JPH10316677A - 結 晶 - Google Patents
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- JPH10316677A JPH10316677A JP12876597A JP12876597A JPH10316677A JP H10316677 A JPH10316677 A JP H10316677A JP 12876597 A JP12876597 A JP 12876597A JP 12876597 A JP12876597 A JP 12876597A JP H10316677 A JPH10316677 A JP H10316677A
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- JP
- Japan
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- crystal
- crystals
- hydrate
- mixture
- diffraction pattern
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 固体安定性が良くかつ医薬製造上取り扱いが
容易な、ブラジキニン拮抗作用を有する８−［３−［Ｎ
−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イ
ル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−
２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリ
ン（以下、ＦＲ１７３６５７と称する）の提供。 【解決手段】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶を製造
する。 【効果】 本発明のＦＲ１７３６５７の水和物の結晶
は、公知のＦＲ１７３６５７と比べ、純度が高く、かつ
固体安定性に優れることから、医薬として一定の品質を
保持したものを製造し、供給する上で有用である。
容易な、ブラジキニン拮抗作用を有する８−［３−［Ｎ
−［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イ
ル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−
２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリ
ン（以下、ＦＲ１７３６５７と称する）の提供。 【解決手段】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶を製造
する。 【効果】 本発明のＦＲ１７３６５７の水和物の結晶
は、公知のＦＲ１７３６５７と比べ、純度が高く、かつ
固体安定性に優れることから、医薬として一定の品質を
保持したものを製造し、供給する上で有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、８−［３−［Ｎ−
［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イ
ル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−
２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリ
ン（以下、ＦＲ１７３６５７と称する）の水和物の結晶
およびそれを含有する医薬組成物に関するものであり、
医療の分野で利用される。
［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イ
ル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−
２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリ
ン（以下、ＦＲ１７３６５７と称する）の水和物の結晶
およびそれを含有する医薬組成物に関するものであり、
医療の分野で利用される。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ＦＲ
１７３６５７は、特開平７−２７８０号公報に開示され
ている下記式［Ｉ］
１７３６５７は、特開平７−２７８０号公報に開示され
ている下記式［Ｉ］
【０００３】
【化１】
【０００４】で表される、ブラジキニン拮抗剤としての
活性を有し、例えばアレルギー、炎症、自己免疫疾患、
ショック、疼痛等の予防および／または治療剤として有
用な化合物である。ＦＲ１７３６５７は、優れたブラジ
キニン拮抗剤としての活性を有するが、これまで無晶形
でしか製造できず、この無晶形の固体は、固体安定性が
不十分であり、製造時における濾過速度が小さい等の欠
点を有することから、医薬として一定の品質を保持した
ものを製造し、供給する上で問題があった。そこで本発
明者らは、ＦＲ１７３６５７を、固体安定性が良くかつ
医薬製造上取り扱いが容易な結晶として得るべく鋭意検
討した結果、純度が高く、かつ固体安定性に優れたＦＲ
１７３６５７の水和物の結晶を見出し、本発明を完成し
た。
活性を有し、例えばアレルギー、炎症、自己免疫疾患、
ショック、疼痛等の予防および／または治療剤として有
用な化合物である。ＦＲ１７３６５７は、優れたブラジ
キニン拮抗剤としての活性を有するが、これまで無晶形
でしか製造できず、この無晶形の固体は、固体安定性が
不十分であり、製造時における濾過速度が小さい等の欠
点を有することから、医薬として一定の品質を保持した
ものを製造し、供給する上で問題があった。そこで本発
明者らは、ＦＲ１７３６５７を、固体安定性が良くかつ
医薬製造上取り扱いが容易な結晶として得るべく鋭意検
討した結果、純度が高く、かつ固体安定性に優れたＦＲ
１７３６５７の水和物の結晶を見出し、本発明を完成し
た。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明のＦＲ１７３６５
７の水和物の結晶とは、水分子がＦＲ１７３６５７の結
晶の結晶格子の一部として含まれている状態、水分子が
ＦＲ１７３６５７の結晶の結晶格子内に包接されて含ま
れている状態、もしくは付着している状態、またはこれ
らの組み合わせである状態等の全ての状態を含む。
７の水和物の結晶とは、水分子がＦＲ１７３６５７の結
晶の結晶格子の一部として含まれている状態、水分子が
ＦＲ１７３６５７の結晶の結晶格子内に包接されて含ま
れている状態、もしくは付着している状態、またはこれ
らの組み合わせである状態等の全ての状態を含む。
【０００６】ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶は、相対
湿度により変化する場合があるが、通常２〜１２重量％
の水を含む。ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶のうち、
下記の物理化学的特性を有する３種の結晶（各々Ａ型結
晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶と称する）が好ましい。 測定条件 水分量：カール・フィッシャー法による測定 粉末Ｘ線回折： 対陰極：Ｃｕ フィルター：Ｎｉ 管電圧：３０ｋＶ 管電流：１０ｍＡ 検出器：シンチレーションカウンター 赤外吸収スペクトル： ヌジョール法による測定 熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）： 昇温速度：１０℃／分
湿度により変化する場合があるが、通常２〜１２重量％
の水を含む。ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶のうち、
下記の物理化学的特性を有する３種の結晶（各々Ａ型結
晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶と称する）が好ましい。 測定条件 水分量：カール・フィッシャー法による測定 粉末Ｘ線回折： 対陰極：Ｃｕ フィルター：Ｎｉ 管電圧：３０ｋＶ 管電流：１０ｍＡ 検出器：シンチレーションカウンター 赤外吸収スペクトル： ヌジョール法による測定 熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）： 昇温速度：１０℃／分
【０００７】（１）Ａ型結晶の物理化学的特性 （ａ）水分量 相対湿度により約３．５〜８．５％の範囲で変化する。 （ｂ）粉末Ｘ線回折における特徴的な回折ピーク（２θ
値） ５．６６゜、９．２７゜、２１．７３゜、２４．６４゜
および２４．９０゜付近 粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。 （ｃ）赤外吸収スペクトルにおける特徴的な吸収 ３２６５、１７０３、１５２９、１２３４および８３５
cm-1 赤外線吸収スペクトルを図２に示す。 （ｄ）熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ） 室温から１５４℃にかけて水分の脱離に基づく重量減少
（６．３２％）を示し、１３２℃にガラス転移に基づく
吸熱ピーク（ピーク頂点：１３８℃）を示した後、２５
９℃に分解に基づく重量減少を示した。熱分析（ＴＧ／
ＤＴＡ）プロファイルを図３に示す。
値） ５．６６゜、９．２７゜、２１．７３゜、２４．６４゜
および２４．９０゜付近 粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。 （ｃ）赤外吸収スペクトルにおける特徴的な吸収 ３２６５、１７０３、１５２９、１２３４および８３５
cm-1 赤外線吸収スペクトルを図２に示す。 （ｄ）熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ） 室温から１５４℃にかけて水分の脱離に基づく重量減少
（６．３２％）を示し、１３２℃にガラス転移に基づく
吸熱ピーク（ピーク頂点：１３８℃）を示した後、２５
９℃に分解に基づく重量減少を示した。熱分析（ＴＧ／
ＤＴＡ）プロファイルを図３に示す。
【０００８】（２）Ｂ型結晶の物理化学的特性 （ａ）水分量 相対湿度により約２．５〜５％の範囲で変化する。 （ｂ）粉末Ｘ線回折における特徴的な回折ピーク（２θ
値） ９．７８゜、１２．９２゜、２１．６４゜、２８．９５
゜および２９．２１゜付近 粉末Ｘ線回折パターンを図４に示す。 （ｃ）赤外吸収スペクトルにおける特徴的な吸収 ３５８８、３４９８、１６８２、１５３７、１２３８お
よび８３３cm-1 赤外線吸収スペクトルを図５に示す。 （ｄ）熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ） 室温から１１０℃にかけて水分の脱離に基づく重量減少
（２．８８％）を示し、２０３℃に融解に基づく吸熱ピ
ーク（ピーク頂点：２０９℃）を示した。熱分析（ＴＧ
／ＤＴＡ）プロファイルを図６に示す。
値） ９．７８゜、１２．９２゜、２１．６４゜、２８．９５
゜および２９．２１゜付近 粉末Ｘ線回折パターンを図４に示す。 （ｃ）赤外吸収スペクトルにおける特徴的な吸収 ３５８８、３４９８、１６８２、１５３７、１２３８お
よび８３３cm-1 赤外線吸収スペクトルを図５に示す。 （ｄ）熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ） 室温から１１０℃にかけて水分の脱離に基づく重量減少
（２．８８％）を示し、２０３℃に融解に基づく吸熱ピ
ーク（ピーク頂点：２０９℃）を示した。熱分析（ＴＧ
／ＤＴＡ）プロファイルを図６に示す。
【０００９】（３）Ｃ型結晶の物理化学的特性 （ａ）水分量 相対湿度により約５〜１１％の範囲で変化する。 （ｂ）粉末Ｘ線回折における特徴的な回折ピーク（２θ
値） ４．３８゜、８．７３゜、２１．８５゜および２７．９
７゜付近粉末Ｘ線回折パターンを図７に示す。 （ｃ）赤外吸収スペクトルにおける特徴的な吸収 ３３００、１６８３、１５３５、１２４５および８３９
cm-1 赤外線吸収スペクトルを図８に示す。 （ｄ）熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ） 室温から１００℃にかけて水分の脱離に基づく重量減少
（５．４７％） および吸熱ピーク（ピーク頂点：９２℃）を示し、１３
７℃に融解に基づく吸熱ピーク（ピーク頂点：１４５
℃）を示した。熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイルを
図９に示す。
値） ４．３８゜、８．７３゜、２１．８５゜および２７．９
７゜付近粉末Ｘ線回折パターンを図７に示す。 （ｃ）赤外吸収スペクトルにおける特徴的な吸収 ３３００、１６８３、１５３５、１２４５および８３９
cm-1 赤外線吸収スペクトルを図８に示す。 （ｄ）熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ） 室温から１００℃にかけて水分の脱離に基づく重量減少
（５．４７％） および吸熱ピーク（ピーク頂点：９２℃）を示し、１３
７℃に融解に基づく吸熱ピーク（ピーク頂点：１４５
℃）を示した。熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイルを
図９に示す。
【００１０】ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶は、例え
ば特開平７−２７８０号公報に開示の公知の方法により
ＦＲ１７３６５７を製造した後、ＦＲ１７３６５７を溶
媒中で加温ないし加熱下で攪拌後冷却して結晶を析出さ
せる方法、ＦＲ１７３６５７を酸性条件下で溶媒中に溶
解させ、次いで塩基および必要に応じて水または含水溶
媒を加えて中和することにより結晶を析出させる方法、
ＦＲ１７３６５７の結晶を水蒸気中または有機溶媒蒸気
中にさらす方法、またはそれらを組み合わせた方法等に
より製造することができる。
ば特開平７−２７８０号公報に開示の公知の方法により
ＦＲ１７３６５７を製造した後、ＦＲ１７３６５７を溶
媒中で加温ないし加熱下で攪拌後冷却して結晶を析出さ
せる方法、ＦＲ１７３６５７を酸性条件下で溶媒中に溶
解させ、次いで塩基および必要に応じて水または含水溶
媒を加えて中和することにより結晶を析出させる方法、
ＦＲ１７３６５７の結晶を水蒸気中または有機溶媒蒸気
中にさらす方法、またはそれらを組み合わせた方法等に
より製造することができる。
【００１１】結晶の析出に使用される溶媒としては、
水、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール等のアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の慣用
の有機溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられ、より好
ましくは、含水メタノール、含水エタノール等の含水ア
ルコール、含水アセトン、水と酢酸エチルとの組み合わ
せ等の水と有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。
水、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール等のアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の慣用
の有機溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられ、より好
ましくは、含水メタノール、含水エタノール等の含水ア
ルコール、含水アセトン、水と酢酸エチルとの組み合わ
せ等の水と有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。
【００１２】更に上記のＡ型、Ｂ型およびＣ型各々の結
晶に関しては、より好ましくは、下記の実施例に記載の
方法またはその類似の方法により製造することができ
る。本発明のＦＲ１７３６５７の水和物の結晶は、ブラ
ジキニン拮抗剤としての強力な活性を有し、人類または
動物におけるブラジキニンまたはその類縁体が誘発する
疾患、たとえばアレルギー、炎症、自己免疫疾患、ショ
ック、疼痛などの治療および／または予防に有用であ
る。
晶に関しては、より好ましくは、下記の実施例に記載の
方法またはその類似の方法により製造することができ
る。本発明のＦＲ１７３６５７の水和物の結晶は、ブラ
ジキニン拮抗剤としての強力な活性を有し、人類または
動物におけるブラジキニンまたはその類縁体が誘発する
疾患、たとえばアレルギー、炎症、自己免疫疾患、ショ
ック、疼痛などの治療および／または予防に有用であ
る。
【００１３】治療のためには、本発明のＦＲ１７３６５
７の水和物の結晶を有効成分として、経口投与；静脈内
注射、筋肉内注射、皮下注射または関節内注射などの非
経口投与；経皮のような外用、腸内投与、直腸投与、経
膣投与、吸入、点眼、点鼻、舌下投与などに適した有機
または無機の固体、半固体または液体の賦形剤などの医
薬として許容される担体と共に含有する医薬製剤の形で
用いることができる。
７の水和物の結晶を有効成分として、経口投与；静脈内
注射、筋肉内注射、皮下注射または関節内注射などの非
経口投与；経皮のような外用、腸内投与、直腸投与、経
膣投与、吸入、点眼、点鼻、舌下投与などに適した有機
または無機の固体、半固体または液体の賦形剤などの医
薬として許容される担体と共に含有する医薬製剤の形で
用いることができる。
【００１４】この医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖衣
剤、顆粒剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸濁剤、乳
剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤などであってもよい。
必要ならば上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤また
は乳化剤、緩衝剤および他の通常使用される添加剤等を
配合させてもよい。ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶の
用量は、患者の年令および症状により変動するが、前記
の疾患の予防および／または治療には、ＦＲ１７３６５
７の水和物の結晶の平均１回量を約０．１ｍｇ、１ｍ
ｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５
００ｍｇおよび１０００ｍｇとして用いればよい。一般
的には、１日当たりに０．１ｍｇ／個体ないし１，００
０ｍｇ／個体の量を用いればよい。
剤、顆粒剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸濁剤、乳
剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤などであってもよい。
必要ならば上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤また
は乳化剤、緩衝剤および他の通常使用される添加剤等を
配合させてもよい。ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶の
用量は、患者の年令および症状により変動するが、前記
の疾患の予防および／または治療には、ＦＲ１７３６５
７の水和物の結晶の平均１回量を約０．１ｍｇ、１ｍ
ｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５
００ｍｇおよび１０００ｍｇとして用いればよい。一般
的には、１日当たりに０．１ｍｇ／個体ないし１，００
０ｍｇ／個体の量を用いればよい。
【００１５】
【発明の効果】本発明に関わるＦＲ１７３６５７の水和
物の結晶は、公知のＦＲ１７３６５７と比べ、純度が高
く、かつ固体安定性に優れることに加え、医薬として不
適当である残存有機溶媒を実質含まないことから、医薬
として一定の品質を保持したものを製造し、供給する上
で有用である。
物の結晶は、公知のＦＲ１７３６５７と比べ、純度が高
く、かつ固体安定性に優れることに加え、医薬として不
適当である残存有機溶媒を実質含まないことから、医薬
として一定の品質を保持したものを製造し、供給する上
で有用である。
【００１６】これらの効果に加え、Ａ型、Ｂ型およびＣ
型各々の結晶に関しては、加熱条件下や加湿条件下にお
いても他の結晶形への転移はないことから、特に有用で
あり、この中でもＢ型結晶は、いかなる条件下でも他の
結晶形への転移は観察されず、更に有用である。
型各々の結晶に関しては、加熱条件下や加湿条件下にお
いても他の結晶形への転移はないことから、特に有用で
あり、この中でもＢ型結晶は、いかなる条件下でも他の
結晶形への転移は観察されず、更に有用である。
【００１７】
【実施例】以下製造例および実施例により、本発明をよ
り具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。 製造例１ ８−［３−（Ｎ−グリシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
（１００ｍｇ）、（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリ
ジン−３−イル）アクリル酸（５６．１ｍｇ）および
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物に１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３．４ｍｇ）およ
び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（５６．９ｍｇ）を窒素気流中０℃
で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を
水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
を分取用薄層クロマトグラフィー（メタノール：ジクロ
ロメタン＝１：１０，ｖ／ｖ）で精製し、ジエチルエー
テルおよび酢酸エチルで固化して、８−［３−［Ｎ−
［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イ
ル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−
２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリ
ン（ＦＲ１７３６５７）（７８．８ｍｇ）を灰色がかっ
た白色固体として得た。 mp : 133−139℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.22 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.27
(3H, s), 3.67 (1H, dd,J=16.5, 5.5 Hz), 3.96 (1H, d
d, J=16.5, 5.5Hz), 5.62 (1H, d, J=11.0Hz), 5.67 (1
H, d, J=11.0Hz), 6.46 (1H, d, J=16.0Hz), 6.73 (1H,
brt, J=5.5 Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.38-7.51 (3H,
m), 7.52 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.5,
1.5Hz), 8.03 (1H, d, J=8.5Hz), 8.13-8.25 (2H, m),
8.33 (1H, d, J=1.5Hz)
り具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。 製造例１ ８−［３−（Ｎ−グリシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリン
（１００ｍｇ）、（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリ
ジン−３−イル）アクリル酸（５６．１ｍｇ）および
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物に１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３．４ｍｇ）およ
び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（５６．９ｍｇ）を窒素気流中０℃
で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を
水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
を分取用薄層クロマトグラフィー（メタノール：ジクロ
ロメタン＝１：１０，ｖ／ｖ）で精製し、ジエチルエー
テルおよび酢酸エチルで固化して、８−［３−［Ｎ−
［（Ｅ）−３−（６−アセトアミドピリジン−３−イ
ル）アクリロイルグリシル］−Ｎ−メチルアミノ］−
２，６−ジクロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリ
ン（ＦＲ１７３６５７）（７８．８ｍｇ）を灰色がかっ
た白色固体として得た。 mp : 133−139℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.22 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.27
(3H, s), 3.67 (1H, dd,J=16.5, 5.5 Hz), 3.96 (1H, d
d, J=16.5, 5.5Hz), 5.62 (1H, d, J=11.0Hz), 5.67 (1
H, d, J=11.0Hz), 6.46 (1H, d, J=16.0Hz), 6.73 (1H,
brt, J=5.5 Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.38-7.51 (3H,
m), 7.52 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.5,
1.5Hz), 8.03 (1H, d, J=8.5Hz), 8.13-8.25 (2H, m),
8.33 (1H, d, J=1.5Hz)
【００１８】製造例2 メタノール（７２０ｍｌ）にＦＲ１７３６５７（７ｇ）
を６０℃で加え、還流下５分間攪拌した。混合物を３０
℃以下に冷却後、２０〜３０℃で２時間攪拌し、晶析さ
せた。晶析液を濾過し晶析物をメタノール（１４ｍｌ）
で洗浄後、４０℃で真空乾燥してＦＲ１７３６５７
（６．３ｇ）の粗無水結晶（以下粗ＦＲ１７３６５７結
晶と称する）を得た。この結晶は、約５％メタノール含
有晶であった。
を６０℃で加え、還流下５分間攪拌した。混合物を３０
℃以下に冷却後、２０〜３０℃で２時間攪拌し、晶析さ
せた。晶析液を濾過し晶析物をメタノール（１４ｍｌ）
で洗浄後、４０℃で真空乾燥してＦＲ１７３６５７
（６．３ｇ）の粗無水結晶（以下粗ＦＲ１７３６５７結
晶と称する）を得た。この結晶は、約５％メタノール含
有晶であった。
【００１９】実施例１ 粗ＦＲ１７３６５７結晶（１００ｇ）および精製水（５
００ｍｌ）の混合物に、１０℃以下で攪拌しながら濃塩
酸（２８．１ｍｌ）を加え溶解させた。炭末（５ｇ）を
加え２．５時間攪拌した後、炭末を濾去し、精製水（２
００ｍｌ）および濃塩酸（１．４ｍｌ）で洗浄した。得
られた濾液を、アセトン（７００ｍｌ）およびトリエチ
ルアミン（３５．８７ｇ）の混合物に５５℃で加え、同
温で５分間攪拌後、２０分間還流した。４０℃まで冷却
後、析出した結晶を濾取した。５０％アセトンで洗浄し
真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型
結晶）（８８．７ｇ）を得た。 粉末Ｘ線回折パターン図 図１に示す通り 赤外線吸収スペクトル図 図２に示す通り 熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイル図 図３に示す通り
００ｍｌ）の混合物に、１０℃以下で攪拌しながら濃塩
酸（２８．１ｍｌ）を加え溶解させた。炭末（５ｇ）を
加え２．５時間攪拌した後、炭末を濾去し、精製水（２
００ｍｌ）および濃塩酸（１．４ｍｌ）で洗浄した。得
られた濾液を、アセトン（７００ｍｌ）およびトリエチ
ルアミン（３５．８７ｇ）の混合物に５５℃で加え、同
温で５分間攪拌後、２０分間還流した。４０℃まで冷却
後、析出した結晶を濾取した。５０％アセトンで洗浄し
真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型
結晶）（８８．７ｇ）を得た。 粉末Ｘ線回折パターン図 図１に示す通り 赤外線吸収スペクトル図 図２に示す通り 熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイル図 図３に示す通り
【００２０】実施例２ 粗ＦＲ１７３６５７結晶（５０ｇ）および精製水（２５
０ｍｌ）の混合物に、５℃で攪拌しながら濃塩酸（１
４．１ｍｌ）を加え溶解させた。炭末（２．５ｇ）を加
え３０分間攪拌した後、炭末を濾去し、希塩酸で洗浄し
た。得られた濾液を、酢酸エチル（３５０ｍｌ）および
トリエチルアミン（１７．９３ｇ）の混合物に７０℃で
加え、２時間還流下で攪拌した。２０℃まで冷却後、同
温で更に２時間攪拌し析出した結晶を濾取した。酢酸エ
チル（１００ｍｌ）および精製水（１００ｍｌ）で洗浄
し、４０℃で真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物
の結晶（Ｂ型結晶）（４４．５１ｇ）を得た。 粉末Ｘ線回折パターン図 図４に示す通り 赤外線吸収スペクトル図 図５に示す通り 熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイル図 図６に示す通り
０ｍｌ）の混合物に、５℃で攪拌しながら濃塩酸（１
４．１ｍｌ）を加え溶解させた。炭末（２．５ｇ）を加
え３０分間攪拌した後、炭末を濾去し、希塩酸で洗浄し
た。得られた濾液を、酢酸エチル（３５０ｍｌ）および
トリエチルアミン（１７．９３ｇ）の混合物に７０℃で
加え、２時間還流下で攪拌した。２０℃まで冷却後、同
温で更に２時間攪拌し析出した結晶を濾取した。酢酸エ
チル（１００ｍｌ）および精製水（１００ｍｌ）で洗浄
し、４０℃で真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物
の結晶（Ｂ型結晶）（４４．５１ｇ）を得た。 粉末Ｘ線回折パターン図 図４に示す通り 赤外線吸収スペクトル図 図５に示す通り 熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイル図 図６に示す通り
【００２１】実施例３ 粗ＦＲ１７３６５７結晶（７．５ｇ）および５０％エタ
ノール（１８８ｍｌ）の混合物に、５℃で攪拌しながら
濃塩酸（２．１１ｍｌ）を加え５分間攪拌して溶解させ
た。濾過後５０％エタノール（３７．５ｍｌ）で洗浄し
た。得られた濾液を、５０％エタノール（１５０ｍｌ）
およびトリエチルアミン（２．５６ｇ）の混合物に７０
℃で３０分間かけて滴下し、同温で一夜攪拌した。２５
℃まで冷却後、同温で更に５．５時間攪拌し析出した結
晶を濾取した。５０％エタノール（１５ｍｌ）で洗浄し
真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｂ型
結晶）を得た。粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収スペ
クトルは、各々実施例２で得られた結晶のものと一致し
た。
ノール（１８８ｍｌ）の混合物に、５℃で攪拌しながら
濃塩酸（２．１１ｍｌ）を加え５分間攪拌して溶解させ
た。濾過後５０％エタノール（３７．５ｍｌ）で洗浄し
た。得られた濾液を、５０％エタノール（１５０ｍｌ）
およびトリエチルアミン（２．５６ｇ）の混合物に７０
℃で３０分間かけて滴下し、同温で一夜攪拌した。２５
℃まで冷却後、同温で更に５．５時間攪拌し析出した結
晶を濾取した。５０％エタノール（１５ｍｌ）で洗浄し
真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｂ型
結晶）を得た。粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収スペ
クトルは、各々実施例２で得られた結晶のものと一致し
た。
【００２２】実施例４ 粗ＦＲ１７３６５７結晶（２６０ｇ）および精製水（１
３００ｍｌ）の混合物に、５℃で攪拌しながら濃塩酸
（７３ｍｌ）を加え１０分間攪拌して溶解させた。濾過
後希塩酸で洗浄した。得られた濾液を、アセトン（６５
００ｍｌ）、精製水（４６８０ｍｌ）およびトリエチル
アミン（９３．３ｇ）の混合物に２０℃で３０分間かけ
て滴下し、Ｃ型結晶の種晶（２６ｍｇ）を加えた。混合
物を同温で２．５時間攪拌後、３℃まで冷却し、更に２
時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、５０％アセトン
（５２０ｍｌ）で洗浄し４０℃で真空乾燥して、ＦＲ１
７３６５７の水和物の結晶（Ｃ型結晶）（２３６．６８
ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折パターン図 図７に示す通り 赤外線吸収スペクトル図 図８に示す通り 熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイル図 図９に示す通り
３００ｍｌ）の混合物に、５℃で攪拌しながら濃塩酸
（７３ｍｌ）を加え１０分間攪拌して溶解させた。濾過
後希塩酸で洗浄した。得られた濾液を、アセトン（６５
００ｍｌ）、精製水（４６８０ｍｌ）およびトリエチル
アミン（９３．３ｇ）の混合物に２０℃で３０分間かけ
て滴下し、Ｃ型結晶の種晶（２６ｍｇ）を加えた。混合
物を同温で２．５時間攪拌後、３℃まで冷却し、更に２
時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、５０％アセトン
（５２０ｍｌ）で洗浄し４０℃で真空乾燥して、ＦＲ１
７３６５７の水和物の結晶（Ｃ型結晶）（２３６．６８
ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折パターン図 図７に示す通り 赤外線吸収スペクトル図 図８に示す通り 熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイル図 図９に示す通り
【００２３】実施例５ 粗ＦＲ１７３６５７結晶（５ｇ）をエタノール（１００
ｍｌ）および精製水（２５ｍｌ）の混合物に７０℃以上
で加え溶解させた。炭末（０．２５ｇ）を加え同温で３
０分間攪拌した後、炭末を濾去し、８０％エタノール
（２５ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液に熱精製水（９
０ｍｌ）を加え、５０℃に調節した後、Ｃ型結晶の種晶
を加えた。混合物を同温で１．５時間攪拌後、２℃まで
冷却し、更に３時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、
５０％エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し４０℃で真空乾
燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｃ型結晶）
（４．３１ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折パターン、赤外線
吸収スペクトルは、各々実施例４で得られた結晶のもの
と一致した。
ｍｌ）および精製水（２５ｍｌ）の混合物に７０℃以上
で加え溶解させた。炭末（０．２５ｇ）を加え同温で３
０分間攪拌した後、炭末を濾去し、８０％エタノール
（２５ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液に熱精製水（９
０ｍｌ）を加え、５０℃に調節した後、Ｃ型結晶の種晶
を加えた。混合物を同温で１．５時間攪拌後、２℃まで
冷却し、更に３時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、
５０％エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し４０℃で真空乾
燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｃ型結晶）
（４．３１ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折パターン、赤外線
吸収スペクトルは、各々実施例４で得られた結晶のもの
と一致した。
【００２４】実施例６ 粗ＦＲ１７３６５７結晶（８０ｇ）および精製水（４０
０ｍｌ）の混合物に、３℃で攪拌しながら濃塩酸（２
２．５ｍｌ）を加え８分間攪拌して溶解させた。酢酸エ
チル（４００ｍｌ）を加え、攪拌後分液した。水層を酢
酸エチル（４００ｍｌ）で洗浄し、炭末（４ｇ）を加え
３℃で４０分間攪拌した後、炭末を濾去して、精製水
（１６０ｍｌ）および濃塩酸（１．１３ｍｌ）で洗浄し
た。得られた濾液を４分割し、以下（１）〜（４）で各
々使用した。 （１） 得られた濾液にアセトン（１４０ｍｌ）を加
え、ここにトリエチルアミン（７．１７ｇ）を７℃で加
えた。混合物を同温で１時間攪拌後、４０分間還流し
た。混合物を２５℃まで冷却し、１時間攪拌した。析出
した結晶を濾取し、５０％アセトン（４０ｍｌ）で洗浄
し真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｃ
型結晶）を得た。粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収ス
ペクトルは、各々実施例４で得られた結晶のものと一致
した。 （２） 得られた濾液にアセトン（１４０ｍｌ）を加
え、ここにトリエチルアミン（７．１７ｇ）を２２℃で
加えた。混合物を同温で１時間攪拌後、４０分間還流し
た。混合物を２５℃まで冷却し、１時間攪拌した。析出
した結晶を濾取し、５０％アセトン（４０ｍｌ）で洗浄
し真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ
型結晶とＣ型結晶の混合物）を得た。 （３） 得られた濾液にアセトン（１４０ｍｌ）を加
え、ここにトリエチルアミン（７．１７ｇ）を３０℃で
加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌後２５℃まで冷却
し、更に１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、５０
％アセトン（４０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、ＦＲ１
７３６５７の水和物の結晶（Ａ型結晶）を得た。粉末Ｘ
線回折パターン、赤外線吸収スペクトルは、各々実施例
１で得られた結晶のものと一致した。 （４） 得られた濾液にアセトン（１４０ｍｌ）および
トリエチルアミン（７．１７ｇ）を加え、混合物を４３
℃で２０分間攪拌後、１時間還流した。混合物を２５℃
まで冷却し、１．５時間攪拌した。析出した結晶を濾取
し、５０％アセトン（４０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥し
て、ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型結晶）を得
た。粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収スペクトルは、
各々実施例１で得られた結晶のものと一致した。
０ｍｌ）の混合物に、３℃で攪拌しながら濃塩酸（２
２．５ｍｌ）を加え８分間攪拌して溶解させた。酢酸エ
チル（４００ｍｌ）を加え、攪拌後分液した。水層を酢
酸エチル（４００ｍｌ）で洗浄し、炭末（４ｇ）を加え
３℃で４０分間攪拌した後、炭末を濾去して、精製水
（１６０ｍｌ）および濃塩酸（１．１３ｍｌ）で洗浄し
た。得られた濾液を４分割し、以下（１）〜（４）で各
々使用した。 （１） 得られた濾液にアセトン（１４０ｍｌ）を加
え、ここにトリエチルアミン（７．１７ｇ）を７℃で加
えた。混合物を同温で１時間攪拌後、４０分間還流し
た。混合物を２５℃まで冷却し、１時間攪拌した。析出
した結晶を濾取し、５０％アセトン（４０ｍｌ）で洗浄
し真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｃ
型結晶）を得た。粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収ス
ペクトルは、各々実施例４で得られた結晶のものと一致
した。 （２） 得られた濾液にアセトン（１４０ｍｌ）を加
え、ここにトリエチルアミン（７．１７ｇ）を２２℃で
加えた。混合物を同温で１時間攪拌後、４０分間還流し
た。混合物を２５℃まで冷却し、１時間攪拌した。析出
した結晶を濾取し、５０％アセトン（４０ｍｌ）で洗浄
し真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ
型結晶とＣ型結晶の混合物）を得た。 （３） 得られた濾液にアセトン（１４０ｍｌ）を加
え、ここにトリエチルアミン（７．１７ｇ）を３０℃で
加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌後２５℃まで冷却
し、更に１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、５０
％アセトン（４０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥して、ＦＲ１
７３６５７の水和物の結晶（Ａ型結晶）を得た。粉末Ｘ
線回折パターン、赤外線吸収スペクトルは、各々実施例
１で得られた結晶のものと一致した。 （４） 得られた濾液にアセトン（１４０ｍｌ）および
トリエチルアミン（７．１７ｇ）を加え、混合物を４３
℃で２０分間攪拌後、１時間還流した。混合物を２５℃
まで冷却し、１．５時間攪拌した。析出した結晶を濾取
し、５０％アセトン（４０ｍｌ）で洗浄し真空乾燥し
て、ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型結晶）を得
た。粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収スペクトルは、
各々実施例１で得られた結晶のものと一致した。
【００２５】実施例７ ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型結晶）（２ｇ）
を精製水（４０ｍｌ）に８５℃で加え、混合物を同温で
４時間攪拌した。結晶を濾取し、精製水（４ｍｌ）で洗
浄し４０℃で真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物
の結晶（Ｃ型結晶）を得た。粉末Ｘ線回折パターン、赤
外線吸収スペクトルは、各々実施例４で得られた結晶の
ものと一致した。
を精製水（４０ｍｌ）に８５℃で加え、混合物を同温で
４時間攪拌した。結晶を濾取し、精製水（４ｍｌ）で洗
浄し４０℃で真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７の水和物
の結晶（Ｃ型結晶）を得た。粉末Ｘ線回折パターン、赤
外線吸収スペクトルは、各々実施例４で得られた結晶の
ものと一致した。
【００２６】実施例８ ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型結晶）（２ｇ）
を精製水（４０ｍｌ）に９０℃以上で加え、混合物を同
温で４．５時間攪拌した。結晶を濾取し、精製水（４ｍ
ｌ）で洗浄し４０℃で真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７
の水和物の結晶（Ｂ型結晶）を得た。粉末Ｘ線回折パタ
ーン、赤外線吸収スペクトルは、各々実施例２で得られ
た結晶のものと一致した。
を精製水（４０ｍｌ）に９０℃以上で加え、混合物を同
温で４．５時間攪拌した。結晶を濾取し、精製水（４ｍ
ｌ）で洗浄し４０℃で真空乾燥して、ＦＲ１７３６５７
の水和物の結晶（Ｂ型結晶）を得た。粉末Ｘ線回折パタ
ーン、赤外線吸収スペクトルは、各々実施例２で得られ
た結晶のものと一致した。
【００２７】実施例９ ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｃ型結晶）をアセト
ンに室温で加え、混合物を２０℃で１時間攪拌した。結
晶を濾取し、アセトンで洗浄し４０℃で真空乾燥して、
ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型結晶）を得た。
粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収スペクトルは、各々
実施例１で得られた結晶のものと一致した。
ンに室温で加え、混合物を２０℃で１時間攪拌した。結
晶を濾取し、アセトンで洗浄し４０℃で真空乾燥して、
ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型結晶）を得た。
粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収スペクトルは、各々
実施例１で得られた結晶のものと一致した。
【図１】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型結
晶）の粉末Ｘ線回折パターン図
晶）の粉末Ｘ線回折パターン図
【図２】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型結
晶）の赤外線吸収スペクトル図
晶）の赤外線吸収スペクトル図
【図３】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ａ型結
晶）の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイル図
晶）の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイル図
【図４】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｂ型結
晶）の粉末Ｘ線回折パターン図
晶）の粉末Ｘ線回折パターン図
【図５】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｂ型結
晶）の赤外線吸収スペクトル図
晶）の赤外線吸収スペクトル図
【図６】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｂ型結
晶）の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイル図
晶）の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイル図
【図７】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｃ型結
晶）の粉末Ｘ線回折パターン図
晶）の粉末Ｘ線回折パターン図
【図８】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｃ型結
晶）の赤外線吸収スペクトル図
晶）の赤外線吸収スペクトル図
【図９】 ＦＲ１７３６５７の水和物の結晶（Ｃ型結
晶）の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイル図
晶）の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロファイル図
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＥＤ (72)発明者 北村 智 吹田市山田南45−Ｂ−814 (72)発明者 我藤 勝彦 西宮市熊野町４−20−507
Claims (7)
- 【請求項１】８−［３−［Ｎ−［（Ｅ）−３−（６−ア
セトアミドピリジン−３−イル）アクリロイルグリシ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］−２，６−ジクロロベンジル
オキシ］−２−メチルキノリンの水和物の結晶。 - 【請求項２】水和物が２〜１２重量％の水を含む請求項
１に記載の結晶。 - 【請求項３】粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．６６
゜、９．２７゜、２１．７３゜、２４．６４゜および２
４．９０゜付近に特有のピークを示す請求項２に記載の
結晶。 - 【請求項４】粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．７８
゜、１２．９２゜、２１．６４゜、２８．９５゜および
２９．２１゜付近に特有のピークを示す請求項２に記載
の結晶。 - 【請求項５】粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．３８
゜、８．７３゜、２１．８５゜および２７．９７゜付近
に特有のピークを示す請求項２に記載の結晶。 - 【請求項６】請求項１、２、３、４または５に記載の結
晶を有効成分として、医薬として許容され実質的に無毒
の担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物。 - 【請求項７】請求項１、２、３、４または５に記載の結
晶を有効成分として含有するブラジキニンまたはその類
縁体が誘発する疾患の予防および／または治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12876597A JPH10316677A (ja) | 1997-05-19 | 1997-05-19 | 結 晶 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12876597A JPH10316677A (ja) | 1997-05-19 | 1997-05-19 | 結 晶 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10316677A true JPH10316677A (ja) | 1998-12-02 |
Family
ID=14992926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12876597A Pending JPH10316677A (ja) | 1997-05-19 | 1997-05-19 | 結 晶 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10316677A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999051245A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Non-peptide bradykinin receptor antagonists for use in treating ophthalmic diseases and disorders |
| WO2000023439A1 (en) * | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Vitreous form of known bradykinin antagonist |
| WO2001092254A1 (fr) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede permettant de remplacer des solvants contenus dans des cristaux de type clathrates |
-
1997
- 1997-05-19 JP JP12876597A patent/JPH10316677A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999051245A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Non-peptide bradykinin receptor antagonists for use in treating ophthalmic diseases and disorders |
| US6531480B1 (en) | 1998-04-03 | 2003-03-11 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Non-peptide bradykinin receptor antagonists for use in treating ophthalmic diseases and disorders |
| WO2000023439A1 (en) * | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Vitreous form of known bradykinin antagonist |
| US6509468B1 (en) | 1998-10-21 | 2003-01-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Vitreous form of known bradykinin antagonist |
| US7094899B2 (en) | 1998-10-21 | 2006-08-22 | Astellas Pharma Inc. | Vitreous form of known bradykinin antagonist |
| WO2001092254A1 (fr) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede permettant de remplacer des solvants contenus dans des cristaux de type clathrates |
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