HU210879A9

HU210879A9 - Pharmaceutical agents

Info

Publication number: HU210879A9
Application number: HU95P/P00182P
Authority: HU
Inventors: Murray Watson Cuthbert
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1991-09-05
Filing date: 1995-06-09
Publication date: 1995-09-28
Also published as: GB9216774D0; IL102856A; NZ244016A; NO923467D0; FI102372B1; HK18297A; HUT69696A; US5466826A; NO178370C; DE69211258D1; CA2076722A1; CZ281999B6; AU2101292A; SK267092A3; US5352694A; HU9202660D0; CZ267092A3; HU213410B; DK0531078T3; KR930005976A

Description

A találmány új gyógyszerekre vonatkozik. Közelebbről, a találmány egy karbamoil-származék új fizikai módosulatára, annak előállítására, valamint az azt tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.

A 432 984 A2 sz. európai közzétételi irat (R)-3-metoxi-4-[I-metil-5-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil-karbamoil)-indol-3-il-metil]-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benza mid (a továbbiakban: „karbamoil-vegyület”) és azt azt hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását ismerteti. Az idézett közlemény szerint a karbamoil-vegyület az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven ismert egy vagy több metabolitjának farmakológiai hatásait antagonizálja, ennek megfelelően olyan megbetegedések (például allergiás vagy gyulladásos megbetegedések vagy endotoxikus vagy traumás sokkos állapotok kezelésére alkalmas, amelyekben a leukotriének oki szerepet játszanak.

A karbamoil-vegyület előállítását a 432 984 sz. európai közzétételi irat 2. és 3. példája ismerteti. A 2. példa szerint a karbamoil-vegyületet fehér szilárd anyag formájában állítják elő vizes sósavoldatból való kicsapás útján. A 3. példa szerint a karbamoil-vegyületet etanol és aceton elegyéből kristályosítják; a karbamoil-vegyületet fehér kristályos szilárd anyag formájában kapják.

Az idézett két példa szerint előállított termékek röntgen-analízisének adatai szerint a karbamoil-vegyület két különböző fizikai módosulat formájában képződött. A 2. példa szerint előállított termék (a továbbiakban: „A” módosulat) amorf anyag, amelynek röntgendiffrakciós spektrumában nem észlelhető csúcs. Ezzel szemben a 3. példa szerint előállított termék (a továbbiakban: „B” módosulat) kristályos anyag, amelynek röntgendiffrakciós spektrumában 20=13,4’-nál és 17,6’-nál jellemző csúcsok észlelhetők.

A két különböző fizikai módosulat előállíthatóságát és gyógyászati készítmények hatóanyagaiként való felhasználhatóságát vizsgálva a következőket tapasztaltuk: Az „A” módosulat csak nehezen állítható elő más fizikai módosulattól lényegében mentes formában, és morfológiailag instabil lehet. További hátrány, hogy a kicsapásos előállításmód miatt gyógyszerkészítmények előállítására csak a kémiailag tiszta karbamoil-vegyület-fomásból kialakított „A” módosulat alkalmas. A „B” módosulat az „A” módosulatnál egyszerűbben állítható elő más fizikai módosulatoktól lényegében mentes formában. Nyíróerő hatásának alávetve (például őrlés vagy golyós malomban végzett aprítás során) azonban a „B” módosulat morfológiailag instabil. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a „B” módosulat körülbelül 110 ’C hőmérsékleten a karbamoilvegyület egy újabb kristályos módosulatává - „C módosulattá - alakul. A „C” módosulat olvadáspontja 142 “C körüli érték; feltevésünk szerint ez az a módosulat, amivé a 432 984 sz. európai közzétételi irat 3. példája szerint előállított karbamoil-vegyület az olvadáspont meghatározása során alakult. Minthogy a „B” és „C” módosulat könnyen átalakítható egymásba, a vegyületek morfológiai tisztasága csak igen nehezen vizsgálható; a gyógyszerkészítmények előállításánál alkalmazott minőségállandósági vizsgálatok egyik fontos művelete pedig éppen a hatóanyag morfológiai tisztaságának ellenőrzése.

Azt tapasztaltuk, hogy a karbamoil-vegyület egy további fizikai módosulat formájában is kialakítható.

A találmány tehát az (R)-3-metoxi-4-[l-metil-5-(2metiI-4,4,4-trifluor-butil-karbamoil)-indol-3-il-metil]N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes új kristályos módosulatára vonatkozik, amelynek röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2Θ = 14,0, 19,4, 22,0, 22,4 és 24,7’-nál észlelhető jellemző csúcs. Az új kristályos módosulat 0,5% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3390, 1620, 1250 és 885 cm^_l-nél észlelhetők éles csúcsok.

A karbamoil-vegyület új fizikai módosulata - amit a továbbiakban „D” módosulatnak nevezünk - igen egyszerűen állítható elő más fizikai módosulatoktól lényegében mentes állapotban, és az „A” és „B” módosulaténál lényegesen jobb morfológiai stabilitással rendelkezik.

A leírásban és az igénypontokban a „más fizikai módosulatoktól kényegében mentes ’D’ módosulat” megjelölésen az értjük, hogy az anyag a karbamoil-vegyület legalább 90 tömeg%-át, előnyösen legalább 95 tömeg%-át (például legalább 97 vagy 98 tömeg%-át) „D” módosulat formájában tartalmazza.

A leírásban hivatkozott röntgen-pordiffrakciós spektrumok felvételéhez Philips típusú standard mintatartóba töltött 2 g vizsgálandó mintát használtunk, a spektrumot a 4-40' 2Θ tartományban 0,02' lépésközzel, 4 másodperc/lépésköz számlálási sebességgel vettük fel, és ebben a tartományban az intenzitást ábrázoltuk a lépésközök függvényében. A „D” módosulat röntgen-pordiffrakciós spektrumát az 1. ábrán szemléltetjük.

A leírásban hivatkozott infravörös spektrumok felvételéhez kálium-bromid pasztillában diszpergált 0,5 tömeg% vizsgálandó anyagot használtunk; a spektrumot a 4000-400 cm^-1 hullámszám-tartományban vettük fel. A „D” módosulat infravörös spektrumát a 2. ábrán szemléltetjük.

A „D” módosulat olvadáspontja rendszerint az anyag tisztasági fokától függően változik. A „D” módosulatnak - differenciális pásztázó kalorimetriával vizsgálva (fűtési sebesség: 10 ’C/perc) - jellemzően 180 ’C fölötti hőmérsékleten (például 189 ’C-on) van endoterm maximuma.

A „D” módosulatot a találmány értelmében úgy állítjuk elő más fizikai módosulattól lényegében mentes állapotban, hogy a karbamoil-vegyületet metanollal, propanollal, izopropanollal, etil-acetáttal, acetonitrillel vagy dimetoxi-etánnal készített oldatából kristályosítjuk.

A kristályosításhoz előnyösen metanolt használunk; ebben az esetben ugyanis a „D” módosulatot különösen jó hozammal és igen tiszta állapotban különíthetjük el.

Az oldatot általában úgy állítjuk elő, hogy a karbamoil-vegyületet visszafolyatás közben forralva oldjuk az oldószerben, az oldat térfogatát bepárlással csökkentjük, majd a kapott elegyet lehűlni hagyjuk. Ha oldószerként metanolt használunk, előnyösen úgy járunk el, hogy 15-25 liter oldószerben 1 kg karbamoilvegyületet oldunk, majd az oldószer mennyiségét 8-12

HU 210 879 A9 literre csökkentjük, és a kapott elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni.

Miként már korábban közöltük, a karbamoil-vegyület leukotrién-antagonista sajátosságokkal rendelkezik. Ennek megfelelően a karbamoil-vegyület az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven ismert egy vagy több metabolitjának - így a leukotrién-C₄, D₄ és/vagy E₄ - hatásait antagonizálja. Ismert, hogy ezek a leukotriének erős göreskeltő anyagok (elsősorban a légző szervrendszerben keltenek görcsöket), növelik az érrendszer permeabilitását, és oki szerepet játszanak az asztma és a gyulladások [lásd J. L. Marx: Science 275, 1380-1383 (1982)], az endotoxikus sokk [lásd J. A. Cook és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 235, 470 (1985)] és a traumás sokk [lásd C. Denzlinger és munkatársai: Science 230, 330 (1985)] körfolyamatában. így a karbamoil-vegyület olyan megbetegedések kezelésére alkalmas, amelyekben a leukotriének oki szerepet játszanak, és ahol szükség van azok hatásának antagonizálására. Ilyen megbetegedések például a következők: allergiás légzőszervi rendellenességek, így asztma, szénanátha és allergiás orrnyálkahártya-gyulladás, egyes gyulladásos megbetegedések, így bronchitis, ektopiás és atopiás ekcéma, psoriasis, érgörccsel járó szív- és érrendszeri megbetegedések, továbbá endotoxikus és traumás sokkos állapotok.

A felsorolt megbetegedések kezelésére a „D” módosulatot önmagában (például mikronizált por formájában) is beadhatjuk, rendszerint azonban a „D” módosulatot gyógyászati készítmény formájában használjuk fel.

A találmány tehát továbbá gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek más fizikai módosulatoktól lényegében mentes ,,D” módosulatot és valamely gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagot tartalmaznak.

A gyógyászati készítmények szokásos módszerekkel alakíthatók ki, és például a következő gyógyszerformák lehetnek: orálisan adagolható tabletták, kapszulák vagy szuszpenziók; rektálisan adagolható kúpok; inhalálásra alkalmas, adagoló szeleppel ellátott inhalátorból vagy porlasztóból adagolható szuszpenziók; gyógyászatilag alkalmazható inért szilárd hígílószerekkel (például laktózzal) készített belélegezhelő porkeverékek.

Amennyiben oldatkészítményre van szükség, a „D” módosulítot kiindulási anyagként a karbamoil-vegyület gyógyászatilag alkalmazható oldatának előállítására is felhasználhatjuk.

A „D módosulat gyógyászati dózisa több tényezőtől, köztük a beteg testtömegétől, a kezelendő rendellenesség súlyosságától és az adagolás módjától függően változik. Inhalációs adagolás esetén az aeroszolos dózisegységek rendszerint 0,01-2,0 mg „D módosulatot, előnyösen 0,02-1,0 mg „D” módosulatot, különösen előnyösen 0,05-0,6 mg „D” módosulatot tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményt napi 1-8, előnyösen napi 1-4 alkalommal adhatjuk be a betegeknek. 70 kg testtömegű betegek kezelésére alkalmas napi dózis jellemzően 0,01-16 mg, előnyösen 0,02-4 mg ,,D” módosulat lehet. Orális adagolásra rendszerint legföljebb 250 mg (például 5-100 mg) „D” módosulatot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat állíthatunk elő.

Orális kezelés esetén a „D” módosulat szükséges napi dózisa jellemzően 0,01-25 mg/testtömeg kg, például 0,1-5 mg/testtömeg kg lehet.

A találmányt oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesebben ismertetjük.

7. példa

A karbamoil-vegyület 2,02 kg tömegű „B” módosulatát 40 liter 60 ’C-os metanolban oldjuk. Az oldatot 50 ’C-ra hűtjük, szűrjük, majd a szűrletből melegítés közben 20 liter metanolt desztillálunk le. A kapott oldatot 55 ’C-ra hűtjük, 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 20 ’C-ra hűtjük, és újabb 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályos szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrön egyszer 1,5 liter, majd egyszer 1,0 liter metanollal mossuk, ezután a szűrön vákuumban leszívatjuk, majd csökkentett nyomáson 50 C-on szárítjuk. 1,555 kg „D” módosulatot kapunk.

Miként már korábban közühük, a „B” módosulatot a 432 984 sz. európai közzétételi irat 3. példájában közöltek szerint állíthatjuk elő. Az ott ismertetett módszer utolsó lépését a következőképpen reprodukáljuk:

103,5 g 4-(5-karboxi-l-metil-indol-3-il-metil)-3metoxi-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benyamid, 112,4 g 4-(dimetil-amino)-piridin, 51,8 g l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 2,0 liter, nátrium-benzofenon-ketilről desztillált tetrahidrofurán elegyét 2 órán át keverjük. Az elegyhez 42,6 g (R)-2metil-4,4,4-trifluor-butil-amin-hidrokloridot adunk, és az elegyet éjszakán át (körülbelül 18 óra) szobahőmérsékleten keverjük. A reakció teljessé tétele céljából az elegyet ezután 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 2 liter etil-acetáttal hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott 138,6 g maradékot 28,0 g, hasonló reakcióból származó szennyezett anyaggal egyesítjük, és gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1:0, 9:1, végül 3:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. A kapott szilárd anyagot éterrel kétszer eldörzsöljük, 135,2 g nyers (R)-3-metoxi-4-[l-metil-5-(2-metil4,4,4-trifluor-beutil-karbamoil)-indol-3-il-metil]-N-(2metil-fenil-szulfonil)-benzamidot kapunk, amit 1,2 liter etanol és 0,3 liter aceton elegyéből átkristályosítunk (az oldatot forralással körülbelül 0,9 liter térfogatra betöményítjük, majd hűtőszekrényben tároljuk). A kapott terméket csökkentett nyomáson szárítjuk. 117,1 g (65%)„B” módosulatot kapunk 141,5-143,5 °C-on olvadó fehér kristályos anyag formájában.

NMR spektrum adatai (300 MHz, DMS0-d₆): 1,01 (d,

3H, CH,), 2,02-2,2 (m, 2H, CF₃CH₂), 2,3-2,5 (m,

IH, CHCH,), 2,61 (s, 3H, ArC/7,), 3,23 (széles t,

2H, CH₂N), 3,76 (s, 3H, NCH,), 3,92 (s, 3H,

OCH,), 4,07 (s, ArC/7₂Ar'), 7,13 (s, IH,), 7,17 (d,

2H), 7,38-7,69 (m, 6H), 7,72 (d, IH), 8,05 (d, IH),

8,11 (s, IH), 8,46 (széles t, 1H.NHCO).

Elemzés a C₃|H₃₂F₃N₃O₅S képlet alapján: számított: C: 60,48%, H: 5,24%, N: 6,83%;

talált: C: 60,47%, H: 5,27%, N: 6,67%.

HU 210 879 A9

A 432 984 sz. európai közzétételi irat 3. példájában ismertetett eljáráshoz felhasznált kiindulási anyag előállítását az 1. reakcióvázlaton foglaljuk össze. Az 1. reakciővázlaton szereplő rövidítések jelentése a következő;

wsDCI: l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid

DMAP: 4-(dimetil-amino)-piridin

THF: tetrahidrofurán.

Az 1. reakcióvázlaton számokkal jelölt lépésekben felhasznált reagensek a következők;

1. : LiOH/H₂O,

2. : (COC1)₂,

3. : (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinon,

4. : nátrium-bisz(trimetil-szilil-amid), metil-jodid,

5. : lítium-alumínium-hidrid,

6. : dietil-azo-dikarboxilát, ftálimid, trifenil-foszfin,

7. : hidrazin-monohidrát, tömény vizes sósavoldat.

2. példa

Lombikba 100,0 g karbamoil-vegyületet és 2000 ml metanolt mérünk be, és a lombikba nitrogéngázt vezetünk. Az elegyet forrásig melegítjük, és 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor átlátszó oldat képződik (ha a szilárd anyag nem oldódna még fel, a forralást folytatjuk). Ezután az oldatot 50-55 ’Cra hűtjük, és a nitrogénbevezetést leállítjuk. Az oldatot egy másik lombikba átszűrjük, majd ismét megindítjuk a nitrogénbevezetést. A szürletet forrásig melegítjük, és a teljes oldódás biztosítására 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatból 1000 ml metanolt lepárolunk, az oldat maradékát szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és 1 órán át 15-20 ’C-on tartjuk. A kivált kristályos anyagot - ami „D” módosulatból áll kiszűrjük, 100 ml metanollal mossuk, majd 55 ’C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. A „D” módosulatot körülbelül 90%-os hozammal kapjuk.

1. összehasonlító példa

0,5 g „B” módosulatot dörzsmozsárban 5 percig dörzsölünk. Az így kapott szilárd anyag olvadáspontja 119-129 ’C, ami az „A” módosulatra jellemző érték. Differenciális pásztázó kalorimetriás vizsgálat szerint a „B” módosulat főtömege „A” módosulattá alakult; az anyagban kevés „B” módosulat még kimutatható volt.

0,5 g „D” módosulatot dörzsmozsárban 5 percig dörzsölünk. A kapott szilárd anyag olvadáspontja változatlanul 180-183 ’C, ami azt jelzi, hogy a dörzsölés során nem következett be morfológiai változás.

3. példa

A „D módosulat felhasználásával a következő összetételű gyógyászati készítményeket állítjuk elő ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel:

(i) Tabletta:

„D” módosulat Laktóz

Poli(vinil-pirrolidon)

100,0 mg/tabletta 77,5 mg/tabletta 15,0 mg/tabletta

Kroszkarmellóz-nátrium Mikrokristályos cellulóz Magnézium-sztearát Egy tabletta tömege:

(ii) Tabletta:

„D” módosulat Mikrokristályos cellulóz Keményítő

Nátrium-keményítő-glikolát Magnézium-sztearát Egy tabletta tömege:

(iii) Tabletta:

„D” módosulat

Mikrokristályos cellulóz Laktóz

Nátrium-keményítő-glikolát

Magnézium-sztearát

Egy tabletta tömege:

12,0 mg/tabletta 92,5 mg/tabletta

3,0 mg/labletta 300,0 mg

20,0 mg/tabletta

410,0 mg/tabletta

50, mg/tabletta

15,0 mg/tabletta 5,0 mg/tabletta

500,0 mg

20,0 mg/tabletta

100,0 mg/tabletta 360,0 mg/tabletta

15,0 mg/tabletta 5,0 mg/tabletta

500,0 mg (ív) Kapszulák:

	mg/kapszula	mg/kapszula
„D” módosulat	10,0	10,0
Kolloid szilícium-dioxid	1,5	1,5
Laktóz	465,5	227,0
Elözselatinált keményítő	120,0	60,0
Magnézium-sztearát	3,0	1,5
Egy kapszula tömege:	600,0 mg	300,0 mg

(v) Aeroszol:

„D” módosulat

Olajsav

Tri klór-mono fluor-metán

Diklór-difluor-metán

Diklór-tetrafluor-etán

20,0 mg/tartály 10,0 mg/tartály

000,0 mg/tartály

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Az (R)-3-metoxi-4-[l-metil-5-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil-karbamoil)-indol-3-il-metil]-N-(2-metil-fe45 nil-szulfonil)-benzamíd más fizikai módosulatoktól lényegében mentes kristályos módosulata, amelynek röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2Θ= 14,0, 19,4, 22,0,22,4 és 24,7’-nál észlelhető jellemző csúcs.
2. Az (R)-3-metoxi-4-[l-metil-5-(2-metil-4,4,4-tri50 fluor-butil-karbamoil)-indol-3-il-metil]-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes módosulata, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó anyagot tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1620, 3390,

55 1250 és 885 cnr'-nél jelenik meg éles csúcs.
3. Eljárás az (R)-3-metoxi-4-[l-metil-5-(2-metil4,4,4-trifluor-butil-karbainoil)-indol-3-il-metil]-N-(2metil-fenil-szulfonil)-benzamid előállítására az 1. vagy

2. igénypont szerinti fizikai formában, azzal jellemezei) ve, hogy az (R)-3-metoxi-4-[l-metil-5-(2-metil-4,4,44

HU 210 879 A9 triíluor-butil-karbamoil)-indol-3-il-metil]-N-(2-metilfenil-szulfonil)-benzamidot metanollal, propanollal, izopropanollal, etil-acetáttal, acetonitrillel vagy dimetoxi-etánnal képezett oldatából kristályosítjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 hogy oldószerként metanolt használunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 kg kiindulási anyagot 15-25 liter metanolban oldunk az elegy forralása közben, majd az oldószer térfogatát 8-12 literre pároljuk, be és a kapott elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni.
6. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy (R)-3-metoxi-4-[l-metiI-5-(2-metil-4,4,4-trifluor-butilkarbamoil)-indol-3-il-metil]-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-benzamidnak az 1. vagy 2. igénypont szerinti fizikai módosulatát és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
7. Eljárás a 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy (R)-310 metoxi-4-[ 1 -metil-5-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil-karbamoil)-indol-3-il-metil]-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-ben zamidnak az 1. vagy 2. igénypont szerinti fizikai módosulatából és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagból keveréket képezünk.
8. Az (R)-3-metoxi-4-[l-metil-5-(2-metil-4,4,4-trifluor-butil-karbamoil)-indol-3-il-metil]-N-(2-metil-fenil-szulfonilj-benzamidnak lényegében az itt leírt új fizikai módosulata.
9. Új eljárás az (R)-3-metoxi-4-[l-metil-5-(2-metil4,4,4-trifluor-butil-karbamoil)-indol-3-il-metil]-N-(2metil-fenil-szulfonil)-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtak szerint járunk el.
10. Új gyógyászati készítmény, ami lényegében az itt leírtaknak felel meg.
11. Új eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtak szerint járunk el.