸化ナトリウム水溶液でPH8.5〜9.0に調整しな
がら上記で得られた溶液を滴下する。25〜30℃で
45分間攪拌後、反応液を塩酸でPH7.0〜7.5に調整
して水洗する。有機層を分取し、濃縮して1/3容
とする。この濃縮液にメタノール（２）を加
え、沈殿する結晶を瀘取し、メタノール（600ml）
で洗浄後、真空乾燥して、（6R，7R）−８−オキ
ソ−７−サリチリデンアミノ−３−ビニル−５−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−
エン−２−カルボン酸ベンズヒドリル（200ｇ）
を得る。実施例３トリフエニルホスフイン（11.6ｇ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（40ml）溶液に、沃素
（5.1ｇ）を氷冷攪拌下に加える。５℃で30分間攪
拌後、これに（6R，7R）−３−ヒドロキシメチ
ル−８−オキソ−７−ベンゾイルアミノ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ベンズヒドリルを加え、この
混液を５℃で30分間、25℃でさらに30分間攪拌す
る。反応液をジクロロメタンと水の混液に注ぎ、
有機層を分取して水洗し、濃縮して、（6R，7R）
−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−８−オ
キソ−７−ベンゾイルアミノ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イ
ルメチル−トリフエニル−ホスホニウムヨーダイ
ドを含む溶液を得る。この溶液に36％ホルムアルデヒド水溶液（50
ml）および水（50ml）を加えた後20％炭酸カリウ
ム水溶液でPH8.5〜8.7に調整する。20〜25℃で２
時間攪拌後、反応混合物にイソプロピルアルコー
ル（100ml）を加え、氷冷下で１時間攪拌する。
沈殿する生成物を瀘取し、イソプロピルアルコー
ルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、
（6R，7R）−８−オキソ−７−ベンゾイルアミノ
−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベン
ズヒドリル（4.9ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3340，1790，1720，1653cm^-1 実施例４トリフエニルホスフイン（7.1ｇ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（50ml）溶液に、沃素
（3.1ｇ）を氷冷攪拌下に加える。５℃で30分間攪
拌後、（6R，7R）−３−ヒドロキシメチル−８−
オキソ−７−（５−ベンゾイルアミノ−５−ベン
ズヒドリルオキシカルボニルペンタノイルアミ
ノ）−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オク
ト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリル
（10ｇ）を加え、次いで５℃で15分間、25℃でさ
らに20分間攪拌する。反応混合物をジクロロメタ
ンと水の混液に注ぎ、有機層を分取した後水洗
し、濃縮して、（6R，7R）−２−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−８−オキソ−７−（５−ベン
ゾイルアミノ−５−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニルペンタノイルアミノ）−５−チア−１−アザ
ビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル
メチル−トリフエニル−ホスホニウムヨーダイド
を含む溶液を得る。この溶液に36％ホルムアルデヒド水溶液（30
ml）および水（50ml）を加え、20％炭酸カリウム
水溶液でPH8.5〜8.7に調整する。25℃で1.5時間攪
拌後、反応混合物にメタノール（50ml）を加え、
氷冷下で１時間攪拌する。沈殿する生成物を瀘取
し、メタノールおよびジイソプロピルエーテルで
洗浄して、（6R，7R）−８−オキソ−７−（５−
ベンゾイルアミノ−５−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルペンタノイルアミノ）−３−ビニル−５
−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２
−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリル（5.1ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3300，1770，1730，1710，
1650cm^-1。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R²はカルボキシ基または保護されたカル
ボキシ基をそれぞれ意味する）で示される３−ヒドロキシメチル−３−セフエム
化合物またはその塩に、トリアリールホスフイン
および沃素を作用させ、一般式（式中、R¹およびR²は前と同じ意味であり、
R³はアリール基を意味する）で示される３−ホスホニウムメチル−３−セフエ
ム化合物またはその塩を得ることを特徴とする３
−ホスホニウムメチル−３−セフエム化合物また
はその塩の製造法。２トリアリールホスフインの量が化合物（）
に対して２モル当量以上である特許請求の範囲第
１項記載の製造法。