JPS5899471A - ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 - Google Patents
ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法Info
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- JPS5899471A JPS5899471A JP56197358A JP19735881A JPS5899471A JP S5899471 A JPS5899471 A JP S5899471A JP 56197358 A JP56197358 A JP 56197358A JP 19735881 A JP19735881 A JP 19735881A JP S5899471 A JPS5899471 A JP S5899471A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法に関し、
更に鮮しくは一般式 （但し、Ｒは水素原子又はアセチル基を表わす、Ｊで示
されるベンゾチアゼピン誘導体の勅規製造法に関する。
更に鮮しくは一般式 （但し、Ｒは水素原子又はアセチル基を表わす、Ｊで示
されるベンゾチアゼピン誘導体の勅規製造法に関する。
・
ペンツチアゼピン誘導体〔１〕、とりわけシス−（＋ｌ
−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセト牛シー５
−［２−（ジメチルアミノ）エテル〕−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンは冠
血管拡張剤として、またシス−＜十） −２−（４−メ
トキシフェニル）−３−ヒトΩキシ−５−［２−（ジメ
チルｒミノ］エナル〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ペ
ンゾチアゼビ？−４（５ａ）−オンは前記冠血管拡張剤
の合成中間体として有用な化合物である。
−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセト牛シー５
−［２−（ジメチルアミノ）エテル〕−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンは冠
血管拡張剤として、またシス−＜十） −２−（４−メ
トキシフェニル）−３−ヒトΩキシ−５−［２−（ジメ
チルｒミノ］エナル〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ペ
ンゾチアゼビ？−４（５ａ）−オンは前記冠血管拡張剤
の合成中間体として有用な化合物である。
従来、ベンゾチアゼピン誘導体ＣＩ）の合成法とり、［
１！２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒＹロキシ（
又はアセトキシ）−２，３−ジヒドロ−１゜５′−ベン
ゾチアゼピン−４（５１）−オンをジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン、トルエン、キシレンの如き溶媒中、水
素化ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムアミドの
如き塩基と反応させてナト譬つＡ塩としたのち、該ナト
リウム塩を２＝（ジメチルアミノ）エチルハライドと反
応させる方法が知られている（特公昭４８−１６７４９
、ｄ４６−＋３７８５）。該公知方法のうち最も好まし
い方法は溶媒としてジメチルスルホキシドを用い、塩基
として水素化ナトリウムを用いる方法であるが、該方法
による場合、メチルスルフィニルカルバニオンが生成す
るため副反応が生起するという難点があると共に、水素
化ナトリウムの使用は１価格及び取扱いの面で間層があ
るほか、爆発の危険性があり、安全面にも間層があった
。
１！２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒＹロキシ（
又はアセトキシ）−２，３−ジヒドロ−１゜５′−ベン
ゾチアゼピン−４（５１）−オンをジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン、トルエン、キシレンの如き溶媒中、水
素化ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムアミドの
如き塩基と反応させてナト譬つＡ塩としたのち、該ナト
リウム塩を２＝（ジメチルアミノ）エチルハライドと反
応させる方法が知られている（特公昭４８−１６７４９
、ｄ４６−＋３７８５）。該公知方法のうち最も好まし
い方法は溶媒としてジメチルスルホキシドを用い、塩基
として水素化ナトリウムを用いる方法であるが、該方法
による場合、メチルスルフィニルカルバニオンが生成す
るため副反応が生起するという難点があると共に、水素
化ナトリウムの使用は１価格及び取扱いの面で間層があ
るほか、爆発の危険性があり、安全面にも間層があった
。
事実、芳香族異項環化合物のアルキル化に際し。
溶媒としてジメチルスルホキシドを用い、塩基として水
素化ナトリウムを用いた場合に爆発がおきたという報告
がある（ Ｃｈｓ＋Ｉ１． Ｂｎｇ、 Ｎ＠ｗｓ ４４
（］５）４８（１９６６））。
素化ナトリウムを用いた場合に爆発がおきたという報告
がある（ Ｃｈｓ＋Ｉ１． Ｂｎｇ、 Ｎ＠ｗｓ ４４
（］５）４８（１９６６））。
本発明者らはかかる状況の下にペンゾチアジピン誘導体
［Ｔ）の製造法について種々研究を重ねた結果、従来法
の如き欠点のない工業的に有利な製造法を見いだし１本
発明を完成する至った。
［Ｔ）の製造法について種々研究を重ねた結果、従来法
の如き欠点のない工業的に有利な製造法を見いだし１本
発明を完成する至った。
即ち１本発明は一般式
（但し、Ｒは前記と同一意味を７＆−ｆ冬、）で示され
る化合物を、アセトン中水酸化カリウムの存在下に、或
＆Ｘｉ アセトン、アセトン−水混液、酢酸低級アル牛
ルエステルまたは酢酸低級アル牛ルエステルー水混液中
炭酸カリウムの存在下に、２−（ジメチルアミノ〕エチ
ルパライト（１）と反応させることを特徴とする一般式 （但し、′Ｒは前記と同−憇味を有する。）で示される
ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法である。
る化合物を、アセトン中水酸化カリウムの存在下に、或
＆Ｘｉ アセトン、アセトン−水混液、酢酸低級アル牛
ルエステルまたは酢酸低級アル牛ルエステルー水混液中
炭酸カリウムの存在下に、２−（ジメチルアミノ〕エチ
ルパライト（１）と反応させることを特徴とする一般式 （但し、′Ｒは前記と同−憇味を有する。）で示される
ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法である。
上記本発明にぷいて用いられる原料化合物（ＩＩＩ）の
具体例としては、２−（ジメチルアミノ）エテルクロリ
ドが日にあげられ、該化合物は遣酸塩の形で使用するの
が好ましい。また本発明において用いられる酢酸低級ア
ルキルエステルの具体例としては９例えば酢酸メチルエ
ステル、酢酸エチルエステルなどが好適にあげられる。
具体例としては、２−（ジメチルアミノ）エテルクロリ
ドが日にあげられ、該化合物は遣酸塩の形で使用するの
が好ましい。また本発明において用いられる酢酸低級ア
ルキルエステルの具体例としては９例えば酢酸メチルエ
ステル、酢酸エチルエステルなどが好適にあげられる。
本発明の反応をアセ、トン中水酸化カリウムの存在下に
実施する場合１本反応は原料化合物〔■〕。
実施する場合１本反応は原料化合物〔■〕。
原料化合物（［１、水酸化カリウム及びアセトンの混合
物をかく拌することにより好適に実施す諷ことができる
。この場合、水酸化カリウムの使用量は原料化体（ＩＩ
） １モルに対して２〜２．５モル程度が好ましく、ｔ
ｓ媒たるアセトンの、、使用量は原料また上記反応は３
０ ℃〜還流温度で実施するのが好ましい。尚１本反応
に際しては反応系に硫峻ナトリウムの如き脱水剤を添加
してあけば、収率の向上を図ることができる。
物をかく拌することにより好適に実施す諷ことができる
。この場合、水酸化カリウムの使用量は原料化体（ＩＩ
） １モルに対して２〜２．５モル程度が好ましく、ｔ
ｓ媒たるアセトンの、、使用量は原料また上記反応は３
０ ℃〜還流温度で実施するのが好ましい。尚１本反応
に際しては反応系に硫峻ナトリウムの如き脱水剤を添加
してあけば、収率の向上を図ることができる。
一方、本発明の反応をアセトン、アセトン−水混液、酢
酸低級アル牛ルエステルまたは酢酸低級アル牛ルエステ
ルー水混液中炭酸カリウムの存在下に実施する場合１本
反応は原料化合物（ＩＪ 、 ｊｌｌ料金合物ｌ〕、炭
酸カリウム及びｉＬ＆［媒の混合物を還流することによ
り容易に実施することができる。上記反応に用いられる
炭酸カリウムの使用量は原料化合物〔…〕１モル會こ対
して２．０〜３．０−＆ル程度が好ましく、溶媒たるア
セトン、アセトン−水混液、酢酸低級アルキルエステル
、又は酢綾低級アル牛ルエステル′−水混液の使用蓋は
原料化合物（ＩＩ） Ｉ Ｐに対して５〜１５ｍｇ！ｆ
ｆｉが好ましい。又、＃媒としてアセトン−水混液又は
酢酸低級アルキルエステルー水混液を用いる場合、上記
反゛応は、まず非水状態で短時間加Ｍ城流したのち水を
加えるのが好ましい。この場合、添加する水のアセトン
又は酢酸低級アルキルエステルに対する容積比はアセト
ン又は酢酸低級アルキルエステル１容に対して水が０．
０１〜０．１容積度が好ましい。上記反応により目的化
合物（Ｉ）が好収率で得られる。
酸低級アル牛ルエステルまたは酢酸低級アル牛ルエステ
ルー水混液中炭酸カリウムの存在下に実施する場合１本
反応は原料化合物（ＩＪ 、 ｊｌｌ料金合物ｌ〕、炭
酸カリウム及びｉＬ＆［媒の混合物を還流することによ
り容易に実施することができる。上記反応に用いられる
炭酸カリウムの使用量は原料化合物〔…〕１モル會こ対
して２．０〜３．０−＆ル程度が好ましく、溶媒たるア
セトン、アセトン−水混液、酢酸低級アルキルエステル
、又は酢綾低級アル牛ルエステル′−水混液の使用蓋は
原料化合物（ＩＩ） Ｉ Ｐに対して５〜１５ｍｇ！ｆ
ｆｉが好ましい。又、＃媒としてアセトン−水混液又は
酢酸低級アルキルエステルー水混液を用いる場合、上記
反゛応は、まず非水状態で短時間加Ｍ城流したのち水を
加えるのが好ましい。この場合、添加する水のアセトン
又は酢酸低級アルキルエステルに対する容積比はアセト
ン又は酢酸低級アルキルエステル１容に対して水が０．
０１〜０．１容積度が好ましい。上記反応により目的化
合物（Ｉ）が好収率で得られる。
尚１本発明の原料化合物〔■〕には２１１の立体異性体
（シス体及びトランス体）が存在し、かつ各立体異性体
にはそれぞれ２檜の光学活性体（ｄ体及び１体）が存在
するが１本発明においては、これらのいずれも使用する
ことができ、目的化合物ＣＩ）を得ることができる。
（シス体及びトランス体）が存在し、かつ各立体異性体
にはそれぞれ２檜の光学活性体（ｄ体及び１体）が存在
するが１本発明においては、これらのいずれも使用する
ことができ、目的化合物ＣＩ）を得ることができる。
上記の如く９本発明方法はジメチルスルホキシド−水素
化ナトリウムを用いる従来法に比して副反応が少なく、
又安価でかつ取扱い容易な炭酸カリウムまたは水峻化カ
リウムを使用することができ、しかも爆発の危険がな（
安全面で優れているという利点かあり、工業的に極めて
優れた方法で以デ参央屍例をめげ工不兄方セ軛明する。
化ナトリウムを用いる従来法に比して副反応が少なく、
又安価でかつ取扱い容易な炭酸カリウムまたは水峻化カ
リウムを使用することができ、しかも爆発の危険がな（
安全面で優れているという利点かあり、工業的に極めて
優れた方法で以デ参央屍例をめげ工不兄方セ軛明する。
実施例 １
シス−（→−２−ｃ４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−２，３−ジヒドＣ１−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｂ）−オン３０．１２．２−（ジメチルアミ
ノコエチルクロリド塩酸塩１７．８Ｆ。
ロキシ−２，３−ジヒドＣ１−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｂ）−オン３０．１２．２−（ジメチルアミ
ノコエチルクロリド塩酸塩１７．８Ｆ。
９６チ水酸化カリウＡ１３．７Ｆ、硫酸ナトリウム６０
１Ｆ及びアセトン３００−の混合物を５０℃で７一時間
かく拌した。反応終了後、無機物をろ去し、母液を濃縮
した。残量にエタノールを加え、＃１解した後、冷時ｅ
ｌＯ％Ｈｃ１／エタノールを加えて結晶を析出させ、こ
の結晶を乾燥して、シス−（＋）−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメテルア
文〕〕エチル〕−２゜３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４−（５Ｈ）−オン塩酸塩３５．ＩＰを得た
。
１Ｆ及びアセトン３００−の混合物を５０℃で７一時間
かく拌した。反応終了後、無機物をろ去し、母液を濃縮
した。残量にエタノールを加え、＃１解した後、冷時ｅ
ｌＯ％Ｈｃ１／エタノールを加えて結晶を析出させ、こ
の結晶を乾燥して、シス−（＋）−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメテルア
文〕〕エチル〕−２゜３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４−（５Ｈ）−オン塩酸塩３５．ＩＰを得た
。
収率：８６．２％
鴎、ｐ、：２２５〜２２７℃ （分解）実施例 ２
シス−（＋１−２− （４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン３０．ＩＰ、２−（ジメチルア
ミノ）エチルクロリド塩酸塩１７．２ｇ。
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン３０．ＩＰ、２−（ジメチルア
ミノ）エチルクロリド塩酸塩１７．２ｇ。
炭酸カリウＡ３１．８Ｆ゛及びアセトン２４０−の混合
物をかく押下３０分間還流した後、水１０１１ｊを加え
て同じくかく押下３時間還流した。反応終了後、アセト
ンを減圧下留去し、残量をトルエンに溶解した。このト
ルエン溶液を水で２度洗浄し。
物をかく押下３０分間還流した後、水１０１１ｊを加え
て同じくかく押下３時間還流した。反応終了後、アセト
ンを減圧下留去し、残量をトルエンに溶解した。このト
ルエン溶液を水で２度洗浄し。
トルエン層を分離した後、減圧下トルエンを留去した。
残量をエタノールに溶解し、冷時、１０％１（Ｃ１／エ
タノールを加えて液性を酸性化し、結晶を析出させた。
タノールを加えて液性を酸性化し、結晶を析出させた。
更に、１０℃以下で５時間かく拌後、析出晶を穐 し、
エタノールで洗浄後、乾燥してシス−（十） −２−（
４−メトキシフェニルツー３−ヒドロキシ−５−Ｃ２−
Ｃジメチルアミノ】エチル）−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩３７．
１ｆを得た。
エタノールで洗浄後、乾燥してシス−（十） −２−（
４−メトキシフェニルツー３−ヒドロキシ−５−Ｃ２−
Ｃジメチルアミノ】エチル）−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩３７．
１ｆを得た。
収率：９０．７チ
鵬、ｐ、： ２２５〜２２７℃（分解）実施例３
シス−（＋） −２−（４−メトキシフェニル）−３−
とドロキシ−＆３−ジヒドロー１．５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５！Ｉ）−ｔン３０．１１．２−（９メチルア
ｔ））エチルクロット塩酸塩ＩＬ１ｔ。
とドロキシ−＆３−ジヒドロー１．５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５！Ｉ）−ｔン３０．１１．２−（９メチルア
ｔ））エチルクロット塩酸塩ＩＬ１ｔ。
炭−カリウム３＆Ｏｆ及び＃酸エチル２４０−の混谷物
をかく拌下３０分間造流した後、水６ｄを加えて同じく
かく拌下６時間迩流した０反応終了後、冷却し、水を加
えて酢酸エテル溶液を洗浄し□ た。酢酸エチル層を分離し、更に水で洗浄して酢酸エチ
ル層を分離した後、減圧下酢酸エチルを前夫した。残量
をエタノールＣ＠解し、冷時、１０・＄１ｌＣ１／エタ
ノールを加えて液性を酸性化し、結晶を析出させた。ｊ
！−ζ、１０℃以下’ｔ”５時間か（拌し、析出晶をろ
取した。ろ取した結晶をエタノールで洗浄した後、乾燥
し゛てシス−←）−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（！−（ジメチルアミノンエチル）
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−
（５Ｍ ）−オン塩＠＠３７．ＩＰを得た。
をかく拌下３０分間造流した後、水６ｄを加えて同じく
かく拌下６時間迩流した０反応終了後、冷却し、水を加
えて酢酸エテル溶液を洗浄し□ た。酢酸エチル層を分離し、更に水で洗浄して酢酸エチ
ル層を分離した後、減圧下酢酸エチルを前夫した。残量
をエタノールＣ＠解し、冷時、１０・＄１ｌＣ１／エタ
ノールを加えて液性を酸性化し、結晶を析出させた。ｊ
！−ζ、１０℃以下’ｔ”５時間か（拌し、析出晶をろ
取した。ろ取した結晶をエタノールで洗浄した後、乾燥
し゛てシス−←）−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（！−（ジメチルアミノンエチル）
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−
（５Ｍ ）−オン塩＠＠３７．ＩＰを得た。
収率：９２．７−
１１、ｐｅ ２７１１ｓ−２２７℃ （分解）実施例
４ シス−（＋−）−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンツチア・
ゼビンー４（５Ｈ）−オン３０．ＩＦ及び粉末炭酸カリ
ウム３４．５ｆ中にアセトン３００ｓｄを加え、′つい
で室温にてか（押下に２−（ジメチルアミノ〕エテルク
ロリ１＃塩１８．１ｆを加え、か（押下に９時間還流し
た。今後、アセトンを留去し。
４ シス−（＋−）−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンツチア・
ゼビンー４（５Ｈ）−オン３０．ＩＦ及び粉末炭酸カリ
ウム３４．５ｆ中にアセトン３００ｓｄを加え、′つい
で室温にてか（押下に２−（ジメチルアミノ〕エテルク
ロリ１＃塩１８．１ｆを加え、か（押下に９時間還流し
た。今後、アセトンを留去し。
残量處こ酢酸エチルを加えた後、水で洗浄し、乾燥した
。その後、酢酸エチルを留去し、！！査をメタノールに
溶解し、冷時、１０％ＨＣ１／エタノールを加えて液性
を酸性化した。ついで溶媒を留去し。
。その後、酢酸エチルを留去し、！！査をメタノールに
溶解し、冷時、１０％ＨＣ１／エタノールを加えて液性
を酸性化した。ついで溶媒を留去し。
残金をインプロパツールから再結晶するＱにより、シス
−（＋ｌ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロ
牛シー５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ペンゾチゼビン−４（５Ｈ）−オ
ン纏酸塩３８．８４ｇを得た。
−（＋ｌ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロ
牛シー５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ペンゾチゼビン−４（５Ｈ）−オ
ン纏酸塩３８．８４ｇを得た。
収率：９４５％
ｍ、ｐ、 ２２５〜２２７℃ （分解）実施例５
シス−（→−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロ牛シー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ、アゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン３０．１Ｆ及び粉末炭酸カリウム
３４．５ｆ中、１こ酢酸エチル３００−を加え、ついで
室温にで、かく押下に２−（ジ−メチルアミノコエチル
クロリド塩酸塩１８．７Ｆを加え。
ロ牛シー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ、アゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン３０．１Ｆ及び粉末炭酸カリウム
３４．５ｆ中、１こ酢酸エチル３００−を加え、ついで
室温にで、かく押下に２−（ジ−メチルアミノコエチル
クロリド塩酸塩１８．７Ｆを加え。
かく押下に２３時間還流した。今後１反応液を水で洗浄
し乾燥したつついで酢酸エチルを留去し。
し乾燥したつついで酢酸エチルを留去し。
残金をメタノールに溶解した後、冷時、１０％１（Ｃ１
／エタノールを加えて液性を酸性化した。溶媒を留去し
た後、残金をインプロパツールから再結晶することによ
り、シス−（＋） −２−（４−メトキシフェニルノー
３−ヒドロキシ−５−（２−（−、’メチルアミノ）エ
チル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア１ゼビ
ンー４（５Ｂ）−オン塩酸塩３６．８７Ｆを得た。
／エタノールを加えて液性を酸性化した。溶媒を留去し
た後、残金をインプロパツールから再結晶することによ
り、シス−（＋） −２−（４−メトキシフェニルノー
３−ヒドロキシ−５−（２−（−、’メチルアミノ）エ
チル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア１ゼビ
ンー４（５Ｂ）−オン塩酸塩３６．８７Ｆを得た。
収率 ：９０．２％′
ｍ、ｐ−２２５〜２２７℃ （分解）
犬＃ｔｙＩｌｕ
シス−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５■）−オン３．４３Ｆ、粉末炭酸カリウム３
．４５Ｆ及びアセトン３０＋７の混合物に、室温にてか
く押下２−（ジメチルアミノ）エチルタロリド塩酸塩１
．８７りを加え、７．５時間還流した。産後、無機物を
ろ去し、ろ液を減圧上濃縮した。残金をクロロホルムに
溶かし、冷時、１０襲Ｈｃ’ｒ／エタノールを加え液性
を−３とした。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し
、乾熾後、減圧濃縮した。残金をインプロパツールに温
時溶解［。
セトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５■）−オン３．４３Ｆ、粉末炭酸カリウム３
．４５Ｆ及びアセトン３０＋７の混合物に、室温にてか
く押下２−（ジメチルアミノ）エチルタロリド塩酸塩１
．８７りを加え、７．５時間還流した。産後、無機物を
ろ去し、ろ液を減圧上濃縮した。残金をクロロホルムに
溶かし、冷時、１０襲Ｈｃ’ｒ／エタノールを加え液性
を−３とした。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し
、乾熾後、減圧濃縮した。残金をインプロパツールに温
時溶解［。
た後、放冷し、析出結晶をろ取することによりシス−ｆ
＋） −’ｔ、 −（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン塩酸塩４．０６９を得た。
＋） −’ｔ、 −（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン塩酸塩４．０６９を得た。
収率：９０％
ｍ、ｐ、 ２０５°〜２−０７℃ （分解）〔６３丁
−＋９６．６℃（’Ｃ−０．６１．メチルアルコ実施例
７ シス−（＋ｌ−２−（４−メトキシフェニルクー３−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン３０．ＩＰ、炭酸カリウム３２．
“Ｏｆｆ 、２−（ジメチルアミノ）エチルタロリド
塩酸塩１８．７Ｆ及び酢酸メチル２４０−の混合物をか
く押下に３０分間還流した後、水７．５−を滴下し、更
にかく押下に３０時間還流した。
−＋９６．６℃（’Ｃ−０．６１．メチルアルコ実施例
７ シス−（＋ｌ−２−（４−メトキシフェニルクー３−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン３０．ＩＰ、炭酸カリウム３２．
“Ｏｆｆ 、２−（ジメチルアミノ）エチルタロリド
塩酸塩１８．７Ｆ及び酢酸メチル２４０−の混合物をか
く押下に３０分間還流した後、水７．５−を滴下し、更
にかく押下に３０時間還流した。
今後１反応液に水１５０−を投入して分液した。
水層を酢酸メチルで再抽出し、酢酸メチル層を合わし、
水で２回洗浄後、酢酸メチルを留去した。
水で２回洗浄後、酢酸メチルを留去した。
残金をエタノールに溶解し、冷時、１０Ｌ％ＨＣ１／エ
タノールを加えて液性を酸性化した。ついで、１０℃以
下に冷却して晶析させた。これをろ取して、シス−（＋
１−２− （４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
塩酸塩３５．７９を得た。
タノールを加えて液性を酸性化した。ついで、１０℃以
下に冷却して晶析させた。これをろ取して、シス−（＋
１−２− （４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
塩酸塩３５．７９を得た。
収率：８７．３％
１１、ｐ、 ２２５〜２２７℃ （分解）参考例 １
シス−！＋） −２−＜ ４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５■）−オン６９にピリジン３〇−を加え
、氷−水にて冷却し、か（拝上アセチルクロリド１．７
７Ｆを滴下した後、冷蔵庫に一夜放置した。この混合物
を氷−水約６００−に注加して結晶を析出させた。結晶
をろ取し、水で洗浄後、 ２ ％ ＨＣＩ水溶液で洗浄
し、、艷に水で洗浄した。
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５■）−オン６９にピリジン３〇−を加え
、氷−水にて冷却し、か（拝上アセチルクロリド１．７
７Ｆを滴下した後、冷蔵庫に一夜放置した。この混合物
を氷−水約６００−に注加して結晶を析出させた。結晶
をろ取し、水で洗浄後、 ２ ％ ＨＣＩ水溶液で洗浄
し、、艷に水で洗浄した。
粗結晶をエチルアルコールより再結晶することによりシ
ス−（＋ｌ−２−（４−メトキシ７エールンー３−アセ
トキシ−２，３−ジにドロー１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５１１）−オン４．０６Ｆを無色針状墨として得
た。
ス−（＋ｌ−２−（４−メトキシ７エールンー３−アセ
トキシ−２，３−ジにドロー１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５１１）−オン４．０６Ｆを無色針状墨として得
た。
収率ニア１％
１１、Ｐ、 １５１〜１５２℃ （分解）〔α〕贋’
−＋ ３５．４８ （Ｃ−１，０３、ＣＨ
Ｃｌ自 ）補 正 の 内 容 Ｍ８ａ５８−９９４７１（５） 自発手続補正書 昭和左７年／Ｊ］２／口 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５ら年特許願第＋ｑｔ７”ｈ騙 号２、発明の名
称 べン・ノ′イ了■゛じ・７も鴨卑η、イ千に梨藷鍬３、
補正をする者 事件との関係 特許出願人 大阪府大阪市東区道修町３丁目２１番地（〒５４１）（
２９５） ｌ’１辺製薬株式会社 代表者 松 原 −部 ４、代理人 大阪府大阪市淀川区加島３丁目１６番８９号（〒５３２
）５、補正により増加する発明の数 １、 明細１１ｖｓ８頁、′Ｆから１０行目の「この結
墨を乾熾して」を 「この結晶をろ取し、乾壜して」 ７に訂正する。
−＋ ３５．４８ （Ｃ−１，０３、ＣＨ
Ｃｌ自 ）補 正 の 内 容 Ｍ８ａ５８−９９４７１（５） 自発手続補正書 昭和左７年／Ｊ］２／口 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５ら年特許願第＋ｑｔ７”ｈ騙 号２、発明の名
称 べン・ノ′イ了■゛じ・７も鴨卑η、イ千に梨藷鍬３、
補正をする者 事件との関係 特許出願人 大阪府大阪市東区道修町３丁目２１番地（〒５４１）（
２９５） ｌ’１辺製薬株式会社 代表者 松 原 −部 ４、代理人 大阪府大阪市淀川区加島３丁目１６番８９号（〒５３２
）５、補正により増加する発明の数 １、 明細１１ｖｓ８頁、′Ｆから１０行目の「この結
墨を乾熾して」を 「この結晶をろ取し、乾壜して」 ７に訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 （但し、Ｒは水＠ＩＩ子又はアセチル基を表わす。）で
示される化合物を、アセトン中水酸化カリウムの存在下
に、或いはアセトン、アセトン−水混液、酢酸低級アル
キルエステルまたは酢酸低級アルキルエステル−水肥液
中炭酸カリウムの存在下に、２−（ジメチルアミノ）エ
チルハライドと反応させることを特徴とする一般式 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する。）で示されるベ
ンゾチアゼピン誘導体の製造法。
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56197358A JPS5899471A (ja) | 1981-12-07 | 1981-12-07 | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
| IL6734082A IL67340A (en) | 1981-12-07 | 1982-11-24 | Preparation of 2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy(or acetoxy)-5-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4(5h)-one |
| IE2836/82A IE54241B1 (en) | 1981-12-07 | 1982-11-29 | Method of preparing denzothiazepine derivatives |
| CA000416635A CA1177075A (en) | 1981-12-07 | 1982-11-30 | Method of preparing benzothiazepine derivatives |
| US06445964 US4438035B1 (en) | 1981-12-07 | 1982-12-01 | Method of preparing benzothiazepine derivatives |
| FI824165A FI79705C (fi) | 1981-12-07 | 1982-12-03 | Nytt foerfarande foer framstaellning av bensotiazepinderivat. |
| KR8205453A KR860002034B1 (ko) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | 벤조티아제핀 유도체의 제조방법 |
| BG8258822A BG38937A3 (en) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | Method for preparing benzothiazepinic derivatives |
| DK540382A DK154022C (da) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | Fremgangsmaade til fremstilling af benzothiazepinderivater |
| SU823524316A SU1176839A3 (ru) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | Способ получени производных бензотиазепина |
| ES517966A ES517966A0 (es) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | Un metodo de preparacion de un derivado de benzotiazepina. |
| HU823912A HU187431B (en) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | Improved process for producing benzothiazepine derivatives |
| DE8282111317T DE3266583D1 (en) | 1981-12-07 | 1982-12-07 | Novel method of preparing benzothiazepine derivatives |
| AT82111317T ATE15799T1 (de) | 1981-12-07 | 1982-12-07 | Verfahren zur herstellung von benzothiazepinderivaten. |
| EP82111317A EP0081234B1 (en) | 1981-12-07 | 1982-12-07 | Novel method of preparing benzothiazepine derivatives |
| HK954/88A HK95488A (en) | 1981-12-07 | 1988-11-24 | Novel method of preparing benzothiazepine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56197358A JPS5899471A (ja) | 1981-12-07 | 1981-12-07 | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5899471A true JPS5899471A (ja) | 1983-06-13 |
| JPS6317832B2 JPS6317832B2 (ja) | 1988-04-15 |
Family
ID=16373149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56197358A Granted JPS5899471A (ja) | 1981-12-07 | 1981-12-07 | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4438035B1 (ja) |
| EP (1) | EP0081234B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5899471A (ja) |
| KR (1) | KR860002034B1 (ja) |
| AT (1) | ATE15799T1 (ja) |
| BG (1) | BG38937A3 (ja) |
| CA (1) | CA1177075A (ja) |
| DE (1) | DE3266583D1 (ja) |
| DK (1) | DK154022C (ja) |
| ES (1) | ES517966A0 (ja) |
| FI (1) | FI79705C (ja) |
| HK (1) | HK95488A (ja) |
| HU (1) | HU187431B (ja) |
| IE (1) | IE54241B1 (ja) |
| SU (1) | SU1176839A3 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61118377A (ja) * | 1984-04-13 | 1986-06-05 | エイビック・リミテッド | ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
| US5998637A (en) * | 1997-02-27 | 1999-12-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
| JP2018537468A (ja) * | 2015-12-01 | 2018-12-20 | サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッドＳｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ． | ジルチアゼムの非経口投薬形態 |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8316032D0 (en) * | 1983-06-11 | 1983-07-13 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| IT1206505B (it) * | 1983-07-22 | 1989-04-27 | Schiapparelli Farma | Nuovi derivati benzotiazepinonici, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che licontengono. |
| GB2154577A (en) * | 1984-02-18 | 1985-09-11 | Tanabe Seiyaku Co | 1,5-benzothiazepines |
| US4758954A (en) * | 1984-07-25 | 1988-07-19 | Computer Services Corporation | Method of adjusting ticket fares |
| US4652561A (en) * | 1986-02-26 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
| IL81954A0 (en) * | 1986-03-24 | 1987-10-20 | Hoffmann La Roche | Naphthothiazocinones,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4871731A (en) * | 1987-10-07 | 1989-10-03 | Marion Laboratories, Inc. | Captopril and diltiazem composition and the like |
| US4808580A (en) * | 1987-12-17 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering |
| IT1226301B (it) * | 1988-07-26 | 1990-12-27 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem. |
| FR2641535B1 (fr) * | 1989-01-11 | 1991-03-15 | Synthelabo | Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4 |
| USRE34935E (en) * | 1989-01-11 | 1995-05-09 | Synthelabo | Method for preparing (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof |
| US5128469A (en) * | 1989-04-28 | 1992-07-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| NL9000763A (nl) * | 1990-03-31 | 1991-10-16 | Stamicarbon | Werkwijze voor het bereiden van 1,5-benzothiazepine-derivaten. |
| IT1255545B (it) * | 1992-10-23 | 1995-11-09 | Procedimento per la preparazione di diltiazem | |
| DE69411387T2 (de) * | 1994-09-16 | 1999-02-25 | Orion Corp Fermion | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven Benzothiazepinderivaten. |
| FI97725C (fi) * | 1995-02-17 | 1997-02-10 | Orion Yhtymae Oy | Menetelmä diltiatseemin valmistamiseksi |
| WO1996038429A1 (en) * | 1995-06-01 | 1996-12-05 | Acic (Canada) Inc. | Method for the manufacture of benzothiazepine derivatives |
| US5559229A (en) * | 1995-06-01 | 1996-09-24 | Acic (Canada) Inc. | Method for the manufacture of benzothiazepine |
| AU709280B2 (en) * | 1996-02-23 | 1999-08-26 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative |
| US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
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|---|---|---|---|---|
| US3075967A (en) * | 1961-06-12 | 1963-01-29 | Olin Mathieson | Benzothiazines |
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| JPS57106673A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Dibenzo(b,f)(1,4)oxazepin derivative |
-
1981
- 1981-12-07 JP JP56197358A patent/JPS5899471A/ja active Granted
-
1982
- 1982-11-29 IE IE2836/82A patent/IE54241B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-30 CA CA000416635A patent/CA1177075A/en not_active Expired
- 1982-12-01 US US06445964 patent/US4438035B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1982-12-06 BG BG8258822A patent/BG38937A3/xx unknown
- 1982-12-06 HU HU823912A patent/HU187431B/hu unknown
- 1982-12-06 KR KR8205453A patent/KR860002034B1/ko active
- 1982-12-06 SU SU823524316A patent/SU1176839A3/ru active
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- 1982-12-07 EP EP82111317A patent/EP0081234B1/en not_active Expired
-
1988
- 1988-11-24 HK HK954/88A patent/HK95488A/xx not_active IP Right Cessation
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| JP2018537468A (ja) * | 2015-12-01 | 2018-12-20 | サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッドＳｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ． | ジルチアゼムの非経口投薬形態 |
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| FI824165L (fi) | 1983-06-08 |
| BG38937A3 (en) | 1986-03-14 |
| SU1176839A3 (ru) | 1985-08-30 |
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| ES517966A0 (es) | 1984-01-01 |
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