JPH05194385A - 薬 剤 - Google Patents
薬 剤Info
- Publication number
- JPH05194385A JPH05194385A JP4237273A JP23727392A JPH05194385A JP H05194385 A JPH05194385 A JP H05194385A JP 4237273 A JP4237273 A JP 4237273A JP 23727392 A JP23727392 A JP 23727392A JP H05194385 A JPH05194385 A JP H05194385A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- methanol
- methoxy
- trifluorobutylcarbamoyl
- ylmethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な物理的形状のカルバモイル誘導体とそ
の製造方法とを提供すること。 【構成】 結晶形であり、２θ＝１４．０，１９．４，
２２．０，２２．４及び２４．７゜に固有ピークを示す
Ｘ線粉末回折パターンを有し、他の物理的形状を実質的
に含まない、（Ｒ）−３−メトキシ−４−［１−メチル
−５−（２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチル
カルバモイル）インドル−３−イルメチル］−Ｎ−（２
−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミドの物理的形
状、この形状の製造方法及びこの形状を含む薬剤組成
物。 【効果】 この化合物は例えば喘息のような疾患の治療
に有用なロイコトリエンのアンタゴニストである。
の製造方法とを提供すること。 【構成】 結晶形であり、２θ＝１４．０，１９．４，
２２．０，２２．４及び２４．７゜に固有ピークを示す
Ｘ線粉末回折パターンを有し、他の物理的形状を実質的
に含まない、（Ｒ）−３−メトキシ−４−［１−メチル
−５−（２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチル
カルバモイル）インドル−３−イルメチル］−Ｎ−（２
−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミドの物理的形
状、この形状の製造方法及びこの形状を含む薬剤組成
物。 【効果】 この化合物は例えば喘息のような疾患の治療
に有用なロイコトリエンのアンタゴニストである。
Description
【０００１】本発明は新規な薬剤に関する。さらに詳し
くは、本発明は新規な物理的形状（ｐｈｙｓｉｃａｌ
ｆｏｒｍ）のカルバモイル誘導体、その製造方法及びそ
れを含む薬剤組成物に関する。
くは、本発明は新規な物理的形状（ｐｈｙｓｉｃａｌ
ｆｏｒｍ）のカルバモイル誘導体、その製造方法及びそ
れを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】ヨーロッパ特許出願公開第４３２９８４
（Ａ２）号は化合物（Ｒ）−３−メトキシ−４−［１−
メチル−５−（２−メチル−４，４，４−トリフルオロ
ブチルカルバモイル）インドル−３−イルメチル］−Ｎ
−（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド（以
下においては、「化合物」と称する）、その製造方法及
びそれを含む薬剤組成物を開示する。「化合物」はロイ
コトリエンとして知られる１種以上のアラキドン酸代謝
産物の薬理作用のアンタゴニストであると報告されてお
り、それ故、ロイコトリエンが関与する疾患の治療、例
えばアレルギー疾患もしくは炎症性疾患の治療、又は内
毒素性もしくは外傷性ショック状態の治療に有用であ
る。
（Ａ２）号は化合物（Ｒ）−３−メトキシ−４−［１−
メチル−５−（２−メチル−４，４，４−トリフルオロ
ブチルカルバモイル）インドル−３−イルメチル］−Ｎ
−（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド（以
下においては、「化合物」と称する）、その製造方法及
びそれを含む薬剤組成物を開示する。「化合物」はロイ
コトリエンとして知られる１種以上のアラキドン酸代謝
産物の薬理作用のアンタゴニストであると報告されてお
り、それ故、ロイコトリエンが関与する疾患の治療、例
えばアレルギー疾患もしくは炎症性疾患の治療、又は内
毒素性もしくは外傷性ショック状態の治療に有用であ
る。
【０００３】ヨーロッパ特許出願公開第４３２９８４号
の実施例２と３に「化合物」の製造方法が記載されてい
る。実施例２では、「化合物」は塩酸水溶液からの沈殿
によって白色固体として得られている。実施例３では、
「化合物」はエタノールとアセトンとの混合物からの結
晶化によって白色結晶固体として得られている。
の実施例２と３に「化合物」の製造方法が記載されてい
る。実施例２では、「化合物」は塩酸水溶液からの沈殿
によって白色固体として得られている。実施例３では、
「化合物」はエタノールとアセトンとの混合物からの結
晶化によって白色結晶固体として得られている。
【０００４】２実施例の生成物に対してＸ線分析を行っ
ている。この分析は２生成物が「化合物」の異なる物理
的形状であることを示している。特に、実施例２の生成
物（以下では、Ａ形と呼ぶ）は非晶質である。これのＸ
線スペクトルは識別可能なピークを有さない。しかし、
実施例３の生成物（以下では、Ｂ形と呼ぶ）は結晶質で
ある。これのＸ線スペクトルは２θ＝１３．４と１７．
６゜に明確なピークを有する。
ている。この分析は２生成物が「化合物」の異なる物理
的形状であることを示している。特に、実施例２の生成
物（以下では、Ａ形と呼ぶ）は非晶質である。これのＸ
線スペクトルは識別可能なピークを有さない。しかし、
実施例３の生成物（以下では、Ｂ形と呼ぶ）は結晶質で
ある。これのＸ線スペクトルは２θ＝１３．４と１７．
６゜に明確なピークを有する。
【０００５】上記２形はそれらの製造が容易であり、薬
剤としての製剤に適すると考えられて研究されている。
Ａ形は他の物理的形状を実質的に含まずに製造されるこ
とが困難であると判明しており、形態的に不安定であ
る。さらに、Ａ形は沈殿によって製造されるので、「化
合物」の化学的に純粋なソース（ｓｏｕｒｃｅ）から製
造される必要がある。Ｂ形は他の物理的形状を実質的に
含まずに製造されることがＡ形よりも容易であると判明
している。しかし、Ｂ形は剪断力を受けた時に、例えば
粉砕又はボールミル処理された時に形態的に不安定であ
ることが判明している。さらに、Ｂ形は約１１０℃にお
いて「化合物」の他の結晶形（以下では、Ｃ形と呼ぶ）
に転化することが判明している。この形状は約１４２℃
の融点を有し、実施例３生成物の融点の測定時に「化合
物」が転化した物理的形状であると考えられる。Ｂ形と
Ｃ形との容易な相互転換はこれらの形態的純度の分析
（薬剤製品の製造中の品質保証検査における重要な方
法）を困難にする。
剤としての製剤に適すると考えられて研究されている。
Ａ形は他の物理的形状を実質的に含まずに製造されるこ
とが困難であると判明しており、形態的に不安定であ
る。さらに、Ａ形は沈殿によって製造されるので、「化
合物」の化学的に純粋なソース（ｓｏｕｒｃｅ）から製
造される必要がある。Ｂ形は他の物理的形状を実質的に
含まずに製造されることがＡ形よりも容易であると判明
している。しかし、Ｂ形は剪断力を受けた時に、例えば
粉砕又はボールミル処理された時に形態的に不安定であ
ることが判明している。さらに、Ｂ形は約１１０℃にお
いて「化合物」の他の結晶形（以下では、Ｃ形と呼ぶ）
に転化することが判明している。この形状は約１４２℃
の融点を有し、実施例３生成物の融点の測定時に「化合
物」が転化した物理的形状であると考えられる。Ｂ形と
Ｃ形との容易な相互転換はこれらの形態的純度の分析
（薬剤製品の製造中の品質保証検査における重要な方
法）を困難にする。
【０００６】「化合物」がさらに他の物理的形状で存在
しうることが、今回判明した。
しうることが、今回判明した。
【０００７】従って、本発明は、結晶形であり、２θ＝
１４．０，１９．４，２２．０及び２４．７゜に固有ピ
ークを示すＸ線粉末回析パターンを有し、他の物理的形
状を実質的に含まない、（Ｒ）−３−メトキシ−４−
［１−メチル−５−（２−メチル−４，４，４−トリフ
ルオロブチルカルバモイル）インドル−３−イルメチ
ル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズア
ミドの新規な物理的形状を提供する。この形状は３３９
０，１６２０，１２５０及び８８５ｃｍ-1にシャープな
ピークを示す赤外スペクトル（ＫＢｒ中０．５％）をも
有する。
１４．０，１９．４，２２．０及び２４．７゜に固有ピ
ークを示すＸ線粉末回析パターンを有し、他の物理的形
状を実質的に含まない、（Ｒ）−３−メトキシ−４−
［１−メチル−５−（２−メチル−４，４，４−トリフ
ルオロブチルカルバモイル）インドル−３−イルメチ
ル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズア
ミドの新規な物理的形状を提供する。この形状は３３９
０，１６２０，１２５０及び８８５ｃｍ-1にシャープな
ピークを示す赤外スペクトル（ＫＢｒ中０．５％）をも
有する。
【０００８】この新しい物理的形状（以下では、Ｄ形と
呼ぶ）は他の物理的形状を実質的に含まずに容易に製造
することができ、Ａ形又はＢ形のいずれよりも実質的に
良好な形態的安定性を有する。
呼ぶ）は他の物理的形状を実質的に含まずに容易に製造
することができ、Ａ形又はＢ形のいずれよりも実質的に
良好な形態的安定性を有する。
【０００９】この明細書において他の物理的形状を実質
的に含まないＤ形に言及する場合には、これは好ましく
は、この物理的形状中に「化合物」が少なくとも９０重
量％、より好ましくは９５重量％以上、例えば９６，９
７又は９８重量％以上存在することを意味する。
的に含まないＤ形に言及する場合には、これは好ましく
は、この物理的形状中に「化合物」が少なくとも９０重
量％、より好ましくは９５重量％以上、例えば９６，９
７又は９８重量％以上存在することを意味する。
【００１０】この明細書において、Ｘ線粉末回折スペク
トルは、Ｐｈｉｌｉｐｓ標準ディープパックホルダー
（ｄｅｅｐ ｐａｃｋ ｈｏｌｄｅｒ）に固定したサン
プル物質２ｇを用いて、４−４０゜２θカウント（ｃｏ
ｕｎｔｉｎｇ）の走査範囲にわたって、この範囲の強度
に対して僅少な間隔を生ずるように、０．０２゜間隔で
１点につき４秒間測定した。Ｄ形のＸ線粉末回折スペク
トルの例を図１に示す。波数範囲４０００−４００ｃｍ
-1にわたって臭化カリウムディスク中のサンプル物質の
０．５％分散体を用いて、赤外スペクトルを測定した。
Ｄ形の赤外スペクトルの例は図２に示す。
トルは、Ｐｈｉｌｉｐｓ標準ディープパックホルダー
（ｄｅｅｐ ｐａｃｋ ｈｏｌｄｅｒ）に固定したサン
プル物質２ｇを用いて、４−４０゜２θカウント（ｃｏ
ｕｎｔｉｎｇ）の走査範囲にわたって、この範囲の強度
に対して僅少な間隔を生ずるように、０．０２゜間隔で
１点につき４秒間測定した。Ｄ形のＸ線粉末回折スペク
トルの例を図１に示す。波数範囲４０００−４００ｃｍ
-1にわたって臭化カリウムディスク中のサンプル物質の
０．５％分散体を用いて、赤外スペクトルを測定した。
Ｄ形の赤外スペクトルの例は図２に示す。
【００１１】Ｄ形の融点は一般にその純度レベルに依存
する。Ｄ形は典型的に、示差走査カロリメトリー（加熱
速度１０℃／分）による測定によって、１８０℃を越え
る、例えば１８９℃の吸熱最大値を有することが判明し
ている。
する。Ｄ形は典型的に、示差走査カロリメトリー（加熱
速度１０℃／分）による測定によって、１８０℃を越え
る、例えば１８９℃の吸熱最大値を有することが判明し
ている。
【００１２】他の態様によると、本発明はメタノール、
プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセト
ニトリル及びジメトキシエタンから成る群から選択され
る溶媒中の化合物の溶液から結晶を形成することを含
む、他の物理的形状を実質的に含まないＤ形の製造方法
を提供する。
プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセト
ニトリル及びジメトキシエタンから成る群から選択され
る溶媒中の化合物の溶液から結晶を形成することを含
む、他の物理的形状を実質的に含まないＤ形の製造方法
を提供する。
【００１３】メタノールは高純度状態の結晶の特に良好
な収率を与えることが判明しているので、好ましい。
な収率を与えることが判明しているので、好ましい。
【００１４】「化合物」のソースを溶媒に還流加熱によ
って溶解し、溶媒量を蒸発によって減少させ、生ずる混
合物を冷却させることによって、溶液を製造するのが好
都合である。例えば、溶媒がメタノールである場合に
は、メタノール１５〜２５リットルにつき１ｋｇの濃度
で化合物を溶解し、次いで溶媒量を減少させて、メタノ
ール８〜１２リットルにつき１ｋｇの濃度にし、生じた
混合物を室温に冷却させることが便利であると判明して
いる。
って溶解し、溶媒量を蒸発によって減少させ、生ずる混
合物を冷却させることによって、溶液を製造するのが好
都合である。例えば、溶媒がメタノールである場合に
は、メタノール１５〜２５リットルにつき１ｋｇの濃度
で化合物を溶解し、次いで溶媒量を減少させて、メタノ
ール８〜１２リットルにつき１ｋｇの濃度にし、生じた
混合物を室温に冷却させることが便利であると判明して
いる。
【００１５】前述したように、「化合物」はロイコトリ
エン・アンタゴニストの性質を有する。従って、「化合
物」はロイコトリエンとして知られる１種以上のアラキ
ドン酸代謝産物、例えば強力なスパスモーゲン（ｓｐａ
ｓｍｏｇｅｎｓ）であり（特に、肺において）、血管透
過性を高めることが知られ、喘息及び炎症の病因（Ｊ．
Ｌ．Ｍａｒｋ，Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８２、２１５、１
３８０−１３８３を参照のこと）並びに内毒素性ショッ
ク（Ｊ．Ａ．Ｃｏｏｋ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９８５、２３５、４７０を参照の
こと）及び外傷性ショック（Ｃ．Ｄｅｎｚｌｉｎｇｅｒ
等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５、２３０、３３０を参照
のこと）の病因に関与することが知られているＣ4、Ｄ4
及び／又はＥ4の作用に拮抗する。従って、「化合物」
はロイコトリエンが関与し、ロイコトリエン作用の拮抗
が望まれる疾患の治療に有用である。このような疾患に
は例えば喘息、枯草熱及びアレルギー性鼻炎のようなア
レルギー性肺障害、気管支炎、異所性及びアトピー性湿
疹のような炎症性疾患、乾せん、並びに血管痙攣性心血
管系疾患、内毒素性及び外傷性ショック状態がある。Ｄ
形はそれだけで、例えば微粉状粉末として吸入によっ
て、又は薬剤組成物として投与することができる。
エン・アンタゴニストの性質を有する。従って、「化合
物」はロイコトリエンとして知られる１種以上のアラキ
ドン酸代謝産物、例えば強力なスパスモーゲン（ｓｐａ
ｓｍｏｇｅｎｓ）であり（特に、肺において）、血管透
過性を高めることが知られ、喘息及び炎症の病因（Ｊ．
Ｌ．Ｍａｒｋ，Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８２、２１５、１
３８０−１３８３を参照のこと）並びに内毒素性ショッ
ク（Ｊ．Ａ．Ｃｏｏｋ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９８５、２３５、４７０を参照の
こと）及び外傷性ショック（Ｃ．Ｄｅｎｚｌｉｎｇｅｒ
等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５、２３０、３３０を参照
のこと）の病因に関与することが知られているＣ4、Ｄ4
及び／又はＥ4の作用に拮抗する。従って、「化合物」
はロイコトリエンが関与し、ロイコトリエン作用の拮抗
が望まれる疾患の治療に有用である。このような疾患に
は例えば喘息、枯草熱及びアレルギー性鼻炎のようなア
レルギー性肺障害、気管支炎、異所性及びアトピー性湿
疹のような炎症性疾患、乾せん、並びに血管痙攣性心血
管系疾患、内毒素性及び外傷性ショック状態がある。Ｄ
形はそれだけで、例えば微粉状粉末として吸入によっ
て、又は薬剤組成物として投与することができる。
【００１６】他の態様によると、本発明は実質的に他の
物理的形状を含まないＤ形と、薬剤的に許容されるキャ
リヤーとを含む薬剤組成物を提供する。
物理的形状を含まないＤ形と、薬剤的に許容されるキャ
リヤーとを含む薬剤組成物を提供する。
【００１７】薬剤組成物は通常の方法で製造することが
でき、典型的に経口投与用には錠剤、カプセル剤又は懸
濁液の形状；直腸投与用には座薬の形状；計量された量
の吸入器もしくはネブライザーによる吸入投与用には懸
濁液の形状；及び吸入投与用に例えばラクトースのよう
な薬剤学的に許容される不活性な固体希釈剤を含む粉末
の形状である。
でき、典型的に経口投与用には錠剤、カプセル剤又は懸
濁液の形状；直腸投与用には座薬の形状；計量された量
の吸入器もしくはネブライザーによる吸入投与用には懸
濁液の形状；及び吸入投与用に例えばラクトースのよう
な薬剤学的に許容される不活性な固体希釈剤を含む粉末
の形状である。
【００１８】溶液製剤が望ましい場合には、Ｄ形は「化
合物」の薬剤学的に許容される溶液を製造するための中
間体としても有用である。
合物」の薬剤学的に許容される溶液を製造するための中
間体としても有用である。
【００１９】患者へのＤ形の投与量は患者の体重、治療
すべき障害の重症度及び投与経路に依存する。吸入投与
用には、エーロゾル（ａｅｒｏｓｏｌ）単位投与量はＤ
形を便利には０．０１〜２．０ｍｇ、好ましくは０．０
２〜１．０ｍｇ、最も好ましくは０．０５〜０．６ｍｇ
を含む。投与は１日に１〜８回、好ましくは１日に１〜
４回行われる。体重７０ｋｇの患者に対する典型的な一
日量は０．０１〜１６ｍｇ、好ましくは０．０２〜４ｍ
ｇである。経口投与用には、Ｄ形を２５０ｍｇまで（例
えば５〜１００ｍｇ）含む錠剤又はカプセル剤を用いる
ことができる。典型的な一日投与量は０．０１〜２５ｍ
ｇ／ｋｇ（例えば、０．１〜５ｍｇ）である。
すべき障害の重症度及び投与経路に依存する。吸入投与
用には、エーロゾル（ａｅｒｏｓｏｌ）単位投与量はＤ
形を便利には０．０１〜２．０ｍｇ、好ましくは０．０
２〜１．０ｍｇ、最も好ましくは０．０５〜０．６ｍｇ
を含む。投与は１日に１〜８回、好ましくは１日に１〜
４回行われる。体重７０ｋｇの患者に対する典型的な一
日量は０．０１〜１６ｍｇ、好ましくは０．０２〜４ｍ
ｇである。経口投与用には、Ｄ形を２５０ｍｇまで（例
えば５〜１００ｍｇ）含む錠剤又はカプセル剤を用いる
ことができる。典型的な一日投与量は０．０１〜２５ｍ
ｇ／ｋｇ（例えば、０．１〜５ｍｇ）である。
【００２０】下記実施例は本発明をさらに説明する。
【００２１】実施例１ ６０℃のメタノール（４０リットル）注にＢ形（２．０
２ｋｇ）を溶解することによって、「化合物」の溶液を
製造した。次いで溶液を５０℃に冷却し、濾過し、次に
再び加熱して、蒸留によってメタノール２０リットルを
除去した。生じた溶液を次に５５℃に冷却し、この温度
に１時間維持し、２０℃に冷却し、この温度にさらに１
時間維持した。生じた混合物を次に濾過し、フィルター
上の結晶固体をメタノール（１ｘ１．５リットル、１ｘ
１．０リットル）によって２回洗浄した。生成物をフィ
ルター上で真空乾燥させ、次に５０℃のオーブン内で真
空乾燥させた。
２ｋｇ）を溶解することによって、「化合物」の溶液を
製造した。次いで溶液を５０℃に冷却し、濾過し、次に
再び加熱して、蒸留によってメタノール２０リットルを
除去した。生じた溶液を次に５５℃に冷却し、この温度
に１時間維持し、２０℃に冷却し、この温度にさらに１
時間維持した。生じた混合物を次に濾過し、フィルター
上の結晶固体をメタノール（１ｘ１．５リットル、１ｘ
１．０リットル）によって２回洗浄した。生成物をフィ
ルター上で真空乾燥させ、次に５０℃のオーブン内で真
空乾燥させた。
【００２２】前述したように、Ｂ形はヨーロッパ特許出
願公開第４３２９８４号の実施例３に記載されている方
法によって製造することができる。この方法の最終段階
の説明を以下に引用する。
願公開第４３２９８４号の実施例３に記載されている方
法によって製造することができる。この方法の最終段階
の説明を以下に引用する。
【００２３】テトラヒドロフラン（ソディウム・ベンゾ
フェノン・ケチル（ｓｏｄｉｕｍｂｅｎｚｏｐｈｅｎｏ
ｎｅ ｋｅｔｙｌ）から蒸留）（２．０リットル）中の
４−（５−カルボキシ−１−メチルインドル−３−イル
−メチル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル
スルホニル）ベンズアミド（１０３．５ｇ）、４−ジメ
チルアミノピリジン（１１２．４ｇ）及び１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒ
ドロクロリド（５１．８ｇ）の２時間撹拌した溶液に、
（Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチル
アミンヒドロクロリド（４２．６ｇ）を加え、反応混合
物を一晩撹拌し（約１８時間、不完全反応）、次に２時
間還流加熱した（完全反応）。冷却した反応混合物を酢
酸エチル（２リットル）で希釈し、１Ｎ塩酸（２回）と
ブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、蒸発させた。残渣（１３８．６ｇ）を同じ方法か
らの不純な生成物（２８．０ｇ）と一緒にし、フラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン：
酢酸エチル（連続的に、１：０、９：１及び３：１の比
率）によって溶離して、固体を得て、これにエーテルを
加えて２回磨砕して、粗３−メトキシ−４−［１−メチ
ル−５−（２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチ
ルカルバモイル）−インドル−３−イルメチル］−Ｎ−
（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド（１３
５．２ｇ）を得て、これをエタノール（１．２リット
ル）とアセトン（０．３リットル）（約０．９リットル
までに沸騰によって濃縮してから、冷却）から再結晶
し、真空乾燥させて、Ｂ形（１１７．１ｇ、６５％回
収）を白色結晶固体として得た；ｍｐ １４１．５−１
４３．５℃；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）：１．０１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3），２．０−２．２
（ｍ，２Ｈ，ＣＦ3ＣＨ2 ），２．３−２．５（ｍ，１
Ｈ，ＣＨＣＨ3），２．６１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ3 ），
３．２３（幅広ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ），３．７６（ｓ，
３Ｈ，ＮＣＨ3），３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），
４．０７（ｓ，ＡｒＣＨ2 Ａｒ’），７．１３（ｓ，１
Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．６９
（ｍ，６Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，
１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．４６（幅広ｔ、１
Ｈ，ＮＨＣＯ）。
フェノン・ケチル（ｓｏｄｉｕｍｂｅｎｚｏｐｈｅｎｏ
ｎｅ ｋｅｔｙｌ）から蒸留）（２．０リットル）中の
４−（５−カルボキシ−１−メチルインドル−３−イル
−メチル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル
スルホニル）ベンズアミド（１０３．５ｇ）、４−ジメ
チルアミノピリジン（１１２．４ｇ）及び１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒ
ドロクロリド（５１．８ｇ）の２時間撹拌した溶液に、
（Ｒ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチル
アミンヒドロクロリド（４２．６ｇ）を加え、反応混合
物を一晩撹拌し（約１８時間、不完全反応）、次に２時
間還流加熱した（完全反応）。冷却した反応混合物を酢
酸エチル（２リットル）で希釈し、１Ｎ塩酸（２回）と
ブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、蒸発させた。残渣（１３８．６ｇ）を同じ方法か
らの不純な生成物（２８．０ｇ）と一緒にし、フラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン：
酢酸エチル（連続的に、１：０、９：１及び３：１の比
率）によって溶離して、固体を得て、これにエーテルを
加えて２回磨砕して、粗３−メトキシ−４−［１−メチ
ル−５−（２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチ
ルカルバモイル）−インドル−３−イルメチル］−Ｎ−
（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド（１３
５．２ｇ）を得て、これをエタノール（１．２リット
ル）とアセトン（０．３リットル）（約０．９リットル
までに沸騰によって濃縮してから、冷却）から再結晶
し、真空乾燥させて、Ｂ形（１１７．１ｇ、６５％回
収）を白色結晶固体として得た；ｍｐ １４１．５−１
４３．５℃；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）：１．０１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3），２．０−２．２
（ｍ，２Ｈ，ＣＦ3ＣＨ2 ），２．３−２．５（ｍ，１
Ｈ，ＣＨＣＨ3），２．６１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ3 ），
３．２３（幅広ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ），３．７６（ｓ，
３Ｈ，ＮＣＨ3），３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），
４．０７（ｓ，ＡｒＣＨ2 Ａｒ’），７．１３（ｓ，１
Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．６９
（ｍ，６Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，
１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．４６（幅広ｔ、１
Ｈ，ＮＨＣＯ）。
【００２４】Ｃ31Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ5Ｓの分析：計算値：
Ｃ，６０．４８；Ｈ，５．２４；Ｎ，６．８３、実測
値：Ｃ，６０．４７；Ｈ，５．２７；Ｎ，６．６７ ヨーロッパ特許出願公開第４３２９８４号の実施例３の
方法に用いられる出発物質の製造方法を以下の図式１に
要約する。
Ｃ，６０．４８；Ｈ，５．２４；Ｎ，６．８３、実測
値：Ｃ，６０．４７；Ｈ，５．２７；Ｎ，６．６７ ヨーロッパ特許出願公開第４３２９８４号の実施例３の
方法に用いられる出発物質の製造方法を以下の図式１に
要約する。
【００２５】実施例２ 「化合物」（１００．０ｇ）とメタノール（２０００ｍ
ｌ）とをフラスコに装入し、窒素パージ（ｐｕｒｇｅ）
を開始する。次にこの混合物を還流加熱し、還流加熱を
３０分間又は透明な溶液が得られるまで維持する。溶液
を次に５０〜５５℃の範囲内の温度に冷却し、窒素パー
ジを停止する。この溶液を次に濾過して、別のフラスコ
に入れ、窒素パージを開始する。濾過した溶液を次に還
流加熱し、完全な溶液を保証するために１０分間還流下
に維持する。次にメタノール１０００ｍｌを蒸留除去す
る。残留溶液を周囲温度に冷却させてから、１５〜２０
℃に１時間維持する。次にＤ形から成る結晶生成物を濾
別し、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下５５
℃においてオーブン乾燥させた。この方法は約９０％収
率でＤ形を生ずることがわかった。
ｌ）とをフラスコに装入し、窒素パージ（ｐｕｒｇｅ）
を開始する。次にこの混合物を還流加熱し、還流加熱を
３０分間又は透明な溶液が得られるまで維持する。溶液
を次に５０〜５５℃の範囲内の温度に冷却し、窒素パー
ジを停止する。この溶液を次に濾過して、別のフラスコ
に入れ、窒素パージを開始する。濾過した溶液を次に還
流加熱し、完全な溶液を保証するために１０分間還流下
に維持する。次にメタノール１０００ｍｌを蒸留除去す
る。残留溶液を周囲温度に冷却させてから、１５〜２０
℃に１時間維持する。次にＤ形から成る結晶生成物を濾
別し、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下５５
℃においてオーブン乾燥させた。この方法は約９０％収
率でＤ形を生ずることがわかった。
【００２６】比較例１ Ｂ形０．５ｇを乳鉢と乳棒とを用いて５分間磨砕した。
生じた固体の融点はＡ形の特徴である１１９−１２９℃
であった。示差走査カロリメトリーは、Ｂ形が若干まだ
存在するとはいえ、Ａ形への実質的な転化を実証した。
生じた固体の融点はＡ形の特徴である１１９−１２９℃
であった。示差走査カロリメトリーは、Ｂ形が若干まだ
存在するとはいえ、Ａ形への実質的な転化を実証した。
【００２７】Ｄ形０．５ｇを乳鉢と乳棒とを用いて５分
間磨砕した。生じた固体の融点は１８０−１８３℃であ
り、形態的変化が生じていないことを実証した。
間磨砕した。生じた固体の融点は１８０−１８３℃であ
り、形態的変化が生じていないことを実証した。
【００２８】実施例３ Ｄ形は例えば下記のように処方することができる： （i）錠剤１ ｍｇ／錠 Ｄ形 １００．０ ラクトース ７７．５ ポリビニルピロリドン １５．０ クロスカルメロースナトリウム １２．０ 微細結晶セルロース ９２．５ ステアリン酸ナトリウム ３．０ ３００．０ （ii）錠剤２ ｍｇ／錠 Ｄ形 ２０．０ 微細結晶セルロース ４１０．０ 澱粉 ５０．０ ナトリウム澱粉グリコラート １５．０ ステアリン酸ナトリウム ５．０ ５００．０ 錠剤３ ｍｇ／錠 Ｄ形 ２０．０ 微細結晶セルロース １００．０ 乳糖 ３６０．０ ナトリウム澱粉グリコラート １５．０ ステアリン酸ナトリウム ５．０ ５００．０ （iii）カプセル剤１と２ ｍｇ／カプセル１ ｍｇ／カプセル２ Ｄ形 １０．０ １０．０ コロイド状二酸化ケイ素 １．５ １．５ 乳糖 ４６５．５ ２２７．０ プレゼラチン化澱粉 １２０．０ ６０．０ ステアリン酸ナトリウム ３．０ １．５ ６００．０ ３００．０ （iv）エーロゾル ｍｇ／缶 Ｄ形 ２０．０ オレイン酸 １０．０ トリクロロモノフルオロメタン ５，０００．０ ジクロロジフルオロメタン １０，０００．０ ジクロロテトラフルオロエタン ５，０００．０図式１
【化１】 １．ＬｉＯＨ／Ｈ2Ｏ ２．（ＣＯＣｌ）2 ３．（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチルー５−フェニ
ルー２−オキサゾリジノン ４．ナトリウムビス（トリメチルシリルアミド），Ｍｅ
Ｉ ５．ＬｉＡｌＨ4 ６．ジメチルアゾジカルボキシレート、フタルイミド、
トリフェニルホスフィン ７．ヒドラジン１水和物、濃ＨＣｌ図式１（続き ）
ルー２−オキサゾリジノン ４．ナトリウムビス（トリメチルシリルアミド），Ｍｅ
Ｉ ５．ＬｉＡｌＨ4 ６．ジメチルアゾジカルボキシレート、フタルイミド、
トリフェニルホスフィン ７．ヒドラジン１水和物、濃ＨＣｌ図式１（続き ）
【化２】 符号の意味 ｗｓＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミドヒドロクロリド ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
−エチルカルボジイミドヒドロクロリド ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【図１】Ｄ形のＸ線粉末回折スペクトルの１例を示すス
ペクトル図である。
ペクトル図である。
【図２】Ｄ形の赤外スペクトルの１例を示すスペクトル
図である。
図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＤ 7252−4Ｃ
Claims (7)
- 【請求項１】 結晶形であり、２θ＝１４．０，１９．
４，２２．０，２２．４及び２４．７゜に固有ピークを
示すＸ線粉末回折パターンを有し、他の物理的形状を実
質的に含まない、（Ｒ）−３−メトキシ−４−［１−メ
チル−５−（２−メチル−４，４，４−トリフルオロブ
チルカルバモイル）インドル−３−イルメチル］−Ｎ−
（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミドの物理
的形状。 - 【請求項２】 ３３９０，１６２０，１２５０及び８８
５ｃｍ-1にシャープなピークを示す赤外スペクトル（Ｋ
Ｂｒ中０．５％）を有し、他の物理的形状を実質的に含
まない、（Ｒ）−３−メトキシ−４−［１−メチル−５
−（２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチルカル
バモイル）インドル−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メ
チルフェニルスルホニル）ベンズアミドの物理的形状。 - 【請求項３】 請求項１又は２に記載の（Ｒ）−３−メ
トキシ−４−［１−メチル−５−（２−メチル−４，
４，４−トリフルオロブチルカルバモイル）インドル−
３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）ベンズアミドの物理的形状の製造方法において、メ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチ
ル、アセトニトリル及びジメトキシエタンから選択され
る溶媒中の前記化合物の溶液から結晶を形成することを
特徴とする製造方法。 - 【請求項４】 溶媒がメタノールである請求項３記載の
製造方法。 - 【請求項５】 メタノール１５〜２５リットルにつき１
ｋｇの濃度で前記化合物を還流下のメタノール中に溶解
し、次いで溶媒量を減少させて、メタノール８〜１２リ
ットルにつき１ｋｇの濃度にし、生じた混合物を室温に
冷却させることを含む請求項４記載の製造方法。 - 【請求項６】 請求項１又は２に記載の（Ｒ）−３−メ
トキシ−４−［１−メチル−５−（２−メチル−４，
４，４−トリフルオロブチルカルバモイル）インドル−
３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）ベンズアミドの物理的形状と、薬剤学的に許容され
るキャリヤーとを含む薬剤組成物。 - 【請求項７】 請求項１又は２に記載の（Ｒ）−３−メ
トキシ−４−［１−メチル−５−（２−メチル−４，
４，４−トリフルオロブチルカルバモイル）インドル−
３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）ベンズアミドの物理的形状と、薬剤学的に許容され
るキャリヤーとの混合物を形成することを特徴とする請
求項６記載の薬剤組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9119001.7 | 1991-09-05 | ||
| GB919119001A GB9119001D0 (en) | 1991-09-05 | 1991-09-05 | Pharmaceutical agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194385A true JPH05194385A (ja) | 1993-08-03 |
| JP2914414B2 JP2914414B2 (ja) | 1999-06-28 |
Family
ID=10700953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4237273A Expired - Fee Related JP2914414B2 (ja) | 1991-09-05 | 1992-09-04 | 薬 剤 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5352694A (ja) |
| EP (1) | EP0531078B1 (ja) |
| JP (1) | JP2914414B2 (ja) |
| KR (1) | KR100254710B1 (ja) |
| AT (1) | ATE138910T1 (ja) |
| AU (1) | AU646587B2 (ja) |
| CA (1) | CA2076722A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ281999B6 (ja) |
| DE (1) | DE69211258T2 (ja) |
| DK (1) | DK0531078T3 (ja) |
| FI (1) | FI102372B (ja) |
| GB (2) | GB9119001D0 (ja) |
| HK (1) | HK18297A (ja) |
| HU (2) | HU213410B (ja) |
| IL (1) | IL102856A (ja) |
| NO (1) | NO178370C (ja) |
| NZ (1) | NZ244016A (ja) |
| RU (1) | RU2095348C1 (ja) |
| SK (1) | SK267092A3 (ja) |
| TW (1) | TW302359B (ja) |
| ZA (1) | ZA926374B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5958780A (en) | 1997-06-30 | 1999-09-28 | Boston Advanced Technologies, Inc. | Method for marking and identifying liquids |
| US6149914A (en) * | 1999-07-12 | 2000-11-21 | Patel; Jitendra Rambhai | Asthma treatment |
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| ATE481968T1 (de) | 2004-07-14 | 2010-10-15 | Inflammation Res Ct Company Lt | Verfahren zur hemmung von tumormetastasierung |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0770061A (ja) * | 1989-12-11 | 1995-03-14 | Zeneca Ltd | カルバモイル誘導体 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4524152A (en) * | 1982-12-30 | 1985-06-18 | Pennwalt Corporation | 1-Cyano-3-(fluoroalkyl)guanidines for lowering blood pressure |
| GB8623429D0 (en) * | 1985-10-17 | 1986-11-05 | Ici America Inc | Carboximide derivatives |
| MY103259A (en) * | 1987-04-15 | 1993-05-29 | Ici America Inc | Aliphatic carboxamides |
| GB8906032D0 (en) * | 1988-04-14 | 1989-04-26 | Ici America Inc | Hetera-aliphatic carboxamides |
| GB9026427D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Chemical process |
| GB9026425D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Process |
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole) |
| GB9027018D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
-
1991
- 1991-09-05 GB GB919119001A patent/GB9119001D0/en active Pending
-
1992
- 1992-08-07 GB GB929216774A patent/GB9216774D0/en active Pending
- 1992-08-14 AU AU21012/92A patent/AU646587B2/en not_active Ceased
- 1992-08-17 HU HU9202660A patent/HU213410B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-18 IL IL10285692A patent/IL102856A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 NZ NZ244016A patent/NZ244016A/xx unknown
- 1992-08-24 ZA ZA926374A patent/ZA926374B/xx unknown
- 1992-08-24 CA CA002076722A patent/CA2076722A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-28 SK SK2670-92A patent/SK267092A3/sk unknown
- 1992-08-28 TW TW081106814A patent/TW302359B/zh active
- 1992-08-28 FI FI923869A patent/FI102372B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 CZ CS922670A patent/CZ281999B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-01 DK DK92307903.2T patent/DK0531078T3/da active
- 1992-09-01 DE DE69211258T patent/DE69211258T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-01 EP EP92307903A patent/EP0531078B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-01 AT AT92307903T patent/ATE138910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-03 US US07/940,138 patent/US5352694A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 NO NO923467A patent/NO178370C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 RU SU925052928A patent/RU2095348C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 KR KR1019920016075A patent/KR100254710B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 JP JP4237273A patent/JP2914414B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-06-17 US US08/261,607 patent/US5466826A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-09 HU HU95P/P00182P patent/HU210879A9/hu unknown
-
1997
- 1997-02-13 HK HK18297A patent/HK18297A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0770061A (ja) * | 1989-12-11 | 1995-03-14 | Zeneca Ltd | カルバモイル誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211081B (en) | Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| JP2007503423A (ja) | フェキソフェナジンの結晶多形、及びそれらを製造する方法 | |
| US9586904B2 (en) | Preparation of (−)-huperzine A | |
| JP2023103328A (ja) | ビランテロールトリフェニル酢酸塩の新規な結晶形態及びこれらの調製プロセス | |
| JPH08510221A (ja) | Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法 | |
| WO2002066429A1 (de) | Verfahren zur herstellung von nicht hydratisiertem fexofenadin-hydrochlorid und eine so erhaetliche neue kristalline form | |
| US7183272B2 (en) | Crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation | |
| JPH09510222A (ja) | ２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピン化合物の酸付加塩 | |
| JP2914414B2 (ja) | 薬 剤 | |
| JP2006151977A (ja) | （ｒ）−３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸（ラマトロバン）の熱力学的に安定な形態の結晶の製造方法 | |
| JP2002532470A (ja) | パロキセチンマレイン酸塩の製法 | |
| JP2002532494A (ja) | パロキセチンの誘導体 | |
| JP5133704B2 (ja) | 製造方法 | |
| KR101557832B1 (ko) | (ｒ)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염 | |
| JPH0517443A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| JPH10316677A (ja) | 結 晶 | |
| JP3001975B2 (ja) | 結晶性チアガビン塩酸塩−水和物、その製造方法および用途 | |
| JP2001527064A (ja) | １−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステル（ＭＥＤ１５）の新規多形結晶 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080416 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090416 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100416 Year of fee payment: 11 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |