JP2001527064A - １−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステル（ＭＥＤ１５）の新規多形結晶 - Google Patents
１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステル（ＭＥＤ１５）の新規多形結晶Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】
１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステルの新規結晶形、その製造方法および、これを含有する抗炎症、鎮痛および解熱作用を有する、医薬組成物を開示する。
Description
【０００１】 本発明は、１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸
グアイアシルエステルの新規結晶形、その製造方法および該結晶形を含有する抗
炎症、鎮痛および解熱活性を有する医薬組成物に関する。
グアイアシルエステルの新規結晶形、その製造方法および該結晶形を含有する抗
炎症、鎮痛および解熱活性を有する医薬組成物に関する。
【０００２】 １−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸のエステル
（以下、ＭＥＤ１５、フォーム１とする）は、公知化合物である。
（以下、ＭＥＤ１５、フォーム１とする）は、公知化合物である。
【０００３】 米国特許第４８８２３４９号は実際に、一連の１−メチル−５−ｐ−トルオイ
ルピロール−２−酢酸（トルメチン（Tolumetin）として知られている）のＮ− モノ置換およびＮ,Ｎ−ジ置換アミドが抗炎症、鎮痛、解熱、抗分泌性および鎮 咳性作用を有することを開示している。
ルピロール−２−酢酸（トルメチン（Tolumetin）として知られている）のＮ− モノ置換およびＮ,Ｎ−ジ置換アミドが抗炎症、鎮痛、解熱、抗分泌性および鎮 咳性作用を有することを開示している。
【０００４】 米国特許第４５７８４８１号は、上記一連の化合物に含まれる、有用な薬理活
性を有する特定の化合物、詳細には、１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール
−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステル（これはＭＥＤ１５、フォーム１
）およびその調製方法を開示している。
性を有する特定の化合物、詳細には、１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール
−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステル（これはＭＥＤ１５、フォーム１
）およびその調製方法を開示している。
【０００５】 米国特許第４５７８４８１号に開示されている方法は、工業規模への応用が容
易ではなくまた、収率が低いという問題がある。
易ではなくまた、収率が低いという問題がある。
【０００６】 上記方法に基づき、トルメチンをＮ,Ｎ'−カルボニルイミダゾールのテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）溶液と反応させ、アミノ酢酸エチルエステル塩酸塩を反応
混合物へ添加した。 未反応の出発化合物を除くための一連の複雑な洗浄工程の後、ベンゼン／シク
ロヘキサンから結晶化して１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセ
トアミド酢酸エチルエステルを得た。この化合物を次いで対応する酸に転換させ
た。
ドロフラン（ＴＨＦ）溶液と反応させ、アミノ酢酸エチルエステル塩酸塩を反応
混合物へ添加した。 未反応の出発化合物を除くための一連の複雑な洗浄工程の後、ベンゼン／シク
ロヘキサンから結晶化して１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセ
トアミド酢酸エチルエステルを得た。この化合物を次いで対応する酸に転換させ
た。
【０００７】 得られた酸をＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールと反応させて、対応するイミ
ダゾライドを得、ここへグアイアコールのＴＨＦ溶液を添加した。 反応混合物を数回洗浄し、中和し、ベンゼン／シクロヘキサンから結晶化して
ＭＥＤ１５のフォーム１を得た。 ＭＥＤ１５のフォーム１の主な物理化学的性質を表１の左欄に示した。
ダゾライドを得、ここへグアイアコールのＴＨＦ溶液を添加した。 反応混合物を数回洗浄し、中和し、ベンゼン／シクロヘキサンから結晶化して
ＭＥＤ１５のフォーム１を得た。 ＭＥＤ１５のフォーム１の主な物理化学的性質を表１の左欄に示した。
【０００８】 どのような薬剤においても、投与経路の可能性としてはいろいろ知られている
が、錠剤、糖衣錠及びカプセルのごとき経口投与に適した医薬品製剤の経口投与
、または座薬製剤の直腸内投与により投与するのが、便利である。
が、錠剤、糖衣錠及びカプセルのごとき経口投与に適した医薬品製剤の経口投与
、または座薬製剤の直腸内投与により投与するのが、便利である。
【０００９】 療法士または注射を取り扱うことが出来る人間がいなくとも、投与できること
からも、上記のような投与経路は非経口（注射）投与と比して明らかに有利であ
る。
からも、上記のような投与経路は非経口（注射）投与と比して明らかに有利であ
る。
【００１０】 上記の経口投与に適した医薬品製剤を製造する好ましい方法においては、薬剤
の性質によっていくつかのパラメーターに注意する必要がある。
の性質によっていくつかのパラメーターに注意する必要がある。
【００１１】 パラメーターの例としては、これらに限定されないが、出発物質として用いら
れる薬剤の異なった環境条件下での安定性、製造工程における安定性、および最
終的な医薬品製剤の安定性が挙げられる。
れる薬剤の異なった環境条件下での安定性、製造工程における安定性、および最
終的な医薬品製剤の安定性が挙げられる。
【００１２】 上記の医薬品製剤の製造に用いられる薬剤は可能な限り純粋なものではならず
、様々な条件下における長期の保存期間にわたっての安定性が制御されていなく
てはならず、減成された薬剤や、必要であるとされる力価と比して製造工程にお
いて予期しないほどの低い力価となった薬剤を用いることは避けなくてはならな
い。
、様々な条件下における長期の保存期間にわたっての安定性が制御されていなく
てはならず、減成された薬剤や、必要であるとされる力価と比して製造工程にお
いて予期しないほどの低い力価となった薬剤を用いることは避けなくてはならな
い。
【００１３】 薬剤はその水吸収能により、湿気を吸収するが、吸湿により薬剤の重量が増え
て、薬剤の力価が下がる。 このため、吸湿性の薬剤は長期保存の際には、例えば適当な脱水剤を用いて、
あるいは湿気を遮断した環境に保存することによって、吸湿を避けなくてはなら
ない。
て、薬剤の力価が下がる。 このため、吸湿性の薬剤は長期保存の際には、例えば適当な脱水剤を用いて、
あるいは湿気を遮断した環境に保存することによって、吸湿を避けなくてはなら
ない。
【００１４】 吸湿による薬剤の力価の低下は、製造工程において薬剤が何ら保護されず大気
中の湿気に暴露された場合にも生じる。
中の湿気に暴露された場合にも生じる。
【００１５】 特に低用量の製剤を製造する場合において、正確な量の薬剤をひとつの糖衣錠
やカプセル内に配合することが、重要である。
やカプセル内に配合することが、重要である。
【００１６】 正確な量の薬剤を配合するために、例えば粉砕等の操作により薬剤の粒子径を
適当な値まで小さくしてもよい。実際に小径のものの方が単一糖衣錠／カプセル
中に一定量ずつ配合するには都合がよい。
適当な値まで小さくしてもよい。実際に小径のものの方が単一糖衣錠／カプセル
中に一定量ずつ配合するには都合がよい。
【００１７】 粉砕工程は、薬剤をある程度分解させることとなるため、薬剤が粉砕に対する
高い安定性を有していることは、正確な量の薬剤を含有するカプセルまたは糖衣
錠を調製し、分解された薬剤成分が含まれることを避けるために、非常に有利と
なる。
高い安定性を有していることは、正確な量の薬剤を含有するカプセルまたは糖衣
錠を調製し、分解された薬剤成分が含まれることを避けるために、非常に有利と
なる。
【００１８】 さらに、固形物の粉砕に際しては機械的なストレスがかかるが、これが多形性
変化、非晶質化、および結晶形状および結晶表面の変化をもたらし得る。
変化、非晶質化、および結晶形状および結晶表面の変化をもたらし得る。
【００１９】 これらの変化は、この生成物を処理する際の技術的な側面および製品の生物−
薬理学的性質において、根本的な役割を果たし得る
薬理学的性質において、根本的な役割を果たし得る
【００２０】 医薬組成物に含有される活性主成分の安定性は、薬品の有効期間を定めるのに
本質的な要素である。この有効期間は、製品が減成されている非常に高い可能性
があるとか、活性成分が所定量より低い量となってしまう危険性があるとかの危
険性無く投与できる期間である。
本質的な要素である。この有効期間は、製品が減成されている非常に高い可能性
があるとか、活性成分が所定量より低い量となってしまう危険性があるとかの危
険性無く投与できる期間である。
【００２１】 異なった保存条件下において、薬品が安定であることは、患者と製造業社のい
ずれに対しても有利であり、実際問題として保存環境の制御や度重なる失効バッ
チの交換を避けることができる。
ずれに対しても有利であり、実際問題として保存環境の制御や度重なる失効バッ
チの交換を避けることができる。
【００２２】 経口投与された薬品、例えばカプセル、錠剤または糖衣錠の固体形状を改変し
て、物理的および化学的安定性を改良し、同じ薬品がより不安定な剤形である場
合と比べて顕著な有効性を示すことが、非常に望ましい到達点である。
て、物理的および化学的安定性を改良し、同じ薬品がより不安定な剤形である場
合と比べて顕著な有効性を示すことが、非常に望ましい到達点である。
【００２３】 上述の改変の代表的な例として、上述のごとき不利益を解消するような、該薬
品の新しい結晶形態を提供することが含まれることは、良く知られている。
品の新しい結晶形態を提供することが含まれることは、良く知られている。
【００２４】 本発明の目的は、ＭＥＤ１５の新規結晶形（以下、ＭＥＤ１５、フォーム２と
いう）を提供することである。この新規結晶形は、上述のごとき不利益を示さな
い。
いう）を提供することである。この新規結晶形は、上述のごとき不利益を示さな
い。
【００２５】 本発明の更なる目的は、公知の方法の不利益な点を回避する方法を提供するこ
とである。この方法は高い収率が得られる産業上利用可能な方法であり、高い収
率および高い純度でＭＥＤ１５フォーム２を製造できる。
とである。この方法は高い収率が得られる産業上利用可能な方法であり、高い収
率および高い純度でＭＥＤ１５フォーム２を製造できる。
【００２６】 以下の式の１−メチル−５−ｐ−トルイルピロール−２−アセトアミド酢酸グ
アイアシルエステル
アイアシルエステル
【化３】
【００２７】 は多形現象を示し、上記ＭＥＤ１５フォーム１に加えて第２の結晶形、ＭＥＤ１
５フォーム２と名づけられた形で存在する。フォーム２の物理化学的性質は以下
の通りである： 融点 １３３〜１３６℃ ＤＳＣ ピーク １３６.２℃ １３６.７℃ 開始 １３２.５℃ １３３.７℃ デルタＨ ９７.３Ｊ／ｇ ９８.３Ｊ／ｇ
５フォーム２と名づけられた形で存在する。フォーム２の物理化学的性質は以下
の通りである： 融点 １３３〜１３６℃ ＤＳＣ ピーク １３６.２℃ １３６.７℃ 開始 １３２.５℃ １３３.７℃ デルタＨ ９７.３Ｊ／ｇ ９８.３Ｊ／ｇ
【００２８】 ＩＲスペクトル（以下の波数（ｃｍ-1）において、特徴的な信号を示す）
【表２】
【００２９】 表１に、比較のための基本的な物理化学的性質をいくつか（融点、示走査熱量
測定、ＤＳＣおよびＩＲスペクトル）示した。かかる値は、２つの結晶形が相違
していることを示している。
測定、ＤＳＣおよびＩＲスペクトル）示した。かかる値は、２つの結晶形が相違
していることを示している。
【００３０】
【表３】
【００３１】 本発明の方法は、以下の反応スキームによって表される：
【化４】
【００３２】 上記方法には、以下の工程を含む： （ａ）トルメチン１メチルエステルをアルカリ水酸化物と、塩基性環境下で加水
分解して、トルメチン２アルカリ塩を得る； （ｂ）２をイソブチルクロロホルメート３と縮合させて、混合無水物４を得る； （ｃ）４をグリシン５と反応させて、１−メチル−５−ｐ−トルオイル−ピロー
ル−２−アセトアミド酢酸６を得る； （ｄ）６をイソブチルクロロホルメート３と縮合させて、混合無水物７を得る；
および、 （ｅ）混合無水物７をグアイアコール８と反応させて、ＭＥＤ１５、フォーム２ ９ を得る。 以下の非限定的例は、本発明の方法によるＭＥＤ１５のフォーム２の製造方法
を開示するものである。
分解して、トルメチン２アルカリ塩を得る； （ｂ）２をイソブチルクロロホルメート３と縮合させて、混合無水物４を得る； （ｃ）４をグリシン５と反応させて、１−メチル−５−ｐ−トルオイル−ピロー
ル−２−アセトアミド酢酸６を得る； （ｄ）６をイソブチルクロロホルメート３と縮合させて、混合無水物７を得る；
および、 （ｅ）混合無水物７をグアイアコール８と反応させて、ＭＥＤ１５、フォーム２ ９ を得る。 以下の非限定的例は、本発明の方法によるＭＥＤ１５のフォーム２の製造方法
を開示するものである。
【００３３】１−メチル−ｐ−トルイルピロール−２−アセトアミド酢酸の調製 ５００ｍｌのトルエン、１００ｇのトルメチンエチルエステルおよび１０ｇの
テレ・デコ（Terre deco）の混合物を１Ｌ容のフラスコ中へ作製し、これを７０
℃まで加熱し、該温度で２０〜３０分保持した（攪拌下）。得られた混合物を、
予熱したバックナー（buckner）上で濾過し、固相を５０ｍＬの加熱トルエンに て洗浄した。変色したトルエン溶液を２Ｌ容フラスコへ移し、１５ｇの水酸化ナ
トリウム（９７％）を１００ｍｌの水に溶解したものをここへ添加した。
テレ・デコ（Terre deco）の混合物を１Ｌ容のフラスコ中へ作製し、これを７０
℃まで加熱し、該温度で２０〜３０分保持した（攪拌下）。得られた混合物を、
予熱したバックナー（buckner）上で濾過し、固相を５０ｍＬの加熱トルエンに て洗浄した。変色したトルエン溶液を２Ｌ容フラスコへ移し、１５ｇの水酸化ナ
トリウム（９７％）を１００ｍｌの水に溶解したものをここへ添加した。
【００３４】 溶液を還流温度に加熱し、１時間還流した。２２ｍｌのイソブチルアルコール
をこの溶液へ添加し、水（約１２０ｍｌ）をマルカソンズ装置（Marcusson's ap
paratus）を用いて完全に除き、内部温度が１０４〜１０５℃となるようにした 。
をこの溶液へ添加し、水（約１２０ｍｌ）をマルカソンズ装置（Marcusson's ap
paratus）を用いて完全に除き、内部温度が１０４〜１０５℃となるようにした 。
【００３５】 窒素雰囲気下で−５℃±２℃に冷却した、トルメチンナトリウムの懸濁液中へ
、０.２ｍｌのＮ−メチルモルホリンを添加した。温度を０℃±３℃に保ち、５ ３ｍｌのイソブチルクロロホルメートを５〜１０分間かけて滴下した。約１時間
の後、懸濁液は液体となった。その後３時間０℃±３℃にて反応させ、予め調製
しておいたグリシン溶液中へ混合無水溶液を滴下した。グリシン溶液はフラスコ
中で、２３０ｍｌの脱塩水、４７ｇのカリウム水和物（９０％）の溶液を２０℃
±２に冷却し、６０ｇのグリシンを添加し、さらに１０℃±２℃に冷却して得た
。
、０.２ｍｌのＮ−メチルモルホリンを添加した。温度を０℃±３℃に保ち、５ ３ｍｌのイソブチルクロロホルメートを５〜１０分間かけて滴下した。約１時間
の後、懸濁液は液体となった。その後３時間０℃±３℃にて反応させ、予め調製
しておいたグリシン溶液中へ混合無水溶液を滴下した。グリシン溶液はフラスコ
中で、２３０ｍｌの脱塩水、４７ｇのカリウム水和物（９０％）の溶液を２０℃
±２に冷却し、６０ｇのグリシンを添加し、さらに１０℃±２℃に冷却して得た
。
【００３６】 グリシン溶液へ、混合無水物を攪拌下で５〜１０分間で滴下した、その間温度
を２０℃±２℃に保った。 滴下終了時から、温度を放置して室温まで上昇させ、１時間後に反応が完了し
た。この混合物へ、３２５ｍｌの脱塩水を添加し、混合物をｐＨ６.０±２へと 希（１６％）塩酸を用いて調節した（約１００ｍｌ）.
を２０℃±２℃に保った。 滴下終了時から、温度を放置して室温まで上昇させ、１時間後に反応が完了し
た。この混合物へ、３２５ｍｌの脱塩水を添加し、混合物をｐＨ６.０±２へと 希（１６％）塩酸を用いて調節した（約１００ｍｌ）.
【００３７】 溶液の温度を７３℃±２℃とし、ｐＨを５.０±０.２にあわせた。 ２相の分離を高温下で行った。トルエン相は取っておいて、酸トルメチンが含
まれていればこれを回収した。水相は７３℃±２℃に保持し、希塩酸にてｐＨを
４.０±０.２にあわせた。
まれていればこれを回収した。水相は７３℃±２℃に保持し、希塩酸にてｐＨを
４.０±０.２にあわせた。
【００３８】 析出開始時において、溶液をゆっくりとｐＨ３.０±０.２へと希（１６％）塩
酸を用いて（１００ｍｌ）調節した。
酸を用いて（１００ｍｌ）調節した。
【００３９】 混合物を１５℃±３℃まで冷却し、３０分後に濾過した。ケーキ状固形物を２
×１００ｍｌの脱塩水にて洗浄し、生成物を６０℃、真空下で定量となるまで乾
燥した。１００ｇの１−メチル−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢
酸が得られた。
×１００ｍｌの脱塩水にて洗浄し、生成物を６０℃、真空下で定量となるまで乾
燥した。１００ｇの１−メチル−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢
酸が得られた。
【００４０】ＭＥＤ１５、フォーム２の調製 ７３０ｍｌのトルエンを含有する２Ｌ容のフラスコへ、上記工程で得られた１
００ｇの乾燥化合物を溶解した。この溶液へ、１８.８ｇのカリウム水和物（tit
.９０％）の６５ｍｌ水溶液を添加した。
００ｇの乾燥化合物を溶解した。この溶液へ、１８.８ｇのカリウム水和物（tit
.９０％）の６５ｍｌ水溶液を添加した。
【００４１】 溶液を内部温度を９５〜１００℃に保持しつつ乾燥させ、次いで５５〜６０℃
へと冷却した。炭酸水素カリウムの溶液を次いで添加し、得られる混合物を内部
温度を１０５℃±２℃に保ちつつ乾燥させた。
へと冷却した。炭酸水素カリウムの溶液を次いで添加し、得られる混合物を内部
温度を１０５℃±２℃に保ちつつ乾燥させた。
【００４２】 混合物を窒素雰囲気下にて５℃±２℃に冷却し、２４ｍｌのイソブチルアルコ
ールおよび０.３ｍｌのＮ−メチルモルホリンをここへ添加した。 温度を１０℃±３℃に保ち、４７ｍｌのイソブチルクロロホルメートを５〜１
０分間で滴下した。混合物を１０℃±３℃に置いて２時間反応させ、無水溶液を
得、これを予め調製したグアイアコール溶液に添加した。
ールおよび０.３ｍｌのＮ−メチルモルホリンをここへ添加した。 温度を１０℃±３℃に保ち、４７ｍｌのイソブチルクロロホルメートを５〜１
０分間で滴下した。混合物を１０℃±３℃に置いて２時間反応させ、無水溶液を
得、これを予め調製したグアイアコール溶液に添加した。
【００４３】 グアイアコール溶液は２Ｌ容フラスコ中へ２９５ｍｌの水、２５ｇのカリウム
水和物（９０％）および０.３ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを添加して得た。 添加工程終了時に温度を３５〜４０℃に上げた。 上記無水物を５〜１０分間で滴下する一方、温度は室温まで上昇するに任せた
。 懸濁液を攪拌下に１時間置き、希塩酸でｐＨを６.０±０.５とした。懸濁液を
７０℃±５℃まで加熱し、ｐＨを３〜４へと希塩酸を用いて保持した。
水和物（９０％）および０.３ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを添加して得た。 添加工程終了時に温度を３５〜４０℃に上げた。 上記無水物を５〜１０分間で滴下する一方、温度は室温まで上昇するに任せた
。 懸濁液を攪拌下に１時間置き、希塩酸でｐＨを６.０±０.５とした。懸濁液を
７０℃±５℃まで加熱し、ｐＨを３〜４へと希塩酸を用いて保持した。
【００４４】 熱いうちに相を分離した。水相を捨て、有機相へ２５０ｍｌの水を添加した。 温度を７０℃±５℃に保持し、溶液をｐＨ８.０±０.５へとナトリウム水和物
を用いて調節し、熱いうちに相を分離し、水相を捨てた。 有機相を２５０ｍｌの水で洗浄した。７０℃±５℃において、相を分離した。
トルエン相を次いでディカライト（dicalite） にて清澄化し、次いで濾過後放
置して結晶させた。 混合物をゆっくりと３０℃〜３５℃へと冷却しした。次いで温度を１０±３℃
へと冷却し、１時間後、濾過してトルエン（２×１００ｍｌ）にて洗浄した。 生成物を真空下、６０℃にて乾固させて、１００ｇのＭＥＤ１５、フォーム２
を得た。 理論収量：１３３.７ｇ：収率：７４.８％
を用いて調節し、熱いうちに相を分離し、水相を捨てた。 有機相を２５０ｍｌの水で洗浄した。７０℃±５℃において、相を分離した。
トルエン相を次いでディカライト（dicalite） にて清澄化し、次いで濾過後放
置して結晶させた。 混合物をゆっくりと３０℃〜３５℃へと冷却しした。次いで温度を１０±３℃
へと冷却し、１時間後、濾過してトルエン（２×１００ｍｌ）にて洗浄した。 生成物を真空下、６０℃にて乾固させて、１００ｇのＭＥＤ１５、フォーム２
を得た。 理論収量：１３３.７ｇ：収率：７４.８％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 メドサン・インドゥストリエ・ビオキミ ケ・リウニテ・ソシエタ・ア・レスポンサ ビリタ・リミタータ イタリア00040チェッキナ・ディ・アルバ ーノ（ローマ）、ヴィア・ディ・カンチェ ッリエラ12番 (72)発明者 セルジオ・アンツァローネ イタリア00183ローマ、ピアッツァーレ・ メトロニオ１番 Ｆターム(参考） 4C069 AC07 BB02 BB22 BB49 BB52 4C086 AA04 BC05 MA01 MA04 NA20 ZA07 ZA08 ZA62 ZB11
Claims (2)
- 【請求項１】 以下の式： 【化１】 で示され、以下の性質： 融点 １３３〜１３６℃ ＤＳＣ ピーク １３６.２℃ １３６.７℃ 開始 １３２.５℃ １３３.７℃ デルタＨ ９７.３Ｊ／ｇ ９８.３Ｊ／ｇ ＩＲスペクトル（以下の波数（ｃｍ-1）において、特徴的な信号を示す） 【表１】 を有する、１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸グ
アイアシルエステル、フォーム２。 - 【請求項２】 以下の反応スキーム： 【化２】 に沿い、以下の工程： （ａ）トルメチン１メチルエステルをアルカリ水酸化物と、塩基性環境下で加水
分解させて、トルメチン２アルカリ塩を得る； （ｂ）２をイソブチルクロロホルメート３と縮合させて、混合無水物４を得る； （ｃ）４をグリシン５と反応させて、１−メチル−５−ｐ−トルオイル−ピロー
ル−２−アセトアミド酢酸６を得る； （ｄ）６をイソブチルクロロホルメート３と縮合させて、混合無水物７を得る；
および （ｅ）混合無水物７をグアイアコール８と反応させて、ＭＥＤ１５、フォーム２ ９ を得る、 を含む、請求項１記載の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97A000811 | 1997-12-24 | ||
| IT97RM000811A IT1297140B1 (it) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | Forma cristallina del guaiacil estere dell'acido l-metil-5-p-toluoil- pirrol-2-acetammidoacetico, procedimento per la sua preparazione e |
| ITRM97A000811 | 1997-12-24 | ||
| PCT/IT1998/000363 WO1999033797A1 (en) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | NEW CRYSTALLINE POLYMORPHIC FORM OF 1-METHYL-5-p-TOLUOYLPYRROLE-2-ACETAMIDOACETIC ACID GUAIACYL ESTER (MED 15) |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=11405418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000526481A Expired - Lifetime JP4693236B2 (ja) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | １−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステル（ＭＥＤ１５）の新規多形結晶 |
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Cited By (1)
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| WO2020175023A1 (ja) * | 2019-02-28 | 2020-09-03 | 国立大学法人東京工業大学 | アミドの製造方法 |
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| IT1197688B (it) * | 1983-07-29 | 1988-12-06 | Medosan Ind Biochimi | Attivita' antiflogistica,analgesica,antipiretica ed antiaggregante piastrinica di 1-metil-5-metilbenzoilpirrol-2-acetamido acetanilidi |
| IT1278144B1 (it) * | 1995-07-14 | 1997-11-17 | Medosan Ricerca Srl | Impiego dell'amtolmetineguacil (med 15) come farmaco antisecretivo sulla secrezione gastrica e quindi gastroprotettivo. |
| WO1999007363A1 (en) * | 1997-08-08 | 1999-02-18 | Medosan, Ricerca S.R.L. | Use of the compound 2-methoxyphenyl-1-methyl-5p-methylbenzoyl-pyrrol-2-acetamido acetate for the production of an anti-inflammatory drug with prevention of gastric hypersecretion and renal impairment |
-
1997
- 1997-12-24 IT IT97RM000811A patent/IT1297140B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-16 HU HU0101025A patent/HU228112B1/hu unknown
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2001
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