JP2002532470A - パロキセチンマレイン酸塩の製法 - Google Patents
パロキセチンマレイン酸塩の製法Info
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
(57)【要約】
パロキセチン遊離塩基をマレイン酸と４０℃未満の温度範囲で反応させるか、または反応用溶媒としてアルカノールまたはケトンを用い、または再結晶用溶媒としてアルカノール、炭化水素、ケトンまたはエステル溶媒を用い、あるいは適当な温度と溶媒を組み合わせることにより、２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]ブタン−１,４−ジオン酸を実質的に含まないパロキセチンマレイン酸塩を調製する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、医薬上活性な化合物の新規な製法に関する。より具体的には、本発
明は、構造的に類似する不純物を含まないパロキセチン遊離塩基のマレイン酸塩
の製法を提供する。
明は、構造的に類似する不純物を含まないパロキセチン遊離塩基のマレイン酸塩
の製法を提供する。
【０００２】 （背景技術） 抗欝剤および抗パーキンソン病特性を有する医薬が米国特許第３９１２７４３
号および米国特許第４００７１９６号に記載されている。開示されている化合物
のうち特に重要な化合物が、パロキセチン（paroxetine）、すなわち、４-(４'-
フルオロフェニル)-３-(３',４'-メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジ
ンの(−)-トランス異性体である。この化合物は、その塩酸塩として、とりわけ
、鬱病、強迫障害（ＯＣＤ）およびパニック障害の治療および予防における療法
に用いられる。 パロキセチンの特に有用な塩がマレイン酸塩である。米国特許第４００７１９
６号の実施例２は、エタノール／ジエチルエーテルからの結晶化によるパロキセ
チンマレイン酸塩の製法を開示する。パロキセチンマレイン酸塩は、今では、パ
ロキセチンのマレイン酸に対する（モル）比が１：１の塩、ならびにパロキセチ
ンのマレイン酸に対する（モル）比が２：１の塩として得ることができることが
わかっている。また、１：１の塩は、形態Ａおよび形態Ｂと称される２種の多形
態にて存在することもわかった。１：１および２：１の塩の調製物および多形態
がＧＢ９８２３８５６.１に記載されている。
号および米国特許第４００７１９６号に記載されている。開示されている化合物
のうち特に重要な化合物が、パロキセチン（paroxetine）、すなわち、４-(４'-
フルオロフェニル)-３-(３',４'-メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジ
ンの(−)-トランス異性体である。この化合物は、その塩酸塩として、とりわけ
、鬱病、強迫障害（ＯＣＤ）およびパニック障害の治療および予防における療法
に用いられる。 パロキセチンの特に有用な塩がマレイン酸塩である。米国特許第４００７１９
６号の実施例２は、エタノール／ジエチルエーテルからの結晶化によるパロキセ
チンマレイン酸塩の製法を開示する。パロキセチンマレイン酸塩は、今では、パ
ロキセチンのマレイン酸に対する（モル）比が１：１の塩、ならびにパロキセチ
ンのマレイン酸に対する（モル）比が２：１の塩として得ることができることが
わかっている。また、１：１の塩は、形態Ａおよび形態Ｂと称される２種の多形
態にて存在することもわかった。１：１および２：１の塩の調製物および多形態
がＧＢ９８２３８５６.１に記載されている。
【０００３】 この度、パロキセチンマレイン酸塩を製造する既知の操作は、実質的な量（３
０％までの量）の望ましくない不純物、通常、例えば、パロキセチンその物との
塩の形態である、２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル)
−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]ブ
タン−１,４−ジオン酸を生じさせることが判明した。所望のパロキセチン塩と
化学的に類似する結果、この不純物の検出は容易ではない；このことはこれまで
文献に言及されておらず、それを妨げるまたは除去する方法も記載されていない
。
０％までの量）の望ましくない不純物、通常、例えば、パロキセチンその物との
塩の形態である、２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル)
−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]ブ
タン−１,４−ジオン酸を生じさせることが判明した。所望のパロキセチン塩と
化学的に類似する結果、この不純物の検出は容易ではない；このことはこれまで
文献に言及されておらず、それを妨げるまたは除去する方法も記載されていない
。
【０００４】 （発明の開示） 本発明は、これまで最適下限であると考えられていた温度範囲でパロキセチン
遊離塩基をマレイン酸と反応させることで、または反応にもしくは生成物の再結
晶に適する溶媒を選択することにより、あるいは適当な温度および溶媒を組み合
わせることにより、２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル
)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]
ブタン−１,４−ジオン酸を実質的に含まないパロキセチンマレイン酸塩を調製
しうるという知見に基づくものである。
遊離塩基をマレイン酸と反応させることで、または反応にもしくは生成物の再結
晶に適する溶媒を選択することにより、あるいは適当な温度および溶媒を組み合
わせることにより、２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル
)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]
ブタン−１,４−ジオン酸を実質的に含まないパロキセチンマレイン酸塩を調製
しうるという知見に基づくものである。
【０００５】 （発明を実施するための最良の形態） したがって、一の態様において、本発明は、２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４
−(４'−フルオロフェニル)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチ
ル)ピペリジン−１−イル]ブタン−１,４−ジオン酸を実質的に含まないパロキ
セチンマレイン酸塩の製法であって、パロキセチン遊離塩基を４０℃未満の温度
で溶液のマレイン酸と反応させ、その溶液からマレイン酸塩を結晶化させること
を特徴とする、方法を提供する。 これまでは、反応温度は７０℃より上が有利であると考えられていた。低温で
の結晶化の不利な点は、所望の塩または多形態の種晶を添加するなどの、結晶化
条件を注意して制御することにより克服される。 この操作を用い、化学量論量の酸とパロキセチン遊離塩基を接触させることで
その２：１の塩および１：１の塩を調製することができる。形態Ｂのパロキセチ
ンの１：１マレイン酸塩を調製するには種晶添加を用いることが好ましい。 もう一つ別の態様において、本発明は、実質的に２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス
−４−(４'−フルオロフェニル)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシ
メチル)ピペリジン−１−イル]ブタン−１,４−ジオン酸を含まないパロキセチ
ンマレイン酸塩の製法であって、パロキセチン遊離塩基を、アルカノールまたは
ケトン溶媒中、マレイン酸と溶液中にて反応させ、その溶液からマレイン酸塩を
結晶化させることを特徴とする、方法を提供する。
−(４'−フルオロフェニル)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチ
ル)ピペリジン−１−イル]ブタン−１,４−ジオン酸を実質的に含まないパロキ
セチンマレイン酸塩の製法であって、パロキセチン遊離塩基を４０℃未満の温度
で溶液のマレイン酸と反応させ、その溶液からマレイン酸塩を結晶化させること
を特徴とする、方法を提供する。 これまでは、反応温度は７０℃より上が有利であると考えられていた。低温で
の結晶化の不利な点は、所望の塩または多形態の種晶を添加するなどの、結晶化
条件を注意して制御することにより克服される。 この操作を用い、化学量論量の酸とパロキセチン遊離塩基を接触させることで
その２：１の塩および１：１の塩を調製することができる。形態Ｂのパロキセチ
ンの１：１マレイン酸塩を調製するには種晶添加を用いることが好ましい。 もう一つ別の態様において、本発明は、実質的に２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス
−４−(４'−フルオロフェニル)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシ
メチル)ピペリジン−１−イル]ブタン−１,４−ジオン酸を含まないパロキセチ
ンマレイン酸塩の製法であって、パロキセチン遊離塩基を、アルカノールまたは
ケトン溶媒中、マレイン酸と溶液中にて反応させ、その溶液からマレイン酸塩を
結晶化させることを特徴とする、方法を提供する。
【０００６】 ２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル)−３−(３",４"
−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]ブタン−１,４−
ジオン酸を実質的に含まないパロキセチンマレイン酸塩を調製するための好まし
い溶媒は、プロパン−２−オールなどのアルコール、メチルイソブチルケトンま
たはアセトンなどのケトンである。 特に適する溶媒がプロパン−２−オールであり、とりわけ、パロキセチンの１
：１マレイン酸塩の形態Ａを調製するのに適している。パロキセチンとマレイン
酸塩をプロパン−２−オール中で反応させると、高温であっても不純物をほとん
どまたは全く形成することなく、パロキセチンマレイン酸塩の形態Ａが得られる
。
−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]ブタン−１,４−
ジオン酸を実質的に含まないパロキセチンマレイン酸塩を調製するための好まし
い溶媒は、プロパン−２−オールなどのアルコール、メチルイソブチルケトンま
たはアセトンなどのケトンである。 特に適する溶媒がプロパン−２−オールであり、とりわけ、パロキセチンの１
：１マレイン酸塩の形態Ａを調製するのに適している。パロキセチンとマレイン
酸塩をプロパン−２−オール中で反応させると、高温であっても不純物をほとん
どまたは全く形成することなく、パロキセチンマレイン酸塩の形態Ａが得られる
。
【０００７】 本発明のさらなる態様において、２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フ
ルオロフェニル)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジ
ン−１−イル]ブタン−１,４−ジオン酸を含有するパロキセチンマレイン酸塩を
アルカノールまたはケトン溶媒から結晶化することにより精製し、低レベルの不
純物を含有するパロキセチンマレイン酸塩を得る。 実質的に純粋なパロキセチンマレイン酸塩の調製に用いることができる溶媒は
また、結晶化操作による不純な塩の精製に使用することができる。パロキセチン
マレイン酸塩の調製に好ましくないいくつかの溶媒、例えば、酢酸エチルが精製
に首尾よく用いることができたことは意外であった。パロキセチンの１：１マレ
イン酸塩の望ましい多形態は結晶化の前に適当な種晶を接種し、精製後に異なる
溶媒から再結晶することで調製することができる。
ルオロフェニル)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジ
ン−１−イル]ブタン−１,４−ジオン酸を含有するパロキセチンマレイン酸塩を
アルカノールまたはケトン溶媒から結晶化することにより精製し、低レベルの不
純物を含有するパロキセチンマレイン酸塩を得る。 実質的に純粋なパロキセチンマレイン酸塩の調製に用いることができる溶媒は
また、結晶化操作による不純な塩の精製に使用することができる。パロキセチン
マレイン酸塩の調製に好ましくないいくつかの溶媒、例えば、酢酸エチルが精製
に首尾よく用いることができたことは意外であった。パロキセチンの１：１マレ
イン酸塩の望ましい多形態は結晶化の前に適当な種晶を接種し、精製後に異なる
溶媒から再結晶することで調製することができる。
【０００８】 ２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル)−３−(３",４"
−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]ブタン−１,４−
ジオン酸の不純物を「実質的に含まない」生成物は、典型的には、５％より少な
い不純物を含有している。不純物が低レベルとは適当には２％より低く、より好
ましくは１％より低く、最適には０.２％より低いレベルである。 パロキセチンマレイン酸塩は、溶液より単離する間にその塩を溶かしている溶
媒と結合するようになった、溶媒和物として得られてもよい。そのような溶媒和
物はいずれも本発明のさらなる形態を形成する。溶媒和物は加熱することで、例
えば、オーブン乾燥させることで、あるいは溶媒和物を形成しない排除溶媒（di
splacement solvent）を用いて処理することで非溶媒和の塩に戻すことができる
。
−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]ブタン−１,４−
ジオン酸の不純物を「実質的に含まない」生成物は、典型的には、５％より少な
い不純物を含有している。不純物が低レベルとは適当には２％より低く、より好
ましくは１％より低く、最適には０.２％より低いレベルである。 パロキセチンマレイン酸塩は、溶液より単離する間にその塩を溶かしている溶
媒と結合するようになった、溶媒和物として得られてもよい。そのような溶媒和
物はいずれも本発明のさらなる形態を形成する。溶媒和物は加熱することで、例
えば、オーブン乾燥させることで、あるいは溶媒和物を形成しない排除溶媒（di
splacement solvent）を用いて処理することで非溶媒和の塩に戻すことができる
。
【０００９】 パロキセチン遊離塩基は、米国特許第４００７１９６号およびＥＰ−Ｂ−０２
２３４０３に概説されている方法に従って調製することができる。マレイン酸は
商業上入手可能である。 本発明の方法により得ることのできる２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'
−フルオロフェニル)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペ
リジン−１−イル]ブタン−１,４−ジオン酸を実質的に含まないパロキセチンマ
レイン酸塩は本発明のもう一つ別の態様を形成し、パロキセチンの医薬上許容さ
れる塩として治療に用いることができる。
２３４０３に概説されている方法に従って調製することができる。マレイン酸は
商業上入手可能である。 本発明の方法により得ることのできる２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'
−フルオロフェニル)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペ
リジン−１−イル]ブタン−１,４−ジオン酸を実質的に含まないパロキセチンマ
レイン酸塩は本発明のもう一つ別の態様を形成し、パロキセチンの医薬上許容さ
れる塩として治療に用いることができる。
【００１０】 本発明の２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル)−３−(
３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]ブタン−
１,４−ジオン酸を実質的に含まないパロキセチンマレイン酸塩（以下、本発明
の「化合物」という）は、次に示す障害： アルコール中毒、不安、鬱病、強迫障害、パニック障害、慢性疼痛、肥満、老人
性痴呆、偏頭痛、大食、無食欲、赤面恐怖、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱
病、抜毛症、気分変調および物質濫用 の治療および予防に用いることができる。 これらの障害を、以下、「障害」という。
３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]ブタン−
１,４−ジオン酸を実質的に含まないパロキセチンマレイン酸塩（以下、本発明
の「化合物」という）は、次に示す障害： アルコール中毒、不安、鬱病、強迫障害、パニック障害、慢性疼痛、肥満、老人
性痴呆、偏頭痛、大食、無食欲、赤面恐怖、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱
病、抜毛症、気分変調および物質濫用 の治療および予防に用いることができる。 これらの障害を、以下、「障害」という。
【００１１】 本発明はさらに、有効および／または予防量の本発明の化合物をそれを必要と
する対象に投与することによって１またはそれ以上の障害を治療するための方法
を提供する。 本発明はさらに、１またはそれ以上の障害の治療および／または予防に用いる
ための医薬組成物であって、本発明の化合物と医薬上許容される担体との混合物
を含む医薬組成物を提供する。 本発明はまた、１またはそれ以上の障害を治療および／または予防するための
本発明の化合物の使用を提供する。
する対象に投与することによって１またはそれ以上の障害を治療するための方法
を提供する。 本発明はさらに、１またはそれ以上の障害の治療および／または予防に用いる
ための医薬組成物であって、本発明の化合物と医薬上許容される担体との混合物
を含む医薬組成物を提供する。 本発明はまた、１またはそれ以上の障害を治療および／または予防するための
本発明の化合物の使用を提供する。
【００１２】 本発明はまた、１またはそれ以上の障害を治療および／または予防するための
医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。 最適には、本発明は鬱病、ＯＣＤおよびパニック障害の治療に適用される。 本発明の化合物を含有する組成物は、いずれの経路による投与、例えば、経口
、舌下、経直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与用にも処方することが
できる。製剤は、所望により、パロキセチン塩を遅延放出するように設計されて
もよい。 医薬は、例えば、錠剤、カプセル、サッシェ、バイアル、散剤、顆粒、ロゼン
ジ、復元可能な散剤または液体製剤、例えば、溶液または懸濁液、あるいは坐剤
の形態とすることができる。
医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。 最適には、本発明は鬱病、ＯＣＤおよびパニック障害の治療に適用される。 本発明の化合物を含有する組成物は、いずれの経路による投与、例えば、経口
、舌下、経直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与用にも処方することが
できる。製剤は、所望により、パロキセチン塩を遅延放出するように設計されて
もよい。 医薬は、例えば、錠剤、カプセル、サッシェ、バイアル、散剤、顆粒、ロゼン
ジ、復元可能な散剤または液体製剤、例えば、溶液または懸濁液、あるいは坐剤
の形態とすることができる。
【００１３】 組成物は、通常、遊離塩基を基礎として計算して、ヒト患者に対して１ないし
２００ｍｇの、より一般的には５ないし１００ｍｇの、例えば、１０、１２.５
、１５、２０、２５、３０または４０ｍｇなどの１０ないし５０ｍｇの、活性成
分を含有する単位投与量の組成物として投与される。最も好ましくは、単位用量
は遊離塩基を基礎に計算して２０ｍｇの活性成分を含有する。かかる組成物は、
通常、投与される活性物質の総用量が遊離塩基を基礎として計算して活性成分が
５ないし４００ｍｇの範囲内にあるように、一日に１ないし６回、例えば、一日
に２、３または４回投与される。この単位用量を一日に１回投与するのが最も好
ましい。 好ましい単位投与形は錠剤またはカプセルを包含する。
２００ｍｇの、より一般的には５ないし１００ｍｇの、例えば、１０、１２.５
、１５、２０、２５、３０または４０ｍｇなどの１０ないし５０ｍｇの、活性成
分を含有する単位投与量の組成物として投与される。最も好ましくは、単位用量
は遊離塩基を基礎に計算して２０ｍｇの活性成分を含有する。かかる組成物は、
通常、投与される活性物質の総用量が遊離塩基を基礎として計算して活性成分が
５ないし４００ｍｇの範囲内にあるように、一日に１ないし６回、例えば、一日
に２、３または４回投与される。この単位用量を一日に１回投与するのが最も好
ましい。 好ましい単位投与形は錠剤またはカプセルを包含する。
【００１４】 本発明の組成物は、ブレンド、充填および圧縮などの一般的な混合操作により
処方することができる。 本発明における使用に適する担体は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、矯味
矯臭剤および／または保存剤を包含する。これらの物質は常法にて、例えば既に
市販されている抗鬱病薬に用いられている方法に類似する方法にて利用すること
ができる。 医薬組成物の具体例としては、ＥＰ−Ｂ−０２２３４０３および米国特許第４
００７１９６号に記載されているものが挙げられ、そこで本発明の生成物を活性
成分として用いることもできる。
処方することができる。 本発明における使用に適する担体は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、矯味
矯臭剤および／または保存剤を包含する。これらの物質は常法にて、例えば既に
市販されている抗鬱病薬に用いられている方法に類似する方法にて利用すること
ができる。 医薬組成物の具体例としては、ＥＰ−Ｂ−０２２３４０３および米国特許第４
００７１９６号に記載されているものが挙げられ、そこで本発明の生成物を活性
成分として用いることもできる。
【００１５】 （実施例） 以下の実施例を用いて本発明を説明する。 実施例１ 約３０％の２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル)−３
−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]ブタン
−１,４−ジオン酸を含有するパロキセチンマレイン酸塩（１４０ｇ）を酢酸エ
チルに懸濁させ、還流温度で３０分間加熱した。懸濁液を還流温度下２、３℃に
冷却し、濾過した。残液をゆっくりと外界温度にまで冷却し、放置して結晶化さ
せた。超音波処理を用いて結晶化速度を速くした。固体生成物を濾過により集め
、真空下で乾燥させてパロキセチンのマレイン酸塩の１：１形態Ｂ（５２.５５
ｇ）を得た。
−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]ブタン
−１,４−ジオン酸を含有するパロキセチンマレイン酸塩（１４０ｇ）を酢酸エ
チルに懸濁させ、還流温度で３０分間加熱した。懸濁液を還流温度下２、３℃に
冷却し、濾過した。残液をゆっくりと外界温度にまで冷却し、放置して結晶化さ
せた。超音波処理を用いて結晶化速度を速くした。固体生成物を濾過により集め
、真空下で乾燥させてパロキセチンのマレイン酸塩の１：１形態Ｂ（５２.５５
ｇ）を得た。
【００１６】 実施例２ プロパン−２−オール中のパロキセチン塩基（０.７２ｇ）を４０−５０℃で
マレイン酸（０.１７ｇ）と反応させ、その混合物を激しく攪拌した。結晶性固
体をその溶液より分離し、濾過により単離し、２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４
−(４'−フルオロフェニル)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチ
ル)ピペリジン−１−イル]ブタン−１,４−ジオン酸を含まないパロキセチンの
マレイン酸塩の１：１塩の形態Ａを得た。
マレイン酸（０.１７ｇ）と反応させ、その混合物を激しく攪拌した。結晶性固
体をその溶液より分離し、濾過により単離し、２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４
−(４'−フルオロフェニル)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチ
ル)ピペリジン−１−イル]ブタン−１,４−ジオン酸を含まないパロキセチンの
マレイン酸塩の１：１塩の形態Ａを得た。
【００１７】 実施例３ マレイン酸（０.５２ｇ）を室温でパロキセチンのトルエン（２０ｍｌ）中速
やかに攪拌した溶液に添加した。パロキセチンマレイン酸塩形態Ａの種晶を添加
し、反応混合物を激しく攪拌した。２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フ
ルオロフェニル)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジ
ン−１−イル]ブタン−１,４−ジオン酸を含まないパロキセチンマレイン酸塩を
濾過により単離し、トルエンで洗浄し、乾燥させた。
やかに攪拌した溶液に添加した。パロキセチンマレイン酸塩形態Ａの種晶を添加
し、反応混合物を激しく攪拌した。２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フ
ルオロフェニル)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジ
ン−１−イル]ブタン−１,４−ジオン酸を含まないパロキセチンマレイン酸塩を
濾過により単離し、トルエンで洗浄し、乾燥させた。
【００１８】 実施例４ パロキセチン塩基のトルエン中溶液（３０ｍｌ中に２.１４ｇ）をマレイン酸
（０.８ｇ）のプロパン−２−オール中溶液に１５分間にわたって滴下した。反
応混合物を激しく攪拌した。その後、結晶化が始まり、得られた懸濁液を１時間
攪拌した。固体を濾過により集め、プロパン−２−オール（５ｍｌ）で洗浄し、
真空下で乾燥させ、２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル
)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]
ブタン−１,４−ジオン酸を実質的に含まない、パロキセチンマレイン酸塩（２.
０５ｇ）を得た。
（０.８ｇ）のプロパン−２−オール中溶液に１５分間にわたって滴下した。反
応混合物を激しく攪拌した。その後、結晶化が始まり、得られた懸濁液を１時間
攪拌した。固体を濾過により集め、プロパン−２−オール（５ｍｌ）で洗浄し、
真空下で乾燥させ、２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル
)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]
ブタン−１,４−ジオン酸を実質的に含まない、パロキセチンマレイン酸塩（２.
０５ｇ）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C086 AA01 AA03 BC21 GA02 GA12 MA01 MA04 NA03 NA06 ZA12 ZA15 ZA18
Claims (11)
- 【請求項１】 ２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル
)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]
ブタン−１,４−ジオン酸を実質的に含まないパロキセチンマレイン酸塩の製法
であって、パロキセチン遊離塩基を４０℃未満の温度でマレイン酸と溶液中で反
応させ、その溶液からマレイン酸塩を結晶化させることを特徴とする、パロキセ
チンマレイン酸塩の製法。 - 【請求項２】 反応をアルカノール、エステル、炭化水素またはケトン中で
行う、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル
)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]
ブタン−１,４−ジオン酸を実質的に含まないパロキセチンマレイン酸塩の製法
であって、パロキセチン遊離塩基を、アルカノールまたはケトン溶媒中、マレイ
ン酸と溶液中で反応させ、その溶液からマレイン酸塩を結晶化させることを特徴
とする、パロキセチンマレイン酸塩の製法。 - 【請求項４】 反応を４０℃未満の温度で行う、請求項３記載の方法。
- 【請求項５】 溶媒がプロパン−２−オール、トルエン、メチルイソブチル
ケトンまたはアセトンである、請求項１ないし４のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 ２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル
)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]
ブタン−１,４−ジオン酸を実質的に含まないパロキセチンマレイン酸塩を得る
方法であって、ａ）２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル
)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]
ブタン−１,４−ジオン酸を含有するパロキセチンマレイン酸塩を溶媒中で加熱
し、ｂ）その熱溶液を濾過し、ｃ）その溶液を冷却して結晶化を誘発することを
特徴とする方法。 - 【請求項７】 溶媒が炭化水素、ケトン、アルカノールまたはエステル溶媒
である、請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 溶媒がプロパン−２−オール、トルエン、メチルイソブチル
ケトン、アセトンまたは酢酸エチルである、請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 ２−[(３Ｓ,４Ｒ)−トランス−４−(４'−フルオロフェニル
)−３−(３",４"−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン−１−イル]
ブタン−１,４−ジオン酸を実質的に含まないパロキセチンマレイン酸塩。 - 【請求項１０】 請求項９に記載の化合物または請求項１ないし８のいずれ
か１項に記載の方法で得られる生成物と、医薬上許容される担体とを含むことを
特徴とする、１またはそれ以上の障害の治療または予防に用いるための医薬組成
物。 - 【請求項１１】 １またはそれ以上の障害の治療および／または予防方法で
あって、有効量および／または予防量の請求項９に記載の化合物または請求項１
ないし８のいずれか１項に記載の方法で得られる生成物を、その治療および／ま
たは予防を必要とする対象に投与することからなる、障害の治療および／または
予防方法。
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