JPH08510221A

JPH08510221A - Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法

Info

Publication number: JPH08510221A
Application number: JP6524944A
Authority: JP
Inventors: ワットイェン，フランク; ドレイエル，ヨルゲン
Original assignee: ノイロサーチアクティーゼルスカブ
Priority date: 1993-05-13
Filing date: 1994-05-09
Publication date: 1996-10-29
Anticipated expiration: 2018-08-25
Also published as: CA2161783A1; ATE161259T1; JP3439215B2; AU6926494A; FI954965A; NO954576L; GR3026008T3; DK0698025T3; EP0698025B1; AU679075B2; CA2161783C; WO1994026747A1; DE69407407D1; FI954965A0; ES2111930T3; NZ267081A; EP0698025A1; NO305287B1; NO954576D0; DE69407407T2

Abstract

(57)【要約】本特許出願は、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹は水素、アルキルまたはベンジルであり、ＸはＯまたはＮＯＲ²（但し、Ｒ²は水素、アルキルまたはベンジルである）であり、ＹはＮ−Ｒ⁴（但しＲ⁴は水素、ＯＨまたはアルキルである）であり、ｎは０または１であり、Ｒ⁶はフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル（但し、これらのすべてはハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、アミノ、アルキル、アルコキシおよびフェニルからなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されていてもよい）であり、Ａはマークａおよびｂでマークされた位置でベンゾ環と融合された５〜７個の原子の環である）を有する化合物またはその製薬的に許容出来る塩を開示する。その化合物は例えば脳血管障害の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ＡＭＰＡ拮抗薬およびそれを用いての治療方法本発明は新規な縮合環グルタミン酸塩拮抗薬、それを用いての治療方法、その化合物を含む製薬組成物および本発明の新規な化合物を造る方法に関する。発明の目的本発明の目的はヒトを包含する哺乳動物における病気および障害の治療においてそして特にそのような哺乳動物のグルタミン酸塩および（または）アスパラギン酸塩受容体の阻害に応答性である病気または障害の治療において有用である新規なグルタミン酸塩拮抗薬を提供することである。本発明の他の目的は、その必要に応じて本発明の化合物を哺乳動物に投与することからなる、グルタミン酸及びアスパラギン酸受容体の阻害に応答性である、ヒトを包含する哺乳動物の病気または障害を治療する方法を提供することである。本発明の第三の目的はグルタミン酸およびアスパラギン酸受容体の阻害に応答性である、ヒトを包含する哺乳動物の病気または障害の治療のための新規な製薬組成物を提供することである。本発明のその他の目的は、この後で当業者に明らかとなるだろう。発明の背景神経伝達物質による過剰の興奮は神経細胞の退化および死を生じさせる可能性がある。この退化は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、アルファ −アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、およびカイニン酸塩受容体での興奮性アミノ酸（excitatory amino acids）（ＥＡＡ）、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩の剌激毒性（excitotoxic）作用により一部分仲介されると信じられている。この剌激毒性作用は、血栓塞栓または出血性発作、脳血管けいれん、低血糖症、心停止、てんかん状態、周生期仮死、仮溺死、肺手術および脳外傷からのような酸素欠乏ならびにラチリスム、アルツハイマー病およびハンチントン病のような範囲の症状から生ずる脳虚血または脳梗塞のような脳血管傷害における神経細胞の損傷に応答性である。本発明の化合物は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、***病、パーキンソン病、てんかん、不安症、疼痛および薬物依存症の治療においてまた有用であろう。本発明の概要次に、本発明は、取り分け、次の式〔式中、Ｒ¹は水素、アルキル、またはベンジルであり、ＸはＯまたはＮＯＲ²（但し、Ｒ²は水素、アルキル、またはベンジルである）であり、ＹはＮ−Ｒ⁴（但し、Ｒ⁴は水素、ＯＨ又はアルキルである）であり、ｎは０または１であり、Ｒ⁶はフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、（但し，これらのすべては、ハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、アミノ、アルキル、アルコキシおよびフェニルからなる群から選ばれた置換基で一回またはそれ以上の回数で置換されていてもよい）であり、Ａはａ及びｂのマークでマークされた位置においてベンゾ環と縮合された５〜７個の原子の環でありそして次の二価の基により形成される：ａ−ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ｂａ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＮＲ¹²−ｂａ−ＣＨ₂ −ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ｂ，ａ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ｂ，ａ−ＣＨ₂ −ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ｂ，ａ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＮＲ¹²−ｂ，ａ−ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ｂ，ａ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ｂ，ａ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ｂ，ａ−ＣＨ₂ −ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ｂ，ａ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＮＲ¹²−ｂ，ａ−ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ｂ，（但し、Ｒ¹²は水素、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたはアルキルである）〕を有する化合物またはその製薬的に許容出来る塩；および式（但し、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ¹²は上記の意味を有する）を有する上記のとおりの化合物またはその製薬的に許容出来る塩；および式（但し、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ¹²は上記の意味を有する）を有する上記のとおりの化合物またはその製薬的に許容出来る塩；および式（但し、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ¹²は上記の意味を有する）を有する上記のとおりの化合物またはその製薬的に許容出来る塩；および式（但し、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ¹²は上記の意味を有する）を有する上記のとおりの化合物またはその製薬的に許容出来る塩；を単独でまたは組み合わせて包含し、そしてさらに本発明は、単位投与量形態で、任意の上記のとおりの化合物の有効量を、その必要に応じて患者に投与することからなる、病気または障害がグルタミン酸および（または）アスパラギン酸受容体の阻害に応答性である、ヒトを包含する哺乳動物の病気または障害を治療する方法を包含し；そしてラチリスム、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、***病、パーキンソン病、てんかん、不安症、疼痛、薬物依存症または脳血管障害が治療される上記のとおりの方法を包含し；そして本発明は製薬的に許容できる担体と一緒に、任意の上記のとおりの化合物の治療的に有効な量を含む製薬組成物を包含し；そして病気または障害がグルタミン酸および（または）アスパラギン酸受容体の阻害に応答性である、ヒトを包含する哺乳動物の病気または障害を治療するための医薬を製造するための、任意の上記の通りの化合物の使用を包含し；そして本発明は、（ａ）式（式中、Ａ、ａ、ｂ、Ｒ¹およびＲ⁶は上記の意味を有する）を有する化合物をＮＨ₂ＯＲ² （式中、Ｒ²は上記の意味を有する）とまたはその反応性誘導体と反応させて、本発明の化合物を形成するか；または（ｂ）式（式中、Ａ、ａ、ｂ、Ｒ¹およびＲ⁶は上記の意味を有する）を有する化合物をしゅう酸またはその反応性誘導体と反応させて、本発明の化合物を形成する、工程からなる任意の上記のとおりの化合物を製造する方法を包含する。製薬的に許容出来る付加塩の例は塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、けい皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、こはく酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、蟻酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル酸塩及び酢酸塩のような無機酸及び有機酸の付加塩を包含する。そのような塩は当業界に周知の方法により形成される。しゅう酸のような他の酸は、それ自体は製薬的に許容出来ないが、本発明の化合物およびそれらの製薬的に許容できる酸付加塩を得ることにおける中間体として有用な塩の製造において有用であろう。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素および沃素である。アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを包含するがそれらに限定されない１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキルあるいは３〜７個の炭素原子の環式アルキルを意味し、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが好ましい基である。アルコキシはＯ−アルキル（但し、アルキルは上に定義したとおりである）である。アミノはＮＨ₂またはＮＨ−アルキルまたはＮ−（アルキル）₂（但し、アルキルは上に定義したとおりである）である。この発明の化合物は水、エタノール等のような製薬的に許容出来る溶媒の溶媒和形において存在するのみならず溶媒和されてない形で存在してもよい。一般に溶媒和形はこの発明の目的のために非溶媒和形と均等であると考えられる。本発明の化合物のあるものは（＋）及び（−）形ならびにラセミ体形で存在する。ラセミ体形は公知の方法により、例えば、光学的に活性な酸を用いてそのジアステレオ異性体を分離しそして塩基を用いて処理することにより光学的に活性なアミン化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割させることが出来る。光学的対掌体にラセミ体を分割する他の方法は光学的に活性なマトリックス上のクロマトグラフィに基づいている。したがって本発明のラセミ体化合物は、例えばｄ−またはｌ−（酒石酸の、マンデル酸の、または樟脳スルホン酸の）塩の分別結晶化によりそれらの光学的対掌体に分割されることが出来る。本発明の化合物はまた、本発明の化合物を、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸から誘導されたような光学的に活性な活性化されたカルボン酸と反応させることによりジアステレオ異性体アミドを形成することにより分割されることが出来るかあるいは本発明の化合物を光学的に活性なクロロ蟻酸塩等と反応させることによりジアステレオ異性体カルバミン酸塩を形成することにより分割されることが出来る。当業者に知られている光学異性体の分割のための追加の方法が使用されることが出来そして平均的当業者に明らかであろう。そのような方法は、ニューヨークのJohn Wiley and Sons社の“Enantiomers，Racemates and Resolutions”（１９８１）においてJ．Jaques、A．ColletおよびS．Wilenにより論じられている方法を包含する。本願において記載された方法のための出発物質は公知であるかまたは市販の化学剤から公知の方法により造られることが出来る。本明細書において記載された反応の生成物は、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィ等のような慣用の手段により単離される。生物学的活性インビトロ活性（受容体結合活性（receptor affinity））本発明の化合物はＡＭＰＡ（（ＲＳ）−アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ− ５−メチル-４−イソオキサゾールプロピオン酸）結合部位でのそれらの強い興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）拮抗性の性質の故に有益な生物学的性質を示す。本発明の化合物はナノモル〜低マイクロモル範囲のＩＣ₅₀値を有する、T．Hon ore等によりNeuroscience Letters５４，２７〜３２（１９８５）に記載されたとおりのＡＭＰＡ受容体に対する結合の結合活性を示す。また、下に記載されたとおりのインビボＡＭＰＡ発作試験において静脈内（ｉ．ｖ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）投与された場合の本発明の化合物は、ＡＭＰＡにより誘導された間代性発作（clonic seizures）を阻止する。インビトロ活性（ＡＭＰＡ間代性発作）ＮＭＲＩマウスｉｃｖ（脳内室内）に与えられたＡＭＰＡ（１５μｇ/kg）は非ＮＭＤＡ受容体拮抗薬により阻止されるはずである間代性発作を誘導させる。方法１投与当たり１０匹の雌のＮＭＲＩ（重量２４〜２６ｇ）マウスに試験化合物を静脈内（ｉ．ｖ．）に５分間（または経口（ｐ．ｏ．）で３０分間）で与えられた後に該１０匹のマウスに０．３μｇのＡＭＰＡをｉｃｖ投与した。次の５分間内に間代性発作を体験しているマウスの数を記した。ＥＤ₅₀値は間代性発作を有するマウスから５０％を阻止する投与量として計算された。本発明の数種の化合物は全般的な抗虚血活性についてアレチねずみにおける標準の２容器閉塞試験において試験された。試験された化合物の全ては、科学の当業界において、例えば心停止、心筋梗塞およびハイリスク手術後に患者にみられるような全般的な虚血の信頼できる試験設定であると考えられている、この試験設定において強力な活性を有することが分かった。製薬組成物治療において使用するために本発明の化合物は原料の化学薬剤のそのままで投与されることが可能であるけれども、活性成分を製薬配合物として存在させることが好ましい。したがって、本発明は１種またはそれ以上の製薬的に許容出来る担体および場合により他の治療成分および（または）予防成分と一緒に本発明の化合物またはその製薬的に許容出来る塩または誘導体を含む製薬配合物をさらに提供する。担体（１種または複数種）は配合物の他の成分と相容性であり且つその受容者に有害でない意味において“許容性”でなければならない。製薬配合物は、経口、経直腸、経鼻、（経頬および舌下を包含する）局所、経膣または（筋肉内、皮下および静脈内を包含する）非経口投与のために適しておりあるいは吸入または吹き込みにより投与するために適当な形態において適している配合物を包含する。したがって、慣用の助剤、担体または希釈剤と一緒に本発明の化合物は製薬組成物の形態およびその単位投与量形態に置かれてよくそしてそのような形態において、すべて経口用用途のために錠剤または充てんカプセルのような固体として、あるいは溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシルまたはこれらを充てんしたカプセルのような液体として使用されることが出来、経直腸投与のための座薬の形で使用されることが出来あるいは（皮下を包含する）非経口用のための消毒注射可能な溶液の形で使用されることが出来る。そのような製薬組成物およびその単位投与量形態は追加の活性化合物または構成剤とともにまたはそれら無しで慣用の割合で慣用の成分を含んでよくそしてそのような単位投与量形態は、使用されるべき意図される毎日の投与量の範囲に等しい任意の適当な有効量の活性成分を含有してもよい。したがって、１錠剤当たり１０ミリグラムまたはさらに広くは１錠当たり０．１〜１００ミリグラムの活性成分を含有する配合物は適当な代表的な単位投与量形態である。本発明の化合物は広い種々の経口または非経口投与形態で投与されることが出来る。以下の投与形態は、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の製薬的に許容出来る塩のいずれかを含んでよいことは当業者に明らかであろう。本発明の化合物から製薬組成物を造るために、製薬的に許容出来る担体は固体または液体のいずれかであることが出来る。固体形製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、オブラート（カシェ剤）、座薬および分散可能な顆粒を包含する。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、またはカプセル化用材料としてまた働くことが出来る１種またはそれ以上の物質であることが出来る。粉末において、担体は微粉砕活性成分と混合される微粉砕固体である。錠剤において、活性成分は適当な割合で必要な結合能力を有する担体と混合されそして所望の形状および寸法に圧縮される。粉末及び錠剤は５％または１０％〜約７０％の活性化合物を含有するのが好ましい。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、蔗糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター、等である。用語“製剤”は担体とともにまたは担体なしでの活性化合物が担体により取り囲まれてかくして担体と合体されるカプセルを提供する、担体としてのカプセル化用材料とともに活性化合物の配合物を包含することが意図される。同様にオブラート（カシェ剤）および舐剤（トローチ）が包含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、オブラート（カシェ剤）および舐剤（トローチ）は経口投与のために適当である固体形として使用されることが出来る。座薬を造るために、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ワックスはまず溶融されそして活性成分は、かき混ぜることによるようにしてその中に均質に分散される。次に溶融された均質な混合物は都合のよい寸法の型に注入され、放置して冷却されそしてそれにより固化する。経膣投与のために適当である配合物は、活性成分に加えて、適当であると当業界に知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫剤、またはスプレーとして存在してよい。液体形製剤は、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を包含する。例えば非経口注射液体製剤は水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として配合されることが出来る。本発明に従う化合物は、したがって（例えば注射、例えばボーラス注射または連続注入による）非経口投与のために配合されてよくそしてアンプル、予め充てんされた注射器または少容量注入器中の単位投与量形であるいは保存料を加えて有する多投与量容器において存在してもよい。組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形を取ってよくそして懸濁剤、安定剤および（又は）分散剤のような配合用剤を含有してもよい。別法として、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば発熱性物質なしの無菌水で構成させるための、無菌固体の無菌分離によりまたは溶液からの凍結乾燥により得られた粉末形であってよい。経口用用途のために適当である水溶液は水中に活性成分を溶解しそして所望に応じて適当な着色剤、香味料、安定剤、増粘剤を加えることにより造られることが出来る。経口用用途のために適当な水性懸濁液は、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは他の周知の懸濁剤のような粘稠な物質を用いて、微粉砕活性成分を水中に分散させることにより造られることが出来る。使用の少し前に、経口投与のための液体形製剤に転換されることが意図される固体形製剤がまた包含される。そのような液体形は溶液、懸濁液及び乳濁液を包含する。これらの製剤は活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。表皮への局所投与のために、本発明に従う化合物は軟膏、クリームまたはローションとしてまたは経皮貼布として配合されてよい。軟膏およびクリームは、例えば適当な増粘剤および（または）ゲル化剤の添加と共に水性または油性基剤を用いて配合されてよい。ローションは水性または油性基剤を用いて配合されてよくそしてまた、一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有してもよい。口中の局所投与のために適当な配合物は、香味付けされた基剤、通常、蔗糖およびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含む舐剤（トローチ）；ゼラチンおよびグリセリンまたは蔗糖およびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤（バッカル剤）；および適当な液体担体中に活性成分を含む口内洗剤（うがい剤）を包含する。溶液または懸濁液は、慣用手段により、例えば、滴下器、ピペットまたはスプレーを用いて鼻孔に直接適用される。本配合物は単一投与量形態または多投与量形態で適用されてよい。滴下器またはピペットの、後者の場合において、これは溶液または懸濁液の適当な予め定められた容量を投与する患者により行われることが出来る。スプレーの場合において、これは例えば計量噴霧スプレーポンプにより行われることが出来る。呼吸道への投与は、活性成分がクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスのような適当な推進薬を有する加圧化パック中に提供されるエーロゾール配合物によりまた行われることが出来る。エーロゾールはまた、レシチンのような界面活性剤を含有するのが都合がよいだろう。薬剤の投与量は計量バルブを設けることによりコントロールされることが出来る。別法として、活性成分は、乾燥粉末、例えばラクトース、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような澱粉誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適当な粉末基剤中の本化合物の粉末混合物の形で提供されてよい。粉末担体は鼻孔内でゲルを形成するのが都合よいだろう。粉末組成物は例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ中の単位投与量形態で存在してもよくあるいは粉末が吸入器により投与出来る発泡性パックに存在してもよい。鼻孔内配合物を包含する呼吸道への投与のために意図された配合物において本化合物は一般に、例えば５ミクロンまたはそれ以下の程度の小さい粒子寸法を有するだろう。そのような粒子寸法は、当業界に既知の手段、例えばマイクロナイゼーション（micronization）により得られることが出来る。所望の場合、活性成分の持続性放出を提供するのに適合した配合物が使用されてよい。製薬製剤は単位投与量形態にあるのが好ましい。そのような形態において製剤は本活性成分の適当な量を含有する単位投与量に細分される。単位投与量形態は小さい包みに入れられた錠剤、カプセルのような包装に製剤の個々の量を含有する包装された製剤、および小瓶またはアンプル中の粉末であることが出来る。また、単位投与量形態は、カプセル、錠剤、オブラート（カシェ剤）または舐剤（トローチ）自体であることが出来あるいはそれはこれらの任意の適当な数が包装された形態にあることが出来る。経口投与のための錠剤またはカプセルおよび静脈内投与のための液剤が好ましい組成物である。治療方法この発明の化合物は、それらの生物学的活性に関連して中枢神経系疾患の治療に極めて有用である。従ってこの発明の化合物は、本化合物の生物学的活性に伴って、病気および障害を治療、緩和または排除するのに必要に応じて、ヒトを包含する対象に投与されることが出来る。これは特にグルタミン酸塩および（または）アスパラギン酸塩依存精神病を包含する、興奮性アミノ酸依存症、グルタミン酸塩および（又は）アスパラギン酸塩依存性酸素欠乏症を包含する、興奮性アミノ酸依存症、グルタミン酸塩および（または）アスパラギン酸塩依存性虚血を包含する、興奮性アミノ酸依存症、グルタミン酸塩および（または）アスパラギン酸塩依存性パーキンソン病を包含する、興奮性アミノ酸依存症、グルタミン酸塩および（または）アスパラギン酸塩依存性けいれんを包含する、興奮性アミノ酸依存症、およびグルタミン酸塩および（または）アスパラギン酸塩依存性片頭痛を包含する、興奮性アミノ酸依存症、ならびにＡＬＳを包含する。適当な投与量範囲は、投与の正確な様式、投与される形態、投与が向けられる徴候、係りあっている対象、係り合っている対象の体重、そしてさらに担当医師または獣医の採択および経験に通常のとおり依存して、１日当たり０．１〜１０００ミリグラム、１日当たり１０〜５００ミリグラムそして特に１日当たり３０〜１００ミリグラムである。以下の非限定的例はさらに本発明を例示する。例１：トリフルオロ酢酸（１５０ml）中の４−アセトアミド−２−メチル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール（１０ｇ）および臭素（３．０ｇ）の溶液を４０時間５０℃でかき混ぜた。溶液を真空蒸発させた。残留物を水（３００ml）中に溶解しそして飽和Ｎａ₂ＣＯ₃を用いてｐＨを中性に調節した。この処理により生成物の結晶沈殿物を得、これを濾過により集めた。収量９ｇ。融点１４５°〜１４８°例２：硝酸カリウム（１．７８ｇ、８．５６ミリモル）の溶液を１２mlのＨ₂ＳＯ₄中の５−ブロモイソキノリンの溶液にゆっくり加えた。３時間かき混ぜた後に、反応混合物を氷上に注ぎそして濃水酸化アンモニウムで中和した。黄色沈殿物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出しそして合併した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ（溶離剤としてヘキサン中４０％酢酸エチル）にかけて、９６％の収率で５−ブロモ−８−ニトロイソキノリンを得た。例３：無水ＤＭＦ（２０ml）中の５−ブロモ−８−ニトロイソキノリン（０．９９ｇ、３．９１ミリモル）および硫酸ジメチル（０．４１ml）の混合物を２４時間８０℃で加熱した。ＤＭＦの真空除去後、イソキノリンメチルアンモニウム塩が得られた（さらに精製することなしに使用された）。同様な方法で次の化合物が造られた：硫酸ジエチルを用いての反応による２−エチル−５−ブロモ−８−ニトロキノリニウムエチルサルフェート。例４：該イソキノリン塩（３．９ミリモル）を酢酸（１０ml）中に溶解しそして硼水素化ナトリウム（０．１５ｇ、３．９７ミリモル）を加えた。２４時間かき混ぜた後に、反応混合物を酢酸エチルと水との混合物で希釈しそして炭酸カリウムを少しづつ加えて酢酸を中和した。水性層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ（溶離剤としてヘキサン中の３０％酢酸エチル）にかけて感光性のＮ−メチル５−ブロモ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．４７ｇ、４５％収率）を得た。同じ方法に従ってＮ−エチル−５−ブロモ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを造った。融点５２〜５３℃例５：４−アセトアミド−７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール（０．２ｇ）、フェニルボロン酸（１３７mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム〔０〕（２６mｇ）およびＮａＨＣＯ₃（３１５mg ）の混合物を水（３．７５ml）とジメトキシエタン（７．５ml）との混合物中で９０分間還流温度でかき混ぜた。室温に冷却後反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ml ）と水性ＮａＯＨ（２ｘ５ml、１Ｎ）との間に分配した。次に有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させそして蒸発させて４−アセドアミド−７−フェニル−２ −メチル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドールを得た。融点１６０−１６２℃ 同様な方法で、以下の化合物は適当な臭化物およびボロン酸から造られた：４−アセトアミド−７−フェニル−２−エチル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール。融点６７〜６８℃；４−アセトアミド−７−（１−ナフチル）−２−メチル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール。融点２６０〜２６２℃；４−アセトアミド−５−ニトロ−７−フェニル−２−メチル−２Ｈ−１，３− ジヒドロ−イソインドール。融点２７０〜２７２℃；５−アセトアミド−２−メチル−６−ニトロ−８−フェニル−１，２，３，４ −テトラヒドロ−イソキノリン。融点２１４〜２１７℃；フェニルボロン酸と５−ブロモ−２−メチル−８−ニトロ−１，２，３，４− テトラヒドロ−イソキノリンとの反応から２−メチル−５−フェニル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。融点７５〜７８℃；２−メチル−５−（４−クロロフェニル）−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。融点１６２〜１６３℃；２−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。融点１３３〜１３４℃；２−メチル-５−（４−フルオロフェニル）−８−ニトロ−１，２，３，４− テトラヒドロ−イソキノリン。融点１５９〜１６０℃。例６：４−アセトアミド−７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール（８ミリモル）、ジエチル（３−ピリジル）ボラン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４００mg）、粉末化水酸化カリウム（３２ミリモル）および臭化テトラブチルアンモニウム（４ミリモル）の混合物を４８時間ＴＨＦ（５０ml）中で還流させた。つぎに混合物を室温に冷却し、その後にＥｔＯＡｃ（１００ml）を加えた。次に得られた混合物を濾過助剤に通過させて濾過しそして濾液を蒸発させた。残留物を水（５０ml）とジエチルエーテル（２５ml）との間に分配した。この処理は生成物の結晶沈殿物を与え、これを濾過により集め、水およびジエチルエーテルで洗浄した。融点１８０〜１８６℃。例７：４−アセトアミド−７−フェニル−２−メチル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール（２．６ｇ）を硫酸（６６％、２５ml）中で４８時間８０℃でかき混ぜながら加熱し、その後、溶液を氷上に注ぎそして次に水性ＮａＯＨで中和した。沈殿生成物を濾過により集めそして水で洗浄した。融点１５４〜１５５℃。同様な脱アセチル化により以下の化合物が得られた：４−アミノ−７−（１−ナフチル）−２−メチル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ− イソインドール。融点１４５〜１４８℃；４−アミノ−５−ニトロ−７−フェニル−２−メチル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール。融点１７０〜１７２℃；５−アミノ−２−メチル−６−ニトロ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン。融点１２８〜１３０℃；４−アミノ−７−フェニル−２−エチル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール塩酸塩。融点２２２〜２２５℃。例８：４，５−ジアミノ−７−フェニル−２−メチル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール、融点２３０〜２４０℃（分解）；５，６−ジアミノ−２−メチル−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；８−アミノ−２−メチル−５−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩、融点２１０〜２２１℃；８−アミノ−２−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４− テトラヒドロ−イソキノリン、融点１４１℃；８−アミノ−２−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、融点１３２〜１３４℃；および８−アミノ−２−メチル−５−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩、融点２１３〜２１５℃ は、すべて触媒としてＰｄ／Ｃそして溶媒としてエタノールを用いて水素添加により得られた。例９：４Ｎ塩酸（２５ml）中の４，５−ジアミノ−７−フェニル−２−メチル−２Ｈ −１，３−ジヒドロ−イソインドール（１．１ｇ）およびしゅう酸（１．３ｇ）の溶液を２時間還流させた。これは塩酸塩として生成物の結晶沈殿物を与え、これを濾過により集めた。融点＞３００℃（化合物１）。同様な方法で１，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６−フェニル−８− メチ−ピリド〔４，３−ｆ〕キノキサリン−２，３−ジオンが造られた。融点＞３００℃（化合物２）。例１０：硫酸（９８％、１０ml）中の硝酸カリウムの５℃の温かい溶液に純１，７，８，９−テトラヒドロ−８−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔３，４−ｆ〕キノキサリン−２，３−ジオン（０．２ｇ）を加えた。５℃で１時間後に溶液を氷上に注ぎ、中和しそして沈殿生成物を吸引により濾過した。固体を水で洗浄した。融点＞３００℃（化合物３）。同様に、８−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオンが造られた。融点＞３００℃（化合物４）。例１１：水（６０ml）中の４−アミノ−７−フェニル−２−メチル−２Ｈ−１，３−ジヒドロ−イソインドール（２．０ｇ、９ミリモル）、濃ＨＣｌ（０．８３ml）、１．５mlのクロラール、１０ｇのＮａ₂ＳＯ₄、ＮＨ₂ＯＨ（２．０ｇ）の混合物を２時間還流させ、その後それを冷却させそして飽和ＮａＨＣＯ₃で中和した。水溶液を油状残留物から傾瀉させ、油状残留物を塩化メチレン（１００ml）中に溶解した。この溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥しそして溶媒を蒸発により除去した。残留物をメタンスルホン酸（３ml）中に溶解しそして３０分間１２０℃に加熱した。周囲の温度に冷却後、溶液を水（２０ml）で希釈しそして飽和Ｎａ₂ＣＯ₃で中和した。不純な生成物を濾過した。純粋な７−メチル−５−フェニル−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔２，１−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３ −ジオン（融点１８７〜１９０℃）は、溶離剤として塩化メチレンアセトンメタノール（４：１：１）を用いてのシリカゲル上でのカラム精製後に得られた。同様な方法で以下の化合物が造られた：７−エチル−５−フェニル−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔２，１− ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン。融点＞２５０℃（分解）（化合物５）。７−メチル−５−（１−ナフチル）−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔２，１−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン−３−オキシム。（低収率）融点＞３００℃（化合物６）。７−メチル−５−（３−ピリジル）−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔２，１−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン−３−オキシム。ＮＭＲ（¹Ｈ，５００ＭＨｚ，６−ＤＤＭＳＯ）：２．５ppm（３Ｈ，Ｓ），３．８ｐｐｍ（２Ｈ，Ｓ），３．９ｐｐｍ（２Ｈ，Ｓ），６．５−８．７ｐｐｍ（５Ｈ芳香族，１Ｓ，４Ｍ），１１．０ｐｐｍ（１Ｈ，Ｓ，ＮＨ），１３．４ｐｐｍ（１Ｈ，Ｓ，ＮＯＨ）。（化合物７）。８−メチル−５−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕イソキノリン−２，３−ジオン。融点２８０〜２８２℃（化合物１４）。８−メチル-５−（４−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ− １Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕イソキノリン−２，３−ジオン。融点２２５℃（分解）（化合物１５）。８−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕イソキノリン−２，３−ジオン。融点２２０〜２２５℃（化合物１６）。８−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ −１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕イソキノリン−２，３−ジオン。融点２２０〜２２１℃（化合物１７）。例１２：７−メチル−５−フェニル−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔２，１− ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン（１５０mg）、ＮＨ₂ＯＨ，ＨＣｌ（７５mg）およびＮａ₂ＣＯ₃の混合物をメタノール（５ml）中で室温で一夜かき混ぜた。水（１０ml）を加えそして沈殿した生成物を濾過した。融点＞３００℃（化合物８）。同様な方法で以下の化合物が造られた：８−メチル−５−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン３−オキシム。融点２８０〜２８２ ℃（化合物９）。８−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ− １Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン３−オキシム。融点＞３００℃（化合物１０）。８−メチル−５−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン３−ｏ−メチルオキシム塩酸塩。融点２８４〜２９０℃（化合物１１）。７−エチル−５−フェニル−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔２，１− ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン３−オキシム塩酸塩。融点＞３００℃（化合物１２）。８−メチル−５−（４−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ− １Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン３−オキシム。融点３００〜３０５℃（化合物１８）。８−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ −１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン３−オキシム。融点２９５〜３００℃（化合物１９）。８−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｈ〕イソキノリン−２，３−ジオン３−オキシム。融点２９５〜３００℃（化合物２０）。例１３：窒素の雰囲気下、７−エチル−５−ブロモ−１，６，７，８−テトラヒドロベンゾ〔２，１−ｂ：３，４−ｃ〕ジピロール−２，３−ジオン３−トキシム（０．２ｇ）およびフェニルトリメチル錫（０．２２ｇ）をジメチルホルムアミド（２ml）中で８０℃に加熱した。次にビス−〔トリフェニルホスフィン〕−パラジウム〔２〕クロライドの触媒量を加えた。８０℃で７２時間かき混ぜ続け、その後に、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨの９：１を用いてシリカゲル上で残留物をクロマトグラフィにかけることにより生成物が得られた。融点＞３００℃（化合物１３）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式〔式中、Ｒ¹は水素、アルキルまたはベンジルであり；ＸはＯまたはＮＯＲ²（但し、Ｒ²は水素、アルキルまたはベンジルである）であり；ＹはＮ−Ｒ⁴（但し、Ｒ⁴は水素、ＯＨ又はアルキルである）であり；ｎは０または１であり；Ｒ⁶はフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル（但し、これらのすべては、ハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、アミノ、アルキル、アルコキシおよびフェニルからなる群から選ばれた置換基で１回またはそれ以上の回数で置換されていてもよい）であり；Ａはａおよびｂのマークでマークされた位置でベンゾ環と縮合された５〜７個の原子の環でありそして次の二価の基により形成される：ａ−ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−ｂａ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＲ¹²−ｂａ−ＣＨ₂−ＮＲ¹²−ＣＨ₂−ｂ，ａ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＲ¹²−ＣＨ₂−ｂ，ａ−ＣＨ₂ −ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ｂ，ａ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＮＲ¹²−ｂ，ａ−ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ｂ，ａ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ｂ，ａ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ｂ，ａ−ＣＨ₂ −ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ｂ，ａ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＮＲ¹²−ｂ，ａ−ＮＲ¹²−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ｂ，（但しＲ¹²は水素、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたはアルキルである）〕を有する化合物またはその製薬的に許容出来る塩。２．式（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ¹²は請求項１において記載された意味を有する）を有する、請求項１の化合物またはその製薬的に許容出来る塩。３．式（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ¹²は請求項１において記載された意味を有する）を有する、請求項１の化合物またはその製薬的に許容出来る塩。４．式（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ¹²は請求項１において記載された意味を有する）を有する、請求項１の化合物またはその製薬的に許容出来る塩。５．式（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁶およびＲ¹²は請求項１において記載された意味を有する）を有する、請求項１の化合物またはその製薬的に許容出来る塩。６．単位投与量形態で請求項１の化合物の有効量を、その必要に応じて患者に投与することからなる、病気または障害がグルタミン酸および（または）アスパラギン酸受容体の阻害に応答性である、ヒトを包含する哺乳動物の病気または障害を治療する方法。７．ラチリスム、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、***症、パーキンソン症、てんかん、不安症、疼痛、薬剤依存症または脳血管障害が治療される、請求項６の方法。８．製薬的に許容出来る担体と一緒に請求項１の化合物の治療的に有効な量を含む製薬組成物。９．病気または障害がグルタミン酸および（または）アスパラギン酸受容体の封鎖に応答性である、ヒトを包含する哺乳動物の病気または障害を治療するための医薬を製造するための請求項１の化合物の使用。 10．（ａ）式（式中、Ａ、ａ、ｂ、Ｒ¹およびＲ⁶は請求項１において記載された意味を有する）を有する化合物をＮＨ₂ＯＲ² （式中、Ｒ²は請求項１において記載された意味を有する）とまたはその反応性誘導体と反応させて請求項１の化合物を形成するか、または（ｂ）式（式中、Ａ、ａ、ｂ、Ｒ¹およびＲ⁶は上に記載された意味を有する）を有する化合物を、しゅう酸またはその反応性誘導体と反応させて請求項１の化合物を形成する、工程からなる請求項１の化合物の製造方法。