KR100453996B1 - 효소적 방법에 의한 광학활성 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트 및 이의 에스테르 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 효소적 방법에 의한 광학활성 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트(Ethyl 3-hydroxy-3-phenylpropionate) 및 이의 에스테르 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 유기용매 및 비용매상에서 아실공여체(acyl donor)의 존재하에서 라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 리파제 효소로 에스테르 반응하여 광학활성 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트 및 이의 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 기존의 제조 방법에 비하여 용이하고, 리파제를 이용하여 반복사용이 가능하며, 비용이 저렴한 방법으로 광학활성 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트 및 이의 에스테르를 제조할 수 있다.

Description

효소적 방법에 의한 광학활성 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트 및 이의 에스테르 제조 방법{The method of making optically active ethyl 3-hydroxy-3-phenylpropionate and their esters by enzymatic method}
본 발명은 효소에 의한 광학활성 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트 및 이의 에스테르 제조 방법에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는 아실공여체(acyl donor) 존재하에서, 라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 리파제 효소를 이용하여 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트 및 (R)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 에스테르 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트는 (R)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트와 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트가 반반씩 존재하고 있으며, (R)- 및 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트는 우울증 치료제나 두통약으로 이용되고있는 (S)- 및 (R)-플루옥세틴(fluoxetine), 토목세틴(tomoxetine), 니속세틴(nisoxetine)등의 중간체로서 활용범위가 매우 넓다. 본 발명의 방법에 의해 제조되는 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트는기존의 키랄중간체로 사용되는 (S)-3-히드록시-3-페닐프로판니트릴(3-Hydroxy-3-phenylpropanenitrile)이나 (S)-3-클로로-1-페닐-1-프로파놀(3-chloro-1-phenyl-1-propanol) 등에 비해 다음 공정으로 넘어가는 과정이 용이하므로 훨씬 유용하게 사용될 것으로 판단된다. 이들 중간체를 만드는 공정은 여러 방법이 있는데 그 중 균주나 효소를 이용하는 기술은 다음과 같다.
Kumar등(Tetrahedron;Letters, 1991,32(16), 1901-1904)은 포도당 수용액상에서 베이커 이스트(Bakers' yeast)를 이용하여 에틸 벤조일아세테이트(Ethyl benzoyl acetate)로부터 환원반응에 의해 85 ee%를 갖는 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐 프로피오네이트를 합성하였다. 또한 1992년 Chenevert등(Tetrahedron, 1992,48(33), 6769-6776)은Geotrichum candidum균주를 이용하여 에틸 벤조일 아세테이트를 환원반응에 의해 64% 수율과 98 ee%를 갖는 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 합성하였다.
한편 리파제 효소를 이용한 방법은 다음과 같다.
Schneider등(Tetrahedron;Asymmetry, 1992,3(4), 525-528)은 세틴류(xetine)의 중간체가 되는 광학활성 3-클로로-1-페닐-1-프로파놀을 얻기 위해 3-클로로-1-페닐-1-프로파닐 클로로아세테이트(3-chloro-1-phenyl-1-propanylchloroacetate)를 리파제 SAM-2로 가수분해하여 (R)-3-클로로-1-페닐-1-프로파놀과 (S)-3-클로로-1-페닐-1-프로파닐 클로로아세테이트로 분리하였다. 이때 (R)-3-클로로-1-페닐-1-프로파놀은 50%의 전환율과 97.3 ee%를 나타내었다.
또한 Garcia등(Tetrahedron;Asymmetry, 1993,4(10), 2199-2210)은 라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 리파제 CAL을 이용하여 벤질아민을 첨가하여 아미노화(aminolysis) 하여 264시간 후에 11%의 전환율과 66 ee%의 (S)-형태의 아미드를 얻었다. 그러나 상기 반응은 시간이 너무 오래 걸리며 광학순도 또한 낮아서 실제 공정에 적용하기는 어렵다.
또한, Raju 등(Tetrahedron;Asymmetry, 1995,6(7),1519-1520)은 3-클로로-1-페닐-1-프로파놀을 유기용매상에서 아실공여체로서 비닐 초산을 첨가하여 리파제 PS에 의한 에스테르 반응을 하였다. 이때 유기용매로 헵탄을 사용하였을 경우, 반응 96시간 후 (S)-알콜은 52%의 전환율과 99 ee%를 나타내었고, (R)-에스테르는 49%의 전환율과 92.4 ee%를 나타내었다.
Kamal등(Tetrahedron;Asymmetry, 2002,13, 2039-2051)은 스티렌 옥사이드로부터 라세믹 3-히드록시-3-페닐프로판니트릴을 합성한 후 여기에 아실공여체로 초산비닐을 첨가하고, 리파제를 이용하여 (S)-3-히드록시-3-페닐프로판니트릴과 (R)-3-아세톡시-3-페닐프로판니트릴로 분리하였다. 이 때 리파제 PS-C로 에스테르 반응하였을 때, 13시간 후 (S)-3-히드록시-3-페닐프로판니트릴의 수율은 46%이었고, 광학순도는 99 ee% 이었다.
전술한 바와 같이 중간체로 사용되는 몇가지 화합물 즉, 3-클로로-1-페닐-1-프로파놀 또는 3-히드록시-3-페닐프로판니트릴 등은 리파제에 의한 에스테르 반응을 통하여 제조하는 공정이 개발되거나 진행중이고, 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 경우에는 베이커 이스트를 이용하여 에틸 벤조일아세테이트로부터 환원반응에 의하여 얻고 있다. 이에 본 발명자들은 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 리파제로 에스테르 반응을 하였다는 보고가 없다는 점과, 상업적으로 가능한 에틸 벤조일아세테이트에서 환원반응에 의해 제조되거나, 위에서 언급한 중간체에서 다양한 경로로 합성이 가능한 화합물임에 착안하여 리파제 효소를 써서 광학활성 중간체를 합성하고자 하였다. 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트에 아실공여체를 첨가하고 리파제를 이용하여 에스테르 반응하여 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트와 (R)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 에스테르를 제조하는 방법을 개발하였으며, 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 아실공여체 존재하에서, 리파제 효소를 이용하여 라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트로부터 광학활성의 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트 및 (R)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 에스테르 유도체를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명시 제조방법은 유기용매상에서 아실공여체 존재하에서, 또는 별도의 유기용매 없이 아실공여체만 존재하는 조건에서 액상의 라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 리파제 효소로 에스테르화 반응시키는 것으로 이루어진다.
이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다. 전술한 바와 같이, 라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트로부터 리파제 효소를 이용하여 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트가 과량으로 존재하는 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 분리하고, (R)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 에스테르 유도체가 과량으로 존재하는 에스테르를 합성하는 공정에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 리파제는 분말의 형태로 제공되는 효소 또는 고정화된 리파제 등이 있다. 특히 상기 리파제는 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나 필요에 따라서는 제조하여 사용할 수 있다. 상업적으로 판매되는 리파제로는 예를 들어 노보(Novo)사의 노보자임 435(CAL), 아마노(Amano)사의 리파제 PS, PS-C, PS-D 또는 시그마(Sigma)사의 CRL(Candida rugosalipase)등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용가능한 유기용매는 이소프로필에테르(isopropylether), t-부틸메틸에테르(t-butylmethylether), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 메틸렌클로라이드(methylenechloride) 등이 있으며, 아실공여체(acyl donor)로는 용매로도 이용되는 초산비닐(vinyl acetate), 프로피온산비닐(vinyl propionate), 초산이소프로페닐(isopropenylacetate), 무수초산(acetic anhydride), 무수부틸산(butyric anhydride) 등이 있다.
한편, 라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트와 광학활성 (R)- 및 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트는 기체크로마토그래피(Donam 사, 모델 DS 6200)를 이용하여 분석하였으며, 이때 반응 후 별도의 전처리 없이 반응 용매를 채취하여 그대로 분석하였다.
라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트는 비극성 칼럼인 BP-1칼럼(SGE사, 30m×0.53mm)을 70℃에서 5분간 가열 후 220℃까지 분당 10℃씩 올려주었고, 220℃에서 15분을 유지하였다. 담체(carrier gas)로는 헬륨 기체를 분당 2ml의 속도로 흘리고 230℃에서 FID(flame ionization detector)를 사용하여 검출하였다. 이때 라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트는 25.56분에서 검출되었고, 에틸 3-O-아세틸-3-페닐프로피오네이트(Ethyl 3-O-acetyl-3-phenylpropionate)는 23.8분, 에틸 3-O-프로피오닐-3-페닐프로피오네이트(Ethyl 3-O-propionyl-3-phenylpropionate)는 24.6분, 에틸 3-O-부타노일-3-페닐프로피오네이트(Ethyl 3-O-butanoyl-3-phenylpropionate)는 25.8분에서 각각 검출되었다.
광학활성 (R)- 및 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트는 모세관(capillary) 칼럼인 G-TA(Astec 사, 30m×0.32mm)가 장착된 기체크로마토그래피를 이용하여 정량하였다. (R)- 및 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 분석조건은 칼럼을 120℃에서 30분간 가열 후 170℃까지 분당 50℃씩 올려 주었고, 170℃에서 15분을 유지하였다. 담체로는 헬륨기체를 사용하였으며 칼럼 헤드 압력을 4psi로 유지하면서 170℃에서 FID를 사용하여 검출하였다. (R)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트는 37.3분, (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트는 37.5분에서 각각 검출되었다. 또한 (R)-에틸 3-O-아세틸-3-페닐프로피오네이트는 37.88분, (S)-에틸 3-O-아세틸-3-페닐프로피오네이트는 38.12분, (R)-에틸 3-O-프로피오닐-3-페닐프로피오네이트는 41.34분, (S)-에틸 3-O-프로피오닐-3-페닐프로피오네이트는 41.65분에서 검출되었고, (R)-에틸 3-O-부타노일-3-페닐프로피오네이트는 46.46분, (R)-에틸 3-O-부타노일-3-페닐프로피오네이트는 46.97분에서 각각 검출되었다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
초산 비닐 4%(v/v)를 포함하고 있는 t-부틸메틸에테르 5ml가 들어있는 바이알(vial)에 액상의 라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트 1%(v/v)를 넣고 섞은 다음, 리파제 PS-C(아마노사)를 약 4%(w/v)를 넣고, 45℃, 150rpm에서 반응을 수행하였다.
약 20시간 후에 상등액을 채취하여 전처리 과정없이 상기의 분석 방법에 따라 분석하였다. 이때 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 전환율은 55.6%, (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 광학순도는 100 ee% 이었고, (R)-에틸 3-O-아세틸-3-페닐프로피오네이트의 광학순도는 97.8 ee%이었다.
실시예 2-5
실시예 1에서 사용된 초산비닐 대신 하기 표1에 명시한 아실공여체를 사용하여 반응을 수행하였다. 반응전환율 및 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트와 (R)-에틸 3-O-아실-3-페닐프로피오네이트의 광학순도는 다음과 같다.
표1
실시예 리파제종류 아실공여체 반응시간(시간) 전환율(%) 알콜 광학순도(ee%) 에스테르광학순도(ee%)
2 PS-C 프로피온산비닐 20 58.9 100 90.0
3 PS-C 초산이소프로페닐 20 64.3 100 66.2
4 PS-C 무수초산 20 46.7 91.5 80.7
5 PS-C 무수부틸산 20 50.9 100 100
실시예 6-9
실시예 1에서 리파제 PS-C대신 하기 표2에 명시한 리파제를 사용하여 반응을 수행하였다. 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 반응전환율 및 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트와 (R)-에틸 3-O-아세틸-3-페닐프로피오네이트의 광학순도는 다음과 같다.
표2
실시예 리파제 종류 반응시간(시간) 전환율(%) 알콜 광학순도 (ee%) 에스테르 광학순도(ee%)
6 CRL 188 41.5 20.3 32.8
7 CAL 42 54.1 100 98.5
8 PS 160 50.4 83.6 100
9 PS-D 20 50.9 100 100
실시예 10
실시예 8에서 아실공여체로서 초산비닐 대신 프로피온산비닐을 사용하였고, 유기용매 t-부틸메틸에테르 대신 이소프로필에테르를 사용하여 160시간 동안 반응을 하였다. 이때 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 전환율은 52.1%, (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 광학순도는 99.9 ee% 이었고,(R)-에틸 3-O-프로피오닐-3-페닐프로피오네이트의 광학순도는 98.7 ee%이었다.
실시예 11-12
실시예 1에서 유기용매로 사용된 t-부틸메틸에테르 대신 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 메틸렌클로라이드(MC) 등을 사용하여 반응을 수행하였다. 이때 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 반응전환율 및 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트와 (R)-에틸 3-O-아세틸-3-페닐프로피오네이트의 광학순도는 다음과 같다.
표3
실시예 유기용매 반응시간(시간) 전환율(%) 알콜 광학순도 (ee%) 에스테르 광학순도(ee%)
11 THF 135 61.3 100 81.3
12 MC 135 62.1 100 86.6
실시예 13-14
실시예 1에서 유기용매로 사용된 t-부틸메틸에테르를 사용하지 않고 아실공여체로서 사용되는 초산비닐 또는 프로피온산비닐만을 넣고 반응을 수행하였다. 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 반응 전환율 및 (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트와 (R)-에틸 3-O-아실-3-페닐프로피오네이트의 광학순도는 다음과 같다.
표4
실시예 아실공여체 반응시간(시간) 전환율(%) 알콜 광학순도 (ee%) 에스테르 광학순도(ee%)
13 초산비닐 20 50.2 96.1 93.5
14 프로피온산비닐 20 55.1 96.3 95.4
상기 실시예 1-14 에서 알수 있는 바와 같이, (S)-에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트 또는 (R)-에틸 3-O-아실-3-페닐프로피오네이트를 합성함에 있어서, 적절한 리파제 효소와 아실공여체를 선택하면 광학순도가 높은 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명의 방법은 효소를 이용한다는 점에서 환경친화적이고, 반복사용이 가능하여 제조 공정에서 비용을 줄일 수 있다는 장점이 있다.

Claims (4)

  1. 유기용매상에서 아실공여체 존재하에서 라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 리파제 효소로 에스테르 반응시키는 것을 특징으로 하는 광학활성의 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트 및 이의 에스테르 제조방법
  2. 유기용매 없이 아실공여체 존재하에서 리파제 효소를 이용해 라세믹 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 에스테르 반응시키는 것을 특징으로 하는 광학활성의 에틸 3-히드록시-3-페닐프로피오네이트 및 이의 에스테르 제조방법
  3. 제 1, 2항에 있어서 아실공여체로는 비닐에스테르 화합물, 초산이소프로페닐, 무수산 화합물임을 특징으로 하는 방법
  4. 제 1항에 있어서 상기 유기용매는 이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 메틸렌클로라이드임을 특징으로 하는 방법
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