JPH0217169A - ２―ヒドロキシー３―（４―メトキシフェニル）―３―（２―アミノフェニルチオ）プロピオン酸　８’―フェニルメンチル　エステル　および　その製法 - Google Patents

２―ヒドロキシー３―（４―メトキシフェニル）―３―（２―アミノフェニルチオ）プロピオン酸　８’―フェニルメンチル　エステル　および　その製法

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JPH0217169A
JPH0217169A JP1125494A JP12549489A JPH0217169A JP H0217169 A JPH0217169 A JP H0217169A JP 1125494 A JP1125494 A JP 1125494A JP 12549489 A JP12549489 A JP 12549489A JP H0217169 A JPH0217169 A JP H0217169A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、プロピオン酸系鎖の２−炭素および３−炭素
の偏光性および本発明のエステルにおけるような偏光力
付用性による光学活性を有する、２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキンフェニル）３−（２−アミノフェニルチ
オ）プロピオン酸エステル等の光学的に活性な化合物、
ならびにこれに関連する製法等に関する。本発明による
エステル等は、化学的中間体として有用であり、そして
その（２Ｓ、３Ｓ）構造において後記のジルチアゼム用
の中間体として、およびその他の用途に有用である。
［従来の技術およびその問題点］ クギタ外による米国特許３，５６２，２５７号（１９７
１年２月９日付）に、抗抑制剤、トランキライザー、お
よび冠血管拡張剤として有用であるベンゾチアゼピン誘
導体が記述されている。特にジルチアゼム（ｄ　ｉ　ｌ
　ｔ　ｉａｚｅｍ）、すなわち３−（アセチルオキン）
−５−（２−ジメチルアミノ）エチル−２，３−ジヒド
ロ−２−（４メトキシフエニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンは、カルシウム遮断活性を有
する、よく知られた効果的な心臓薬である。血管拡張作
用は、そのｄ−シス−異性体に特有のものである。その
ヒドロクロリド誘導体は、例えばＣＡＲＤ　Ｉ　ＺＥＭ
　（米国登録商標）としてよく使用されている。ジルチ
アゼム等のベンゾチアゼピンおよびその塩を製造する種
々の方法が知られている。このような多くの方法の中で
、所望の光学活性異性体の分離を可能にする少なくも一
つの方法がある。
１９８６年Ｉｆ月２８日付の特開昭６３−２６８６６３
号（サナダほかによる）には、２−アミノチオフェノー
ルと反応させて２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４
−低級アルコキシフェニル）−３−（２−アミノフェニ
ルチオ）プロピオン酸（−）−メンチルエステルを製造
し得る、（２Ｒ。
３Ｓ）−２，３−エボキン−３−（４−低級アルコキシ
フェニル）−プロピオン酸（−）−メンチルエステルが
開示されている。該エステルを加水分解した酸生成物は
、相応する１、５−ベンゾチアゼピン誘導体、例えばジ
ルチアゼムヒドロクロリドの製造に使用しえる。
しかしながら、ジルチアゼム等を製造する公知の方法お
よびその中間体を製造する公知の方法には、反応の低収
率および複雑な工程等に多くの問題点があった。
［問題点を解決忙るための手段］ 一般的に本発明の一態様によって、（イ）４−メトキシ
ベンズアルデヒドを（＊）−８−フェニルメンチルクロ
ロアセテートと接触または反応させて（２＊、３＊）−
３−（４−メトキシフェニル）グリシド酸（＊）−ｓ’
−フェニルメンチルエステルを得；（ロ）上記の工程（
イ）の生成物を２−アミノチオフェノールと接触または
反応させて、（２＊、３＊）−２−ヒドロキシ−３−（
４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチ
オ）プロピオン酸（＊）−８°−フェニルメンチルエス
テルを生成する工程、を含む方法が提供される。本発明
の他の態様において、冷温度、室温またはやや高温（例
えば６５℃）の加水分解等を包含する手段によって上記
のプロピオン酸エステルを更に処理する方法が提供され
る。本発明の他の観点によれば、（２＊、３＊）−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−アミノフェニルチオ）プロピオン酸Ｃ＊）−Ｓ。
フェニルメンチルエステルを含む組成物（例えば反応生
成物）、または該化合物自体が提供される。
［作用および効果］ すなわち、本発明による新規な中間体および／または該
中間体の新規な製法によって、従来の間層点を改善した
。上記のグリシド酸およびプロピオン酸の（＊）−８’
−フェニルメンチルエステルは、化学的中間体として、
そして特にその（２Ｓ、３Ｓ）−構造においてジルチア
ゼム用中間体等に有用である。上記のグリシド酸および
／またはプロピオン酸の（＊）−８°−フェニルメンチ
ルエステルの製法は、高能率であり得る。従って、上記
の（＊）−８°−フェニルメンチルエステルを用いて、
相応する１、５−ベンゾチアゼピン、特にジルチアゼム
および／またはヒドロクロリド塩等の薬学的に許容され
るジルチアゼム塩を製造する方法においても、高度に能
率的であり得る。
［発明の具体的な記述］ 本発明における（２＊、３＊）−３−（４−メトキシフ
ェニル）グリシド酸の（＊）−８°−フェニルメンチル
エステルおよび（２＊、３＊）−２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
チオ）プロピオン酸の（＊）−ｓ’−フェニルメンチル
エステルは、該グリシド酸またはプロピオン酸の骨格鎖
の２−および３−の偏光性炭素および該８°−フエニル
メンチルの偏光力付用柱の両者による光学活性手段を存
する。このことは、本発明の化学名における（２＊、３
＊）および（＊）の表示によって明示される。好ましく
は、これらのエステルは（２Ｓ。
３Ｓ）−構造および（−）８°−フェニルメンチルエス
テルに該当するものである。該（２＊、　３＊）−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）グリシド酸
の（＊）−ｇ″−フェニルメンチルエステルは、適当な
塩基の存在において、Ｐ−アニスアルデヒドを（＊）−
８−フェニルメンチルクロロアセテートと反応させて製
造できる。
該（２＊、３＊）　−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフエニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロ
ピオン酸の（＊）−８’−フェニルメンチルエステルは
、２−アミノチオフェノールを上記の第一工程の相応す
る反応生成物と反応させて、製造することができる。工
程および条件は、所望の生成物を生成するのに充分なも
のであればよい。下記の一般的な反応系列は、本発明の
思想に該当するものである。
一般に適当な溶剤が使用される。トルエンおよびキシレ
ンは該第−工程に使用し得る反応媒体であるが、より好
ましい溶剤は高収率が得られるのでテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）である。
ダルツエン（Ｄａｒｚｅｎｓ）型の反応番虚低速にて実
施するのがよい。塩基添加の適当な低速度の例としては
、１時間当たりに添加する塩基量が１１５〜１当量であ
り、好ましくは１時間当たり約１／２当量である。
媒体中の反応体の濃度は薄いのが望ましい。該反応体の
適当な希濃度は、例えば０．０２〜０゜２モルであり、
好ましくは約０．０５モルである。
本発明におけるグリシド酸８°−フェニルメンチルエス
テル生成物形成工程の温度には、若干の許容範囲がある
。好ましい温度の例は、−２０〜＋３０℃であり、好ま
しくは一５〜＋５℃である。
適当な塩基には、アルカリ金属の水素化物およびアルコ
キシドが含まれる。該塩基の量は変化することが可能で
あり、適当な範囲としては他の反応体に関して１当量〜
１．５当量が例示される。
本発明の出発原料は、既知の方法またはこれらと類似の
方法によって得られる。例えば、前記の４−メトキシベ
ンズアルデヒド、クロロ酢酸等は商業的に入手できる。
前記の（＊）−８−フェニルメンチル系前駆体、すなわ
ち（＊）−８−フェニルメントールは、Ｏ，Ｏｒｔによ
るオーガニック　シンセシズ、６５巻、２０３〜１３頁
（１９８７年）の方法によって（−）−８−フェニルメ
ントールが得られ、またはＥ、Ｊ、ＣｏｒｅｙおよびＨ
，Ｅ、Ｅｎｓｌｅｙによるジャーナル　才ブ　アメリカ
ン　ケミカル　ソサイアテ４９７巻、２３号、６９０８
〜９頁（１９７５年）の方法によって（＋）−フェニル
メントールが得られる。
該（２＊、３＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピ
オン酸の（＊）−ｓ’−フェニルメンチルエステルは、
有用な化学的中間体である。
特にその（２Ｓ、３Ｓ）−異性体は、ジルチアゼムおよ
びその薬学的に許容される塩等の！、５ベンゾチアゼピ
ンの製造に有用である。既知の方法論が採用できる。例
えば、該（２Ｓ、３Ｓ）工ステルは相応するアミノ酸に
加水分解することができ、該アミノ酸を環化しそして得
られるラクタムをＮ−アルキル化しそして適当にアセチ
ル化してジルチアゼムを得ることができ、該ジルチアゼ
ムを既知の方法によって薬学的に許容される塩、例えば
ヒドロクロリド塩に転化することができる。
下記の一般的な反応系列は、本発明の思想に属するもの
であるが、簡易上から環化工程だけを示す。
該反応系列の直前の工程である本発明における該８°−
フエニルメンチルエステルの加水分解は、室温または室
温に近い温度で実施するのが好ましい、これによって得
られる相応する酸の収率は、６５℃またはそれ以上で反
応を実施する場合よりも、かなり大きい（例えば該エス
テルの約６０％以上）。
該（２＊、３＊）−２−ヒドロキシ−３−（４メトキシ
フエニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオ
ン酸の（＊）−８’−フェニルメンチルエステルの収率
は、非常に高くなる。このように該収率は、Ｐ−アニス
アルデヒドからみて５０〜６０％以上（すなわち理論値
の５０〜６０％以上）となり得る。また該収率は主に使
用する塩基にも依存し得る（例えば実施例のように、７
３％以上となり得る）。
下記の例によって、本発明を更に説明する。
例Ｉ Ｐ−アニスアルデヒド（０，６３ｍ１，５．１８ｍモル
）および（−）−８−フェニルメンチルクロロアセテー
ト（１，６０ｇ、５．１８ｍモル）の混合物を、ＴＨＦ
（２０ｍｌ）に溶解しモして氷水浴中で０℃に冷却した
。針弁付きの添加漏斗から、【−ブトキシドカリウム溶
液（３，２０ｍＩのＴＨＦ飽和溶液、ｌ　Ｏｍ　ＩのＴ
ＨＦにて希釈、合計容！１３．２ｍ１）を、ゆっくりと
（５秒間に１滴）添加した。２時間後に最後の１滴を添
加して、反応を終了した。溶剤を蒸発させ、ゴム状の残
存物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、ろ過しく商
品名Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）、そして蒸発乾固して油状物を
２．１０ｇの収量で得た。これを反応系列の次の工程に
使用した。
上記のダルツエン反応生成物（２，１Ｏｇ、最高５．１
４ｍモル）を２５ｍ１のトルエンに溶解した室温の溶液
に、２−アミノチオフェノール（０５５ｍ　ｌ　、　５
　、　　Ｉ　４　ｍモル）を添加した。該混合物を還流
下に一夜加熱した。次いで、該溶液を室温に冷却し、エ
ーテル／酢酸エチルＩ：１混合液（１００ｍ　ｌ　）に
て希釈し、１ＭのＨＣＩ（２ｘ　２５　ｍ　ｌ　）およ
び水（２５ｍｌ）およびかん木（２５ｍ　ｌ　）を用い
て連続的に洗い、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、
そして蒸発処理した。
塩化メチレンを用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）によって、所望の生成物と望ましくないジアステレオ
マーとの良好な分離が得られた。必要に応じて、塩化メ
チレンを流出液として使用しシリカ（７０〜２００メツ
ンユ）を用いて残存物をクロマトグラフ処理し、次いで
塩化メチレン中に４％の酢酸エチルを含む液にて流出し
て、低級Ｒｆ異性体を得た。溶剤を除去し、１．６２．
の（２Ｓ、、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル”）−３−（２−アミノフェニルチオ）プ
ロピオン酸（−）−８’−フェニルメンチルエステル（
Ｐ−アニスアルデヒドからみて５８．８％）および０．
３７ｇの望ましくないジアステレオマー（１４％）を得
た。所望の生成物の核磁気共鳴（ＮＭＲ）データ（ＣＤ
　Ｃ］　ｓ溶剤）は下記の通りであった。
６．４５−７．２７　　ｐｐｍ（ｍ、　　１３Ｈ）　　
；　　　４．８６−４．９６　　ｐｐｍ（ｄ　ｔ、　　
Ｉ　Ｈ）　；　　４．２３　ｐｐｍ（ｄ、　　ＩＨ）　
；　　４．０３ｐｐｍ（ｄ、　　　１ｌ−１）　　；　
　　３．７４　　ｐｐｍ（ｓ、　　３Ｈ）　　；０．８
５−　２．２１　　ｐｐｍ　　（ｍ　　、　　　１　７
　８　　）　　。
例２ ２５ｍ１のＴ　ＨＦ中の（−）−８−フェールメンチル
クロロアセテート（１，６８ｇ、５．４４ｍモル）およ
びＰ−アニスアルデヒド（０，６５７ｍ１，５．４４ｍ
モル）の混合物に、ミネラル油中の６０％水素化ナトリ
ウム（０，２３９ｇ。
５．９８ｍモル）を添加した。該混合物を入れたフラス
コを４０℃の湯浴に漬けた。３時間後に、更に７０ｍｇ
の水素化ナトリウムを添加した。８時間後（合計１．５
当量の水素化ナトリウムを添加）に、等容量の飽和塩化
アンモニウム水溶液をゆっくりと添加し、撹はんし、冷
却し、そして２０　ｍ　ｌの水を添加して、該反応を停
止した。各５０　ｍ　１部のノエチルエーテルを用いて
、該反応液を二度抽出した。抽出液を合わせて、硫酸ナ
トリウムにて乾燥しそして減圧下にて蒸発させて、油状
残存物を得た。
該残存物をトルエン（２５ｍ　ｌ　）に溶解し、そして
１当量の２−アミノヂオフェノールを用いて一夜還流処
理した。該溶剤を蒸発させ、そして残存物をエチルエー
テル（１００ｍ　ｌ　）に溶解し、ＩＭのＨＣＩ　（２
Ｘ５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍ　ｌ　
）　、水（２０ｍ　ｌ　）およびかん水（２０ｍ　ｌ　
）にて洗った。該有機物部分を、硫酸ナトリウムにて乾
燥し、蒸発させ、そして塩化メチレンを用いた７０〜２
３０メツシユのシリカゲルにてクロマトグラフ処理した
。このようにして、所望のジアステレオマーである（２
Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキソフェ
ニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸
（−）−８°−フェニルメンチルエステル（２，ＩＯｇ
、Ｐ−アニスアルデヒドからみて７３％の収率）を流出
した。塩化メチレン中の４％酢酸エチル液を用いて、望
ましくないノアステレオマ−（０，７０ｇ、Ｐ−アニス
アルデヒドからみて２４％の収率）を流出した。ジアス
テレオマー性の超過残存量は、所望の生成物対不望の生
成物の比が３；Ｉであることによって、５０％であると
評価された。（なお、本発明によって該生成物の比は、
約３：１以上、好ましくは約４：１以上が達成できる。
） 牡（室温での加水分解） 例２で合成した（２Ｓ、３Ｓ）−構造の生成物（２，１
７ｇ、４．０８ｍモル）に、ＫＯＨのメタノール溶液（
１３，５ｍｌ、１．５１モル）および２ｍｌの水を添加
した。Ｉ　Ｏｍ　ｌのメタノールを添加して該材料の溶
解度を増加させ、そして室温にて該混合物を撹はんした
。２日半後に、溶剤を蒸発させた。残存物を水（４０ｍ
ｌ）に溶解し、ＩＭのＨＣＩにてｐＨ７に調整し、そし
てトルエン（２Ｘ　５０　ｍ　ｌ　）にて洗った。該溶
液をＩＭのＨＣＩにてｐＨ３に調整し、クロロホルム（
３ｘ５０ｍｌ）にて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥し
、ろ過しそして蒸発させて、０．８８ｇ（６８％）の（
２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（アミノフェニルチオ）プロピオン酸を得た
。（なお、このようにして、所望の酸生成物は全反応収
率にて７３％×６８％＝４９．６％以上となる。） １１（チアゼピノンの合成） 例３にて合成した所望の（２Ｓ、３Ｓ）−構造の最終生
成物（０，８１ｇ）をＫＯＨ（０，８６ｇ、２ｍｌの水
中に１５．２ｍモル）にて処理し、そして充分ｍのメタ
ノールを添加して該混合物を均質化した。２時間後に反
応が約５０％程度に進行した。次いで撹はん下に一夜放
置した。２４時間後に、該溶液を濃縮し、水（２０ｍ　
ｌ　）を添加し、該混合物を塩化メチレン（２Ｘ３０ｍ
ｌ）にて抽出し、ＩＭのＨＣＩにてｐＨ２に酸性化し、
酢酸エチル（５ｘ　３０　ｍ　ｌ　）にて抽出し、硫酸
マグネシウム／硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過しそし
て蒸発させた。該生成物（０，３５ｇ、１゜１０ｍモル
）をキシレン（５ｍ　ｌ　）に溶解し、そして還流下に
一夜加熱した。
該混合物を冷却し、ヘキサン（２０ｍ　ｌ　）にて希釈
し、そして濾過した。得られた固形物の一部分を、塩化
メチレン／ヘキサンを用いて再結晶して、１８０ｍｇの
チアゼピノンを得た。
［ｘ］”＝＋ｚｏ度（Ｃ＝１．１．ＣＭ２Ｃｌ２）＋１
１１度（Ｃ＝０．３４．エタノール）：　融点（Ｍ、Ｐ
、）：２０５℃［井上他による特開昭５３−１８０３８
号に報告されたデータ：［ｃ＋ｔｌ”＝１２９度（Ｃ＝
０．６８６．エタノール）；Ｍ、Ｐ、：１９６〜１９８
℃；　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）：　８．０９ｐｐｍ　（
ＨＬ、ｂｒ　　ｓ）７．６９−６．７５ｐｐｍ（８Ｍ、
Ｍ）；５．０７ｐｐｍ（ＩＭ、ｄ）：４．４７ｐｐｍ（
ｄｄ、ＩＭ）；３．７５ｐｐｍ（ｄｄ、ＩＭ）：３．０
０ｐｐｍ（ｄ、ＩＭ）］これによって、本発明による２
−ヒドロキソ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（
２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸８゛−フェニル
メンチルエステルの構造名の正しいことが実証される。
なお、本発明は上記の具体例によって限定されるもので
はなく、本発明の開示に従って本発明の技術思想内の修
正および変形が可能である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）４−メトキシベンズアルデヒドをクロロ酢酸の（
    ＊）−８−フェニルメンチルエステルと接触させる第一
    工程、および第一工程の生成物を２−アミノチオフェノ
    ールと接触させて、（２＊、３＊）−２−ヒドロキシ−
    ３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェ
    ニルチオ）プロピオン酸の（＊）−８′−フェニルメン
    チルエステルを生成する第二工程、を含むことを特徴と
    する製法。 （２）（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
    トキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プ
    ロピオン酸（＊）−８′−フェニルメンチルエステルを
    生成する、請求項１の製法。 （３）該プロピオン酸エステルの収率が理論量の少なく
    も５０％である、請求項１または２の製法。 （４）該プロピオン酸エステルを冷温度で加水分解して
    、該エステルの少なくも６０％の収率にて相応する酸を
    生成する工程を更に含む、請求項１、２または３の製法
    。 （５）該プロピオン酸を環化し、Ｎ−アルキル化し、ア
    セチル化して、ジルチアゼムまたはその薬学的に許容さ
    れる塩を生成する工程を更に含む、請求項４の製法。 （６）該プロピオン酸エステルの収率が理論量の少なく
    も６０％である、請求項１または２の製法。 （７）該プロピオン酸エステルの収率が理論量の少なく
    も７３％である、請求項１または２の製法。 （８）（２＊、３＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
    トキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プ
    ロピオン酸（＊）−８′−フェニルメンチルエステルを
    理論量の少なくも５０％の収率量にて含有する、請求項
    １または２の製法の反応生成物。 （９）該（＊）構造がそれぞれ（２Ｓ、３Ｓ）および（
    −）である、請求項８の生成物。（１０）（２＊、３＊
    ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−
    ３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸（＊）−
    ８′−フェニルメンチルエステルを室温近辺にて加水分
    解して、相応する遊離の酸を理論量の少なくも６０％に
    て生成することを特徴とする製法。 （１１）下記の工程を含むことを特徴とする製法：（イ
    ）４−メトキシベンズアルデヒドをクロロ酢酸の（＊）
    −８−フェニルメンチルエステルと接触させる工程： （ロ）工程（イ）の生成物を２−アミノチオフェノール
    と接触させて、（２＊、３＊）−２−ヒドロキシ−３−
    （４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
    チオ）プロピオン酸の（＊）−８′−フェニルメンチル
    エステルを生成する工程；（ハ）該プロピオン酸エステ
    ルをアルカリ性加水分解剤にて加水分解する工程；およ
    び （ニ）工程（ハ）の生成物を酸と接触させて、（２＊、
    ３＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
    ）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸を生
    成する工程。 （１２）該プロピオン酸の一つのジアステレオマーが少
    なくも４９．６％の全収率にて生成する、請求項１１の
    製法。 （１３）該プロピオン酸エステルの所望のジアステレオ
    マー対不望のジアステレオマーの比が少なくも３：１で
    ある、請求項１１または１２の製法。 （１４）該プロピオン酸エステルの所望のジアステレオ
    マー対不望のジアステレオマーの比が少なくも４：１で
    ある、請求項１１または１２の製法。 （１５）該プロピオン酸の一つのジアステレオマーが（
    ２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
    ェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン
    酸である、請求項１１〜１４のいずれかの製法。 （１６）該プロピオン酸エステルの所望のジアステレオ
    マーが（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
    トキシフエニル）−３−（２−アミノフエニルチオ）プ
    ロピオン酸（−）−８′−フェニルメンチルエステルで
    あり、そして該プロピオン酸の一つのジアステレオマー
    が（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
    シフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピ
    オン酸である、請求項１１〜１４のいずれかの製法。 （１７）下記の工程を含むことを特徴とする（２Ｓ、３
    Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
    −３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸の製法
    ： （イ）約同モル量の４−メトキシベンズアルデヒドおよ
    び（−）−８−フェニルメンチルクロロアセテートをテ
    トラヒドロフラン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの
    存在にて反応させる工程；（ロ）工程（イ）のダルツエ
    ン反応生成物をトルエン中で２−アミノチオフェノール
    と反応させる工程； （ハ）得られた（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−
    （４−メトキシフエニル）−３−（２−アミノフェニル
    チオ）プロピオン酸（−）−８′−フェニルメンチルエ
    ステルを分離する工程；（ニ）該プロピオン酸エステル
    を室温近辺にて水酸化カリウムのメタノール系溶液にて
    加水分解する工程；そして （ホ）工程（ニ）の生成物を塩酸と接触して相応するプ
    ロピオン酸を生成する工程。 （１８）（２＊、３＊）−２−ヒドロキシ−３−（４−
    メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）
    プロピオン酸（＊）−８′−フェニルメンチルエステル
    。 （１９）該エステルの（＊）構造がそれぞれ（２Ｓ、３
    Ｓ）および（−）である、請求項１８の化合物。
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