JP7280859B2 - 二重特異性抗vegf/抗ang-2抗体及び眼血管疾患の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
血管形成は、固形腫瘍、眼内新生血管症候群(例えば増殖性網膜症又は加齢性黄斑変性症(AMD)、関節リウマチ、及び乾癬など)を含む種々の障害の病因に関与する(Folkman, J., et al., J. Biol.Chem.267 (1992) 10931-10934; Klagsbrun, M., et al., Annu.Rev.Physiol.53 (1991) 217-239; and Garner, A., Vascular diseases, in: Pathobiology of ocular disease, A dynamic approach, Garner, A., and Klintworth, G. K. (eds.), 2nd edition, Marcel Dekker, New York (1994), pp.1625-1710)。
本発明の一局面は、抗体の粘度の低下のための方法であって、ここで、抗体は、ヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラス(ヒト起源から由来する)の定常重鎖領域を含み、ここで、方法は、変異I253A、H310A、及びH435A(KabatのEUインデックスに従ったナンバリング)を伴う、ヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスの抗体定常重鎖領域の改変を含む。
i)VEGFに特異的に結合する前記の第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域、ならびに、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号6のCDR1L領域を含み;及び
ii)ANG-2に特異的に結合する前記の第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号9のCDR3H領域、配列番号10のCDR2H領域、及び配列番号11のCDR1H領域、ならびに、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号12のCDR3L領域、配列番号13のCDR2L領域、及び配列番号14のCDR1L領域を含み、及び、ここで
iii)二重特異性抗体が、変異I253A、H310A、及びH435A(KabatのEUインデックスに従ったナンバリング)を含む、ヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラス(ヒト起源から由来する)の定常重鎖領域を含む。
ここで
i)VEGFに特異的に結合する前記の第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域、ならびに、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号6のCDR1L領域を含み;及び
ii)ANG-2に特異的に結合する前記の第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号9のCDR3H領域、配列番号10のCDR2H領域、及び配列番号11のCDR1H領域、ならびに、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号12のCDR3L領域、配列番号13のCDR2L領域、及び配列番号14のCDR1L領域を含み、及び、ここで
iii)二重特異性抗体が、変異I253A、H310A、及びH435A(KabatのEUインデックスに従ったナンバリング)を含む、ヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラス(ヒト起源から由来する)の定常重鎖領域を含む。
ここで
i)VEGFに特異的に結合する前記の第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域、ならびに、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号6のCDR1L領域を含み;及び
ii)ANG-2に特異的に結合する前記の第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号9のCDR3H領域、配列番号10のCDR2H領域、及び配列番号11のCDR1H領域、ならびに、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号12のCDR3L領域、配列番号13のCDR2L領域、及び配列番号14のCDR1L領域を含み、及び、ここで
iii)二重特異性抗体が、変異I253A、H310A、及びH435A(KabatのEUインデックスに従ったナンバリング)を含む、ヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラス(ヒト起源から由来する)の定常重鎖領域を含む。
i)VEGFに特異的に結合する前記の第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして、配列番号7のアミノ酸配列を、及び、軽鎖可変ドメインVLとして、配列番号8のアミノ酸配列を含み、ならびに
ii)ANG-2に特異的に結合する前記の第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして、配列番号15のアミノ酸配列を、及び、軽鎖可変ドメインVLとして、配列番号16のアミノ酸配列を含む。
a)宿主細胞を、前記抗体をコードする核酸分子を含むベクターを用いて形質転換すること;
b)宿主細胞を、前記抗体分子の合成を許す条件下で培養すること;及び
c)前記抗体分子を、前記培養から回収すること。
本発明の一実施態様において、本発明に従った二重特異性抗体は二価である。
a)VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖及び軽鎖;
b)ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の改変重鎖及び改変軽鎖、ここで、定常ドメインCL及びCH1が、互いにより交換される。
a)第1の完全長抗体の重鎖として、配列番号25のアミノ酸配列、及び、第1の完全長抗体の軽鎖として、配列番号27のアミノ酸配列、ならびに
b)第2の完全長抗体の改変重鎖として、配列番号26のアミノ酸配列、及び、第2の完全長抗体の改変軽鎖として、配列番号28のアミノ酸配列。
a)第1の完全長抗体の重鎖として、配列番号21のアミノ酸配列、及び、第1の完全長抗体の軽鎖として、配列番号23のアミノ酸配列、ならびに
b)第2の完全長抗体の改変重鎖として、配列番号22のアミノ酸配列、及び、第2の完全長抗体の改変軽鎖として、配列番号24のアミノ酸配列。
a)第1の完全長抗体の重鎖として、配列番号29のアミノ酸配列、及び、第1の完全長抗体の軽鎖として、配列番号31のアミノ酸配列、ならびに
b)第2の完全長抗体の改変重鎖として、配列番号30のアミノ酸配列、及び、第2の完全長抗体の改変軽鎖として、配列番号32のアミノ酸配列。
a)VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖及び軽鎖;
b)ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の重鎖及び軽鎖、ここで、重鎖のN末端が、軽鎖のC末端に、ペプチドリンカーを介して接続される。
a)第1の完全長抗体の重鎖として、配列番号33のアミノ酸配列、及び、第1の完全長抗体の軽鎖として、配列番号35のアミノ酸配列、ならびに
b)ペプチドリンカーを介して、第2の完全長抗体の軽鎖に接続された第2の完全長抗体の重鎖として、配列番号34のアミノ酸配列。
a)第1の完全長抗体の重鎖として、配列番号36のアミノ酸配列、及び、第1の完全長抗体の軽鎖として、配列番号38のアミノ酸配列、ならびに
b)ペプチドリンカーを介して、第2の完全長抗体の軽鎖に接続された第2の完全長抗体の重鎖として、配列番号37のアミノ酸配列。
a)1つの重鎖のCH3ドメインを変え、
二重特異性抗体内の他の重鎖のCH3ドメインの本来の界面に会合する、1つの重鎖のCH3ドメインの本来の界面内で、
アミノ酸残基が、より大きな側鎖容積を有するアミノ酸残基を用いて交換され、それにより、他の重鎖のCH3ドメインの界面内の空洞中に配置可能である1つの重鎖のCH3ドメインの界面内に***を生成するようにし、
及び
b)他の重鎖のCH3ドメインを変え、
二重特異性抗体内の第1のCH3ドメインの本来の界面に会合する、第2のCH3ドメインの本来の界面内で、
アミノ酸残基が、より小さな側鎖容積を有するアミノ酸残基を用いて交換され、それにより、第1のCH3ドメインの界面内の***が配置可能である、第2のCH3ドメインの界面内に空洞を生成するようにする。
a)の完全長抗体の重鎖のCH3ドメイン及びb)の完全長抗体の重鎖のCH3ドメインが、各々、抗体CH3ドメインの間の本来の界面において変化を含む界面で会合し、
ここで、i)1つの重鎖のCH3ドメインにおいて、
アミノ酸残基が、より大きな側鎖容積を有するアミノ酸残基を用いて交換され、それにより、他の重鎖のCH3ドメインの界面内の空洞中に配置可能である1つの重鎖のCH3ドメインの界面内に***を生成し、
及び、ここで
ii)他の重鎖のCH3ドメインにおいて、
アミノ酸残基が、より小さな側鎖容積を有するアミノ酸残基を用いて交換され、それにより、第1のCH3ドメインの界面内の***が配置可能である、第2のCH3ドメインの界面内に空洞を生成する。
- iii)の下に記載する変異を伴わない、対応する二重特異性抗体と比較し、より低い血清中濃度を示し(マウスにおける硝子体内適用後96時間、それらは、マウスFcRn欠損であるが、しかし、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックである);
- iii)の下に記載する変異を伴わない、対応する二重特異性抗体と比較し、全右眼ライセートにおける同様の(倍数0.8~1.2)濃度(マウスにおいて、それらは、マウスFcRn欠損であるが、しかし、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックであり、右眼における硝子体内適用後96時間)。
i)前記の第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)として、配列番号7、及び、軽鎖可変ドメイン(VL)として、配列番号8を含み;及び
ii)前記の第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)として、配列番号15、及び、軽鎖可変ドメイン(VL)として、配列番号16を含み;及び
iii)二重特異性抗体が、変異I253A、H310A、及びH435A(KabatのEUインデックスに従ったナンバリング)を含む、IgG1又はIgG4サブクラス(ヒト起源から由来する)の定常重鎖領域を含み、
及び、以下の特性(実施例6において記載される通りのアッセイにおいて決定される)の1つ又は複数を有する:
- iii)の下に記載する変異を伴わない、対応する二重特異性抗体と比較し、より低い血清中濃度を示し(マウスにおける硝子体内適用後96時間、それらは、マウスFcRn欠損であるが、しかし、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックである);
- iii)の下に記載する変異を伴わない、対応する二重特異性抗体と比較し、全右眼ライセートにおける同様の(倍数0.8~1.2)濃度を示す(マウスにおいて、それらは、マウスFcRn欠損であるが、しかし、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックであり、右眼における硝子体内適用後96時間)。
i)前記の第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)として、1、2、又は3つのアミノ酸置換を伴う配列番号7、及び軽鎖可変ドメイン(VL)として、1、2、又は3つのアミノ酸置換を伴う配列番号8を含み;及び
ii)前記の第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)として、1、2、又は3つのアミノ酸置換を伴う配列番号7、及び軽鎖可変ドメイン(VL)として、1、2、又は3つのアミノ酸置換を伴う配列番号を含み;及び
iii)二重特異性抗体が、変異I253A、H310A、及びH435A(KabatのEUインデックスに従ったナンバリング)を含むIgG1又はIgG4サブクラス(ヒト起源から由来する)の定常重鎖領域を含み、
及び、以下の特性(実施例6において記載される通りのアッセイにおいて決定される)の1つ又は複数を有する:
- iii)の下に記載する変異を伴わない、対応する二重特異性抗体と比較し、より低い血清中濃度を示し(マウスにおける硝子体内適用後96時間、それらは、マウスFcRn欠損であるが、しかし、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックである);
- iii)の下に記載する変異を伴わない、対応する二重特異性抗体と比較し、全右眼ライセートにおける同様の(倍数0.8~1.2)濃度を示す(マウスにおいて、それらは、マウスFcRn欠損であるが、しかし、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックであり、右眼における硝子体内適用後96時間)。
a)宿主細胞を、前記抗体をコードする核酸分子を含むベクターを用いて形質転換すること;
b)宿主細胞を、前記抗体分子の合成を許す条件下で培養すること;及び
c)前記抗体分子を、前記培養から回収すること。
1.ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位及びヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位を含む二重特異性抗体であって、
ここで
i)VEGFに特異的に結合する前記の第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域、ならびに、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号6のCDR1L領域を含み;及び
ii)ANG-2に特異的に結合する前記の第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号9のCDR3H領域、配列番号10のCDR2H領域、及び配列番号11のCDR1H領域、ならびに、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号12のCDR3L領域、配列番号13のCDR2L領域、及び配列番号14のCDR1L領域を含み、及び、ここで
iii)二重特異性抗体が、変異I253A、H310A、及びH435A(KabatのEUインデックスに従ったナンバリング)を含む、ヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラス(ヒト起源から由来する)の定常重鎖領域を含む。
i)VEGFに特異的に結合する前記の第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして、配列番号7のアミノ酸配列を、及び、軽鎖可変ドメインVLとして、配列番号8のアミノ酸配列を含み、ならびに
ii)ANG-2に特異的に結合する前記の第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして、配列番号15のアミノ酸配列を、及び、軽鎖可変ドメインVLとして、配列番号16のアミノ酸配列を含む。
a)宿主細胞を、前記抗体をコードする核酸分子を含むベクターを用いて形質転換すること;
b)宿主細胞を、前記抗体分子の合成を許す条件下で培養すること;及び
c)前記抗体分子を、前記培養から回収すること。
材料及び方法
ヒト免疫グロブリンの軽鎖及び重鎖のヌクレオチド配列に関する一般的な情報が、以下において与えられる:Kabat, E. A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)。抗体鎖のアミノ酸に、EUナンバリングに従って番号を付けて指す(Edelman, G. M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63 (1969) 78-85; Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, (1991))。
標準的方法を使用し、Sambrook, J., et al., Molecular cloning: A laboratory manual;Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989に記載される通りに操作した。分子生物学的試薬を、製造業者の指示に従って使用した。
所望の遺伝子セグメントは、Geneart(レーゲンスブルク、ドイツ)での所与の仕様に従って順序付けた。
DNA配列は、MediGenomix GmbH(マルティンスリート、ドイツ)又はSequiserve GmbH(ファーターシュテッテン、ドイツ)で実施した二本鎖配列決定により決定した。
GCGの(Genetics Computer Group, Madison, Wisconsin)ソフトウェアパッケージバージョン10.2及びInfomaxのVector NT1 Advance suite version 8.0を、配列の作成、マッピング、分析、注釈、及び図示のために使用した。
記載する抗体の発現のために、CMV-イントロンAプロモーターを伴う又は伴わないcDNA組織化又はCMVプロモーターを伴うゲノム組織化のいずれかに基づく一過性発現(例、HEK293-Fにおける)細胞のための発現プラスミドの変異体を適用した。
- 大腸菌においてこのプラスミドの複製を許す複製の起点、
- 大腸菌においてアンピシリン耐性を付与するβラクタマーゼ遺伝子、及び
- 真核細胞における選択可能なマーカーとしての、ハツカネズミからのジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子、
- 抗体遺伝子の転写単位は、以下のエレメントで構成された:
- 5’末端での固有の制限部位、
- ヒトサイトメガロウイルスからの前初期エンハンサー及びプロモーター、
- cDNA組織化の場合において、イントロンA配列が続く、
- ヒト抗体遺伝子の5’非翻訳領域、
- 免疫グロブリン重鎖シグナル配列、
- 免疫グロブリンエクソン-イントロン組織化を伴うcDNAとしての又はゲノム組織化としてのヒト抗体鎖(野生型又はドメイン交換を伴う)、
- ポリアデニル化シグナル配列を伴う3’非翻訳領域、及び
- 3’末端での固有の制限部位。
標準的な細胞培養技術を、Current Protocols in Cell Biology (2000), Bonifacino, J.S., Dasso, M., Harford, J.B., Lippincott-Schwartz, J. and Yamada, K.M. (eds.), John Wiley & Sons, Inc.において記載される通りに使用した。
タンパク質の発現及び精製
HEK293-Fシステムにおける一過性トランスフェクション
二重特異性抗体を、それぞれのプラスミド(例、重鎖及び改変重鎖、ならびに対応する軽鎖及び改変軽鎖をコードする)を用いた一過性トランスフェクションにより、HEK293-Fシステム(Invitrogen)を製造者の指示に従って使用して精製した。簡単には、振盪フラスコ中又は撹拌発酵槽中のいずれかで、無血清FreeStyle(商標)293発現培地(Invitrogen)中で、懸濁液中で成長するHEK293-F細胞(Invitrogen社)を、4つの発現プラスミド及び293フェクチン(商標)又はフェクチン(Invitrogen)の混合物を用いてトランスフェクトした。2L振盪フラスコ(Corning)について、HEK293-F細胞を、600ml中の1.0E*6個細胞/mLの密度で播種し、120rpm、8%CO2でインキュベートした。翌日、細胞を、A)重鎖又は改変重鎖、及び等モル比での対応する軽鎖をそれぞれコードする600μgの全プラスミドDNA(1μg/mL)を伴う20mlのOpti-MEM(Invitrogen)ならびにB)20mlのOpti-MEM + 1.2mLの293フェクチン又はフェクチン(2μl/mL)の約42mL混合物を用いて、約1.5E*6個細胞/mLの細胞密度でトランスフェクトした。グルコース消費量に従い、グルコース溶液を、発酵の過程の間に加えた。分泌された抗体を含む上清を、5-10日後に採取し、抗体を上清から直接的に精製した、又は上清を凍結及び保存した。
二重特異性抗体を、細胞培養上清から、MabSelectSure-Sepharose(商標)(non_AAA変異体用)(GE Healthcare、スウェーデン)又はkappaSelect-Agarose(AAA変異体用)(GE Healthcare、スウェーデン)を使用した親和性クロマトグラフィー、ブチルセファロース(GE Healthcare、スウェーデン)を使用した疎水性相互作用クロマトグラフィー、及びSuperdex 200サイズ排除(GE Healthcare、スウェーデン)クロマトグラフィーにより精製した。
分析&現像性
小規模DLSベース粘度測定
粘度測定は、本質的に、(He, F. et al., Analytical Biochemistry 399 (2009) 141-3)において記載される通りに実施した。簡単には、サンプルを、ポリスチレンラテックスビーズ(300nm直径)及びポリソルベート20(0.02%v/v)を加える前に、200mMコハク酸アルギニン、pH5.5中の種々のタンパク質濃度に濃縮する。サンプルを、0.4μmフィルタープレートを通した遠心分離により、光学的384ウェルプレート中に移し、パラフィンオイルを用いて覆った。ラテックスビーズの見かけ上の直径を、25℃での動的光散乱により決定する。溶液の粘度を、η=η0(rh/rh、0)(η:粘度;η0:水の粘度;rh:ラテックスビーズの見掛け上の流体力学的半径;rh、0:水中でのラテックスビーズの流体力学半径)として算出することができる。
サンプルは、20mMヒスチジン/塩化ヒスチジン、140mM NaCl、pH6.0中で、濃度1mg/mLで調製し、0.4μmフィルタープレートを通した遠心分離により光学的384ウェルプレートに移し、パラフィンオイルを用いて覆った。流体力学半径を、動的光散乱により繰り返し測定し、サンプルを、0.05℃/分の速度で、25℃から80℃まで加熱する。凝集開始温度は、流体力学的半径が増加し始める温度として定義する。結果を図3に示す。図3において、Fc部分におけるAAA変異を伴わないVEGFang2-0015対AAA変異を伴うVEGFang2-0016の凝集を示す。VEGFang2-0016は、61℃の凝集開始温度を示したのに対し、AAA変異を伴わないVEGFang2-0015は、60℃の開始温度を示した。
サンプルを、20mMヒスチジン/塩化ヒスチジン、140mM NaCl、pH6.0中に、1mg/mLの濃度で調製し、0.4μmフィルタープレートを通した遠心分離により光学的384ウェルプレートに移し、パラフィンオイルを用いて覆った。流体力学半径を、動的光散乱により繰り返し測定し、サンプルを、145時間まで50℃の一定温度で保つ。この実験において、上昇温度での天然、アンフォールドタンパク質の凝集傾向は、経時的に、平均粒径の増加に導きうる。このDLSベースの方法は、凝集物について非常に鋭敏である。なぜなら、これらは、過剰比例的に散乱光強度に寄与するためである。50℃(凝集開始温度に近い温度、上を参照のこと)で145時間後でさえ、わずか0.5nm未満の平均粒径の増加が、VEGFang2-0015及びVEGFang2-0016の両方について見出された。
サンプルを、200mMアルギニンコハク酸、pH5.5中で、100mg/mLの最終濃度まで濃縮し、滅菌濾過し、静止状態で7日間にわたり40℃で保存した。保存前後、高及び低分子量種(それぞれHMW及びLMW)の含量を、サイズ排除クロマトグラフィーにより決定する。保存したサンプルと調製直後に測定したサンプルとの間のHMW及びLMW含量における差を、それぞれ「HMW増加」及び「LMW増加」として報告する。結果を表4及び図4において示し、それらは、VEGFang2-0015(AAA変異を伴わない)が、VEGF Ang2-0016(AAA変異を伴う)と比較し、主ピークのより高い低下及びより高いHMW増加を示すことを示している。驚くべきことに、VEGF Ang2-0016(AAA変異を伴う)は、VEGFang2-0015(AAA変異を伴わない)と比較し、より低い凝集傾向を示した。
VEGF、Ang2、FcgammaR、及びFcRnへの結合
種交差反応性の評価を含む、動力学的親和性VEGFアイソフォーム
捕捉システム(10μg/mlヤギ抗ヒトF(ab)’2;オーダーコード:28958325;GE Healthcare Bio-Sciences AB、スウェーデン)の約12000共鳴単位(RU)を、GE Healthcareにより供給されたアミンカップリングキットを使用することにより、pH5.0で、CM5チップ(GE Healthcare BR-1005-30)上に共役させた。サンプル及びシステム緩衝液は、PBS-T(0.05% Tween20を含む10mMリン酸緩衝生理食塩水)pH7.4であった。フローセルを25℃に設定し、サンプルブロックを12℃に設定し、泳動緩衝液を用いて2回刺激した。二重特異性抗体を、5μl/分の流量で30秒間にわたり、50nM溶液を注射することにより捕捉した。会合を、1:3希釈液中で300nMを用いて開始し、30μl/分の流量で300秒間にわたる、溶液中の種々の濃度におけるヒトhVEGF121、マウスmVEGF120、又はラットrVEGF164の注射により測定した。解離相を、1200秒間までモニターし、サンプル溶液から泳動緩衝液への切り替えにより誘発した。表面を、30μl/分の流速でグリシンpH2.1溶液を用いた60秒間の洗浄により再生した。バルク屈折率の差を、ヤギ抗ヒトF(ab’)表面から得られた応答を減算することにより補正した。ブランク注射も減算する(=二重参照)。見掛けのKD及び他の動力学的パラメータの算出のために、ラングミュア1:1モデルを使用した。結果を表5において示す。
溶液親和性では、平衡混合物中の遊離の相互作用パートナーの濃度を決定することにより、相互作用の親和性を測定する。溶液の親和性アッセイは、<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体の混合を含み、種々の濃度のでのリガンド(=Ang2)を用いて、一定の濃度に保った。抗体の最大の可能な共鳴単位(例、17000共鳴単位(RU))を、GE Healthcareにより供給されたアミンカップリングキットを使用し、pH5.0で、CM5チップ(GE Healthcare BR-1005-30)表面上に固定化した。サンプル及びシステム緩衝液は、HBS-P pH7.4であった。フローセルを25℃に、サンプルブロックを12℃に設定し、泳動緩衝液を用いて2回刺激した。検量線を生成するために、増加濃度のAng2を、固定化VEGF-ANG-2>二重特異性抗体を含むBIAcoreフローセル中に注射した。結合したAng2の量を、共鳴単位(RU)として決定し、濃度に対してプロットした。各々のリガンドの溶液(VEGF-ANG-2>二重特異性抗体についての0から200nMまでの11の濃度)を、10nMのAng2を用いてインキュベートし、室温で平衡に達することを許した。遊離のAng2を、公知の量のAng2を用いて溶液の応答を測定する前後に生成した検量線から決定した。4パラメータ適合を、遊離Ang2濃度をy軸として及び阻害のための抗体の使用濃度をx軸として使用したモデル201を使用し、XLfit4(IDBS Software)を用いて設定した。親和性は、この曲線の変曲点を決定することにより算出した。表面を、30μl/分の流速で0.85% H3PO4溶液を用いた1回の30秒間の洗浄により再生した。バルク屈折率の差を、得られた応答を、ブランク共役表面から減算することにより補正した。結果を表6に示す。
FcRn測定のために、定常状態の親和性を使用し、互いに対する二重特異性抗体を比較した。ヒトFcRnを、共役緩衝液(10μg/ml、酢酸Na pH5.0)中に希釈し、200RUの最終応答へのBIAコアウィザードを使用し、標的固定化手順により、C1-Chip(GE Healthcare BR-1005-35)上に固定化した。フローセルを25℃に、サンプルブロックを12℃に設定し、泳動緩衝液を用いて2回刺激した。サンプル及びシステム緩衝液は、PBS-T(0.05% Tween20を含む10mMリン酸緩衝生理食塩水)pH6.0であった。各々の抗体について異なるIgG濃度を評価するために、濃度62.5nM、125nM及び250nM、500nMを調製した。流速を30μl/分に設定し、異なるサンプルを、チップ表面上に連続的に注射し、180秒の会合時間を選んだ。表面を、30μl/分の流速で60秒間にわたり注射されたPBS-T pH8により再生した。バルク屈折率の差を、得られた応答を、ブランク表面から減算することにより補正した。緩衝液注射も減算する(=二重参照)。定常状態の親和性を算出するために、Bia評価ソフトウェアからの方法を使用した。簡単には、RU値(RU max)を、分析された濃度に対してプロットし、用量反応曲線をもたらした。2パラメトリック適合に基づき、上部漸近線を算出し、半最大RU値、故に、親和性の決定を許す。結果を図5及び表7において示す。同様に、カニクイザル、マウス、及びウサギFcRnへの親和性を決定することができる。
FcgammaRIIIa測定のために、直接的な結合アッセイを使用した。捕捉システム(1μg/ml Penta-His;Quiagen)の約3000共鳴単位(RU)を、GE Healthcareにより供給されたアミンカップリングキットを使用することにより、pH5.0で、CM5チップ(GE Healthcare BR-1005-30)上に共役させた。サンプル及びシステム緩衝液は、HBS-P+pH7.4であった。フローセルを25℃に、サンプルブロックを12℃に設定し、泳動緩衝液を用いて2回刺激した。FcgammaRIIIa-His-受容体を、5μl/分の流量で60秒間にわたり、100nM溶液を注射することにより捕捉した。結合を、100nMの二重特異性抗体又は単一特異性コントロール抗体(IgG1サブクラスについての抗Dig及びIgG4サブクラス抗体)の180秒にわたる30μl/の流量での注射により測定した。表面を、30μl/分の流速でグリシンpH2.1溶液を用いた120秒間の洗浄により再生した。FcgammaRIIIa結合は、ラングミュア1:1モデルと異なるため、結合/無結合だけを、アッセイを用いて決定した。同様の様式において、FcgammaRIa及びFcgammaRIIa結合を決定することができる。結果を図6において示し、そこでは、変異P329G LALAの導入により、FcgammaRIIIaへのそれ以上の結合を検出することはできなかった、ということになる。
捕捉システム(10μg/mlヤギ抗ヒトIgG;GE Healthcare Bio-Sciences AB、スウェーデン)の約3500共鳴単位(RU)を、GE Healthcareにより供給されたアミンカップリングキットを使用することにより、pH5.0で、CM5チップ(GE Healthcare BR-1005-34)上に共役させた。サンプル及びシステム緩衝液は、PBS-T(0.05% Tween20を含む10mMリン酸緩衝生理食塩水)pH7.4であった。フローセルの温度を25℃に、サンプルブロックの温度を12℃に設定した。捕捉前に、フローセルを、泳動緩衝液を用いて2回刺激した。
1. 180秒間にわたる200nMの濃度を伴うヒトVEGFの注射(抗原の単一結合を同定する)。
2. 180秒間にわたる100nMの濃度を伴うヒトAng2の注射(抗原の単一結合を同定する)。
3. 180秒間にわたる200nMの濃度を伴うヒトVEGFの注射、それに続く、180秒間にわたる100nMの濃度を伴うヒトAng2の追加注射(VEGFの存在におけるAng2の結合を同定する)。
4. 180秒間にわたる100nMの濃度を伴うヒトAng2の注射、それに続く、200nMの濃度を伴うヒトVEGFの追加注射(Ang2の存在におけるVEGFの結合を同定する)。
5. 180秒間にわたる200nMの濃度を伴うヒトVEGFの及び100nMの濃度を伴うヒトAng2の同時注射(VEGF及びAng2の結合を同時に同定する)。
第1に、VEGF(20μg/ml)の約1600共鳴単位(RU)を、GE Healthcareにより供給されたアミンカップリングキットを使用することにより、pH5.0で、CM5チップ(GE Healthcare BR-1005-34)上に共役させた。サンプル及びシステム緩衝液は、PBS-T(0.05% Tween20を含む10mMリン酸緩衝生理食塩水)pH7.4であった。フローセルを25℃に、サンプルブロックを12℃に設定し、泳動緩衝液を用いて2回刺激した。第2に、二重特異性抗体の50nM溶液を、30μl/分の流量で180秒間にわたり注射した。第3に、hAng-2を、30μL/分の流量で180秒間にわたり注射した。hAng-2の結合応答は、VEGFに結合した二重特異性抗体の量から依存し、同時結合を示す。表面を、30μl/分の流速で0.85% H3PO4溶液を用いた60秒間の洗浄により再生した。同時結合が、以前のVEGF結合<VEGF-ANG-2>二重特異的抗体へのhAng2の追加の特異的な結合シグナルにより示される。二重特異性抗体VEGFang2-0015及びVEGFang2-0016の両方について、<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体への同時VEGF及びAng2結合を検出することができた(データは示さず)。
質量分析法
このセクションでは、正確な組み立てに重点を置き、<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体の特徴付けを記載する。予想される一次構造を、脱グリコシル化された、インタクトな又はIdeS消化された(S.ピオゲネスのIgG分解酵素)<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体のエレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI-MS)により確認した。IdeS消化を、5時間にわたり37℃で100mmol/LのNaH2PO4/Na2HPO4、pH 7.1中の2μgのIdeSプロテアーゼ(Roche)を用いてインキュベートした100μgの精製抗体を用いて実施した。その後、抗体を、1mg/mLのタンパク質濃度で、16時間まで37℃で100mmol/LのNaH2 PO4/Na2HPO4、pH7.1中のNグリコシダーゼF、ノイラミニダーゼ、及びOグリコシダーゼ(Roche)を用いて脱グリコシル化し、その後、Sephadex G25カラム(GE Healthcare)上でのHPLCを介して脱塩した。全質量を、TriVersa NanoMateソース(Advion)を備えたmaXis 4G UHR-QTOF MSシステム(Bruker Daltonik)上で、ESI-MSを介して決定した。
Fc-Rnクロマトグラフィー
ストレプトアビジンセファロースへの共役:
1グラムのストレプトアビジンセファロース(GE Healthcare)を、ビオチン化し、透析した受容体に加え、振盪を伴い、2時間にわたりインキュベートした。受容体誘導化セファロースを、1mlのXKカラム(GE Healthcare)中に充填した。
条件:
カラム寸法:50mm×5mm
床の高さ:5cm
負荷:50μgサンプル
平衡緩衝液:20mM MES、150mM NaClを伴い、pH5.5に調整
溶出緩衝液:150mM NaCl、20mMトリス/HCl、pH8.8に調整
溶出:7.5CV平衡化緩衝液、30CV中100%溶出緩衝液へ、10 CV溶出緩衝液
以下の表において、ヒトFcRnを含む親和性カラム上での<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体の保持時間を与える。データを、上の条件を使用して得た。以下の表において、ヒトFcRn上での<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体の保持時間を与える。
薬物動態(PK)特性
ヒトFcRnについてトランスジェニックなFc-Rnマウスを用いたPKデータ
生活相において
試験は、雌C57BL/6Jマウス(バックグラウンド);マウスFcRn欠損、ヒトFcRnについてヘミ接合性トランスジェニック(huFcRn、系統276-/TG)を含んだ。
全てのマウスに、2μL/動物の適切な溶液(即ち、21μg化合物/動物(VEGFAng2-0015(AAA変異を伴わない)又は23.6μg化合物/動物(VEGFAng2-0016(AAA変異を伴う))を用いて、右眼中に1回、硝子体内注射した。
全てのマウスに、200μL/動物の適切な溶液(即ち、21μg化合物/動物(VEGFAng2-0015(AAA変異を伴わない)又は23.6μg化合物/動物(VEGFAng2-0016(AAA変異を伴う))を用いて、尾静脈を介して1回静脈内注射した。
眼ライセートを、実験動物からの眼全体の物理化学的分解により得た。機械的破壊のために、各々の眼を、円錐底を伴う1.5mLマイクロバイアル中に移した。凍結解凍後、眼を、1mLの細胞洗浄緩衝液(Bio-Rad, Bio-Plex Cell Lysis Kit、Cat.No.171-304011)を用いて1回洗浄した。以下の工程において、500μLの新しく調製した細胞溶解緩衝液を加え、眼を、1.5mL組織破砕乳棒(Kimble Chase、1.5mL乳棒、Art.No.749521-1500)を使用して破砕した。混合物を、次に、5回凍結解凍し、再度粉砕した。残りの組織からライセートを分離するために、サンプルを、4500×gで4分間にわたり遠心分離した。遠心分離後、上清を収集し、定量化ELISAにおけるさらなる分析まで、-20℃で保存した。
マウス血清及び眼ライセート中の<VEGF/ANG2>抗体の濃度を、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いて決定した。
薬物動態学的パラメータを、薬物動態学的評価プログラムWinNonlin(商標)(Pharsight)、バージョン5.2.1を使用し、非コンパートメント分析により算出した。
血清中濃度についての結果を、表13~16及び図7B~7Cにおいて示す。
眼ライセート中の濃度についての結果を、表17~18及び図7D~7Eにおいて示す。
硝子体内適用後、本発明に従った二重特異性<VEGF/ANG2>抗体VEGFang2-0016(AAA変異を伴う)は、AAA変異を伴わない二重特異性<VEGF/ANG2>抗体VEGFang2-0015と比較し、眼ライセート中で同様の濃度(96及び168時間後)を示す。
マウス角膜マイクロポケット血管形成アッセイ
インビボでのVEGF誘導性血管形成に対する、配列番号7及び8のそれぞれの抗VEGF VH及びVLならびに配列番号15及び16の抗ANG2 VH及びVLを伴う二重特異性抗体の抗血管形成効果をテストするために、本発明者らは、マウス角膜血管形成アッセイを実施する。このアッセイにおいて、VEGFを浸したNylafloディスクを、角膜縁血管への固定された距離で、無血管角膜のポケット中に移植した。血管は、直ちに、発生中のVEGF勾配に向けて、角膜中に成長する。8~10週齢の雌Balb/cマウスを、Charles River(ドイツ、ズルツフェルト)から購入した。プロトコールは、Rogers, M.S., et al., Nat. Protoc. 2 (2007) 2545-2550により記載された方法に従って改変する。簡単には、約500μmの幅を伴うマイクロポケットを、麻酔したマウスにおいて、外科用ブレード及び鋭いピンセットを使用し、角膜縁から角膜の上部までの約1mmで、顕微鏡下で調製する。直径0.6mmを伴うディスク(Nylaflo(登録商標、Pall Corporation、ミシガン)を移植し、移植領域の表面を平滑化した。ディスクを、対応する成長因子又は賦形剤中で、少なくとも30分間にわたりインキュベートする。3、5、及び7日間後(又は、あるいは、3、5、又は7日間後だけ)、眼を撮影し、血管応答を測定する。アッセイを、角膜の全面積当たりの新たな血管の面積のパーセンテージを算出することにより定量化する。
Claims (9)
- ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位及びヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位を含む二重特異性抗体を含む、
黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、非増殖性糖尿病性網膜症(NPDR)、増殖性糖尿病網膜症(PDR)、又は未熟児網膜症
の処置のための、医薬品であって、
i)VEGFに特異的に結合する前記の第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおける、配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域、及び、軽鎖可変ドメインにおける、配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号6のCDR1L領域を含み;及び
ii)ANG-2に特異的に結合する前記の第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおける、配列番号9のCDR3H領域、配列番号10のCDR2H領域、及び配列番号11のCDR1H領域、及び、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号12のCDR3L領域、配列番号13のCDR2L領域、及び配列番号14のCDR1L領域を含み、及び、
iii)二重特異性抗体が、変異I253A、H310A、及びH435A(KabatのEUインデックスに従ったナンバリング)を含む、ヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラス(ヒト起源に由来する)の定常重鎖領域を含む、
前記医薬品。 - i)VEGFに特異的に結合する前記の第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして、配列番号7のアミノ酸配列を含み、及び、軽鎖可変ドメインVLとして、配列番号8のアミノ酸配列を含み、及び
ii)ANG-2に特異的に結合する前記の第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして、配列番号15のアミノ酸配列を、及び、軽鎖可変ドメインVLとして、配列番号16のアミノ酸配列を含む、
請求項1記載の医薬品。 - iii)の下の定常重鎖領域が、ヒトIgG1サブクラスのものであり、IgG1サブタイプの前記の二重特異性抗体は、IgG1サブクラスの定常重鎖領域が、さらに、変異L234A、L235A、及びP329G(KabatのEUインデックスに従ったナンバリング)を含む、請求項1又は2記載の医薬品。
- 前記の二重特異性抗体は、iii)の下の定常重鎖領域が、ヒトIgG4サブクラスのものであり、IgG4サブタイプの前記の二重特異性抗体は、IgG4サブクラスの定常重鎖領域が、さらに、変異S228P、L235E、及びP329G(KabatのEUインデックスに従ったナンバリング)を含む、請求項1又は2記載の医薬品。
- 医薬品が、硝子体内適用を介して投与される、請求項1~4のいずれか一項記載の医薬品。
- a)ヒトVEGFに特異的に結合する第1の全長抗体の重鎖及び軽鎖であって、第1の全長抗体の重鎖としての配列番号25のアミノ酸配列、及び第1の全長抗体の軽鎖としての配列番号27のアミノ酸配列を含み、
b)ヒトANG-2に特異的に結合する第2の全長抗体の重鎖及び軽鎖であって、第2の全長抗体の改変重鎖としての配列番号26のアミノ酸配列、及び第2の全長抗体の改変軽鎖としての配列番号28のアミノ酸配列を含むことを特徴とする、二重特異性抗の二価抗体を含む、
黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、非増殖性糖尿病性網膜症(NPDR)、増殖性糖尿病網膜症(PDR)、又は未熟児網膜症の処置のための、医薬品。 - a)ヒトVEGFに特異的に結合する第1の全長抗体の重鎖及び軽鎖であって、第1の全長抗体の重鎖としての配列番号21のアミノ酸配列、及び第1の全長抗体の軽鎖としての配列番号23のアミノ酸配列を含み、
b)ヒトANG-2に特異的に結合する第2の全長抗体の重鎖及び軽鎖であって、第2の全長抗体の改変重鎖としての配列番号22のアミノ酸配列、及び第2の全長抗体の改変軽鎖としての配列番号24のアミノ酸配列を含むことを特徴とする、二重特異性抗の二価抗体を含む、
黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、非増殖性糖尿病性網膜症(NPDR)、増殖性糖尿病網膜症(PDR)、又は未熟児網膜症の処置のための、医薬品。 - a)ヒトVEGFに特異的に結合する第1の全長抗体の重鎖及び軽鎖であって、第1の全長抗体の重鎖としての配列番号29のアミノ酸配列、及び第1の全長抗体の軽鎖としての配列番号31のアミノ酸配列を含み、
b)ヒトANG-2に特異的に結合する第2の全長抗体の重鎖及び軽鎖であって、第2の全長抗体の改変重鎖としての配列番号30のアミノ酸配列、及び第2の全長抗体の改変軽鎖としての配列番号32のアミノ酸配列を含むことを特徴とする、二重特異性抗の二価抗体を含む、
黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、非増殖性糖尿病性網膜症(NPDR)、増殖性糖尿病網膜症(PDR)、又は未熟児網膜症の処置のための、医薬品。 - 医薬品が、硝子体内適用を介して投与される、請求項6~8のいずれか一項記載の医薬品。
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