TW302359B - - Google Patents

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82. 3. 5 A6 __B6 五、發明說明（） 本發明涤有關新穎醫藥製劑。特言之，是有闞胺甲醯基 衍生物的新物理形態，其製備方法及包含該物理形態之藥 學姐成物。 歐洲專利申請公告號碼432984A2揭示化合物-甲 氧基-4- [1-甲基- 5- (2 -甲基-4，4* 4 -三氟丁基胺甲醯基 )吲哚-3-基甲基]-N - (2-甲笨磺醢基）笨甲醢胺（下文稱之 ”此化合物”），其製備方法，及包含該化合物的藥學姐成 物。此化合物被報告是一種稱為白三烯素（leukotriene) 之一或多種花生油酸代謝物藥理作用拮抗劑，因此可用於 治療白三烯素（leukotriene )參與的疾病，例如用於治療 過敏或炎症疾病，或內毒性，創傷性沐克病症。 歐洲專利4 3 2 9 8 4之實例2及3敘述製備此化合物的方法。 實例2中，此化合物是Μ氫氯酸水溶液沉澱而得，圼白色 固體形態。賁例3中，其係以乙醇及丙嗣之混合液晶析而-得，圼白色结晶固體形態。 該二實例的產物業經愛克斯射線分析。分析顯示該二產 物是此化合物之不同物理形態。特言之，實例2中的產物 (下文稱之％態Α)是非晶形。其愛克斯射線光|沒有瓦盟_ 識的波。然而，實例3的產物（下文稱之形態B)是结晶 形。其愛克斯射線光譜在2Θ 有特異波峰，13.4及17.6° Ο 已研究遇該二形態之製備容易性及製成S藥製劑之適合 性。已發現製備實質上不含其他物理形態之形態A係困難 的，且形態A形態上不穩定的。再者，由於其係Μ沉澱製 -- ...................................:..................¾...............................打..............................终 (請先聞讀背面之注意事項再填窵本页) 甲 4(210X 297公发）

第81 106814號專利申請案 中文說明書修正頁（8 4年6月7) ^7 五、發明説明（） 備，其必須Μ此化合物化學上純化之來源製備。已發現製 備實質上不含其他物理形態之形態Β較形態Α容易。然而 ，已發現其受到剪力時，例如研磨或球體研磨時，係形態 上不穩定的。更甚地，肜態b被發現在大約not 時轉變 成此化合物之另一结晶形態（下文稱之形態C )。此種形態 的熔點大約在1 42 t，咸信此物理形態就是測定i例3產物 熔點時此化合物轉換成之物理形態。形態B及形態C間輕 易的内轉換造成其形態純度分析的困難，形態純度在藥物 產品製造之品管上是一重要步驟。 臟忒概城 ‘ - 圖1所示ϋ態_D的愛克斯射線粉末繞射光譜的範例。 ** 圖2所示係形態D的紅外線光譜範例。 業發現此化合物另存一種物理形態。 是K，’本發明提供一種（D -3-甲氧基-4-[卜甲基 -5-(2-甲基一4，4，4-三氟丁基胺甲醯基）一Β3Ι哚一3-基 甲基]-N -(2-甲苯磺酸基）苯甲醢胺實質上不含其他形態 的新穎物理形態，其係结形*愛克斯射線粉末繞射形式在 2Θ 之特異波峰為 14.0，19.4，22.0* 22.4 及 24.7° 。該 形態之紅外線光譜（0. 5%溴化鉀溶液）在3390 * 1620， 1250及885公分有尖銳波峰。 此種新穎物理形態（下文稱之形態D)可容易製成實質上 不含其他物理形態者，且其形態安定性實質上較形態A或 形態B為佳。 本說明書中所稱形態D實質上不含其他物理形態，較佳 者係指至少90重量％之此化合物係圼該形態，更佳者為至 少95%，例如至少96.97或9896 。 本說明書中，愛克斯射線粉末繞射光譜係使用2公克樣 --I.--t--I --I — 裝！ i ϊ 1 I 訂！！ —線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 83.3.10,000 a6 B6 五、發明説明（） 本物質置於菲利普（P h i 1 i p s )標準深袋支持架上測定，掃 描範圍4至4 0 ° 2 0 ，以〇 . 〇 2度間隔每四秒每點計測，Μ產 生在此範圍内抗強度的間隔描圖。形態D的愛克斯射線粉 末繞射光譜的範例如圖1所示。 紅外線光譜是利用在溴化鉀皿内之0 . 5%樣本物質分散 液測定，波長範圍為40 0 0至400公分μ。形態D的紅外線 光譜範例如下文圖2所示。 形態D的熔點一般依其純度而定。典型地，業Μ差式掃 描霣熱法（加熱速度為每分鐘10 °C)測定發現形態D最大内 溫大於1 8 01 >例如係18 9 Ό。 本發明另一方面提供製備實質上不含其他物理形態之形 態D的方法，其包含從此化合物在選自甲醇，丙醇、異丙 酵、乙酸乙酯、乙腈及二甲氧基乙烷之溶劑之溶液中形成 结晶。 甲醇被發現係可提供高純度持別好產量结晶者，因此最 被推荐。 便地藉著迴流加熱使此化合物溶於溶劑中Μ製備溶液， 蒸發減少溶t劑體積，然後冷卻所得混合物。例如，當溶劑 是甲醇時，已發現可很便利地將化合物溶解成濃度為1公 斤/15-25公升溶劑，然後減少溶劑體積至澹度為1公斤/ 8 - 1 2公升溶劑，使所得混合物冷卻至室溫。 如前述者，此化合物具有白三烯素拮抗劑持性。因此， 其可拮抗稱為白三烯素之一種或多種花生油酸代謝產物， 例如，c4，D4及/或E4的作用，彼等已知是強力痙輋質（ ^4(21〇X 297-k：^) ......................................................^..............................^..............................^ (請先閱讀背面之注意事項再滇寫本貫) 五、發明説明（〉 尤其在肺臟中），且可增加血管通透性及參與氣喘及炎症 的病因（參見 J. L. Marx, Science ，19 8 2，215 ， 1 380 - 1 383 )内毒性沐克（參見J . A . Cook，I人，J. pharmacol. Exp. Ther.. 1985 * 2.3.5 ’ 4 7 0 )及創傷性 休克（參見 C. Denzlinger ，等A__, Science ，1985’ 2^0 ，330)。因此，此化合物可用於治療白三烯素參與的 疾病及希望可掊抗其作用之疾病。這類疾病包括’例如’ 過敏性肺部疾患，如氣喘’稻草熱及過敏性典炎和特定炎 症疾病，如氣管炎，異位性濕疹’牛皮癬，及收縮性心血 管疾病，及内毒性和創傷性体克。 可以形態D本身投藥，例如Μ微粉化粉末之形態吸入’ 或Μ藥學姐成物之形態攝入。 本發明另一方面提供一種藥學姐成物，其包括實質上不 含其他物理形態的形態D及藥物上可接受的載劑。 藥學姐成物可Μ傳統方式製備，一般係呈錠劑，膠囊或 懸浮液Μ 口服；呈坐藥形式由肛門投藥；呈懋浮液劑Μ藉 計置吸人器或蒸氣噴孩吸人投藥；及呈粉末劑，與藥物可 接受鈍性固#體稀釋物（例如乳醣）Μ吸入投藥。 形態D也可做為製備此化合物藥物上可接受溶液之中間 產物，若需要溶液處方。 型態D之投藥量依據病人的體重及疾病的嚴重度，Μ及 投藥途徑而定。吸入投藥時，一單位霧氣劑量一般含有 0.01至2.0毫克的形態D，較佳為〇.〇2至1.0毫克，更佳 為0.05至0.6毫克。投藥次數每天一次至八次.，較佳為每 ί請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲4(210Χ 297公角） 物 39 A6 _B6 五、發明說明（） 天一次至四次。七十公斤病人之典型每日劑量為0 . 0 1至 1 6毫克，較佳為0 . 0 2至4毫克：口服投藥時，一粒錠劑或 膠囊包含高達250毫克的形態D (例如5至100毫克）。典型 之每日口服劑量為〇 · 〇 1至2 5毫克/公斤（洌如0 . 1至5毫克 /公斤）。 下列範冽說明本發明： 在60 =C Μ甲醇（40升）溶解形態B ( 2.02公斤）Μ製備此化 合物的溶液。此溶液然後冷卻至50¾，過濾，然後加熱蒸 餾Μ移除2 0升甲醇。所得溶液然後冷卻至5 5 C ·保持此溫 度一個小時，冷卻至2 〇勺，然後保持此溫度大約一小時。 過濾所得混合物，過滹器上的结晶固體Κ甲醇（1 X 1 . 5升 ，：1X1.0升）洗滌二次。在過滤器上真空乾燦產物，然後 在50t烤箱中真空乾燦，得1.555公斤的形態D。 如前文所述者，形態B可依歐洲專利432984號簧例3所 述方法製餚。茲轉載該方法之最後階段如下。 將（反J-2-甲基一 4’ 4，4-三氟丁基胺鹽酸鹽（42.6克） 加至4-(5 -备基一1-甲基吲η朵一3 -基-甲基）-3 -甲氧基-N_ (2-甲笨磺醢基）笨甲酿胺（103.5克），4-二甲基胺基 吡啶（112.4克）及 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基羰二亞 胺鹽酸鹽（51.8克）混合物在四氮呋喃（由苄酚嗣基化納蒸 豳而得）（2.0升）中經播拌二小時之混合物中；攪拌反應 混合物過夜（約1 3小時’未完全反應），然後迴流加熱2小 時（完全反應）。冷卻的反應混合物以乙酸乙醋（2升）稀釋 (請先閑璜背面之注意事項再蜞窝本頁) 甲 4 (210X297 公潘) 82. 3. 5 A6 B6 五、發明説明（） ，以1克當量鹽酸（2次）及食鹽水洗滌，然後乾堞（硫酸鎂 )及蒸發。殘留物（1 3 8 . 6克）與由類（W步驟製得的不純產 物（2 8 . 0克）混合，Μ快速色層分析純化，以二氯甲烷：乙 酸乙酯（連绩地，1 : 0，9 : 1及3 : 1比例）溶析Μ產生固體 ，此固體Μ***磨碎二次，得粗製（D - 3 -甲氧基-4 - [ 1 -甲基- 5- (2 -甲基-4，4，4 -三氟丁基胺甲醯基）-吲D朵-3-基甲基]-N- (2 -甲苯磺醯基）笨甲醯胺（135.2克）以甲醇 (1.2升）及丙嗣（0.3升）（沸騰濃縮至0.9升再冷藏）再结 晶，在真空中乾燥，得形態B白色結晶固體；熔點141.5 -1 4 3 . 5 °C ； N M R ( 3 0 0 MHz - DMS〇-De) ： 1 . 0 1 ( d ，3H > CH3) > 2.0 -2.2 (m，2H，CF3CHa)，2.3 -2.5 (m，1H ，CLCH3 )，2 . 61 ( s，3H - Ar CH_3 )，3 . 23 (br t ，2H， CH2fU，3 . 76( s ，3H - NCH3)，3 . 92( s ，3H，0CH3) > 4 . 07( s ，ArCLaAr ' )，7.13( s ，1 H )，7 . 17 ( d ，2H )， 7.38-7.69 (m > 6H) > 7.72(d - 1H) > 8.05( d - 1H) > 8 . 11 ( s ，1H)，8.46 (br t ，1H，NHCO) ° 分析： C31H32F3H3〇5S ，計算值：C ， 60.48 ; H ， 5.24; N ， 6.83。發現—值：C ， 60.47 ; H ， 5.27; N ， 6.67。 歐洲專利432984賁例3方法所用起始物質的製備方法摘 要說明於下文流程1中。 奮例2 將此化合物（100.0克）與甲醇（2000升）注入燒瓶內，開 始氮氣淨化。然後迴流加熱混合物，並保持30分鐘或待溶 液等澄清為止。此溶液然後冷卻至50至55¾，此時停止氮 f請先《讀背面之注意事項再填茸本頁) 二 δ — 甲 4(210X2971'沒) S2. 3. 5 A6 B6 五、發明説明（） 氣 淨 fb : 此 溶 液 過 濾 至 另 一 燒 瓶 > 再 開 始 氮氣 淨 ib 過 ϋ 溶 液 再 一 次 迴 流 加 熱 保 持 迴 流 10分 鐘 以 確保 完 成 溶 液 0 狀 後 蒸 餾 掉 1000 丨毫 升 甲 m 刺 下 溶 液 冷 卻 至室 溫 之 後 保 持 在 1 5 至 20 一 小 時 過 » 由 形 態 D 構 成 的结 晶 產 物 t 以 甲 醇 (100 毫升） 洗 m 1 真 空 下 55 V 烘 乾 此方 法 可 提 供 產 率 約 為 90¾ 之 形 態 D 0 hh 較 實 例 1 0 . 5克的形態B用研缽及矸研磨5分 鐘 C 所得 固 體 的 熔 點 為 119- -127。。 t 為 形 態 A 的 持 性 應 差 掃 描卡 記 指 示 實 質 上 轉 換 成 形 態 A 9 不 過 仍 有 一 些 形 態 B 存 在。 0 . 5克的形態D用研缽及矸研磨5分 鐘 0 所得 固 體 的 熔 點 為 180 — 183 °C 顯 示 無 形 態 改 要 發 生 〇 宵 例 3 形 態 D 可 如 下 示 者 調 配 - (i .) m Η 1 毫_荒/藥片 形 態 D 100 . 0 乳一 醣 77 . 5 聚 乙 烯 吡 咯 啶 酮 15 . 0 Cr 0 S c a r m el 1 〇 s e S 〇 d i u m 12 . 0 微 结 晶 纖 維 素 92 . 5 硬 脂 酸 鎂 3 . 〇 300.0 Q - ......................................................si..............................tr...............................Sf {請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297公潑） 82. 3. 5 A6 B6 五、發明説明（） (ii ) 藥片2 毫克/藥Η 形態D 20.0 微结晶纖雄素 410.0 澱粉 50.0 澱粉甘油酸納 15.0 硬脂酸鎂 5.0 500.0 藥Η 3 形態D 微结晶纖維素 乳醣 澱粉甘油酸納 硬脂酸鎂 毫克/藥Η 20.0 100.0 360.0 15.0 500.0 (iu )膠囊1及2 毫克/膠釁1 豪克/瞪囊？ 形態D 10.0 雙氧化矽懸浮 1.5 乳醣 465.5 膠化前澱粉 120.0 硬脂酸鎂 3.0 600.0 10.0 1.5 227.0 60.0 1 . 5 300.0 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) •装. .打. •綠· 1 0 - 甲 4(210X 297公沒） 合106814號專利申請荼84G. 中文說明書修正頁（84年6川）年4 3 f7

五、發明説明（） (iv ) _茲 形態D 油酸 三氯草氟甲烷 二氯二氟甲烷 二氯四氟乙烷 毫克/辘 20.0 10.0 5.000. 010,000.0 5.000. 0 曹例3 Μ丙-甲醇》 物比較 而確認 醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙腈或二甲氧基乙烷取代 依-類.似於實例1之方法製得形態D，經與實例1之產 ** 熔點、紅外線光譜及/或愛克斯射線粉末繞射光譜 — II--.41 „—-----裝---.1.-----訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 83.3.10,000 五、發明説明（ 圖 A6B6

COOVA 1 r3c 令 3 cocv (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) -¾. o o 人。、y<

CV\r〇H C u- ，?v> •打. c

Hr. HCL + CM. eu 0 V W cv\2 V- 3 0

l.氫氧化鋰/水。 2_(C0C1)2c 3. (4R_，5SJ-(+ )-4-甲基-5 -苯基-2-晖唑啶嗣^ 4雙（三甲基矽烷胺）納，Mel。 S.四氫鋁鋰 a二乙基偶氮二羧酸酯，酞醯亞胺，三苯膦：7.單氫肼，濃鹽酸。 甲 4(210X297公沒） 19 —

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〇-T〇IS〇2NH2 wsCDI, DMAP, THF

W( 甲 4(210X297 公沒） ±1_ , S2. 3, '5 A6 B6 五、發明説明（） 關键字 wsCDI 1-(3-二甲基胺基丙基）-3 -乙基羰二亞胺醯鹽酸鹽 DMAP 二甲基胺嘧啶 THF 四氫呋喃 1 ά - (請先《讀背面之注意事項再填寫本百) _裳· •打. •綠· 甲 4(210X297公沒）

Claims (1)

1. 302359 第8丨1068丨4號專利申請案f 中文申請專利範固再修正本<‘

   贫2% il 申請專利範圍 鹜V9'麵

   1. 一種⑻-3-甲氧基_4-[1-甲基_5-(2-甲基-4 4 4-三氟丁 胺甲醯基W哚-3-基，基]·Ν♦甲苯基磺醯基)苯甲醯 胺之結晶，其愛克斯射線粉末繞射形式在20之特異波峰 爲 Id 19·4、22·0、22.4及 24 7。，紅外線光講（〇y%在 溴化鉀落液）在3390、1620、1250及885公分-1有尖銳波 峰，以差式掃描量熱法（加熱速度爲每分鐘1(rc )測得之 最大内溫介於180-189Ό，且熔點爲i80_183-c。 2. 根據申請專利範圍第丨項之結晶，其以差式掃描量熱法 (加熱速度爲每分鐘10C)測得之最大内溫爲189。匚。 3· —種製備根據申請專利範圍第1或2項之（E>3_甲氧基_4_ Π-甲基-5-(2-甲基-4,4,4-三氟丁基胺甲醯基）吲哚_3基 甲基]-N-(2-甲苯基績醯基）苯甲醯胺結晶之方法，其包 含從該化合物在選自甲醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、 乙腈及雙甲氧墓乙烷之溶劑的溶液形成結晶。 4 ·根據申請專利範圍第3項之方法，其中該溶劑是甲醇。 5. 根據申請專利範圍第4項之方法，其包含在迴流中將化 合物溶解在甲醇中，至濃度爲1公斤/15-25升甲醇，減少 溶劑體積以使濃度爲1公斤/8-12升甲醇，使所得混合物 冷卻至室溫。 6. —種用以治療白三埽素參與之疾病之藥學組成物，其包 含根據申請專利範圍第1或2項之（BJ-3-甲氧基-4-[i_曱 基-5-(2-甲基-4,4,4-三氟丁基胺曱醯基）吲哚·3-基甲基]_ Ν-(2-甲苯基磺醯基）苯甲醯胺結晶，及藥劑上可接受的 載劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2ΐ〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製