JP7211959B2 - アミド類誘導体阻害剤及びその製造方法と使用 - Google Patents
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Description
ASK1阻害剤は、薬物として医薬品産業において良好な応用の見通しがあり、本発明は、新規構造の選択的ASK1阻害剤を提供し、且つ、そのような構造を有する化合物は、優れた効果及び作用を示すことを見出した。
M1、M2、M3及びM4は、それぞれ独立してN又は-CR6から選ばれ、
X及びYは、それぞれ独立して結合、
環Aは、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9又は-(CH2)nNR10S(O)mR9から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R1は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9又は-(CH2)nNR10S(O)mR9から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12又は-(CH2)nNR13S(O)mR12から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R2は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9又は-(CH2)nNR10S(O)mR9から選ばれ、
R3は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9又は-(CH2)nNR10S(O)mR9から選ばれ、
又は、R3とM3、M3とM4は、連結してそれぞれ1つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、そのうち、前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9又は-(CH2)nNR10S(O)mR9から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
また、又は、R1とX又はY、M1とX又はYは、連結して1つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、そのうち、前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9又は-(CH2)nNR10S(O)mR9から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R6、R7及びR8は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9又は-(CH2)nNR10S(O)mR9から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12又は-(CH2)nNR13S(O)mR12から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R9は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12又は-(CH2)nNR13S(O)mR12から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R10及びR11は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12又は-(CH2)nNR13S(O)mR12から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R12及びR13は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、エステル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
xは、0、1、2、3又は4の整数であり、
yは、0、1又は2の整数であり、
mは、0、1又は2の整数であり、且つ
nは、0、1、2、3、4又は5の整数である。)
R4は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9又は-(CH2)nNR10S(O)mR9から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12又は-(CH2)nNR13S(O)mR12から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R3及びR4は、連結して1つの複素環又は複素芳香環を形成し、そのうち、前記の複素環又は複素芳香環は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9又は-(CH2)nNR10S(O)mR9から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、R3及びR4は、連結して複素環又は複素芳香環を形成し、前記複素環又は複素芳香環上の任意の2つの置換基は、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成することができ、そのうち、前記シクロアルキル基、芳香環基、複素環基又は複素芳香環基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9又は-(CH2)nNR10S(O)mR9から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
環A、M1、M2、X、Y、R1-R3、x、y、m及びnは、一般式(I)に記載のとおりである。)
環Bは、複素環基又はヘテロアリール基から選ばれ、
R5は、水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9又は-(CH2)nNR10S(O)mR9から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12又は-(CH2)nNR13S(O)mR12から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、好ましくは、シクロプロピル基であり、
Raは、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9又は-(CH2)nNR10S(O)mR9から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12又は-(CH2)nNR13S(O)mR12から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、好ましくは、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8シクロアルキル基であり、
又は、B環上の任意の2つのRa置換基は、新しいシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成することができ、そのうち、前記の形成された新しいシクロアルキル基、芳香環基、複素環基又は複素芳香環基は、さらに水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9又は-(CH2)nNR10S(O)mR9から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
x-1は、1、2、3又は4の整数であり、且つ
zは、0、1、2、3、4又は5の整数であり、
環A、M1、M2、X、Y、R1-R5、x、y、m及びnは、一般式(I)に記載のとおりである。)
環B、R1、R5、Ra、x-1及びzは、一般式(I)に記載のとおりである。)
M5は、O、-CR6又は-NR7であり、
R1は、水素原子、C1-8アルキル基又はハロゲンから選ばれ、
R5は、C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシアルキル基又は3-6員複素環基から選ばれ、
Raは、同じであるか又は異なり、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシ置換アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、-(CH2)nOR9、-(CR9R10)n-又は-(CH2)nC(O)R9から選ばれ、そのうち、前記のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロC1-8アルキル基、C1-8ヒドロキシ置換アルキル基、C1-8アルコキシ基及びC3-8シクロアルキル基は、さらに水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8ヒドロキシアルキル基又はC1-8アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、又は任意の2つのRa置換基は、C3-8シクロアルキル基又はC3-8複素環基を形成し、
R9及びR10は、同じであるか又は異なり、それぞれ独立して水素原子、C1-8アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシ置換アルキル基又はC1-8アルコキシ基から選ばれ、
x-1は、1、2、3又は4の整数であり、
qは、0、1又は2であり、且つ
zは、0、1、2、3、4又は5の整数である。)
R1、R5、Ra、x及びzは、一般式(VI)に記載のとおりである。)
Raは、同じであるか又は異なり、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、-(CH2)nOR9又は-(CR9R10)n-から選ばれ、そのうち、前記のC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基及びC3-6シクロアルキル基は、さらに水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、又は任意の2つのRa置換基は、3-6員シクロアルキル基を形成することができ、且つ
zは、0、1、2又は3の整数である。)
M5は、S又はCHから選ばれ、
R3は、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、C3-8シクロアルキル基又は3-10員複素環基から選ばれ、そのうち、前記のC1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、C3-8シクロアルキル基及び3-10員複素環基は、さらに水素原子、重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-8アルコキシ基、C1-8ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、6-10員アリール基又は5-10員ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R4は、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、C3-8シクロアルキル基又は3-10員複素環基から選ばれ、
又は、R3及びR4は、連結して3-10員複素環又は5-10員複素芳香環を形成し、そのうち、前記の3-10員複素環又は5-10員複素芳香環は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9又は-(CH2)nNR10S(O)mR9から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Rbは、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基又はC1-8ハロアルキル基から選ばれ、そのうち、Rbは、オキソ環で置換してもよく、M5環上に置換してもよく、
pは、0、1、2、3又は4の整数であり、且つ
qは、0又は1の整数である。)
R3及びR4は、連結して3-10員複素環又は5-10員複素芳香環を形成し、そのうち、前記の3-10員複素環又は5-10員複素芳香環は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9又は-(CH2)nNR10S(O)mR9から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Rbは、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基又はC1-8ハロアルキル基から選ばれ、
R1は、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基又はC1-8ハロアルキル基から選ばれ、
x-1は、0、1、2又は3の整数である。
pは、0、1、2、3又は4の整数であり、且つ
qは、0又は1の整数である。)
環Cは、4ないし7員複素環基又はヘテロアリール基であり、好ましくは、5員複素環基であり、
Raは、同じであるか又は異なり、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、-(CH2)nOR9、-(CR9R10)n-又は-(CH2)nC(O)R9から選ばれ、又は任意の2つのRa置換基は、3-6員シクロアルキル基を形成することができ、
Rbは、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基又はC1-8ハロアルキル基から選ばれ、
R9及びR10は、独立して水素原子又はC1-8アルキル基から選ばれ、
zは、0、1、2、3又は4の整数であり、且つ
pは、0、1又は2である。)
環Bは、複素環基であり、
Raは、水素原子、シアノ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシ置換アルキル基、シアノ基置換のC1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、-(CH2)nOR9、-(CR9R10)n-又は-(CH2)nC(O)R9から選ばれ、好ましくは、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ヒドロキシ置換アルキル基、ハロC1-6アルキル基、3-6員複素環基、C3-6シクロアルキル基であり、最も好ましくは、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基又はハロC1-3アルキル基であり、
zは、0、1、2、3、4又は5である。)
環Cは、複素環基又はヘテロアリール基であり、
Rbは、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基又はC1-8ハロアルキル基から選ばれ、且つ
pは、0、1又は2である。)
本発明は、さらに一般式(I)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物のASK1阻害剤薬物の製造における使用に関する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アミノ基」とは、-NH2を指す。
「シアノ基」とは、-CNを指す。
「ニトロ基」とは、-NO2を指す。
「カルボキシル基」とは、-C(O)OHを指す。
「THF」とは、テトラヒドロフランを指す。
「EtOAc」とは、酢酸エチルを指す。
「MeOH」とは、メタノールを指す。
「DMF」とは、N,N-ジメチルホルムアミドを指す。
「DIPEA」とは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「TFA」とは、トリフルオロ酢酸を指す。
「MeCN」とは、アセトニトリルを指す。
「DMA」とは、N,N-ジメチルアセトアミドを指す。
「Et2O」とは、エチルエーテルを指す。
「DCE」とは、1,2-ジクロロエタンを指す。
「DIPEA」とは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「NBS」とは、N-ブロモスクシンイミドを指す。
「NIS」とは、N-ヨードスクシンイミドを指す。
「Cbz-Cl」とは、クロロギ酸ベンジルを指す。
「Pd2(dba)3」とは、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを指す。
「Dppf」とは、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを指す。
「HATU」とは、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩を指す。
「KHMDS」とは、カリウムヘキサメチルジシラジドを指す。
「LiHMDS」とは、リチウムヘキサメチルジシラジドを指す。
「MeLi」とは、メチルリチウムを指す。
「n-BuLi」とは、n-ブチルリチウムを指す。
「NaBH(OAc)3」とは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指す。
「Xは、A、B、又はCから選ばれる」、「Xは、A、B及びCから選ばれる」、「Xは、A、B又はCである」、「Xは、A、B及びCである」などの各用語は、いずれも同じ意味を示し、すなわちXは、A、B、Cのうちのいずれか1種又は複数種であり得る。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)又は/及び液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)によって決定される。NMR化学シフト(δ)は、百万分の一(ppm)の単位で示される。NMRの測定には、BrukerAVANCE-400核磁気装置が使用され、測定溶剤は、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化メタノール(CD3OD)及び重水素化クロロホルム(CDCl3)であり、内部標準は、テトラメチルシラン(TMS)である。
特に断らない限り、本発明のすべての反応は、連続的に磁気撹拌しながら、乾燥窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で行われ、溶剤が乾燥溶剤であり、反応温度の単位が℃である。
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの製造
MS m/z (ESI): 151.1 [M+H]+.
ステップ2:5-((2-シクロプロピル-2-カルボニルエチル)アミノ)-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリルの製造
MS m/z (ESI): 233.1 [M+H]+.
ステップ3:5-(4-シクロプロピル-2-メルカプト-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリルの製造
MS m/z (ESI): 274.1 [M+H]+.
ステップ4:5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリルの製造
MS m/z (ESI): 242.1 [M+H]+.
ステップ5:6-アミノメチルピリジンヒドラジドの合成
MS m/z (ESI): 153.2 [M+H]+.
ステップ6:6-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの合成
MS m/z (ESI): 202.1 [M+H]+.
ステップ7:5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリドの合成
室温で、上記5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-安息香酸メチル塩酸塩(100mg、上記粗製品)、をジクロロスルホキシド(5mL)に溶解して、加熱還流下で2時間撹拌し、冷却後、減圧濃縮させて、淡黄色固体製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ステップ8:5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.53-4.34 (m, 2H), 3.04 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.96-2.74 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.88-0.76 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 444.1 [M+H]+.
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]アゼピン-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.85- 0.82 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H);
MS m/z (ESI):472.2 [M+H]+.
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 1H), 0.88-0.79 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H);
MS m/z (ESI):458.2 [M+H]+.
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5、6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1、4]オキサジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 8.41-8.35 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.95-1.86 (m, 1H), 0.95-0.87 (m, 2H), 0.87- 0.78 (m, 2H);
MS m/z (ESI):460.2 [M+H]+.
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.84- 1.82 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 459.2 [M+H]+.
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.83 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 0.85-0.82 (m, 2H), 0.79-077 (m, 2H);
MS m/z (ESI):473.2 [M+H]+.
4-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(3-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)フェニル)メチルピリジンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92-7.64 (m, 2H), 7.63-7.41 (m, 2H), 7.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 1H), 0.95-0.91 (m, 2H), 0.87-0.84 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]+.
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
MSm/z(ESI):114.1[M+H]+.
ステップ2(R)-6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (m, 1H), 7.61-7.42 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.17-4.88 (m, 1H), 3.18-2.77 (m, 3H), 2.43-2.31 (m, 1H), 1.53-1.37 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 216.1 [M+H]+.
ステップ3 (R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 8.10 (t, J =7.2 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.16-2.94 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 1H) , 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92-0.90 (m, 2H), 0.86-0.73 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 458.1 [M+H]+.
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 8.10 (t, J =7.2 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.16 - 2.94 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 1H) , 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92-0.90 (m, 2H), 0.86 - 0.73 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 458.1 [M+H]+.
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
MS m/z (ESI): 128.2 [M+H]+.
ステップ2 6-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの合成
MS m/z (ESI): 230.1 [M+H]+.
ステップ3 5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.09-7.94 (m, 2H), 7.82(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.10-2.86 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.72 (s, 6H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]+.
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.09-4.94 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.17-3.02 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 488.2 [M+H]+.
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.09-4.94 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.17-3.02 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 488.2 [M+H]+.
(R)-2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.57-5.45 (m, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
MS m/z (ESI): 460.2 [M+H]+.
(S)-2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.55-8.30 (m, 1H), 8.18-7.96 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.54-5.34 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.28-3.16 (m, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.57 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
MS m/z (ESI): 460.2 [M+H]+.
(R)-5-(4-(t-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.34 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.63 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H);
MS m/z (ESI): 474.2 [M+H]+.
(S)-5-(4-(t-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.34 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.63 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H);
MS m/z (ESI): 474.2 [M+H]+.
(S)-2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
MS m/z (ESI): 490.2 [M+H]+.
(R)-2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
MS m/z (ESI): 490.2 [M+H]+.
(S)-5-(4-(t-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
MS m/z (ESI): 504.2 [M+H]+.
(R)-5-(4-(t-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
MS m/z (ESI): 504.2 [M+H]+.
(R)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
MS m/z (ESI): 486.2 [M+H]+.
(S)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
MS m/z (ESI): 486.2 [M+H]+.
(R)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-(オキセタン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
MS m/z (ESI): 474.2 [M+H]+.
(S)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-(オキセタン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
MS m/z (ESI): 474.2 [M+H]+.
(R)-2-フルオロ-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
MS m/z (ESI): 476.2 [M+H]+.
(S)-2-フルオロ-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
MS m/z (ESI): 476.2 [M+H]+.
N-(6-(7-アセチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.15-7.94 (m, 2H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.62-4.44 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 501.2 [M+H]+.
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 -7.78 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.25 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 458.2 [M+H]+.
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(6-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11-7.90 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.71-4.62 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 2H), 0.97-0.88 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 474.2 [M+H]+.
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6-シクロプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.53-0.47 (m, 2H), 0.28-0.16 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 484.2 [M+H]+.
N-(6-(5’H,7’H-スピロ[シクロプロパン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]+.
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36-8.28 (m, 2H), 8.00-7.86 (m, 2H), 7.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]+.
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.40-3.35 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.43 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.00-0.88 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 458.2 [M+H]+.
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.40-3.35 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.43 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.00-0.88 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 458.2 [M+H]+.
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.40-3.35 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.43 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.00-0.88 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 458.2 [M+H]+.
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-((R)-5-((R)-1-メトキシエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.87-2.64 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.85-0.79 (m, 7H);
MS m/z (ESI): 502.2 [M+H]+.
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
MS m/z (ESI): 112.2 [M+H]+.
ステップ1:(S)-5-メトキシ-2-ビニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールの合成
MS m/z (ESI): 126.1 [M+H]+.
ステップ2:(S)-6-(5-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの合成
MS m/z (ESI): 228.1 [M+H]+.
ステップ3:(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.00-5.95 (m, 2H), 5.26-5.22(m, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 470.1 [M+H]+.
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.00-5.95 (m, 2H), 5.26-5.22(m, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 470.1 [M+H]+.
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.00-5.95 (m, 2H), 5.26-5.22(m, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 470.1 [M+H]+.
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
MS m/z (ESI): 168.2 [M+H]+.
ステップ2:(S)-6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの合成
MSm/z(ESI):270.2[M+H]+.
ステップ3:(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 3.21-3.01 (m, 3H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 0.89-0.81 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 512.2 [M+H]+.
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 3.21-3.01 (m, 3H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 0.89-0.81 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 512.2 [M+H]+.
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 3.21-3.01 (m, 3H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 0.89-0.81 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 512.2 [M+H]+.
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
ステップ1:S-エチル(S)-5-カルボニルピロリジン-2-メトサルフェートの合成
MS m/z (ESI): 174.1 [M+H]+.
ステップ2:t-ブチル(S)-2-((エチルチオ)カルボニル)-5-カルボニルピロリジン-1-カルボン酸エステルの合成
MS m/z (ESI): 296.1 [M+Na]+.
ステップ3:t-ブチル(S)-2-ホルミル-5-カルボニルピロリジン-1-カルボン酸エステルの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 4.63-4.41 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.46 (s, 9H);
MS m/z (ESI): 214.1 [M+H]+.
ステップ4:(S)-5-カルボニルピロリジン-2-ホルムアルデヒドの合成
MS m/z (ESI):114.1 [M+H]+.
ステップ5:(S)-5-エチニルピロリジン-2-オンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 (s, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H);
MS m/z (ESI):110.1 [M+H]+.
ステップ6:(S)-2-エチニル-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールの合成
MS m/z (ESI): 124.2 [M+H]+.
ステップ7:(S)-6-(5-エチニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの合成
MS m/z (ESI): 226.2 [M+H]+.
ステップ8:(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.42-8.28 (m, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.81 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.0-2.95 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 1H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]+.
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.42-8.28 (m, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.81 (t, J = 7.0Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.0-2.95 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 1H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]+.
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.42-8.28 (m, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.81 (t, J = 7.0Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.0-2.95 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.22 (s , 3H), 1.91-1.77 (m, 1H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]+.
(S)-N-(6-(5-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.17-6.06 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 469.1 [M+H]+.
(R)-N-(6-(5-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.17-6.06 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 469.1 [M+H]+.
(S)-N-(6-(5-(シアノメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 4H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.22-1.11 (m, 2H), 0.98-0.91 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 483.2 [M+H]+.
(S)-N-(6-(5-(シアノメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 4H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.22-1.11 (m, 2H), 0.98-0.91 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 483.2 [M+H]+.
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.28-8.16 (m, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.97-4.83 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.05-3.87 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.00-2.75 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.94-1.75 (m, 2H), 0.94-0.86 (m, 2H), 0.86-0.70 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 474.1 [M+H]+.
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
MS m/z (ESI): 132.2 [M+H]+.
ステップ2: (S)-6-(5-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (m, 1H), 7.66-7.51 (m, 1H), 6.60-6.47 (m, 1H), 5.21-5.04 (m, 1H), 4.94 (m, 0.5H), 4.82 (m, 1H), 4.70 (m, 0.5H), 3.20-2.92 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 1H);
MS m/z (ESI): 234.2 [M+H]+.
ステップ3:(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 8.16-7.96 (m, 2H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.17-5.00 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 0.5H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 0.5H), 3.19-2.87 (m, 3H), 2.87-2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 1H), 0.92-0.74 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 476.2 [M+H]+.
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 8.16-7.96 (m, 2H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.17-5.00 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 0.5H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 0.5H), 3.19-2.87 (m, 3H), 2.87-2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 1H), 0.92-0.74 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 476.2 [M+H]+.
(R)-2-クロロ-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.27-6.22 (m, 2H), 5.19-5.09 (m, 1H), 3.08-2.80 (m, 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.78-1.73 (m, 3H), 1.36-1.31 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 474.1 [M+H]+.
(S)-2-クロロ-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.27-6.22 (m, 2H), 5.19-5.09 (m, 1H), 3.08-2.80 (m, 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.78-1.73 (m, 3H), 1.36-1.31 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 474.1 [M+H]+.
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.36-2.19 (m, 3H), 1.83-1.72 (m, 1H);
MS m/z (ESI): 270.1 [M+H]+.
ステップ2:(R)-5-エチルピロリジン-2-オンの製造
1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 3.54-3.45 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 0.84 (t,J = 7.5 Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 114.2 [M+H]+.
ステップ3:(R)-2-エチル-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールの製造
MS m/z (ESI):128.2 [M+H]+.
ステップ4:6-アミノメチルピリジンヒドラジドの合成
MS m/z (ESI): 153.2 [M+H]+.
ステップ5:(R)-6-(5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの製造
MS m/z (ESI): 230.2 [M+H]+.
ステップ6:5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリドの合成
ステップ7:(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの製造
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.40-8.33 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 3.08-2.89 (m, 3H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.88-0.79 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]+.
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.40-8.33 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 3.08-2.89 (m, 3H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.88-0.79 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]+.
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.46-8.26 (m, 1H), 8.10-7.99 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.86-4.61 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H), 0.60 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 486.2 [M+H]+.
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.46-8.26 (m, 1H), 8.10-7.99 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.86-4.61 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H), 0.60 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 486.2 [M+H]+.
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 3.09-2.89 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 486.2 [M+H]+.
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 3.09-2.89 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 486.2 [M+H]+.
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
MS m/z (ESI): 126.2 [M+H]+.
ステップ2:6-(6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-アミンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.44 (m, 2H), 6.57-6.47 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.13 -2.05 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 228.2 [M+H]+.
ステップ3:5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.00-0.87 (m, 4H), 0.87-0.78 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]+.
N-(6-(6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.98 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]+.
6-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(6-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オン
MS m/z (ESI): 191.1 [M+H]+.
ステップ2:6-アミノ-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オンの製造
MS m/z (ESI): 163.1 [M+H]+.
ステップ3:6-((2-シクロプロピル-2-カルボニルエチル)アミノ)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オンの製造
MS m/z (ESI): 245.1 [M+H]+.
ステップ4:6-(4-シクロプロピル-2-メルカプト-1H-イミダゾール-1-イル)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オンの製造
MS m/z (ESI): 286.1 [M+H]+.
ステップ5:6-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オンの製造
MS m/z (ESI): 254.1 [M+H]+.
ステップ6:3-(6-クロロピリジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾールの製造
MS m/z (ESI): 221.1 [M+H]+.
ステップ7:6-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(6-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オンの製造
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.85 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 438.2 [M+H]+.
6-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(6-(6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.93 (m, 3H), 1.01 (m, 2H), 0.88 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 464.2 [M+H]+.
(S)-6-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-メチル-2-(6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)イソジヒドロインドール-1-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 0.90 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 506.2 [M+H]+.
以下、テスト例と組み合わせて、本発明をさらに説明して解釈するが、これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを意図しない。
本実験では、蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)方法を用いて、化合物によるASK1キナーゼ活性への阻害作用をテストし、且つ化合物によるASK1キナーゼ活性への半数阻害濃度IC50を取得した。
1)384ウェルプレートに1~5uLのASK1酵素溶液を加えて、酵素最終濃度を0.2~20nMとした。
2)1~5uLの勾配希釈した化合物溶液を加えた。
3)含まれる基質ポリペプチドの最終濃度が100~5000nMであり、ATP最終濃度が100~1000uMである1~5uLの基質混合液を加えた。
4)室温で0.5~5時間インキュベートした。
5)10uLのEDTAと標識抗体含有のアッセイ溶液を加えて、室温で2~24時間インキュベートした。
6)マイクロプレートリーダーで各ウェルの約615nm及び665nmの蛍光信号値を測定した。
7)蛍光信号値に基づいて阻害率を計算した。
8)各濃度での阻害率に基づいて曲線からフィッティングして化合物のIC50を得た。
本発明の好適実施例におけるマウス薬物動態学試験は、Balb/c雄マウス(上海傑思捷実験動物有限公司)を用いて行われる。
・投与方式:単回胃内投与。
・投与用量:5ミリグラム/10ミリリットル/キログラム。
・製剤処方:0.5% CMC-Na、超音波溶解。
・サンプリング点:投与後0.5、1、2、4、6、8及び24時間。
・サンプル処理:
1)まぶたで0.1mL採血して、K2EDTA試験管に入れて、室温で1000~3000×gで5~20min遠心処理して血漿を分離し、-80℃で保存した。
2)血漿サンプル40uLを160uLのアセトニトリルに加えて沈殿させ、混合後、500~2000×gで5~20分間遠心処理した。
3)処理後の上清溶液100uLを取ってテスト対象化合物の濃度についてLC/MS/MS分析を行った。
・LC-MS/MS分析:
・・液相条件:Shimadzu LC-20ADポンプ
・・質量分析条件:AB Sciex API 4000質量分析計
・・クロマトグラフィーカラム:phenomenex Gemiu 5 um C18 50×4.6mm
・・移動相:A液は、0.1%蟻酸水溶液であり、B液は、アセトニトリルである。
・・流速:0.8mL/min
・・溶離時間:0-3.5分間勾配溶離
・薬物動態学:
主なパラメータは、WinNonlin 6.1を用いて計算して得られ、マウス薬物動態学実験の結果は、下表3に示される。
1、実験目的:
該テスト例の目的は、本発明の化合物が非アルコール性脂肪肝炎マウスの血清におけるALT及びASTのレベルを低下できるか否かを調べることである。
2、実験の原料及び器具:
アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/GPT)キッドを用いる。南京建成科技有限公司
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/GOT)キッド:南京建成科技有限公司
96ウェルプレート:Corning社;
BioTek Synergy H1マイクロプレートリーダー:米国BioTek社
3、実験ステップ:
C57BL/6マウスをSPF(特定病原体除去)バリア内で3-7日間適応的飼育した後、HFD飼料に変更して飼育し、飼育周期を8週間とする。HFDで飼育してから5週目に、動物の体重に応じてHFD誘発後のマウスをランダムに群分けして、1週間に2回CCl4を経口投与して誘発させ、且つ4週間持続させた。CCl4を投与してモデリングした当日に経口投与を開始させ、投与頻度を1日1回とし、連続的に28日間投与した。溶剤対照群には試験品に対応した溶剤を投与し、投与体積を10mL/kgとした。CCl4を最終回投与してから48時間後、CO2でマウスを安楽死させ、心臓の箇所から動物の非抗凝固静脈血を収集し、全血を常温で少なくとも30分間放置し、4℃、5000回転、5分間の遠心条件において遠心処理して血清を分離し、2つの部分に個包装して、1.5mLのEP管に入れて、-80℃で保存し、使用に備えた。
アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/GPT)キッド及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/GOT)キッドを用いてマウス血清のALT及びASTレベルを検出した。ALT(又はAST)の検出マトリックス液を37℃のインキュベータに入れて予熱し、20uLのマトリックス液を吸い取って96ウェルプレートに加え、次に5uLの血清を吸い取って96ウェルプレートに加えて測定ウェルとし、均一に混合した後、シール膜でブロックして37℃のインキュベータに入れて30minインキュベートした。ALT(又はAST)標準曲線を作成し、25uL吸い取って96ウェルプレートに加え、次に20uLの血漿を吸い取って96ウェルプレートに加えて対照ウェルとし、各ウェルにそれぞれ2,4-ジニトロフェニルヒドラジン液20uLを加えて、均一に混合した後、シール膜でブロックして37℃のインキュベータに入れて20minインキュベートした。各ウェルに0.4MのNaOH溶液200uLを加えて、ロッカーにセットして15min振動させ、BioTek Synergy H1機器においてOD検出プログラムを用いてリードを行い、波長を510nmとし、各ウェルのOD値に基づいて絶対OD値を計算した。絶対OD値=測定ウェルOD値-対照ウェルOD値。絶対OD値を標準曲線に代入して、サンプルにおけるALT(又はAST)の含有量を求め、標準曲線範囲以外のサンプルについては、血清を適切な濃度に希釈した後、再度検出した。
データ処理:(%ALT低下率)=(溶剤対照群-テスト化合物)/溶剤対照群×100%;
(%AST低下率)=(溶剤対照群-テスト化合物)/溶剤対照群×100%。
4、実験結果:
本発明の化合物は、非アルコール性脂肪肝炎マウスの血清におけるALT及びASTレベルの低下について良好な効果を示した。
Claims (16)
- 一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
M1及びM2は、それぞれ独立してN及び-CR6から成る群から選ばれ、
Xは-NR 7 -であり、
Yは
環Aは、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
環Bは、3~8員の複素環基であり、
R5は、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、C1-8ヒドロキシアルキル基、シアノ基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
Raは、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基、5~14員のヘテロアリール基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9及び-(CH2)nNR10S(O)mR9から成る群から選ばれ、そのうち、前記のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8ハロアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基は、さらに重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、C1-8ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれる1つ又は複数の置換基によってそれぞれ置換されてもよく、
或いは、環B上の任意の2つのRa基は、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基又は5~14員のヘテロアリール基を形成し、
各R1は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
各R2は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
或いは、R1とXは、連結して1つの5員の複素環基を形成し、そのうち、前記の5員の複素環基は、さらに重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R 6 は、水素原子、重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
R 7 は、水素原子であり、
R9は、重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
R10及びR11は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
x-1は、1、2、3又は4の整数であり、且つ
zは、1、2、3、4又は5の整数であり、
yは、0、1又は2の整数であり、
mは、0、1又は2の整数であり、且つ
nは、0、1、2、3、4又は5の整数である。) - 一般式(VI-A)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
M5は、O、-CR6又は-NR7であり、
R 6 は、水素原子、C 1-8 アルキル基、C 1-8 重水素化アルキル基、C 1-8 ハロアルキル基、C 1-8 アルコキシ基、C 1-8 ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C 3-8 シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C 6-14 アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
R 7 は、水素原子、C 1-8 アルキル基、C 1-8 重水素化アルキル基、C 1-8 ハロアルキル基、C 1-8 アルコキシ基、C 1-8 ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C 3-8 シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C 6-14 アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
R1は、水素原子、C1-8アルキル基及びハロゲンから成る群から選ばれ、
R5は、C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシアルキル基及び3-6員複素環基から成る群から選ばれ、
各Raは、同じであるか又は異なり、それぞれ独立してシアノ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシアルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、-(CH2)nOR9及び-(CH2)nC(O)R9から成る群から選ばれ、そのうち、前記のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8ハロアルキル基及びC3-8シクロアルキル基は、さらに重水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8ヒドロキシアルキル基及びC1-8アルコキシ基から成る群から選ばれる1つ又は複数の置換基によってそれぞれ置換されてもよく、又は任意の2つのRa基は、C3-8シクロアルキル基又はC3-8複素環基を形成し、
R9は、独立してC 1-8アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシアルキル基及びC1-8アルコキシ基から成る群から選ばれ、
x-1は、1、2、3又は4の整数であり、
qは、0、1又は2であり、且つ
zは、1、2、3又は4の整数である。) - 一般式(VI)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である請求項1に記載の一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
Raは、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基、5~14員のヘテロアリール基及び-(CH2)nOR9から成る群から選ばれ、
oは、0、1、2、3又は4の整数であり、且つ
R1、R5、x-1及びzは、請求項3に記載のとおりである。) - 一般式(VII)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である請求項1に記載の一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
各Raは、同じであるか又は異なり、それぞれ独立してシアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基及び-(CH2)nOR9から成る群から選ばれ、そのうち、前記のC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロアルキル基及びC3-6シクロアルキル基は、さらにハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基及びC1-6アルコキシ基から成る群から選ばれる1つ又は複数の置換基によってそれぞれ置換されてもよく、
或いは、任意の2つのRa基は、3-6員シクロアルキル基を形成することができ、且つ
zは、1、2又は3の整数である。) - 一般式(VIII-B)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である請求項1に記載の一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
環Cは、5員の複素環基であり、
Raは、同じであるか又は異なり、それぞれ独立してシアノ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、-(CH2)nOR9及び-(CH2)nC(O)R9から成る群から選ばれ、又は任意の2つのRa基は、3-6員のシクロアルキル基を形成することができ、
Rbは、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基及びC1-8ハロアルキル基から成る群から選ばれ、
R9は、独立してC 1-8アルキル基から成る群から選ばれ、
zは、1、2、3又は4の整数であり、且つ
pは、0、1又は2である。) - R1は、5-6員のヘテロアリール基、ハロゲン及びC1-6アルキル基から成る群から選ばれることを特徴とする請求項1~3及び5のいずれか1項に記載の一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
- Raは、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基及びトリフルオロメチル基から成る群から選ばれることを特徴とする請求項1~3及び5のいずれか1項に記載の一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
- 医薬組成物であって、治療有効量の請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、及び1種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項12に記載の医薬組成物の、ASK1阻害剤薬物の製造における使用。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項12に記載の医薬組成物の、神経変性障害、心血管障害、炎症性障害、又は代謝障害を治療する薬物の製造における使用であって、前記の炎症性障害は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、使用。
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