HU213410B - Method for producing a novel physical modification of a carbamoylindole derivative and the pharmaceutical compositions comprising it - Google Patents
Method for producing a novel physical modification of a carbamoylindole derivative and the pharmaceutical compositions comprising it Download PDFInfo
- Publication number
- HU213410B HU213410B HU9202660A HU9202660A HU213410B HU 213410 B HU213410 B HU 213410B HU 9202660 A HU9202660 A HU 9202660A HU 9202660 A HU9202660 A HU 9202660A HU 213410 B HU213410 B HU 213410B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- methanol
- ylmethyl
- methoxy
- trifluorobutylcarbamoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás egy karbamoil-indol-származék új fizikai módosulatának előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás az új fizikai módosulatot hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 432 984 A2 sz. európai közzétételi irat (R)-3-metoxi-4-[ 1 -metil-5-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil-karbamoil)-indol-3-il-metil]-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzamid (a továbbiakban: „karbamoil-vegyület”) és az azt hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását ismerteti. Az idézett közlemény szerint a karbamoil-vegyület az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven ismert egy vagy több metabolitjának farmakológiai hatásait antagonizálja, ennek megfelelően olyan megbetegedések (például allergiás vagy gyulladásos megbetegedések vagy endotoxikus vagy traumás sokkos állapotok) kezelésére alkalmas, amelyekben a leukotriének oki szerepet játszanak.
A karbamoil-vegyület előállítását a 432 984 sz. európai közzétételi irat 2. és 3. példája ismerteti. A 2. példa szerint a karbamoil-vegyületet fehér szilárd anyag formájában állítják elő vizes sósavoldatból való kicsapás útján. A 3. példa szerint a karbamoil-vegyületet etanol és aceton elegyéből kristályosítják; a karbamoil-vegyületet fehér kristályos szilárd anyag formájában kapják.
Az idézett két példa szerint előállított termékek röntgen-analízisének adatai szerint a karbamoil-vegyület két különböző fizikai módosulat formájában képződött. A 2. példa szerint előállított termék (a továbbiakban: „A” módosulat) amorf anyag, amelynek röntgendiffrakciós spektrumában nem észlelhető csúcs. Ezzel szemben a 3. példa szerint előállított termék (a továbbiakban: „B” módosulat) kristályos anyag, amelynek röntgendiffrakciós spektrumában 20=13,4°-nál és 17,6°-nál jellemző csúcsok észlelhetők.
A két különböző fizikai módosulat előállíthatóságát és gyógyászati készítmények hatóanyagaiként való felhasználhatóságát vizsgálva a következőket tapasztaltuk: Az „A” módosulat csak nehezen állítható elő más fizikai módosulattól lényegében mentes formában, és morfológiailag instabil lehet. További hátrány, hogy a kicsapásos előállításmód miatt gyógyszerkészítmények előállítására csak a kémiailag tiszta karbamoil-vegyület-forrásból kialakított „A” módosulat alkalmas. A „B” módosulat az , A” módosulatnál egyszerűbben állítható elő más fizikai módosulatoktól lényegében mentes formában. Nyíróerő hatásának alávetve (például őrlés vagy golyós malomban végzett aprítás során) azonban a „B” módosulat morfológiailag instabil. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a „B” módosulat körülbelül 110 °C hőmérsékleten a karbamoil-vegyület egy újabb kristályos módosulatává - „C” módosulattá - alakul. A „C” módosulat olvadáspontja 142 °C körüli érték; feltevésünk szerint ez az a módosulat, amivé a 432 984 sz. európai közzétételi irat
3. példája szerint előállított karbamoil-vegyület az olvadáspont meghatározása során alakult. Minthogy a „B” és „C” módosulat könnyen átalakítható egymásba, a vegyületek morfológiai tisztasága csak igen nehezen vizsgálható; a gyógyszerkészítmények előállításánál alkalmazott minőségállandósági vizsgálatok egyik fontos művelete pedig éppen a hatóanyag morfológiai tisztaságának ellenőrzése.
Az tapasztaltuk, hogy a karbamoil-vegyület egy további fizikai módosulat formájában is kialakítható.
A találmány tárgya tehát eljárás az (R)-3-metoxi-4-[ 1 -metil-5-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil-karbamoil)-indol-3-il-metil]-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes új kristályos módosulatának előállítására, amelynek röntgen-pordifffakciós spektrumában 2Θ = 14,0, 19,4, 22,0, 22,4 és 24,7°-nál észlelhető jellemző csúcs. Az új kristályos módosulat 0,5% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3390, 1620, 1250 és 885 cm_I-nél észlelhetők éles csúcsok.
A karbamoil-vegyület új fizikai módosulata - amit a továbbiakban „D” módosulatnak nevezünk - igen egyszerűen állítható elő más fizikai módosulatoktól lényegében mentes állapoban, és az, A” és „B” módosulatánál lényegesen jobb morfológiai stabilitással rendelkezik.
A leírásban és az igénypontokban a „más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „D” módosulat” megjelölésen azt értjük, hogy az anyag a karbamoil-vegyület legalább 90 tömeg%- át, előnyösen legalább 95 tömeg%-át (például legalább 96, 97 vagy 98 tömeg%-át) „D” módosulat formájában tartalmazza.
A leírásban hivatkozott röntgen-pordiffrakciós spektrumok felvételéhez Philips típusú standard mintatartóba töltött 2 g vizsgálandó mintát használunk, a spektrumot a 4-40° 20 tartományban 0,02° lépésközzel, 4 másodperc/lépésköz számlálási sebességgel vettük fel, és ebben a tartományban az intenzitást ábrázoltuk a lépésközök függvényében. A „D” módosulat röntgen-pordiffrakciós spektrumát az 1. ábrán szemléltetjük.
A leírásban hivatkozott infravörös spektrumok felvételéhez kálium-bromid pasztillában diszpergált 0,5 tömeg% vizsgálandó anyagot használtunk; a spektrumot a 4000-400 cm-1 hullámszám-tartományban vettük fel. A „D” módosulat infravörös spektrumát a 2. ábrán szemléltetjük.
A „D” módosulat olvadáspontja rendszerint az anyag tisztasági fokától függően változik. A „D” módosulatnak - differenciális pásztázó kalorimetriával vizsgálva (fűtési sebesség: 10 °C/perc) - jellemzően 180 °C fölötti hőmérsékleten (például 189 °C-on) van endoterm maximuma.
A „D” módosulatot a találmány értelmében úgy állítjuk elő más fizikai módosulattól lényegében mentes állapotban, hogy a karbamoil-vegyületet metanollal, propanollal, izopropanollal, etil-acetáttal, acetonitrillel vagy dimetoxi-etánnal készített oldatából kristályosítjuk.
A kristályosításhoz előnyösen metanolt használunk; ebben az esetben ugyanis a „D” módosulatot különösen jó hozammal és igen tiszta állapotban különíthetjük el.
Az oldatot általában úgy állítjuk elő, hogy a karbamoil-vegyületet visszafolyatás közben forralva oldjuk az oldószerben, az oldat térfogatát bepárlással csökkentjük, majd a kapott elegyet lehűlni hagyjuk. Ha oldószerként metanolt használunk, előnyösen úgy járunk el, hogy 15-25 liter oldószerben 1 kg karbamoil-vegyületet oldunk, majd az oldószer mennyiségét 8-12 literre csökkentjük, és a kapott elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hülni.
Miként már korábban közöltük, a karbamoil-vegyület leukotrién-antagonista sajátságokkal rendelkezik. Ennek megfelelően a karbamoil-vegyület az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnevén ismert egy vagy több metabolitjának - így a leukotrién - C4,D4 és/vagy E4 - hatásait antagonizálja. Ismert, hogy ezek a leukotriének erős görcskeltő anyagok (elsősorban a légzöszervrendszerben keltenek görcsöket), növelik az érrendszer permeabilitását, és oki szerepet játszanak az asztma és a gyulladások (lásd J.L. Marx: Science 215, 1380-1383 /1982/), az endotoxikus sokk (lásd J.A. Cook és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 235, 470 /1985/) és a traumás sokk (lásd C. Denzlinger és munkatársai: Science 230, 330 /1985/) körfolyamatában. így a karbamoil-vegyület olyan megbetegedések kezelésére alkalmas, amelyekben a leukotriének oki szerepet játszanak, és ahol szükség van azok hatásának antagonizálására. Ilyen megbetegedések például a következők: allergiás légzőszervi rendellenességek, így asztma, szénanátha és allergiás ormyálkahártya-gyulladás, egyes gyulladásos megbetegedések, így bronchitis, ektopiás és a topiás ekcéma, psoriasis, érgörccsel járó szív- és érrendszeri megbetegedések, továbbá endotoxikus és traumás sokkos állapotok.
A felsorolt megbetegedések kezelésére a „D” módosulatot önmagában (például mikronizált por formájában) is beadhatjuk, rendszerint azonban a „D” módosulatot gyógyászati kompozíció formájában használjuk fel.
A találmány tárgya továbbá eljárás a karbamoil-vegyület más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „D” módosulatát hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy a hatóanyagot szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó-, és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk.
A gyógyászati készítmények például a következő gyógyszerformák lehetnek: orálisan adagolható tabletták, kapszulák vagy szuszpenziók; rekálisan adagolható kúpok; inhalálásra alkalmas, adagoló szeleppel ellátott inhalátorból vagy porlasztóból adagolható szuszpenziók; gyógyászatilag alkalmazható inért szilárd hígítószerekkel (például laktózzal) készített belélegezhető porkeverékek.
A „D” módosulatot a karbamoil-vegyület gyógyászatilag alkalmazható oldatának előállítására is felhasználhatjuk.
A „D” módosulat gyógyászati dózisa több tényezőtől, köztük a beteg testtömegétől, a kezelendő rendellenesség súlyosságától és az adagolás módjától függően változik. Inhalációs adagolás esetén az aeroszolos dózisegységek rendszerint 0,01-2,0 mg „D” módosulatot, előnyösen 0,02-1,0 mg „D” módosulatot, különösen előnyösen 0,05-0,6 mg „D” módosulatot tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményt napi 1-8, előnyösen napi 1-4 alkalommal adhatjuk be a betegeknek. 70 kg testtömegű betegek kezelésére alkalmas napi dózis jellemzően
0,01-16 mg, előnyösen 0,02-4 mg „D” módosulat lehet. Orális adagolásra rendszerint legföljebb 250 mg (például
5-100 mg) „D” módosulatot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat állíthatunk elő. Orális kezelés esetén a „D” módosulat szükséges napi dózisa jellemzően 0,01-25 mg/testtömeg kg, például 0,1-5 mg/testtömeg kg lehet.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesebben ismertetjük.
1. példa
A karbamoil-vegyület 2,02 kg tömegű „B” módosulatát 40 liter 60 °C-os metanolban oldjuk. Az oldatot 50 °C-ra hűtjük, szűrjük, majd a szűrletből melegítés közben 20 liter metanolt desztillálunk le. A kapott oldatot 55° C-ra hütjük, 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 20 °C-ra hűtjük, és újabb 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályos szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrőn egyszer 1,5 liter, majd egyszer 1,0 liter metanollal mossuk, ezután a szűrőn vákuumban leszívatjuk, majd csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. 1,555 kg „D” módosulatot kapunk.
Miként már korábban közöltük, a „B” módosulatot a 432 984 sz. európai közzétételi irat 3. példájában közöltek szerint állíthatjuk elő. Az ott ismertetett módszer utolsó lépését a következőképpen reproduláljuk:
103,5 g 4-(5-karboxi-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzamid, 112,4 g
4-(dimetil-amino)-piridin, 51,8 g l-(3-/dimetil-amino/-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 2,0 liter, nátrium-benzofenon-ketilről desztillált tetrahidrofurán elegyét 2 órán át keverjük. Az elegyhez 42,6 g (R)-2-metil-4,4,4-trifluor-butil-amin-hidrokloridot adunk, és az elegyet éjszakán át (körülbelül 18 óra) szobahőmérsékleten keveijük. A reakció teljessé tétele céljából az elegyet ezután 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 2 liter etil-acetáttal hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott 138,6 g maradékot 28,0 g hasonló reakcióból származó szennyezett anyaggal egyesítjük, és gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 0, 9 : 1, végül 3 : 1, térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. A kapott szilárd anyagot éterrel kétszer eldörzsöljük. 135,2 g nyers (R)-3-metoxi-4-[l-metil-5-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil-karbamoil)-indol-3-il-metil]-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzamidot kapunk, amit 1,2 liter etanol és 0,3 liter aceton elegyéből átkristályosítunk (az odatot forralással körülbelül 0,9 liter térfogatra betöményítjük, majd hűtőszekrényben tároljuk). A kapott terméket csökkentett nyomáson szárítjuk. 117,1 g (65%) „B” módosulatot kapunk 141,5-143,5 °C-on olvadó fehér kristályos anyag formájában.
NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-de): 1,01 (d, 3H, CH3), 2,0-2,2 (m, 2H, CF3CH2), 2,3-2,5 (m, 1H, C//CH3), 2,61 (s, 3H, ArC//3), 3,23 (széles t, 2H, CH2N), 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, ArC//2Ar'), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,38-7,69 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,46 (széles t, 1H, NHCO).
HU 213 410 Β
Elemzés a C31H52F3N5O5S képlet alapján: számított: C: 60,48%, H: 5,24%, N: 6,83%;
talált: C: 60,47%, H: 5,27%, N: 6,67%.
A 432 984 sz. európai közzétételi irat 3. példájában ismertetett eljáráshoz felhasznált kiindulási anyag előállítását az 1. reakcióvázlaton foglaljuk össze. Az 1. reakcióvázlaton szereplő rövidítések jelentése a következő: wsDCI: 1 -(3-/dimetil-amino/-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid
DMAP: 4-(dimetil-amino)-piridin
THF: tetrahidrofurán
Az 1. reakcióvázlaton számokkal jelölt lépésekben felhasznált reagensek a következők:
1. : LiCH/H2O
2. : (COC1)2
3. : (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinon
4. : nátrium-bisz(trimetil-szilil-amid), metil-jodid
5. : lítium-alumínium-hidrid
6. : dietil-azo-dikarboxilát, ftálimid, trifenil-foszfm
7. : hidrazin-monohidrát, tömény vizes sósavoldat.
2. példa
Lombikba 100,0 g karbamoil-vegyületet és 2000 ml metanolt mérünk be, és a lombikba nitrogéngázt vezetünk. Az elegyet forrásig melegítjük, és 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor átlátszó oldat képződik (ha a szilárd anyag nem oldódna még fel, a forralást folytatjuk). Ezután az oldatot 50-55 °C-ra hűtjük, és a nitrogénbevezetést leállítjuk. Az oldatot egy másik lombikba átszűrjük, majd ismét megindítjuk a nitrogénbevezetést. A szűrletet forrásig melegítjük, és a teljes oldódás biztosítására 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatból 1000 ml metanolt lepárolunk, az oldat maradékát szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és 1 órán át 15-20 °C-on tartjuk. A kivált kristályos anyagot - ami „D” módosulatból áll - kiszűrjük, 100 ml metanollal mossuk, majd 55 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. A „D” módosulatot körülbelül 90%-os hozammal kapjuk.
1. összehasonlító példa
0,5 g „B” módosulatot dörzsmozsárban 5 percig dörzsölünk. Az így kapott szilárd anyag olvadáspontja 119-129 °C, ami az „A” módosulatra jellemző érték. Differenciális pásztázó kalorimotriás vizsgálat szerint a „B” módosulat fotömege „A” módosulattá alakult; az anyagban kevés „B” módosulat még kimutatható volt.
0,5 g „D” módosulatot dörzsmozsárban 5 percig dörzsölünk. A kapott szilárd anyag olvadáspontja változatlanul 180-183 °C, ami azt jelzi, hogy a dörzsölés során nem következett be morfológiai változás.
3. példa
A „D” módosulat felhasználásával a következő összetételű gyógyászati készítményeket állítjuk elő ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel:
(i) Tabletta:
„D” módosulat 100,0 mg/tabletta
Laktóz 77,5 „
| Poli(vinil-pirrolidon) Kroszkarmellóz-nátrium Mikrokristályos cellulóz Magnézium-sztearát | 15,0 12,0 92,5 3,0 | |
| Egy tabletta tömege: | 300,0 mg | |
| (ii) Tabletta: „D” módosulat Mikrokristályos cellulóz Keményítő Nátrium-keményítő-glikolát Magnézium-sztearát | 20,0 mg/tabletta 410,0 50,0 15,0 5,0 | |
| Egy tabletta tömege: | 500,0 mg | |
| (iii) Tabletta: „D” módosulat Mikrokristályos cellulóz Laktóz N átrium-keménytő-glikolát Magnézium-sztearát | 20,0 mg/tabletta 100,0 360,0 15,0 5,0 | |
| Egy tabletta tömege: | 500,0 mg | |
| (iv) Kapszulák: | ||
| mg/kapszula mg/kapszula „D” módosulat 10,0 10,0 Kolloid szilícium-dioxid 1,5 1,5 Laktóz 465,5 227,0 Előzselatinált keményítő 120,0 60,0 Magnézium-sztearát 3,0 1,5 |
Egy kapszula tömege: 600,0 mg 300,0 mg (iv) Aeroszol:
„D” módosulat 20,0 mg/tartály
Olajsav 10,0
Triklór-monofluor-metán 5000,0
Diklór-difluor-metán 10000,0
Claims (4)
1. Eljárás (R)-3-metoxi-4-[l-metil-5-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil-karbamoil)-indol-3-il-metil]-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes kristályos módosulatának előállítására, amelynek röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2Θ = 14,0,19,4,22,0,22,4 és 24,7o-nál észlelhető jellemző csúcs, és 0,5 tömeg % vizsgálandó anyagot tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1620, 3390, 1250 és 885 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, azzaljellemezve, hogy (R)-3-metoxi-4-[l-metil-5-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil-karbamoil)-indol-3-il-metil]-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzamidot metanollal, propanollal, izopropanollal, etil-acetáttal, acetonitrillel vagy dimetoxi-etánnal képezett oldatából kristályosítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként metanolt használunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 kg kiindulási anyagot az elegy visszafolyatás közben végzett forralása közben 15-15 liter metanolban oldunk, majd az oldószer térfogatát 8-12 literre csökkentjük, és a kapott elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni.
4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy (R)-3-metoxi-4-[l-metil-5-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil-karbamoil)-indol-3-il-metil]-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzamidnak az 1. igénypont sze5 rinti eljárással előállított fizikai módosulatát szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919119001A GB9119001D0 (en) | 1991-09-05 | 1991-09-05 | Pharmaceutical agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202660D0 HU9202660D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT69696A HUT69696A (en) | 1995-09-28 |
| HU213410B true HU213410B (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=10700953
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202660A HU213410B (en) | 1991-09-05 | 1992-08-17 | Method for producing a novel physical modification of a carbamoylindole derivative and the pharmaceutical compositions comprising it |
| HU95P/P00182P HU210879A9 (en) | 1991-09-05 | 1995-06-09 | Pharmaceutical agents |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00182P HU210879A9 (en) | 1991-09-05 | 1995-06-09 | Pharmaceutical agents |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5352694A (hu) |
| EP (1) | EP0531078B1 (hu) |
| JP (1) | JP2914414B2 (hu) |
| KR (1) | KR100254710B1 (hu) |
| AT (1) | ATE138910T1 (hu) |
| AU (1) | AU646587B2 (hu) |
| CA (1) | CA2076722A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ281999B6 (hu) |
| DE (1) | DE69211258T2 (hu) |
| DK (1) | DK0531078T3 (hu) |
| FI (1) | FI102372B (hu) |
| GB (2) | GB9119001D0 (hu) |
| HK (1) | HK18297A (hu) |
| HU (2) | HU213410B (hu) |
| IL (1) | IL102856A (hu) |
| NO (1) | NO178370C (hu) |
| NZ (1) | NZ244016A (hu) |
| RU (1) | RU2095348C1 (hu) |
| SK (1) | SK279657B6 (hu) |
| TW (1) | TW302359B (hu) |
| ZA (1) | ZA926374B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5958780A (en) * | 1997-06-30 | 1999-09-28 | Boston Advanced Technologies, Inc. | Method for marking and identifying liquids |
| US6149914A (en) * | 1999-07-12 | 2000-11-21 | Patel; Jitendra Rambhai | Asthma treatment |
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| JP3983272B2 (ja) | 2004-07-14 | 2007-09-26 | 有限会社 炎症研究所 | 腫瘍転移の抑制方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4524152A (en) * | 1982-12-30 | 1985-06-18 | Pennwalt Corporation | 1-Cyano-3-(fluoroalkyl)guanidines for lowering blood pressure |
| GB8623429D0 (en) * | 1985-10-17 | 1986-11-05 | Ici America Inc | Carboximide derivatives |
| MY103259A (en) * | 1987-04-15 | 1993-05-29 | Ici America Inc | Aliphatic carboxamides |
| GB8906032D0 (en) * | 1988-04-14 | 1989-04-26 | Ici America Inc | Hetera-aliphatic carboxamides |
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| GB9026425D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Process |
| GB9026427D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Chemical process |
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole) |
| GB9027018D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
-
1991
- 1991-09-05 GB GB919119001A patent/GB9119001D0/en active Pending
-
1992
- 1992-08-07 GB GB929216774A patent/GB9216774D0/en active Pending
- 1992-08-14 AU AU21012/92A patent/AU646587B2/en not_active Ceased
- 1992-08-17 HU HU9202660A patent/HU213410B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-18 IL IL10285692A patent/IL102856A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 NZ NZ244016A patent/NZ244016A/xx unknown
- 1992-08-24 CA CA002076722A patent/CA2076722A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-24 ZA ZA926374A patent/ZA926374B/xx unknown
- 1992-08-28 FI FI923869A patent/FI102372B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 SK SK2670-92A patent/SK279657B6/sk unknown
- 1992-08-28 CZ CS922670A patent/CZ281999B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 TW TW081106814A patent/TW302359B/zh active
- 1992-09-01 DE DE69211258T patent/DE69211258T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-01 AT AT92307903T patent/ATE138910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-01 DK DK92307903.2T patent/DK0531078T3/da active
- 1992-09-01 EP EP92307903A patent/EP0531078B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 US US07/940,138 patent/US5352694A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 NO NO923467A patent/NO178370C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 JP JP4237273A patent/JP2914414B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-04 RU SU925052928A patent/RU2095348C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 KR KR1019920016075A patent/KR100254710B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-17 US US08/261,607 patent/US5466826A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-09 HU HU95P/P00182P patent/HU210879A9/hu unknown
-
1997
- 1997-02-13 HK HK18297A patent/HK18297A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20090048364A (ko) | 아고멜라틴의 결정형 ⅵ, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제학적 조성물 | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| JP2002519422A (ja) | パロキセチンメタンスルホネート | |
| US20080234323A1 (en) | Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride | |
| BG64746B1 (bg) | Състав за орално приложение, съдържащ левосимендан | |
| JP2024028460A (ja) | 化合物の結晶形態及び化合物の結晶形態を生成する方法 | |
| HU217118B (hu) | Eljárás kristályos 4-(di-n-propil)-amino-6-(amino-karbonil)-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hippurát és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| EP4313945B1 (en) | Crystalline hydrobromide salt of 5-meo-dmt | |
| JP2006151977A (ja) | （ｒ）−３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸（ラマトロバン）の熱力学的に安定な形態の結晶の製造方法 | |
| US20040063782A1 (en) | Bicalutamide forms | |
| JP2002532470A (ja) | パロキセチンマレイン酸塩の製法 | |
| HU213410B (en) | Method for producing a novel physical modification of a carbamoylindole derivative and the pharmaceutical compositions comprising it | |
| JPS58208275A (ja) | ５−アミノ−ピラゾ−ル誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| US20040038985A1 (en) | Crystal forms of 1- [6-chloro-5-(trifluoromethly) -2-pyridinyl] piperazine hydrochloride | |
| JPS6072886A (ja) | 安息香酸誘導体 | |
| JPH10316677A (ja) | 結 晶 | |
| JP3001975B2 (ja) | 結晶性チアガビン塩酸塩−水和物、その製造方法および用途 | |
| JP2001527064A (ja) | １−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステル（ＭＥＤ１５）の新規多形結晶 | |
| WO2003042161A1 (en) | Venlafaxine hydrochloride polymorphs | |
| KR20070017021A (ko) | 아고멜라틴의 결정질 형태 ⅴ, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| JPS58183652A (ja) | Ｎ−（置換シクロヘキシルオキシフエニル）−α−アミノ酸化合物及びその化合物を含有する脂質低下剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |