CN107628983B - 高手性纯度的阿普斯特 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高手性纯度的阿普斯特。由低手性纯度的关键中间体制备得到。具体地,将ee值为65%‑89%的阿普斯特关键中间体1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑苯基)‑2‑甲磺酰基‑乙胺‑N‑乙酰基‑L‑亮氨酸盐用水重结晶,得到ee值大于99.9%的中间体精制品,该中间体精制品进一步反应可得到ee值大于99.9%的阿普斯特,从而保证药物制剂的安全、有效。本发明操作简单,环境友好,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,更具体地,涉及阿普斯特关键中间体的精制方法及制得的高手性纯度阿普斯特。
背景技术
阿普斯特(Apremilast),是美国Celgene公司研发的首个PDE4抑制剂,2014年获得美国FDA批准,用于治疗银屑病关节炎和斑块型银屑病。阿普斯特化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮,结构式为:
据文献(J.Med.Chem.2009,52,1522–1524.)报道,S型异构体的药效是R型异构体的5倍以上,所以S型阿普斯特的手性纯度越高,阿普斯特药品的药效和质量越好。
目前,阿普斯特及其中间体有多种制备方法,常见的一种方法为:
将A1通过手性试剂N-乙酰基-L-亮氨酸拆分为A2,A2与A3反应得到阿普斯特。由于初步制得的中间体A2含有一定量的异构体,而A2与A3合成阿普斯特的反应不存在消旋化现象,所以得到的阿普斯特手性纯度不高,含有难以通过重结晶除去的对映异构体。而中间体A2的非对映异构体较易于提纯除去,所以,通过精制中间体A2,即可得到高手性纯度的阿普斯特。目前公开的通过精制中间体A2从而得到高手性纯度阿普斯特的方法有:
CN100427085((+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮的制药用途)中公开了阿普斯特的制备方法,A1与N-乙酰基-L-亮氨酸反应生成A2粗品后,将粗品用甲醇加热回流打浆,得到ee值98.4%的精制品;由精制品制得的阿普斯特经乙醇水溶液重结晶,最终得到ee值为98%的产品。
CN105218428(一种高手性纯度的阿普斯特的制备方法)公开了将A2粗品用甲醇加热回流打浆精制,精制品和A3在甲苯溶液中,加入醋酸作为催化剂制得阿普斯特的方法。最后制得的阿普斯特手性纯度最高可达99.8%。
CN104529869(一种(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮异构体的制备方法)公开了将A2粗品在甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙酮水溶液或乙腈水溶液等有机溶剂水溶液中加热回流打浆,得到手性纯度大于99%的中间体A2,其中,使用甲醇水溶液反应效果最好,尤其是50%的甲醇水溶液,由ee值为89.4%的粗品,可精制得到ee值为99.9%的A2,从而进一步制得ee值为99.9%的阿普斯特,对于ee值为85.8%-88.5%的粗品,纯化后的精制品ee值小于99.9%,进一步制得的阿普斯特的ee值小于99.9%。
另外,WO2016161996(A method of chiral resolution of the keyintermediate of the synthesis of apremilast and its use for the preparationof pure apremilast)将A1与手性酒石酸衍生物(3)反应生成手性盐中间体(S)-4a,优选(S)-4aa。当选用ee值大于92%的(S)-4aa粗品进行水重结晶时,可以得到ee值大于99%的(S)-4aa精制品,最终可得到ee值大于99%的阿普斯特。该专利中获得高手性纯度中间体的纯化方法适用于手性纯度高(ee值大于92%)的粗品。而对于精制前ee值小于92%的粗品,重结晶效果没有披露。
综上,仍需要开发新的纯化工艺来精制中间体A2粗品,特别是对于ee值较低的粗品的精制,以制得ee值达到99.9%的阿普斯特,使之能同时满足药物生产及工业化生产的要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿普斯特关键中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯
基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐的纯化方法及由其制得的高手性纯度的阿普斯特。该方法通过在纯溶剂中重结晶关键中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐,重结晶后的高手性纯度中间体进一步反应可得到高手性纯度的阿普斯特。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:
本发明提供了一种纯化式(I)化合物的方法,其中,式(I)化合物粗品的ee值为65%-89%,
其特征在于:将式(I)化合物粗品在纯水中重结晶。
在一种优选实施方式中,所述的重结晶步骤为:将ee值为65%-89%的式(I)化合物粗品溶于水中,搅拌下升温至固体全部溶解,降温析晶,过滤,干燥。
在一种优选实施方式中,ee值为65%-89%式(I)化合物粗品和水的重量比为1:18-1:30,优选1:20-1:25。
在一种优选实施方式中,重结晶步骤所述的搅拌下升温至固体全部溶解的温度为90-100℃,优选95-100℃。
在一种优选实施方式中,重结晶步骤所述的析晶温度为0-30℃,优选0-10℃,更优选0-5℃。
在一种优选实施方式中,重结晶步骤所述的析晶时间为0.5-5小时。
本发明还提供了一种制备高手性纯度阿普斯特的方法,其特征在于采用如下步骤:
a.将ee值为65%-89%的式(I)化合物用水重结晶得到ee值大于99.9%的式(II)化合物精制品;
b.式(I)化合物精制品与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应生成ee值大于99.9%的阿普斯特;
本发明公开的精制工艺针对的是ee值较低的阿普斯特中间体,WO2016161996所公开的方法,针对高ee值的阿普斯特中间体具有很好的精制效果,但不适用于低ee值的中间体的精制。
本发明使用水做溶剂重结晶阿普斯特的关键中间体,大大减少了整个工艺中有机溶剂的使用,安全环保,成本低,非常适于工业化生产。
本发明操作简单,有效地降低了阿普斯特异构体杂质含量,最终得到ee值大于99.9%的阿普斯特,从而保证最终药物制剂的安全、有效,满足药物生产的要求。
附图说明
图1为实施例1所用粗品的HPLC色谱图,ee值为67.27%;
图2为实施例2所用粗品的HPLC色谱图,ee值为77.71%;
图3为实施例3所用粗品的HPLC色谱图,ee值为82.96%;
图4为实施例4至实施例8所用粗品的HPLC色谱图,ee值为88.36%;
图5为本发明实施例1产物的HPLC色谱图,ee值为99.93%;
图6为本发明实施例9所得阿普斯特的HPLC色谱图,ee值为99.95%。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容,下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明,但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。
式(I)化合物粗品的制备参照专利CN104529869,制得的粗品ee值范围为65%-89%;
实施例1
反应瓶中加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐粗品(10g,ee值:67.27%),加入水(200mL),搅拌下将温度升至95℃,固体全部溶解,自然降温至室温,并保持1小时,过滤,滤饼用水洗涤。将滤饼烘干得(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐精制品(6.15g,基于S型异构体含量的收率:73.6%,ee值:99.93%),HPLC色谱图如图5所示。
实施例2
反应瓶中加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐粗品(10g,ee值:77.71%),加入水(200mL),搅拌下将温度升至95℃,固体全部溶解,自然降温至10℃,并保持1小时,过滤,滤饼用水洗涤。将滤饼烘干得(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐精制品(6.62g,基于S型异构体含量的收率:75.6%,ee值:99.92%),HPLC色谱图与图5相似。
实施例3
反应瓶中加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐粗品(10g,ee值:82.96%),加入水(200mL),搅拌下将温度升至95℃,固体全部溶解,自然降温至10℃,并保持1.5小时,过滤,滤饼用水洗涤。将滤饼烘干得(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐精制品(7.15g,基于S型异构体含量的收率:78.2%,ee值:99.94%),HPLC色谱图与图5相似。
实施例4
反应瓶中加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐粗品(10g,ee值:88.36%),加入水(180mL),搅拌下升温至回流,溶清,自然降温至5℃,维持该温度1小时,过滤,滤饼用水淋洗,将滤饼烘干得(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐精制品(7.60g,基于S型异构体含量的收率:80.7%,ee值:99.96%),HPLC色谱图与图5相似。
实施例5
反应瓶中加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐粗品(10g,ee值:88.36%),加入水(200mL),搅拌下将温度升至90℃,溶清,自然降温至5℃,维持该温度1小时,过滤,滤饼用水淋洗,将滤饼烘干得(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐精制品(7.74g,基于S型异构体含量的收率:82.2%,ee值:99.95%),HPLC色谱图与图5相似。
实施例6
30L反应釜中加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐粗品(1kg,ee值:88.36%),加入水(20L),搅拌下升温至回流,固体全部溶解,自然降温至0℃,维持该温度3小时,过滤,滤饼用水淋洗,将滤饼烘干得(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐精制品(0.786kg,基于S型异构体含量的收率:83.5%,ee值:99.95%),HPLC色谱图与图5相似。
实施例7
反应瓶中加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐粗品(10g,ee值:88.36%),加入水(250mL),搅拌下将温度升至90℃,溶清,自然降温至0℃,并保持3小时,过滤,滤饼用水洗涤,将滤饼烘干得(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐精制品(7.52g,基于S型异构体含量的收率:79.8%,ee值:99.93%),HPLC色谱图与图5相似。
实施例8
反应瓶中加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐粗品(10g,ee值:88.36%),加入水(300mL),搅拌下将温度升至90℃,溶清,自然降温至0℃,并保持5小时,过滤,滤饼用水洗涤,将滤饼烘干得(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐精制品(7.36g,基于S型异构体含量的收率:78.1%,ee值:99.94%),HPLC色谱图与图5相似。
实施例9
反应瓶中加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐精制品(1.0kg,ee值:99.95%),3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(0.47kg)和冰醋酸(10L),体系升温至回流,搅拌5小时,自然冷却至室温后减压浓缩,向残留物中加水(5L)和二氯甲烷(5L),静置分液,有机相依次用水(5L)、饱和碳酸氢钠溶液(5L x 2)和水(5L)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残留物中加入丙酮(3L),加热溶清,再加入无水乙醇(6L),自然冷却至室温,搅拌10小时,过滤,烘干,得阿普斯特(0.81kg,收率:78.6%,ee值:99.95%),HPLC色谱图如图6所示。
实施例10
按专利文献WO2016161996说明书所述,制备得到粗品(S)-4aa粗品,测得其ee值为88.0%。按WO2016161996实施例8进行水重晶,制得(S)-4aa精制品,测得其ee值为98.8%。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的纯化式(I)化合物的方法,其特征在于:ee值为65%-77.71%的式(I)化合物粗品和水的重量-体积比为1:20-25。
3.根据权利要求1所述的纯化式(I)化合物的方法,其特征在于:所述搅拌下升温至固体全部溶解的温度为90-100℃。
4.根据权利要求3所述的纯化式(I)化合物的方法,其特征在于:所述搅拌下升温至固体全部溶解的温度为95-100℃。
5.根据权利要求1所述的纯化式(I)化合物的方法,其特征在于:所述析晶过程的温度为0-30℃。
6.根据权利要求5所述的纯化式(I)化合物的方法,其特征在于:所述析晶过程的温度为0-10℃。
7.根据权利要求5所述的纯化式(I)化合物的方法,其特征在于:所述析晶过程的温度为0-5℃。
8.根据权利要求1所述的纯化式(I)化合物的方法,其特征在于:所述析晶过程的时间为0.5-5小时。
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