CN110724076B - 对芳基二甲酰胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

Description

对芳基二甲酰胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法 及其用途
技术领域
本发明涉及对芳基二甲酰胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用于预防或治疗维A酸受体相关孤儿核受体γ(RORγ)介导的疾病或病症的用途。
背景技术
维A酸受体相关孤儿核受体(ROR)包括RORα，RORβ和RORγ三种亚型，在多种生理过程中起调控作用。近年的研究发现，相较于维A酸，ROR与氧化类固醇衍生物的亲和力更高，并为其所调控。ROR广泛分布于机体的各个组织中，能够直接进入细胞核调节靶基因的转录，进而参与不同生理过程，表现出不同的组织特异性。其中，RORα在各种组织中均有表达，但在大脑中高表达，在小脑发展和骨形成中起重要作用。RORβ作用范围较小，主要在大脑中表达，在视网膜、大脑皮层发展中起作用。RORγ在许多组织中表达，包括胸腺、肝脏和骨骼肌，并在次级淋巴组织发展中起关键作用。
RORγ有RORγ1和RORγ2(RORγt)两种亚型。RORγ1在多种组织中表达，而RORγ2是特异性表达在免疫细胞上的亚型。RORγ2是Th17和Tc17效应T细胞分化与维持的关键转录因子，调节Th17细胞分泌效应因子IL-17和其它促炎细胞因子，并在NK细胞、γδT细胞以及iNK T细胞的分化以及在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要意义，这些细胞可介导免疫***对抗癌细胞以及细菌、真菌等病原微生物。在肿瘤微环境中，Th17细胞和IL-17可招募自然杀伤细胞和细胞毒性CD8+T细胞对肿瘤细胞进行攻击和杀伤。一些研究显示，卵巢癌病人肿瘤部位浸润Th17细胞水平和IL-17表达水平与良好的预后呈正相关关系。同时，Th17细胞在许多小鼠自身免疫性疾病模型中均发挥了关键的作用，如实验性***反应性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)动物模型。在人类自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、银屑病(Psoriasis)和炎症性肠病(IBD)中，均能检测到IL-17水平的提高。此外，自身免疫性疾病病人的组织和外周血液样本中发现Th17细胞数量增多。
针对癌症的治疗，尽管已进行了大量的研究，付出了巨大的努力，其仍然是人类健康的一大威胁。无论在发达国家还是在发展中国家，癌症都是死亡率最高的疾病，并且发病率和死亡率仍不断增高。但是，针对肿瘤的治疗药物并非对所有的肿瘤病人均有效。
针对机体免疫***疾病的治疗，研究者发现调节RORγ将有效调控Th17的细胞分化，调控IL-17细胞因子的生成和分泌水平，从而调控机体免疫***。因此，RORγ可以作为治疗免疫性疾病的新靶点。
因此，寻找RORγ的小分子调节剂并将其用于RORγ介导的疾病或病症的治疗具有重要的意义。目前，ROR调节剂的开发在医药工业界已逐渐得到重视，已公开的专利申请包括WO2017157332A1、WO2016201225A1、WO2011115892A1、WO2017102784A1、WO2017024018A1、WO2015180614A1等。
发明内容
本发明提供用作维A酸受体相关孤儿核受体γ(RORγ)调节剂的化合物，其具有对RORγ的良好的调节活性、良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、良好的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的血药浓度、半衰期和作用持续时间)、良好的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等优异的性质。
本发明的一个方面提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
X1选自CR5和N；
X2选自CR6和N；
X3选自CR7和N；
X4选自CR8和N；
X5选自CR9和N；
环A选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；或者
Ra和Rb连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；或者
Rc和Rd连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
R1选自-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-C1-6烷基和-S(O)2-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基和C3-6环烷基的取代基取代；
R2在每次出现时各自独自地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代，所述环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R3选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、-N(R11)(R12)和C1-6烷氧基的取代基取代；
R4选自氢和C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；
R5选自氢、卤素、氰基和羟基；
R6、R7、R8、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；
R11和R12各自独立地选自氢和C1-6烷基，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；
m为0、1、2或3；并且
n为1、2、3或4。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗RORγ介导的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗RORγ介导的疾病或病症。
本发明的另一方面提供预防或治疗RORγ介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
本发明的另一方面提供本发明的化合物的制备方法。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“氢”及各基团中的氢是指氕(H)、氘(D)或氚(T)。在某些优选实施方案中，所述氢为H。在某些优选实施方案中，所述氢为D。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，所述取代基例如卤素(此时该基团被称作“卤代烷基”)、羟基(此时该基团被称作“亚烷基-OH”)或氰基(此时该基团被称作“亚烷基-CN”)。在一些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子，例如1至6个碳原子(C1-6烷基)或1至4个碳原子(C1-4烷基)。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指具有1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)。术语“C1-4烷基”指具有1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。术语“C1-6卤代烷基”是指被1或多个卤素取代的C1-6烷基，例如“C1-4卤代烷基”，更特别地，例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、-C2F5、-C2Cl5、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。术语“C1-6亚烷基-OH”是指被羟基取代的C1-6烷基，例如“C1-4亚烷基-OH”。术语“C1-6亚烷基-CN”是指被氰基取代的C1-6烷基，例如“C1-4亚烷基-CN”。
如本文中所使用，术语“烷氧基”是指具有“烷基-O-”结构的基团(其中烷基如上文所定义)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，所述取代基例如为卤素(此时该基团被称作“卤代烷氧基”)。如本文所使用，术语“C1-6烷氧基”是指具有“C1-6烷基-O-”结构的基团(其中C1-6烷基如上文所定义)，例如C1-4烷氧基、C1-2烷氧基、C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基或C6烷氧基，优选为C1-4烷氧基。具体的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊基氧基、己基氧基等。
术语“卤代烷氧基”是指被1个或多个卤素取代的烷氧基。如本文中所使用，术语“C1-6卤代烷氧基”是指被1个或多个卤素取代的C1-6烷氧基，例如但不限于-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2CH2F、-OCH2CH2Cl、-OCH2CH2CH2Cl、-OCH2CH2CH2F、-OC(CH2)2Cl、-OC(CH2)2F。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连***(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C3-6环烷基”指具有3至6个成环碳原子的饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRx的含杂原子的基团，其中Rx表示氢原子或C1-6烷基或C1-6卤代烷基；所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，3-10元杂环基为在环中具有3-10个碳原子及杂原子的基团，例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子***的全碳单环或稠合多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-10芳基”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“芳烷基”优选表示芳基取代的烷基，其中所述芳基和所述烷基如本文中所定义。通常，所述芳基可具有6-10个碳原子，并且所述烷基可具有1-6个碳原子。示例性芳烷基包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，术语“5-10元杂芳基”是指含有5-10个环成员的单环或多环芳族基团，且所述环成员中包含1-4个(例如1、2、3或4个)选自N、O和S的杂原子，例如5元杂芳基、6元杂芳基等。其具体实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基等。如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被…取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非另外指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线(——)、实楔形()或虚楔形(/>)描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与构成制剂的其他组分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学上可接受盐的酸来形成。实例包括天冬氨酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐及其它类似的盐。
适合的碱加成盐由形成药学上可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、胆碱盐、镁盐及其它类似的盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
化合物及其制备方法
本发明的第一方面提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
X1选自CR5和N；
X2选自CR6和N；
X3选自CR7和N；
X4选自CR8和N；
X5选自CR9和N；
环A选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；或者
Ra和Rb连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；或者
Rc和Rd连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
R1选自-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-C1-6烷基和-S(O)2-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基和C3-6环烷基的取代基取代；
R2在每次出现时各自独自地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代，所述环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R3选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、-N(R11)(R12)和C1-6烷氧基的取代基取代；
R4选自氢和C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；
R5选自氢、卤素、氰基和羟基；
R6、R7、R8、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；
R11和R12各自独立地选自氢和C1-6烷基，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；
m为0、1、2或3；并且
n为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(II)的结构：
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者
Ra和Rb连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者
Rc和Rd连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基；
R1选自-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-C1-6烷基、-S(O)2-N(C1-6烷基)2和-S(O)2-C1-6亚烷基-C3-6环烷基；
R2在每次出现时各自独自地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R3选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、-N(R11)(R12)和C1-6烷氧基的取代基取代；
R4选自氢和C1-6烷基；
R5选自氢和卤素，并且
R6、R7、R8、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基和C1-6烷氧基；
R11和R12各自独立地选自氢和C1-4烷基，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：环A选自C3-6环烷基、5-6元杂环基、苯基和5-6元杂芳基。在优选的实施方案中，环A选自苯基、吡啶基、哌啶基和环己基。在更优选的实施方案中，环A为苯基。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R1选自-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-C1-4烷基、-S(O)2-N(C1-4烷基)2和-S(O)2-C1-4亚烷基-C3-6环烷基。在优选的实施方案中，R1选自-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-CH3、-S(O)2-NH-CH2CH3、-S(O)2-N(CH3)2、-S(O)2-N(CH2CH3)2和在更优选的实施方案中，R1选自-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-NH-CH3、-S(O)2-N(CH3)2和/>在甚至更优选的实施方案中，R1选自-S(O)2-CH2CH3。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R2在每次出现时各自独自地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。在优选的实施方案中，R2在每次出现时各自独自地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。在更优选的实施方案中，R2在每次出现时各自独自地选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、-CF3、环丙基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。在甚至更优选的实施方案中，R2在每次出现时各自独自地选自氟、-CF3、甲氧基。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4卤代烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4卤代烷基)和C1-4烷氧基的取代基所取代。在优选的实施方案中，R3选自氢、C1-4烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基和环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4卤代烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4卤代烷基)和C1-4烷氧基的取代基所取代。在更优选的实施方案中，R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2CH2F、-CH2C(CH3)2F、-CH2C(CH3)2-OH、-CH2CH2-O-CH3、-CH2C(CH3)2-CN、-CH2-NH-CH2CH2F。在甚至更优选的实施方案中，R3选自氢、-CH2CH2F。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：R6、R7、R8、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、卤素和C1-4烷氧基。在优选的实施方案中，R6、R7、R8、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。在更优选的实施方案中，R6、R7、R8、R9和R10选自氢。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(III)的结构：
在优选的实施方案中，所述化合物具有式(IV)的结构：
在更优选的实施方案中，所述化合物具有式(V)的结构：
本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
本发明的化合物是RORγ调节剂。在一些实施方案中，本发明的化合物是RORγ激动剂。在另一些实施方案中，本发明的化合物是RORγ抑制剂。
本发明的第二方面提供制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
其中，环A、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、m和n如上文所定义；
(1)使化合物IN-1与化合物IN-2反应以得到化合物IN-3；
所述反应优选地在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选地在适合的缩合剂存在下进行。所述缩合剂可选自二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。所述反应优选地在适合的有机碱存在下进行。所述有机碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。所述反应优选地在适合的温度下进行，所述温度优选为20-50℃，特别是室温。所述反应优选地进行合适的时间，优选2-8小时，例如3、4、5、6或7小时。
(2)使化合物IN-3氧化得到化合物IN-4；
所述氧化反应优选地在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、水及其任意组合，优选丙酮。所述反应优选地在适合的氧化剂存在下进行。所述氧化剂可选自间氯过氧苯甲酸、过一硫酸氢钾复合盐、过氧化氢、高锰酸钾，优选高锰酸钾。所述反应优选地在适合的温度下进行，所述温度优选为20-50℃，特别是室温。所述反应优选地进行合适的时间，优选2-5小时，例如3或4小时。
(3)使化合物IN-4与化合物IN-5反应以得到式(I)的化合物。
所述反应优选地在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选地在适合的缩合剂存在下进行。所述缩合剂可选自二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。所述反应优选地在适合的有机碱存在下进行。所述有机碱可选自三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。所述反应优选地在适合的温度下进行，所述温度优选为20-50℃，特别是室温。所述反应优选进行合适的时间，优选2-8小时，例如3、4、5、6或7小时。
药物组合物和治疗方法
本发明的第三方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的第四方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗RORγ介导的疾病或病症的药物中的用途。在优选的实施方案中，所述药物为通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药的药物。
本发明的第五方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗RORγ介导的疾病或病症。
本发明的第六方面提供预防或治疗RORγ介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
在优选的实施方案中，所述RORγ介导的疾病或病症为炎症或者自身免疫性疾病或病症。在更优选的实施方案中，所述炎症或者自身免疫性疾病或病症选自：银屑病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、强直性脊柱炎、哮喘、骨关节炎、克罗恩病和川崎病。
在优选的实施方案中，所述RORγ介导的疾病或病症为癌症。在更优选的实施方案中，所述癌症选自：非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、口腔癌、脑癌、胃癌、肝癌、直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、***癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、乳突状恶性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。在优选的实施方案中，所述药物还包含其他抗肿瘤剂或其他治疗或预防炎症或自身免疫性疾病或病症的药物。
在本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以***地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
具体实施方式
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
本文中的缩写具有以下含义：
以下实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振波谱(1H-NMR)或质谱(MS)来确证。
1H-NMR的测定仪器为Bruker 400MHz核磁共振仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。化学位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位给出。
质谱(MS)的测定仪器为Agilent(ESI)质谱仪，型号为Agilent 6120B。
薄层色谱法(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)进行，薄层制备色谱法采用GF254(0.4～0.5mm)硅胶板进行。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或液相色谱-质谱联用(LC-MS)，使用的展开剂体系包括二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系以及石油醚和乙酸乙酯体系。根据要分离的化合物的极性不同对展开剂体系进行调节(通过调节溶剂的体积比或者加入三乙胺等进行)。
微波反应使用 Initiator+(400W,RT～300℃)微波反应器进行。
柱色谱法一般使用200～300目硅胶为固定相。洗脱剂的体系包括二氯甲烷和甲醇体系以及石油醚和乙酸乙酯体系。根据要分离的化合物的极性不同对洗脱剂体系进行调节(通过调节溶剂的体积比或者加入三乙胺等进行)
制备高效液相色谱法所使用的仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters XBridgePrep C18OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％碳酸氢铵水溶液。
除非特别指出，反应温度为室温(20℃～30℃)。
实施例中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、上海特伯化学科技有限公司等。
实施例
中间体的制备
中间体制备例1：4-((4-(乙磺酰基)苄基)氨基甲酰基)苯甲酸的制备
第一步：4-((4-(乙磺酰基)苄基)氨基甲酰基)苯甲醛的制备
将4-甲酰基苯甲酸(1.0g,6.7mmol)、HATU(3.8g,10.0mmol)和DIPEA(2.6g,20.0mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，室温下搅拌0.5小时后，加入4-乙基磺酰基苄胺(1.3g,6.7mmol)，室温下反应4小时，加入适量水，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得到本步的标题化合物(1.7g，收率：77％)。
第二步：4-((4-(乙磺酰基)苄基)氨基甲酰基)苯甲酸的制备
将4-((4-(乙磺酰基)苄基)氨基甲酰基)苯甲醛(1.7g,5.1mmol)溶于丙酮(20mL)中，加入10％高锰酸钾水溶液(10mL)，室温下反应3小时，浓缩反应液，向浓缩物中加入适量乙醇洗涤，过滤，浓缩滤液得到标题化合物(1.5g，收率：84％)。
中间体制备例2：N-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-2-氟乙胺的制备
将4-氯-2-三氟甲基苄胺(100.0mg,0.5mmol)、1-溴-2-氟乙烷(78.7mg,0.6mmol)和碳酸钾(138.2mg,1.0mmol)溶于乙腈(5mL)中，加热至80℃反应4小时，反应液冷却至室温，浓缩反应液，浓缩物经制备薄层色谱(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v:v))纯化得到标题化合物(40.0mg，收率：30％)。
中间体制备例3：N-(2-氟苄基)-2-氟乙胺的制备
将2-氟苄胺(200.0mg,1.6mmol)、1-溴-2-氟乙烷(608.7mg,4.8mmol)和碳酸钾(883.5mg,6.4mmol)溶于乙腈(10mL)中，加热至80℃反应10小时，反应液冷却至室温，浓缩反应液，浓缩物经制备薄层色谱(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v:v))纯化得到标题化合物(180.0mg，收率：66％)。
中间体制备例4：N-(3-氟苄基)-2-氟乙胺的制备
将3-氟苄胺(200.0mg,1.6mmol)、1-溴-2-氟乙烷(608.7mg,4.8mmol)和碳酸钾(883.5mg,6.4mmol)溶于乙腈(10mL)中，加热至80℃反应10小时，反应液冷却至室温，浓缩反应液，浓缩物经制备薄层色谱(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v:v))纯化得到标题化合物(190.0mg，收率：69％)。
中间体制备例5：N-(4-氟苄基)-2-氟乙胺的制备
将4-氟苄胺(200.0mg,1.6mmol)、1-溴-2-氟乙烷(608.7mg,4.8mmol)和碳酸钾(883.5mg,6.4mmol)溶于乙腈(10mL)中，加热至80℃反应10小时，反应液冷却至室温，浓缩反应液，浓缩物经制备薄层色谱(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v:v))纯化得到标题化合物(150.0mg，收率：55％)。
中间体制备例6：N-(4-甲氧基苄基)-2-氟乙胺的制备
将4-甲氧基苄胺(219.2mg,1.6mmol)、1-溴-2-氟乙烷(608.7mg,4.8mmol)和碳酸钾(883.5mg,6.4mmol)溶于乙腈(10mL)中，加热至80℃反应12小时，反应液冷却至室温，浓缩反应液，浓缩物经制备薄层色谱(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v:v))纯化得到标题化合物(153.0mg，收率：51％)。
实施例1：N1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-N4-(4-(乙磺酰基)苄基)对苯二甲酰胺的制备
将4-((4-(乙磺酰基)苄基)氨基甲酰基)苯甲酸(100.0mg,0.29mmol)、HATU(164.2mg,0.43mmol)和DIPEA(185.7mg,1.44mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下搅拌0.5小时后，加入4-氯-2-三氟甲基苄胺(60.6mg,0.29mmol)，在室温下反应4小时，然后加入适量水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备高效液相色谱仪纯化得到标题化合物(80.0mg，收率：51％)。
MS m/z(ESI):539.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79-7.76(m,6H),7.60(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.44(m,3H),6.79(s,1H),6.54(s,1H),4.73-4.67(m,4H),3.03(q,J＝8.0Hz,2H),1.20(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例2：N1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-N4-(4-(乙磺酰基)苄基)-N1-(2-氟乙基)对苯二甲酰胺的制备
将4-((4-(乙磺酰基)苄基)氨基甲酰基)苯甲酸(150.0mg,0.43mmol)、HATU(246.3mg,0.65mmol)和DIPEA(278.6mg,2.16mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下搅拌0.5小时后，加入N-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-2-氟乙胺(112.2mg,0.44mmol)，在室温下反应4小时，然后加入适量水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备高效液相色谱仪纯化得到标题化合物(115.0mg，收率：45％)。
MS m/z(ESI):585.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80-7.76(m,6H),7.60(s,1H),7.46-7.44(m,3H),6.79(s,1H),6.54(s,1H),4.73-4.67(m,4H),3.56(t,J＝8.0Hz,2H),3.27(t,J＝8.0Hz,2H),3.03(q,J＝8.0Hz,2H),1.20(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例3：N1-(4-(乙磺酰基)苄基)-N4-(2-氟苄基)-N4-(2-氟乙基)对苯二甲酰胺的制备
将4-((4-(乙磺酰基)苄基)氨基甲酰基)苯甲酸(220.0mg,0.63mmol)、HATU(359.4mg,0.95mmol)和DIPEA(122.8mg,0.95mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下搅拌0.5小时后，加入N-(2-氟苄基)-2-氟乙胺(130.2mg,0.76mmol)，在室温下反应4小时，然后加入适量水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备高效液相色谱仪纯化得到标题化合物(85.0mg，收率：27％)。
MS m/z(ESI):501.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89-7.87(m,4H),7.57-7.55(m,4H),7.35-6.91(m,4H),4.95-4.54(m,6H),3.84-3.50(m,2H),3.14(q,J＝8.0Hz,2H),1.31(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例4：N1-(4-(乙磺酰基)苄基)-N4-(3-氟苄基)-N4-(2-氟乙基)-对苯二甲酰胺的制备
将4-((4-(乙磺酰基)苄基)氨基甲酰基)苯甲酸(220.0mg,0.63mmol)、HATU(359.4mg,0.95mmol)和DIPEA(122.8mg,0.95mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下搅拌0.5小时后，加入N-(3-氟苄基)-2-氟乙胺(130.2mg,0.76mmol)，在室温下反应4小时，然后加入适量水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备高效液相色谱仪纯化得到标题化合物(62.0mg，收率：20％)。
MS m/z(ESI):501.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78-7.74(m,4H),7.43-7.26(m,4H),7.02-6.80(m,4H),4.71-4.27(m,6H),3.73-3.36(m,2H),3.03(q,J＝8.0Hz,2H),1.20(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例5：N1-(4-(乙磺酰基)苄基)-N4-(4-氟苄基)-N4-(2-氟乙基)-对苯二甲酰胺的制备
将4-((4-(乙磺酰基)苄基)氨基甲酰基)苯甲酸(220.0mg,0.63mmol)、HATU(359.4mg,0.95mmol)和DIPEA(122.8mg,0.95mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下搅拌0.5小时后，加入N-(4-氟苄基)-2-氟乙胺(140.9mg,0.82mmol)，在室温下反应4小时，然后加入适量水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备高效液相色谱仪纯化得到标题化合物(74.0mg，收率：24％)。
MS m/z(ESI):501.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79-7.75(m,4H),7.45-7.26(m,4H),7.00-6.79(m,4H),4.72-4.27(m,6H),3.71-3.35(m,2H),3.02(q,J＝8.0Hz,2H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例6：N1-(4-(乙磺酰基)苄基)-N4-(2-氟乙基)-N4-(4-甲氧基苄基)-对苯二甲酰胺的制备
将4-((4-(乙磺酰基)苄基)氨基甲酰基)苯甲酸(220.0mg,0.63mmol)、HATU(359.4mg,0.95mmol)和DIPEA(122.8mg,0.95mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下搅拌0.5小时后，加入N-(4-甲氧基苄基)-2-氟乙胺(150.8mg,0.83mmol)，在室温下反应4小时，然后加入适量水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备高效液相色谱仪纯化得到标题化合物(81.0mg，收率：26％)。
MS m/z(ESI):513.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89-7.87(m,4H),7.57-7.55(m,4H),7.10-6.93(m,4H),4.79-4.37(m,6H),3.86(s,3H),3.75-3.43(m,2H),3.12(q,J＝8.0Hz,2H),1.31(t,J＝8.0Hz,3H)。
生物学评价
试验例1.RORγ-LBD TR-FRET实验
配制反应缓冲液(25mM HEPES，pH 7.0，100Mm NaCl，0.01％Tween 20，0.2％BSA，5mM DTT)。以缓冲液配制含1nM LANCE Eu-抗-6×His抗体(PerkinElmer)的溶液A1，含1nMLANCE Eu-抗-6×His抗体(PerkinElmer)和15nM RORγ-LBD(HDB)的溶液A2，以及含200nM生物素-SRC1(PerkinElmer)和15nM Allophycocyanin-Streptavidin(PerkinElmer)的溶液B，均置于冰上待用。
以DMSO稀释待测化合物(由5μM起始，4倍稀释，设10个浓度点)，将稀释后的待测化合物转移至384孔板，设置复孔；转移DMSO至溶剂对照孔和阴性对照孔。阴性对照孔加入15μl溶液A1，溶剂对照孔和待测化合物孔加入15μl溶液A2。每孔加入10μl溶液B，用封口胶带封板，震荡2分钟以混匀反应液。将384孔板置于4℃过夜。第2天取出384孔板至室温平衡1小时，离心1分钟。酶标仪读板(检测波长665nm/615nm)。
数据处理：化合物抑制率(％)＝(FI化合物-FI溶剂对照)/(FI溶剂对照-FI阴性对照)*100。FI表示酶标仪读出荧光值。由GraphPad Prism软件计算IC50值。结果示于表1。
表1.本发明化合物对RORγ调节活性的IC50
实施例编号 IC50(nM)
2 5.6
3 48.0
5 151.9
6 131.2
由以上结果可见，各实施例化合物对RORγ具有明显的抑制作用。
试验例2.GAL4-RORγ荧光素酶报告基因实验
1.实验材料
pcDNA3.1(GAL4DBD/RORγLBD)；pGL4.35(Promega)；Lipofectamine 3000(ThermoFisher Scientific)
2.实验方法
待293T细胞生长至融合度80％左右时，按照Lipofectamine 3000说明书配制质粒脂质体复合物，加入培养基。待细胞转染24小时后将其均匀铺至96孔板中，加入待测化合物，将培养板置于37℃、5％CO2孵箱中孵育24小时。第2天取出培养板，加入Bright-Glo(Promega)，震荡5分钟，移取一定体积的混合液至检测板，用酶标仪(BMG)读数。
数据处理：化合物抑制率(％)＝(1-试验组发光值/溶剂对照组发光值)*100。由GraphPad Prism软件拟合计算IC50值。
3.结果
表2.本发明化合物对RORγ调节活性的IC50
实施例编号 IC50(nM)
2 344.2
由以上结果可见，实施例2的化合物对RORγ具有明显的抑制作用。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (15)

1.化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗RORγ介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述化合物具有式(V)的结构：
环A选自苯基；
R1选自-S(O)2-C1-6烷基；
R2在每次出现时各自独自地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基被一个或多个卤素取代；
R3选自C1-6烷基，其中所述烷基被一个或多个卤素取代；
R4选自氢；
R10选自氢；
m为0、1、2或3；并且
n为1或2。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自-S(O)2-C1-4烷基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自-S(O)2-CH2CH3。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2在每次出现时各自独自地选自氢、卤素、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2在每次出现时各自独自地选自氢、氟、氯、-CF3和甲氧基。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2在每次出现时各自独自地选自氟、-CF3、甲氧基。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自C1-4烷基，其中所述烷基被一个或多个卤素取代。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自-CH2CH2F、-CH2C(CH3)2F。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3为-CH2CH2F。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
11.药物组合物在制备用于预防或治疗RORγ介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述药物组合物包含预防或治疗有效量的权利要求1至10中任一项的化合物或其药学可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
12.权利要求1-11任意一项的用途，其中：
所述药物为通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药的药物；和/或
所述RORγ介导的疾病或病症为炎症或者自身免疫性疾病或病症。
13.权利要求12的用途，其中：
所述炎症或者自身免疫性疾病或病症选自：银屑病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、强直性脊柱炎、哮喘、骨关节炎、克罗恩病和川崎病；或者
所述RORγ介导的疾病或病症为癌症。
14.权利要求13的用途，其中：
所述癌症选自：非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、口腔癌、脑癌、胃癌、肝癌、直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、***癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、乳突状恶性瘤、头颈部肿瘤、白血病和骨髓瘤。
15.权利要求1-11任意一项的用途，其中所述药物还包含其他抗肿瘤剂或其他治疗或预防炎症或自身免疫性疾病或病症的药物。
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