JPS61145160A - 光学活性なプロピオン酸誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性なプロピオン酸誘導体の製造法Info
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- JPS61145160A JPS61145160A JP59267436A JP26743684A JPS61145160A JP S61145160 A JPS61145160 A JP S61145160A JP 59267436 A JP59267436 A JP 59267436A JP 26743684 A JP26743684 A JP 26743684A JP S61145160 A JPS61145160 A JP S61145160A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は光学活性なプロピオン酸誘導体の製造法に関す
るものである。さらに詳しくは、医薬として有用な冠血
管拡張剤・塩酸ジルチアゼムの中間原料として重要な一
般式■ ｃ式中Ｒ＃′ｉＨまたは炭素数１〜４個の低級アルキル
基を示す）で表わされる（→−（２Ｒ”、 ３Ｒ”）
−３−（２−７ミノフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸誘導体の製
造法に関する。
るものである。さらに詳しくは、医薬として有用な冠血
管拡張剤・塩酸ジルチアゼムの中間原料として重要な一
般式■ ｃ式中Ｒ＃′ｉＨまたは炭素数１〜４個の低級アルキル
基を示す）で表わされる（→−（２Ｒ”、 ３Ｒ”）
−３−（２−７ミノフエニルチオ）−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸誘導体の製
造法に関する。
下式で表わされる化合物（６）
け、分子内に２つの不斉炭素を有することから理論的に
Ｆｉ４種類の光学異性体が存在する。これらのうち、（
ト）−（２８、３８）体のみが強力な薬効を有し、塩酸
ジルチアゼムとして知られている。このため合成中間体
あるいは最終化合物において何らかの方法で、欲する光
学異性体に誘導する必店がある。従来、塩酸ジルチアゼ
ムの合成については種々報告されており、例えば、特公
昭５３−１８０３８、特開昭５７−１３６５８１、およ
び特開昭５８−３２８７２に記載されている。これらの
方法は出発原料に（ト）−（２Ｒ８，３ＳＲ） −２，
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）フロピオ
ン酸類、すなわちラセミ体を使用していると考えられ、
後の工程で光学分割をし、欲する光学異性体に誘導して
いる。光学分割という方法を用いる製造法では、一方の
鏡像体が不必要な場合、ラセミ化等で回収ができないと
きけ、少なくとも半量が無駄になるため、不斉炭素が生
じる早期の段階で光学活性体を用いた方が有利である。
Ｆｉ４種類の光学異性体が存在する。これらのうち、（
ト）−（２８、３８）体のみが強力な薬効を有し、塩酸
ジルチアゼムとして知られている。このため合成中間体
あるいは最終化合物において何らかの方法で、欲する光
学異性体に誘導する必店がある。従来、塩酸ジルチアゼ
ムの合成については種々報告されており、例えば、特公
昭５３−１８０３８、特開昭５７−１３６５８１、およ
び特開昭５８−３２８７２に記載されている。これらの
方法は出発原料に（ト）−（２Ｒ８，３ＳＲ） −２，
３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）フロピオ
ン酸類、すなわちラセミ体を使用していると考えられ、
後の工程で光学分割をし、欲する光学異性体に誘導して
いる。光学分割という方法を用いる製造法では、一方の
鏡像体が不必要な場合、ラセミ化等で回収ができないと
きけ、少なくとも半量が無駄になるため、不斉炭素が生
じる早期の段階で光学活性体を用いた方が有利である。
本発明者らは鋭意検討の結果、塩酸ジルチアゼム合成の
原料である光学活性な←） −（２Ｒ” 、 ３８“）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸塩を合成し、これをエステル化した後、２−
アミノチオフェノールと反応させ、所望によル加水分解
することによシ工業的に有利な重要中間体である←）−
（２Ｒゝ、３Ｒ“）−３−（２−アミノフェニルチオ）
−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸誘導体（１）へと誘導することに成功した。
原料である光学活性な←） −（２Ｒ” 、 ３８“）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸塩を合成し、これをエステル化した後、２−
アミノチオフェノールと反応させ、所望によル加水分解
することによシ工業的に有利な重要中間体である←）−
（２Ｒゝ、３Ｒ“）−３−（２−アミノフェニルチオ）
−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸誘導体（１）へと誘導することに成功した。
すなわち本発明によると一般式■
■
（式中ＭＦｉアルカリ金属を示す）で表わされる（ト）
−（２Ｒ８、３ＳＲ） −２，３−エポキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸のアルカリ金属塩に
光学活性な有機アミン類の鉱酸塩を反応させ、生成した
ジアステレオマー塩を溶媒に対する溶解度を利用して分
離することによシ一般式■（式中Ａ１け有機ｅｒす）で
表わされる←）−（２Ｒ“、３８”）−２，３−エポキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩とな
し、これをアルカリ金属のアルコキシ体あるいは水酸化
物により処理し、一般式Ｖ ■ Ｃ式中Ａ２はアルカリ金属を示す）で表わされる←）−
（２Ｒ”、３ｓ“） −２，３−エポキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸塩へと誘導し、するこ
とによシ一般式■ （式中Ｒけ炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
表わされる←）−（２Ｒ”、３ｓ”）−２，３−エポキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステ
ルとし、これに２−アミノチオフェノールを作用させ、
所望により加水分解することによシエ （式中ＲけＨ″！たけ炭素数１〜４個の低級アルキル基
を示す）で表わされる（ト）−（２Ｒ”、３Ｒ”）−３
−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸誘導体が得られ
る。
−（２Ｒ８、３ＳＲ） −２，３−エポキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸のアルカリ金属塩に
光学活性な有機アミン類の鉱酸塩を反応させ、生成した
ジアステレオマー塩を溶媒に対する溶解度を利用して分
離することによシ一般式■（式中Ａ１け有機ｅｒす）で
表わされる←）−（２Ｒ“、３８”）−２，３−エポキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩とな
し、これをアルカリ金属のアルコキシ体あるいは水酸化
物により処理し、一般式Ｖ ■ Ｃ式中Ａ２はアルカリ金属を示す）で表わされる←）−
（２Ｒ”、３ｓ“） −２，３−エポキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸塩へと誘導し、するこ
とによシ一般式■ （式中Ｒけ炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
表わされる←）−（２Ｒ”、３ｓ”）−２，３−エポキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エステ
ルとし、これに２−アミノチオフェノールを作用させ、
所望により加水分解することによシエ （式中ＲけＨ″！たけ炭素数１〜４個の低級アルキル基
を示す）で表わされる（ト）−（２Ｒ”、３Ｒ”）−３
−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸誘導体が得られ
る。
本反応を図式すると下記の通υとなる。
［ＩＶ
Ｖ
Ｖｌ工 本発明をさらに詳しく説明する。
Ｖｌ工 本発明をさらに詳しく説明する。
用いる化合物■は、そのエステル体（ＡｎｎｙＪ＋１１
０（１９５３） ）から、メタノール、エタノールなど
のアルコール系溶媒中リチウム、ナトリウム、カリウム
などのアルカリ金属のアルコキシ体あるいは水酸化物を
作用することによ）容易に得られる。
０（１９５３） ）から、メタノール、エタノールなど
のアルコール系溶媒中リチウム、ナトリウム、カリウム
などのアルカリ金属のアルコキシ体あるいは水酸化物を
作用することによ）容易に得られる。
これに等モル量の光学活性な有機アミン類の鉱酸
□塩を適当な溶媒中で作用させる。光学活性有機アミン
類としてけα−メチルベンジルアミン、およびその類縁
体、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−（２−ナ
フチル）エチルアミン、エフェドリン、ならびにＮ−置
換エフエトリンなどがあげられる。反応に用いる溶媒Ｆ
ｉ特知知限定れるものではないが、例えば水、メタノー
ル、エタ／−ル、１−グロパノール、２−グロパノール
、１−ブタノール、２−ブタノール、アセトン、メチル
エチルケトン、エチレングリコール、メチルセルソルブ
、エチルセルソルブ、アセトニトリル、ジオキサン等の
単独あるいはこれらの適当な混合物が用いられ、好まし
くはアセトニトリル−水、アセトン−水、またはメチル
セルソルブ−水の混合溶媒がよい。反応温度は特に限定
されるものではないが、１０°〜６０“℃、好ましくは
２０〜３０℃がよい。反応は数分〜数時間で進行し、生
成する無機塩を濾過により除去した後、濾液を冷却して
、あるいは濾液を減圧下乾固し、適当な溶媒から晶出さ
せることによ１）ｒｖを得る。濾液の冷却温度は溶媒の
種類によシ異なるが、５°〜−３０℃、好ましくけ−１
０〜−２０℃がよい。また、晶出させる溶媒としてはア
セトン、アセトニトリル、ジオキサン、酢酸エチル、酢
酸ブチル、メチルエチルケトン、エチレングリコール、
メチルセルソルブ、オよびエチルセルソルブ等の単独あ
るいけこれらの適当な混合物が用いられる。
□塩を適当な溶媒中で作用させる。光学活性有機アミン
類としてけα−メチルベンジルアミン、およびその類縁
体、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−（２−ナ
フチル）エチルアミン、エフェドリン、ならびにＮ−置
換エフエトリンなどがあげられる。反応に用いる溶媒Ｆ
ｉ特知知限定れるものではないが、例えば水、メタノー
ル、エタ／−ル、１−グロパノール、２−グロパノール
、１−ブタノール、２−ブタノール、アセトン、メチル
エチルケトン、エチレングリコール、メチルセルソルブ
、エチルセルソルブ、アセトニトリル、ジオキサン等の
単独あるいはこれらの適当な混合物が用いられ、好まし
くはアセトニトリル−水、アセトン−水、またはメチル
セルソルブ−水の混合溶媒がよい。反応温度は特に限定
されるものではないが、１０°〜６０“℃、好ましくは
２０〜３０℃がよい。反応は数分〜数時間で進行し、生
成する無機塩を濾過により除去した後、濾液を冷却して
、あるいは濾液を減圧下乾固し、適当な溶媒から晶出さ
せることによ１）ｒｖを得る。濾液の冷却温度は溶媒の
種類によシ異なるが、５°〜−３０℃、好ましくけ−１
０〜−２０℃がよい。また、晶出させる溶媒としてはア
セトン、アセトニトリル、ジオキサン、酢酸エチル、酢
酸ブチル、メチルエチルケトン、エチレングリコール、
メチルセルソルブ、オよびエチルセルソルブ等の単独あ
るいけこれらの適当な混合物が用いられる。
次に■を水、メタノールまたはアルコール含有ベンゼン
もしくけトルエン等の溶媒中に溶解し、アルカリ金属の
アルコキシ体あるいは水酸化物を作用することによ＃）
■を得る。
もしくけトルエン等の溶媒中に溶解し、アルカリ金属の
アルコキシ体あるいは水酸化物を作用することによ＃）
■を得る。
次いで得られたＶをエステル化に付し、■とするが、こ
の反応は通常のエステル化反応を用いればよく、適当な
エステル化剤を用いて■とする。
の反応は通常のエステル化反応を用いればよく、適当な
エステル化剤を用いて■とする。
例えばメチルエステル体を得る反応では、ジメチルホル
ムアミド溶媒中、炭酸水素ナトリウムを加えて、硫酸ジ
メチルとＶを数時間反応させればよい。あるいはＶに対
して１−メチル−２−クロロピリジニウム メチル硫酸
塩、トリエチルアミン、およびメタノールを−イモル用
い、ジクロロメタン中で反応させてもよい。
ムアミド溶媒中、炭酸水素ナトリウムを加えて、硫酸ジ
メチルとＶを数時間反応させればよい。あるいはＶに対
して１−メチル−２−クロロピリジニウム メチル硫酸
塩、トリエチルアミン、およびメタノールを−イモル用
い、ジクロロメタン中で反応させてもよい。
次に ■け■と２−アミノチオフェノールを溶媒中、ｉ
ｏｏ’〜１４０℃で反応させることにより得られる。例
えば窒素雰囲気下、トルエン中、咎モル景の２−アミノ
チオフェノールおよび■を数時間加熱還流し、所望によ
シ加水分解することにより化合物（Ｉ）が得られる。
ｏｏ’〜１４０℃で反応させることにより得られる。例
えば窒素雰囲気下、トルエン中、咎モル景の２−アミノ
チオフェノールおよび■を数時間加熱還流し、所望によ
シ加水分解することにより化合物（Ｉ）が得られる。
実施例 １゜
アセトニトリル１０８Ｍおよび水１２ｍｔの混合溶媒に
よく粉砕した（ト）−（２Ｒ８，３ＳＲ） −２，３−
エホ＊シー３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
カリウム塩１１．６１９ （５０，Ｏｍｍｏｌ） オ
ｊヒ０−（印−α−メチルベンジルアミン・１４Ｑ酸塩
８．５１ ｇ（ｓ ｏ、ｏｍｍｏｌ）を加え室温にて３
０分間はげしく攪拌する。不溶物を濾別し濾液を−２（
１，にて２時間冷却すると無色針状晶が析出するのでこ
れを瀘過し、←）−（２Ｒ”、３Ｓ”）−２，３−エポ
キシ−３−（４−メトキシフェニル）フロピオン酸・（
→−■−α−メチルベンジルアミン塩〔以後←）−１・
←）−２塩と略記する）５．６ＯＮを得た。収率〔金塩
の半量を１００チとして計算、以下同じ〕７１．０％。
よく粉砕した（ト）−（２Ｒ８，３ＳＲ） −２，３−
エホ＊シー３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
カリウム塩１１．６１９ （５０，Ｏｍｍｏｌ） オ
ｊヒ０−（印−α−メチルベンジルアミン・１４Ｑ酸塩
８．５１ ｇ（ｓ ｏ、ｏｍｍｏｌ）を加え室温にて３
０分間はげしく攪拌する。不溶物を濾別し濾液を−２（
１，にて２時間冷却すると無色針状晶が析出するのでこ
れを瀘過し、←）−（２Ｒ”、３Ｓ”）−２，３−エポ
キシ−３−（４−メトキシフェニル）フロピオン酸・（
→−■−α−メチルベンジルアミン塩〔以後←）−１・
←）−２塩と略記する）５．６ＯＮを得た。収率〔金塩
の半量を１００チとして計算、以下同じ〕７１．０％。
ｍＰ１２７．５−１２８．５℃（奈師ン＠ニーｘ２ｏ°
（Ｃ１，０２，メタ／−ル）また、先に濾別した不溶物
をメタノールより洗浄し洗浄液を減圧下濃縮乾固して得
られる固体をアセトニトリルよシ洗浄して←）−１・←
）−２塩０．６０９ （７，６チ）を得た。この塩は上
記とＩＲが一致した。ｍＰ Ｉ２６．５−１２７℃（／
ｋＭ−ジ回−−１１７（Ｃ１，０７，メタノール）ＩＲ
＋’ＫＢｒ）α ； ３４４０．３０００〜２９５０ 、２７００ 、２５２
０ 、２２００ 。
（Ｃ１，０２，メタ／−ル）また、先に濾別した不溶物
をメタノールより洗浄し洗浄液を減圧下濃縮乾固して得
られる固体をアセトニトリルよシ洗浄して←）−１・←
）−２塩０．６０９ （７，６チ）を得た。この塩は上
記とＩＲが一致した。ｍＰ Ｉ２６．５−１２７℃（／
ｋＭ−ジ回−−１１７（Ｃ１，０７，メタノール）ＩＲ
＋’ＫＢｒ）α ； ３４４０．３０００〜２９５０ 、２７００ 、２５２
０ 、２２００ 。
１６３０、１６１０．１５６５．１５３５．１５１０．
１４１０゜１２９０．１２５０． ８８０． ７６５．
７００’ＨＮＭＲ（ＣＤＣら／ＣＤ３０Ｄ＝％）δ；
１．６２（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＨＣＨ３）３．
３５（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、ｘボキシ環プロトン）
３．７３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、エポキシ環プロトン
）３．８０（ｇ 、 ３Ｈ，−０ＣＨ３）４．３６ （
ｑ 、 ＩＨ、Ｊ＝７Ｈｚ 、−Ｃ’１ｊＣＨ３）６．
８−７．２（ｒｎ、４Ｈ，芳香族プロトン）７．２−７
．５（ｍ１５Ｈ１芳香族プロトン）実施例 ２ アセトニトリル４３．２ ｍｅおよび水４．８罰の混合
浴ｔｌＸＫｊ 〈粉砕Ｌ＆ｌ）−（２Ｒ８，ａＳＲ）−
２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）フロ
ピオン酸カリウム塩４．６５ｇ （２ｏ、ｏｍｍｏｌ）
および←）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン・ｂｉ
酸塩３．４０１ （２０，Ｏｍｍｏｌ）を加え室温で３
０分間はげしく攪拌する。反応液を一２０℃にて一夜冷
却し、析出した固体を瀘過する。アセトニトリル４．８
１ｎｌで洗浄したのち、さらにこの固体をメタノールで
洗浄し、洗浄したメタノール溶液を減圧下濃縮乾固する
。乾固した固体をさらにアセトニトリル４．８ ｒＲｌ
で洗浄し、←）−１・←）−２塩 Ｌ、１４９を得た。
１４１０゜１２９０．１２５０． ８８０． ７６５．
７００’ＨＮＭＲ（ＣＤＣら／ＣＤ３０Ｄ＝％）δ；
１．６２（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＨＣＨ３）３．
３５（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、ｘボキシ環プロトン）
３．７３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、エポキシ環プロトン
）３．８０（ｇ 、 ３Ｈ，−０ＣＨ３）４．３６ （
ｑ 、 ＩＨ、Ｊ＝７Ｈｚ 、−Ｃ’１ｊＣＨ３）６．
８−７．２（ｒｎ、４Ｈ，芳香族プロトン）７．２−７
．５（ｍ１５Ｈ１芳香族プロトン）実施例 ２ アセトニトリル４３．２ ｍｅおよび水４．８罰の混合
浴ｔｌＸＫｊ 〈粉砕Ｌ＆ｌ）−（２Ｒ８，ａＳＲ）−
２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）フロ
ピオン酸カリウム塩４．６５ｇ （２ｏ、ｏｍｍｏｌ）
および←）−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン・ｂｉ
酸塩３．４０１ （２０，Ｏｍｍｏｌ）を加え室温で３
０分間はげしく攪拌する。反応液を一２０℃にて一夜冷
却し、析出した固体を瀘過する。アセトニトリル４．８
１ｎｌで洗浄したのち、さらにこの固体をメタノールで
洗浄し、洗浄したメタノール溶液を減圧下濃縮乾固する
。乾固した固体をさらにアセトニトリル４．８ ｒＲｌ
で洗浄し、←）−１・←）−２塩 Ｌ、１４９を得た。
収率５５．２ ％。ｍＰ １２６．５−１２７°Ｃ（
分解）回ζ−１２０°（Ｃ１，０２，メタノール）実施
例 ３ アセトン１８ｄおよび水２ｍｌの混合溶媒によく粉砕し
た（ト）−（２Ｒ８，３８Ｒ）−２，３−エポキシ−３
−（４−メトキシフェニル）フロピオン酸カリウム塩１
．０９ （４，３ｍｍｏｌ）および←）−（ｎ−４−メ
チルベンジルアミン・”／２硫酸塩０．７３ ｇ（４，
３ｍｍ０Ａ’）を加え、室温にて４０分間はげしく攪拌
する。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、牛油状の
結晶を得る。これに酢酸エチル６Ｍを加え放置し、析出
した結晶を濾取し、←）−１・←）−２塩 ０２４９１
を得た。収率７２，０％、ｍＰ １２２−１２３℃（分
解）ｒｍニーｘ１ｏ°（ＣＯ，３２２，メタ／−ル）実
施例 ４゜ メチルセルソルブ２００ｄおよび水５ＱＲ１の混合溶媒
によく粉砕した（ト）−（２Ｒ８，３ＳＲ） −２，３
−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）フロピオン
酸カリウム塩 １１．６９ （５０，Ｏｍｍｏｌ）およ
び←）−■−α−メチルベンジルアミン・”／２ 硫酸
塩８．５０ｇ（５０、Ｑｍｍｏ／）を加え、４０℃にて
１５分間攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、これにメタ
ノール８０＃Ｉ７を加え析出した固体を濾別する。メタ
ノール溶液を減圧下濃縮し残渣に酢酸エチル５０ｍｔを
加え放置する。析出した結晶を瀘過し、←）−１・←）
−２塩３．’７０ｇを得た。収率４７．２％、ｍｐ１２
１−１２員−４話： −１０７°（Ｃ０，３３７，）夕
／−ル）セン１４ｄＫ！！！濁させこれに室温で、９５
チナトリウムメトキシドｏ、 ｓ ｏ ｇの乾燥メタノ
ール溶液（１４１１１１）を徐々に加える。室温で１時
間攪拌後、反応液を濾過し、ベンゼンで洗浄して ←）
−（２Ｒ”。
分解）回ζ−１２０°（Ｃ１，０２，メタノール）実施
例 ３ アセトン１８ｄおよび水２ｍｌの混合溶媒によく粉砕し
た（ト）−（２Ｒ８，３８Ｒ）−２，３−エポキシ−３
−（４−メトキシフェニル）フロピオン酸カリウム塩１
．０９ （４，３ｍｍｏｌ）および←）−（ｎ−４−メ
チルベンジルアミン・”／２硫酸塩０．７３ ｇ（４，
３ｍｍ０Ａ’）を加え、室温にて４０分間はげしく攪拌
する。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、牛油状の
結晶を得る。これに酢酸エチル６Ｍを加え放置し、析出
した結晶を濾取し、←）−１・←）−２塩 ０２４９１
を得た。収率７２，０％、ｍＰ １２２−１２３℃（分
解）ｒｍニーｘ１ｏ°（ＣＯ，３２２，メタ／−ル）実
施例 ４゜ メチルセルソルブ２００ｄおよび水５ＱＲ１の混合溶媒
によく粉砕した（ト）−（２Ｒ８，３ＳＲ） −２，３
−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）フロピオン
酸カリウム塩 １１．６９ （５０，Ｏｍｍｏｌ）およ
び←）−■−α−メチルベンジルアミン・”／２ 硫酸
塩８．５０ｇ（５０、Ｑｍｍｏ／）を加え、４０℃にて
１５分間攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、これにメタ
ノール８０＃Ｉ７を加え析出した固体を濾別する。メタ
ノール溶液を減圧下濃縮し残渣に酢酸エチル５０ｍｔを
加え放置する。析出した結晶を瀘過し、←）−１・←）
−２塩３．’７０ｇを得た。収率４７．２％、ｍｐ１２
１−１２員−４話： −１０７°（Ｃ０，３３７，）夕
／−ル）セン１４ｄＫ！！！濁させこれに室温で、９５
チナトリウムメトキシドｏ、 ｓ ｏ ｇの乾燥メタノ
ール溶液（１４１１１１）を徐々に加える。室温で１時
間攪拌後、反応液を濾過し、ベンゼンで洗浄して ←）
−（２Ｒ”。
３Ｓ“）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸ナトリウム塩２．６８．！ｉ’を得
た。
ニル）プロピオン酸ナトリウム塩２．６８．！ｉ’を得
た。
収率８８．４％、ｍｐ約２２０℃（分解）中分解÷（ロ
）ニー１５８°（ＣＯ，６９７，アセトン：水＝１．０
：１．０） ＩＲ（ＫＢ ｒ ） ｔｘ−” ； ３０４０ 、３００５ 、２９５０ 、２９００ 、２
８３５ 、１６０５ 。
）ニー１５８°（ＣＯ，６９７，アセトン：水＝１．０
：１．０） ＩＲ（ＫＢ ｒ ） ｔｘ−” ； ３０４０ 、３００５ 、２９５０ 、２９００ 、２
８３５ 、１６０５ 。
１５１０．１４３５．１４１５．１２４５．１０２０．
８９０”ＨＮＭＲ（（ＣＤ３） ２Ｃｏ：Ｄ２０＝１
： １ ；内部標準ＤＳＳ）δ； ３．４７（ｄ、ＩＨ１Ｊ＝２Ｈｚ、エポキシ環プロトン
）３．８３（３，３に、−０ＣＨ３） ３．９５（ｄｌｌＨＩＪ＝２Ｈｚ＋ｊ−ボ＋シ環フロト
ン）６．９６ （ｄ 、 ２Ｈ，Ｊ＝＋３．６Ｈｚ 、
芳香族プロトン）７．３１（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ
、芳香族プロトン）参考例 １゜ ２−りｏｏビリジ７１１．３６ ＆ （１００，０ｍｍ
ｏｄ）に乾燥ジクロロエタン１５１Ｒ１！を加え、加熱
Ｍ流下ジメチル硫酸１２．６１９ （１０ｏ、ｏｍｍｏ
ｄ）のジクｏｏエタン１５．ｄ溶液を滴下する０ １時
間加熱還流後室温まで冷却して１−メチル−２−クロロ
ピリジニウム メチル硫酸塩溶液を得た。これをメスフ
ラスコに移しジクロロメタンを用いて正確に１００−と
した。さらに精製することなく、これを以下の実施例に
用いた。
８９０”ＨＮＭＲ（（ＣＤ３） ２Ｃｏ：Ｄ２０＝１
： １ ；内部標準ＤＳＳ）δ； ３．４７（ｄ、ＩＨ１Ｊ＝２Ｈｚ、エポキシ環プロトン
）３．８３（３，３に、−０ＣＨ３） ３．９５（ｄｌｌＨＩＪ＝２Ｈｚ＋ｊ−ボ＋シ環フロト
ン）６．９６ （ｄ 、 ２Ｈ，Ｊ＝＋３．６Ｈｚ 、
芳香族プロトン）７．３１（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ
、芳香族プロトン）参考例 １゜ ２−りｏｏビリジ７１１．３６ ＆ （１００，０ｍｍ
ｏｄ）に乾燥ジクロロエタン１５１Ｒ１！を加え、加熱
Ｍ流下ジメチル硫酸１２．６１９ （１０ｏ、ｏｍｍｏ
ｄ）のジクｏｏエタン１５．ｄ溶液を滴下する０ １時
間加熱還流後室温まで冷却して１−メチル−２−クロロ
ピリジニウム メチル硫酸塩溶液を得た。これをメスフ
ラスコに移しジクロロメタンを用いて正確に１００−と
した。さらに精製することなく、これを以下の実施例に
用いた。
実施例 ６゜
←）〜（２Ｒ”、３Ｓ”）−２，３−エポキシ−３−（
４−メトキシフェニル）プロピオン酸ナトリウム塩〔以
後←）−見と略記する） ２．５９ｇ（１２，Ｑｍｍｏ
ぎ）を塩化メチレン１２ｍ１に懸濁させ、トリエチルア
ミへ、 ７１．３４９ （１３，２ｍｍ０ｌ）およびメタノール
−塩化メ□チレン溶液（メタノール１川 Ｎを加えよく攪拌する。これに室温で参考例１で得々１
ーメチルー２ークロロピリジニウム メチル硫酸塩溶液
１ ３．２ｍ１（ １ ３．２ｍｍｏｚ）を徐々ニ加え
る。反応液を室温で一夜攪拌後、溶媒を減圧下留去し、
断念に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄す
る。芒硝で乾燥後溶媒を留去し、残渣を蒸留し←）−（
２Ｒ″，３Ｓ”）−２．３−エポキシ−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル２． ０
８ Ｆを得た。収率８ ３． ２ ％、ｂｐ ９９−
１０１°Ｃ ／ ２．５Ｘ１０ Ｔｏｒｒ ＠１Ｄ
ー１６０。
４−メトキシフェニル）プロピオン酸ナトリウム塩〔以
後←）−見と略記する） ２．５９ｇ（１２，Ｑｍｍｏ
ぎ）を塩化メチレン１２ｍ１に懸濁させ、トリエチルア
ミへ、 ７１．３４９ （１３，２ｍｍ０ｌ）およびメタノール
−塩化メ□チレン溶液（メタノール１川 Ｎを加えよく攪拌する。これに室温で参考例１で得々１
ーメチルー２ークロロピリジニウム メチル硫酸塩溶液
１ ３．２ｍ１（ １ ３．２ｍｍｏｚ）を徐々ニ加え
る。反応液を室温で一夜攪拌後、溶媒を減圧下留去し、
断念に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄す
る。芒硝で乾燥後溶媒を留去し、残渣を蒸留し←）−（
２Ｒ″，３Ｓ”）−２．３−エポキシ−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸メチルエステル２． ０
８ Ｆを得た。収率８ ３． ２ ％、ｂｐ ９９−
１０１°Ｃ ／ ２．５Ｘ１０ Ｔｏｒｒ ＠１Ｄ
ー１６０。
（Ｃ０．８９２，クロロホルム）
丁Ｒ （ｎｅａｔ）α 。
３０２０、２９（３０，２９２０，２８４０．１７６０
１６１５、１５１５，１４４０，１２５０，１０３０．
８３５’Ｈ ＮＭＲ （ ＣＤＣ１３）δ ；３、
５０（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝＝２Ｈｚ， エポキシ環プロトン
）３、 ８ ０ ａｎｄ ３．８１ （ ｓ Ｘ ２
＋ ６ Ｈ 、Ｃ）ＣＴ（３ ｎｎｄ ＣＯ２ ０Ｉ
３ ）４、０４（ｄ，ｉＨ，Ｊ＝＝２Ｈｚ，エポキシ環
プロトン）６、８ ６ （ ｄ 、 ２Ｈ 、 Ｊ＝８
．８）Ｉｚ 、芳香族プロトン）７、１９ （ ｄ 、
２Ｈ 、 Ｊ＝＝８．８ Ｈｚ 、芳香族プロトン）
実施例 ７。
１６１５、１５１５，１４４０，１２５０，１０３０．
８３５’Ｈ ＮＭＲ （ ＣＤＣ１３）δ ；３、
５０（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝＝２Ｈｚ， エポキシ環プロトン
）３、 ８ ０ ａｎｄ ３．８１ （ ｓ Ｘ ２
＋ ６ Ｈ 、Ｃ）ＣＴ（３ ｎｎｄ ＣＯ２ ０Ｉ
３ ）４、０４（ｄ，ｉＨ，Ｊ＝＝２Ｈｚ，エポキシ環
プロトン）６、８ ６ （ ｄ 、 ２Ｈ 、 Ｊ＝８
．８）Ｉｚ 、芳香族プロトン）７、１９ （ ｄ 、
２Ｈ 、 Ｊ＝＝８．８ Ｈｚ 、芳香族プロトン）
実施例 ７。
（へ）−見４．３ ２ １ （ ２ ０．０ｍｍｏｚ）
にジメチルホムムアミド２０ｒｒｌｔおよび粉末状の炭
酸水素ナトリウム６、７ ２ ９ （ ８ ０．０ｍｍ
ｏｚ）を加金撹拌するうこｈ［ジメチル敬重 ５．０
４ ｆｌ （ ４ ０．Ｏ ｍｍｏｔ）を加える。１６
時間後、反応混合物を氷水２ ０ ０ ｍｌに注入しエ
ーテルで抽出浸水で洗浄する。エーテル層を芒硝で乾燥
し溶媒を留去後（へ）−（２Ｒ”、３Ｓ“）−２．３−
エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
メチルエステル２．４５２を得ム収率５８．９％、ＩＲ
， １ＨＮＭＲの機器データは実施例６のそれと完全に
一致した。〔α邦３−１５５ （Ｃ Ｏ．８９７。
にジメチルホムムアミド２０ｒｒｌｔおよび粉末状の炭
酸水素ナトリウム６、７ ２ ９ （ ８ ０．０ｍｍ
ｏｚ）を加金撹拌するうこｈ［ジメチル敬重 ５．０
４ ｆｌ （ ４ ０．Ｏ ｍｍｏｔ）を加える。１６
時間後、反応混合物を氷水２ ０ ０ ｍｌに注入しエ
ーテルで抽出浸水で洗浄する。エーテル層を芒硝で乾燥
し溶媒を留去後（へ）−（２Ｒ”、３Ｓ“）−２．３−
エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
メチルエステル２．４５２を得ム収率５８．９％、ＩＲ
， １ＨＮＭＲの機器データは実施例６のそれと完全に
一致した。〔α邦３−１５５ （Ｃ Ｏ．８９７。
りｏｏホルム）、ｈｐ１０７ 〜１１３℃／ ０．１２
Ｔｏｒｒ冥施例実施。
Ｔｏｒｒ冥施例実施。
（へ）−遣３．８ ９ ｔ （ １ ８．０ｍｍｏｚ）
を塩化メチレン３０ｍｔに懸濁はせ、トリエチルアミン
２．００Ｆ（ １ ９．８ｍｍｏｚ）およびエタノー
ル ０．９１５’ （１９．８ｍ ｍｏ Ｌ ）をす
ばやく加え、よく攪拌する。これに室温で参考例１で得
次ｌーメチルー２ークロロピリジニウム メチル硫酸塩
溶液１９．８ｒｒ＋ｚ（ １９．８ｍｒｎｏｚ）を徐々
に加える。反応液を室温で一夜攪拌後、溶媒を減圧下留
去し、新たに酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を永続い
て飽和食塩水で洗浄する。芒硝にて乾燥後、溶媒を留去
し、残渣を蒸留して、←）−（２Ｒ”、３Ｓ“） −２
，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）フロピ
オン酸 エチルエステル３、３３ ｇを得た。収率８３
．３％、ｂｐＨ０−１１１’Ｃ／２．５Ｘ１０−２Ｔｏ
ｒｒ （−ｄＪ”３−１５２°（Ｃ１，１０、りｏ
ｏ ホルム） Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ｃａｔ 。
を塩化メチレン３０ｍｔに懸濁はせ、トリエチルアミン
２．００Ｆ（ １ ９．８ｍｍｏｚ）およびエタノー
ル ０．９１５’ （１９．８ｍ ｍｏ Ｌ ）をす
ばやく加え、よく攪拌する。これに室温で参考例１で得
次ｌーメチルー２ークロロピリジニウム メチル硫酸塩
溶液１９．８ｒｒ＋ｚ（ １９．８ｍｒｎｏｚ）を徐々
に加える。反応液を室温で一夜攪拌後、溶媒を減圧下留
去し、新たに酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を永続い
て飽和食塩水で洗浄する。芒硝にて乾燥後、溶媒を留去
し、残渣を蒸留して、←）−（２Ｒ”、３Ｓ“） −２
，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）フロピ
オン酸 エチルエステル３、３３ ｇを得た。収率８３
．３％、ｂｐＨ０−１１１’Ｃ／２．５Ｘ１０−２Ｔｏ
ｒｒ （−ｄＪ”３−１５２°（Ｃ１，１０、りｏ
ｏ ホルム） Ｉ Ｒ（ｎｅａｔ） ｃａｔ 。
２９９０．２９５０，２９１０，２８４０．１７６０，
１６１５゜１５１５．１４４０，１３００，１２５０，
１２００，１１７５゜１０３０．８３５，７８０ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３）δ； １．３２ （ｔ 、 ３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ 、 −０ＣＲ
２０Ｈ，）３．４８（ｄｒＩＨ，Ｊ：２Ｈｚ、ｘボキシ
環プロトン）３．８０ （ｓ 、 ３Ｈ、−０ＣＨ３）
４．０３（ｄ、ＩＨＪ＝２Ｈｚ、ｘボキシ環プロトン）
４．２７（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、−００（２部、）６
．８７ （ｄ 、 ２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ 、芳香族プ
ロトン）７．２１（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、芳香族
プロトン）実施例 ９゜ 窒素雰囲気下 ２−アミノチオフェノール２．６９ ’
ｉ （２１，５ｍｍｏｌ）および←）−（２Ｒ”、３Ｓ
”） −２゜３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル４．４８Ｊ９（２１，
５ｍｍｏｌ）をトルエン２１．５ＲＡ’に溶解し、１０
時間加熱還流する。冷却後、溶媒を減圧下留去し残渣を
７０多エタノールで、再結晶し←）−（２Ｒ”、３Ｒ”
） −３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチ
ルエステル ５．１５９を得た。収率７１．８％、ｍｐ
１０９−１１２℃ ＠：、３＋ １０２°（Ｃ・
０．５３６．クロロホルム ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｔｘ
； ３５３０ 、３４４０ 、３３５０ 、３０６０ 、２
９６０ 、２８４０ 。
１６１５゜１５１５．１４４０，１３００，１２５０，
１２００，１１７５゜１０３０．８３５，７８０ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３）δ； １．３２ （ｔ 、 ３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ 、 −０ＣＲ
２０Ｈ，）３．４８（ｄｒＩＨ，Ｊ：２Ｈｚ、ｘボキシ
環プロトン）３．８０ （ｓ 、 ３Ｈ、−０ＣＨ３）
４．０３（ｄ、ＩＨＪ＝２Ｈｚ、ｘボキシ環プロトン）
４．２７（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、−００（２部、）６
．８７ （ｄ 、 ２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ 、芳香族プ
ロトン）７．２１（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、芳香族
プロトン）実施例 ９゜ 窒素雰囲気下 ２−アミノチオフェノール２．６９ ’
ｉ （２１，５ｍｍｏｌ）および←）−（２Ｒ”、３Ｓ
”） −２゜３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル４．４８Ｊ９（２１，
５ｍｍｏｌ）をトルエン２１．５ＲＡ’に溶解し、１０
時間加熱還流する。冷却後、溶媒を減圧下留去し残渣を
７０多エタノールで、再結晶し←）−（２Ｒ”、３Ｒ”
） −３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチ
ルエステル ５．１５９を得た。収率７１．８％、ｍｐ
１０９−１１２℃ ＠：、３＋ １０２°（Ｃ・
０．５３６．クロロホルム ）ＩＲ（ＫＢｒ） ｔｘ
； ３５３０ 、３４４０ 、３３５０ 、３０６０ 、２
９６０ 、２８４０ 。
１７３０．１６１０，１５０５，１２９０，１２４５，
１１８０゜１０９０、１０２０ 、７４５ ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／ ３）δ； ３．５６ （Ｓ 、 ３Ｈ、−Ｃｏ２ＣＨ３）３．７８
（Ｓ 、 ３Ｈ，−０ＣＨ３）４．０〜４．４ （ｂ
ｒ Ｓ ＋ ３Ｈ、−ＮＨ２ａｎｄ −ＯＨ、重水を加
えることによシ消失） ４．４９（Ｓ、 ２Ｈ，−ｃＨ−ｃａり）６．４〜７．
４ （ｍ、 ＢＨ，芳８Ｍ１）ｏ ） ン）参考例 ２
゜
１１８０゜１０９０、１０２０ 、７４５ ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／ ３）δ； ３．５６ （Ｓ 、 ３Ｈ、−Ｃｏ２ＣＨ３）３．７８
（Ｓ 、 ３Ｈ，−０ＣＨ３）４．０〜４．４ （ｂ
ｒ Ｓ ＋ ３Ｈ、−ＮＨ２ａｎｄ −ＯＨ、重水を加
えることによシ消失） ４．４９（Ｓ、 ２Ｈ，−ｃＨ−ｃａり）６．４〜７．
４ （ｍ、 ＢＨ，芳８Ｍ１）ｏ ） ン）参考例 ２
゜
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされる（±）−
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸のアルカリ金属塩に光学
活性な有機アミン類の鉱酸塩を反応させ、生成したジア
ステレオマー塩を溶媒に対する溶解度を利用して分離す
ることにより一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ＿１＾■は有機塩基の共役酸を示す）で表わさ
れる（−）−（２Ｒ＾＊，３Ｓ＾＊）−２，３−エポキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩とな
し、これを塩基により処理し、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ＿２はアルカリ金属を示す）で表わされる（−
）−（２Ｒ＾＊，３Ｓ＾＊）−２，３−エポキシ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩へと誘導し、
これをエステル化に付し、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
表わされる（−）−（２Ｒ＾＊，３Ｓ＾＊）−２，３−
エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
エステルとし、これに２−アミノチオフェノールを作用
させ、所望により加水分解することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲはＨまたは炭素数１〜４個の低級アルキル基を
示す）で表わされる（＋）−（２Ｒ＾＊，３Ｒ＾＊）−
３−（２−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸誘導体の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59267436A JPS61145160A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 光学活性なプロピオン酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59267436A JPS61145160A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 光学活性なプロピオン酸誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61145160A true JPS61145160A (ja) | 1986-07-02 |
| JPH0461867B2 JPH0461867B2 (ja) | 1992-10-02 |
Family
ID=17444814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59267436A Granted JPS61145160A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 光学活性なプロピオン酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61145160A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0338893A2 (fr) * | 1988-04-19 | 1989-10-25 | Synthelabo | Procédé de préparation de (+)-(2S,3S) (Amino-2 phényl) thio-3 hydroxy-2 (methoxy-4 phényl)-3 propionates de méthyle |
| EP0342902A2 (en) * | 1988-05-18 | 1989-11-23 | MARION LABORATORIES, INC. (a Delaware corporation) | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
| EP0342904A2 (en) * | 1988-05-18 | 1989-11-23 | MARION LABORATORIES, INC. (a Delaware corporation) | 2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionic acid, 8'-phenylmenthyl ester, especially for diltiazem |
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| USRE34935E (en) * | 1989-01-11 | 1995-05-09 | Synthelabo | Method for preparing (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS57136581A (en) * | 1981-02-18 | 1982-08-23 | Nippon Kayaku Co Ltd | Preparation of 1,5-benzothiazepin derivative |
-
1984
- 1984-12-20 JP JP59267436A patent/JPS61145160A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57136581A (en) * | 1981-02-18 | 1982-08-23 | Nippon Kayaku Co Ltd | Preparation of 1,5-benzothiazepin derivative |
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| EP0343474A3 (en) * | 1988-05-24 | 1991-01-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of optically pure aminophenylthio- and aminoaphthalenylthio-propanoic acids |
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| US5013835A (en) * | 1989-01-11 | 1991-05-07 | Synthelabo | Method of preparing (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepine-4-one |
| US5102998A (en) * | 1989-01-11 | 1992-04-07 | Synthelabo | Method for preparing (+)-(2s,3s)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof |
| USRE34935E (en) * | 1989-01-11 | 1995-05-09 | Synthelabo | Method for preparing (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof |
| US5296618A (en) * | 1992-05-14 | 1994-03-22 | Orion-Yhtyma Oy Fermion | Method for the manufacture of the derivatives of propionic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0461867B2 (ja) | 1992-10-02 |
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