KR102288434B1 - 신규한 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 출원은 신규한 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 및 이의 용도{Novel (isopropyl-triazolyl)pyridinyl-substituted benzooxazinone or benzothiazinone derivatives and use thereof}
본 출원은 신규한 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
미토겐-활성화 단백질 키나제(Mitogen-activated protein kinase; MAPK) 신호화 캐스케이드는 다양한 세포 내외의 대기열을 세포의 성장, 분화, 염증 및 세포 자멸을 포함한 세포 스트레스 반응으로 연결시킨다. MAPK는 MAP3K, MAP2K, MAPK로 존재하고, MAP3K는 주변 환경 신호에 직접적으로 반응하여 MAP2K를 인산화시키고, 결과적으로 특이적 MAPK를 인산화시킨다. 그 다음 MAPK는 유전자 발현을 조절하는 전사 인자를 포함하여 세포 기질을 인산화시킴으로써 적합한 세포 반응을 매개하는 역할을 한다.
미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 5(Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5; MAP3K5)라고도 알려진 세포 사멸 신호 조절 키나제 1(Apoptosis signal regulating kinase 1: ASK1)은 c-Jun N-말단 단백질 키나제(JNK) 및 p38 MAP 키나제를 활성화시키는 MAP kinase kinase kinase(MAP3K) family의 구성원이다.
ASK1은 산화 스트레스, 활성 산소종(ROS), LPS, TNF-a, FasL, Endoplasmic reticulum(ER) 스트레스, 세포내 칼슘 유입 등과 같은 일련의 다양한 자극에 의해 활성화 되어 c-Jun N-말단 단백질 키나제(JNK) 및 p38 MAP 키나제를 활성화시킨다.
ASK1 단백질 인산화는 세포 유형에 따라 세포 사멸사 또는 다른 세포 반응을 야기할 수 있는데 ASK1 활성화가 신경 퇴행성 질환, 심혈관성 질환, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 대사성 질환 등 광범위한 질환에 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히 심신성 질환, 예컨대 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환, 만성 신장 질환, 섬유화 질환(폐 및 신장 섬유증 포함), 호흡기 질환(만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 급성 폐 손상 포함), 급성 및 만성 간 질환 등에도 중요한 역할을 한다고 알려져 있다.
따라서 ASK1 신호 전달을 억제하는 약물의 개발을 통해 상기의 광범위한 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자의 삶을 치유 및 개선시킬 수 있을 것으로 기대한다.
이에 본 출원인은 ASK-1 활성을 억제할 수 있는 신규한 화합물을 발굴하고자 연구 노력한 결과, 일련의 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체가 ASK-1 활성을 효율적으로 억제함으로써 ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 출원의 하나의 목적은 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 출원의 또 하나의 목적은 상기 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 출원의 또 다른 하나의 목적은 상기 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 출원의 또 다른 하나의 목적은 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한, 본 출원의 하나의 양태로서 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 출원의 다른 하나의 양태로서, 상기 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 출원의 또 다른 하나의 양태로서, 상기 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원의 또 다른 하나의 양태로서, 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
이하, 본 출원을 보다 자세히 설명한다.
본 명세서를 통하여 본 출원의 화합물을 정의함에 있어서, 다음과 같이 정의된 개념들이 사용된다.
하기 정의는 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐서 개별적으로 또는 더욱 큰 군의 일부로서 사용되는 용어에도 적용된다.
용어 "알킬"은 직쇄, 분지쇄 또는 고리 모양의 탄화수소 라디칼을 의미하며, 각 탄소 원자는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 의미하며, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 등을 포함하는 방향족 그룹을 의미하나 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며, 임의로 벤조 또는 사이클로알킬과 융합될 수 있는, 포화 또는 부분적으로 포화, 또는 방향족인 형태를 지칭한다.
용어 "할로(겐)"는(은) 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도의 치환체를 의미한다.
이밖에 본 명세서에서 사용된 용어들과 약어들은 달리 정의되지 않는 한, 그 본래의 의미를 갖는다.
본 출원의 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112018103025149-pat00001
상기 화학식 1에서,
X는 O 또는 S이며,
R1은 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 또는 할로겐이고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C6-10 아릴, C6-10 아릴아미노, C5-10 헤테로아릴 또는 C5-10 헤테로아릴아미노이며,
상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬아미노, 아세틸아미노, 포르밀, C1-6 알킬카보닐, 몰포리노카보닐, 몰포리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카보닐, C1-6 알킬-티오, 시아노-C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 디할로알킬, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, C1 -6 헤테로알킬 및 헤테로아릴-C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
예컨대, 상기 식에서, R1은 수소이고, R2는 수소 또는 C1-6 알킬일 수 있다.
구체적으로, 상기 식에서, R1은 수소이고, R2는 수소 또는 메틸일 수 있다.
구체적으로, 상기 식에서, R3은 비치환되거나 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피리미디닐아미노일 수 있다.
예컨대, 본 출원의 화합물에서 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 에톡시에틸, 디플루오로메틸, 시아노사이클로프로필, 메틸티오, 메틸설포닐, 테트라하이드로퓨라닐, 및 피라졸릴메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
보다 구체적으로, 상기 화합물은
1. 6-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
2. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
3. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
4. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6-(4-메틸피리미딘-2-일아미노)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온
5. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6-(1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
6. 6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
7. 6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
8. 6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
9. 6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
10. 6-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
11. 6-(1-이소펜틸-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
12. 1-(4-(3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-6-일)페닐)사이클로프로판카보니트릴,
13. 6-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
14. 6-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
15. 6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
16. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-6-(피리미딘-5-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
17. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-6-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
18. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-6-(1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
19. 6-(4-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
20. 6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
21. 6-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온,
22. 6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온,
23. 6-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온,
24. 6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온, 또는
25. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 출원의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산가염이 유용하다. 본 출원의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 예컨대, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 아디핀산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다.
본 출원의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 본 출원은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물을 포함한다.
아울러, 본 출원의 화합물은 모핵 및 그 치환기에 비대칭 탄소중심을 가지므로 R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 출원의 범주에 포함된다. 즉, 화학식 1의 구조에 비대칭 탄소(들)가 포함되는 경우에는 방향이 별도로 기재되어 있지 않는 한, 입체이성질체 모두가 본 출원에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
본 출원의 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 R3-보론산 또는 R3-할로겐 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112018103025149-pat00002
상기 화학식 2에서,
X는 O 또는 S이고,
Y는 할로겐 또는 아민이며,
R1 내지 R3은 앞서 정의된 바와 같음.
구체적으로, 상기 반응은 팔라디움(0) 촉매 하에 수행되는 결합 반응(coupling reaction)에 의해 달성될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 팔리디움(0) 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)일 수 있으며, 상기 반응은 용매로 다이옥산과 물의 혼합 용매를 사용하여 포타슘 카보네이트 존재 하에 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이때, 반응 온도는 80 내지 100℃로 조절할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
보다 구체적으로, 본 출원의 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112018103025149-pat00003
예컨대, 상기 화학식 2에서 X가 O인 경우, 화학식 2의 화합물은 6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민을 2-(벤질옥시)-3-R1-4-R2-5-Y-벤조산과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 a-1) 단계 및 이전 단계로부터 수득한 화합물을 파라포름알데하이드와 반응시켜 고리화하여 화학식 2로 표시되는 옥사진 유도체 화합물을 수득하는 a-2) 단계를 통해 준비될 수 있다:
[화학식 3]
Figure 112018103025149-pat00004
상기 화학식 3에서,
Y는 할로겐 또는 니트로이고,
R1 및 R2는 앞서 정의된 바와 같음.
구체적으로, a-1) 단계는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디니움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 염기 존재하에 수행하고, a-2) 단계는 파라포름알데하이드와의 고리형성반응에 의해 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
보다 구체적으로, Y가 니트로인 경우, 상기 반응은, a-2) 단계 이후 환원반응에 의해 니트로기를 아민기로 전환하는 a-3) 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 a-2) 단계에서 사용되는 염기는 N-메틸몰포린일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 나아가, a-1) 단계는 N,N-디메틸포름아미드를, a-2) 단계는 트리플루오로아세트산을 용매로 사용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 아울러, 반응 온도는 a-1) 단계에서 80 내지 100℃로, a-2) 단계에서 90 내지 110℃로 조절할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
보다 구체적으로, 본 출원의 화학식 1의 화합물의 제조방법에 있어서, X가 O인 경우, 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 준비할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112018103025149-pat00005
예컨대, 상기 화학식 2에서 X가 S인 경우, 화학식 2의 화합물은 메틸 6-할로피콜리네이트를 하이드라진과 반응시켜 6-할로피콜리노하이드라자이드를 수득하는 b-1) 단계, 상기 6-브로모피콜리노하이드라자이드를 디메틸포름아미드-디메틸아세탈과 반응시켜 N'-(6-할로피콜리노일)-N,N-디메틸포르모하이드라존아미드를 수득하는 b-2) 단계, 상기 N'-(6-할로피콜리노일)-N,N-디메틸포르모하이드라존아미드를 이소프로필아민과 반응시켜 2-할로-6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘을 수득하는 b-3) 단계 및 상기 2-할로-6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘을 6-할로-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아진-4-온과 반응시켜 화학식 2로 표시되는 티아진 유도체 화합물을 수득하는 b-4) 단계를 통해 준비될 수 있다.
구체적으로, b-1) 단계는 하이드라진일수화물을 이용하여 에탄올 용매 하에 70 내지 110℃에서 수행하고, b-2) 단계는 N,N-디메틸포름아미드 용매 하에 80 내지 120℃에서 수행하며, b-3) 단계는 아세트산과 아세토니트릴의 혼합 용매 하에 60 내지 80℃에서 수행하고, b-4) 단계는 N,N-디메틸포름아미드 용매에서 팔라디움(0) 촉매, 세슘 카보네이트 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔틴 존재 하에 80 내지 100℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
보다 구체적으로, 본 출원의 화학식 1의 화합물의 제조방법에 있어서, X가 S인 경우, 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 준비할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112018103025149-pat00006
예컨대, 상기 각 반응을 완료한 이후에는 반응의 효율을 향상시키거나, 생성물의 순도를 높이기 위하여, 분리 및/또는 정제하는 과정을 추가로 포함할 수 있다. 상기 분리 및 정제하는 과정은 당업계에 공지된 방법을 제한없이 사용하여 수행할 수 있다.
한편, 상기 제시한 일련의 반응식은 본 발명의 화합물의 예시적인 제조방법일 뿐, 본 발명의 화합물의 제조방법은 이에 제한되지 않으며, 당업계에 공지된 방법을 이용하거나 적절히 변경하여 수행될 수 있다.
또한, 본 출원은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 출원은 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 ASK-1 활성을 억제하는 것이 특징이다.
본 출원에서 사용되는 용어, "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여로 ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
예컨대, 본 출원에 따른 약학적 조성물은 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 75 중량%로, 구체적으로는 1 내지 50 중량%로 함유할 수 있다.
본 출원에 따른 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하여 예방 또는 치료할 수 있는 ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환은 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간 섬유증, 폐고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 급성 폐 손상, 비알콜성 지방간염, 간 질환, 알콜성 간 질환, 알콜성 간염, 염증성 상태, 자가면역 질환, 증식성 질환, 이식 거부, 연골 전환 장애를 수반하는 질환, 선천성 연골 기형 또는 IL6의 과다분비와 연관된 질환일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 출원의 구체적인 실시예에서는, 본 출원에 따른 화학식 1의 화합물을 투여하여 ASK-1 활성을 효율적으로 억제할 수 있음을 확인하였다. 이로부터, 본 출원에 따른 화학식 1의 화합물은 ASK-1 활성화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 사용 가능함을 확인하였다.
본 출원의 용어 "개체"란, 상기 ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 출원의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 출원의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 출원의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 출원의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 출원의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다.
본 출원에 따른 약학적 조성물은 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수 있고, 또한 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본 출원의 용어, '약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제'는 유기체에 상당한 자극을 야기하지 않고, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 폐기하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다. 또한, 본 출원의 용어, '약학적으로 허용 가능한 부형제'는 본 발명의 화학식 1의 화합물의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 의미한다. 이러한 부형제의 예는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 유형의 당 및 전분, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌글리콜이 있으며, 이에 한정되지 않는다. 나아가, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있다.
본 출원에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양 또는 치료학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 출원의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일일 투여량은 구체적으로는 1 mg/kg 내지 1000 mg/kg일 수 있고, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 출원의 신규한 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 ASK-1 활성을 억제하는 효과를 나타내므로 ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 출원의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 출원을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 출원의 내용이 한정되는 것은 아니다.
본 출원의 화합물을 합성하기 위한 출발 물질의 다양한 합성법이 알려져 있으며, 상기 출발 물질이 시판되고 있는 경우는 공급처로부터 구매하여 사용할 수 있다. 시약 공급처로는 Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorochem, Acros, Alfa, Fluka, Dae-Jung, Combi-Blocks 등의 회사가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 다른 식으로 규정되는 경우를 제외하고 시판된 모든 물질은 추가적으로 정제하지 않고 사용하였다.
먼저, 이하 실시예에서 합성에 사용되는 화합물을 하기 제조예와 같이 제조하였다. 하기 제조예들은 앞서 반응식 1의 화학식 1로 표시되는 화합물의 예이며, 제조하고자 하는 실시예의 구조에 상응하여 적절히 변경할 수 있다.
제조예 1: 6 - 브로모 -3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
단계 1-1) 2-( 벤질옥시 )-5- 브로모 -N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112018103025149-pat00007
6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민(240 mg, 1.18 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5 mL에 용해시키고, 2-(벤질옥시)-5-브로모벤조산(435 mg, 1.42 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디니움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU)(897 mg, 2.36 mmol), N-메틸몰폴린(239 mg, 2.36 mmol)을 투입하여 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 여기에 증류수 10 mL와 에틸 아세테이트 10 mL를 투입하여 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 암모늄클로라이드 수용액 20 mL로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 농축하였다. 잔여물을 mPLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1)로 분리하여 생성물 2-(벤질옥시)-5-브로모-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드 220 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (br s, 1H), 8.43 (d, J=8.8 Hz 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (t, 3H), 7.82 (d, J=7.6 Hz 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.23-38 (m, 5H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.18-5.26 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 6H).
단계 1-2) 6- 브로모 -3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00008
상기 단계 1-1)로부터 수득한 2-(벤질옥시)-5-브로모-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드(2.20 g, 4.46 mmol)와 파라포름알데하이드(404 mg, 13.38 mmol)를 트리플루오로아세트산 44 mL에 용해시키고, 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각 후, 감압 농축하였다. 잔여물을 mPLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1)로 분리하여 표제 화합물인 6-브로모-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온 620 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (s, 1H), 8.11-8.03 (m, 4H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz 1H), 6.04 (s, 2H), 5.26-5.31 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 6H).
단계 1-3) 6-(1-( 사이클로프로필메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00009
상기 1-2)로부터 수득한 6-브로모-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온(100 mg, 0.241 mmol)에 다이옥산 3 mL와 증류수 1 mL를 투입하였다. 여기에 (1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산(60 mg, 0.362 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)(27.8 mg, 0.0241 mmol), 포타슘 카보네이트(66.7mg, 0.482 mmol)를 투입하고 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각 후, 증류수 10 mL와 디클로로메탄 20 mL를 투입하여 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 암모늄클로라이드 수용액 20 mL로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 농축하였다. 잔여물을 mPLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1)로 분리하여 표제 화합물 6-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온 70 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01-8.11 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.84-7.85 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.33-5.40 (m, 1H), 4.00 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 1.50 (br d, J=6.8 Hz, 6H), 1.20-0.35 (m, 1H), 0.54-0.55 (m, 1H), 0.39-0.40 (m, 1H);
MS(ESI+) m/z 456 (M+H)+.
제조예 2: 6 - 브로모 -3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온의 제조
단계 2-1) 6- 브로모피콜리노하이드라자이드의 제조
Figure 112018103025149-pat00010
메틸 6-브로모피콜리네이트(20 g, 92.60 mmol)를 에탄올 20 mL에 용해시키고 하이드라진 모노하이드레이트 8.99 mL를 투입하여 90℃에서 12시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각 후, 감압 농축하였다. 잔여물에 에탄올을 10배 부피로 투입하고 교반한 후 여과 및 건조하여 생성물 6-브로모피콜리노하이드라자이드 19.33 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 (br s, 1H), 7.86-8.02 (m, 2H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.60 (br d, J=4.0 Hz, 2H).
단계 2-2) (E)-N'-(6- 브로모피콜리노일 )- N,N - 디메틸포르모하이드라존아미드의 제조
Figure 112018103025149-pat00011
상기 단계 2-1)로부터 수득한 6-브로모피콜리노하이드라자이드(19.33 g, 5.24 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 57 mL에 용해시키고 디메틸포름아미드-디메틸아세탈 78 mL를 투입하여 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각 후 감압 농축하였다. 잔여물에 10배 부피의 메틸 터트 부틸 에테르, 5배 부피의 에틸 아세테이트를 넣고 교반한 후 여과하였다. 메틸 터트 부틸 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2:1 혼합 용액으로 세척 및 건조하여 생성물 (E)-N'-(6-브로모피콜리노일)-N,N-디메틸포르모하이드라존아미드 13.45 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H), 7.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 6H).
단계 2-3) 2- 브로모 -6-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘의 제조
Figure 112018103025149-pat00012
상기 단계 2-2)로부터 수득한 (E)-N'-(6-브로모피콜리노일)-N,N-디메틸포르모하이드라존아미드(13.45 g, 49.61 mmol)를 아세트산 17 mL와 아세토니트릴 68 mL에 용해시키고 이소프로필 아민을 투입하여 80℃에서 12시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각 후, 1N 소디움하이드록사이드 수용액으로 pH 8을 맞추고 여과하였다. 증류수로 세척 및 건조하여 생성물 2-브로모-6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 8g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.95 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.21-5.41 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 5H).
단계 2-4) 6- 브로모 -3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00013
상기 단계 2-3)으로부터 수득한 2-브로모-6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘(1 g, 3.8 mmol)을 톨루엔 10 mL에 용해시키고 6-브로모-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아진-4-온(1.4 g, 5.7 mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라디움(0)(0.4 g, 0.4 mmol), 세슘 카보네이트(2.2 g, 6.7 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔틴(0.4 g, 0.6 mmol)을 투입하고 90℃에서 12시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각 후, 증류수와 디클로로메탄을 투입하여 추출하였고 수득한 유기층을 감압 농축하였다. 잔여물에 5배 부피의 아세토나이트릴을 넣고 교반한 후 여과 및 건조하여 표제 화합물 6-브로모-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온 800 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88-8.98 (m, 1H), 8.18 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 1H), 7.99 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.86-7.94 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 1H), 7.52 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.42-5.62 (m, 2H), 5.24-5.42 (m, 1H), 1.49 (br d, J=6.8 Hz, 6H).
단계 2-5) 6-(1-( 사이클로프로필메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00014
상기 단계 2-4)로부터 수득한 6-브로모-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온(100 mg, 0.232 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 : 증류수 = 4 : 1 혼합 용액 2 mL를 투입하였다. 여기에 (1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산(58 mg, 0.349 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)(27 mg, 0.0232 mmol), 포타슘 카보네이트(48mg, 0.349 mmol)를 투입하고 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각 후, 증류수 5 mL와 디클로로메탄 10 mL를 투입하여 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 암모늄클로라이드 수용액 10 mL로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 농축하였다. 잔여물을 pTLC(디클로로메탄 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제 화합물 6-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온 40 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.89-8.02 (m, 3H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.52 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.33 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 3.99 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 1.50 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 0.50-0.58 (m, 2H), 0.40 (br d, J=3.7 Hz, 2H);
MS(ESI+) m/z 472 (M+H)+.
실시예 1: 6-(1-( 사이클로프로필메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00015
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01-8.11 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.84-7.85 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.33-5.40 (m, 1H), 4.00 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 1.50 (br d, J=6.8 Hz, 6H), 1.20-0.35 (m, 1H), 0.54-0.55 (m, 1H), 0.39-0.40 (m, 1H);
MS(ESI+) m/z 456 (M+H)+.
실시예 2: 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)-6-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00016
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.98-8.13 (m, 8H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.26-5.37 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 490 (M+H)+.
실시예 3: 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00017
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.66 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10-8.15 (m, 2H), 7.95-8.00 (m, 2H), 7.76(d, J=5.6 Hz 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.28-5.35 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 413 (M+H)+.
실시예 4: 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)-6-(4-메틸피리미딘-2-일아미노)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00018
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.28-8.34 (m, 2H), 8.10-8.15 (m, 2H), 7.94 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.38-5.46 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.60 (d, J=1.0 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 443 (M+H)+.
실시예 5: 3 -(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)-6-(1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00019
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=7.7, 4.4 Hz, 2H), 7.91-7.98 (m, 1H), 7.81 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.36-5.46 (m, 1H), 4.99-5.08 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 1H), 2.47-2.60 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 1H), 1.60 (br d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 472 (M+H)+.
실시예 6: 6-(1-(1- 에톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00020
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08-8.17 (m, 2H), 7.92-7.99 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.56 (q, J=6.0 Hz, 1H), 5.36-5.48 (m, 1H), 3.37-3.56 (m, 2H), 1.73 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.60 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.19 (t, J=7.0 Hz, 3H);
MS(ESI+) m/z 474 (M+H)+.
실시예 7: 6-(1-( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00021
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H), 8.09-8.14 (m, 3H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.36-5.44 (m, 1H), 1.59 (d, J=1.0 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 452 (M+H)+.
실시예 8: 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00022
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04-8.13 (m, 2H), 7.99 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.26-5.37 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.05-1.12 (m, 2H), 0.94-1.01 (m, 2H);
MS(ESI+) m/z 442 (M+H)+.
실시예 9: 6-(1-이소부틸-1H- 피라졸 -4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트 리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00023
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.1, 3.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.36-5.49 (m, 1H), 3.97 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.60 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 458 (M+H)+.
실시예 10: 6-(4-( 디플루오로메틸 )피리미딘-2- 일아미노 )-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00024
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 2H), 7.95 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.29-5.47 (m, 1H), 1.61 (d, J=7.0 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 479 (M+H)+.
실시예 11: 6-(1- 이소펜틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00025
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 8.08-8.15 (m, 2H), 7.87-8.03 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.36-5.48 (m, 1H), 4.19 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.82 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.60 (br d, J=6.6 Hz, 6H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 472 (M+H)+.
실시예 12: 1-(4-(3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-6-일)페닐)사이클로프로판카보니트릴의 제조
Figure 112018103025149-pat00026
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.28-8.36 (m, 1H), 8.13 (br dd, J=7.6, 4.1 Hz, 2H), 7.96 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.56-7.66 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.34-7.45 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.10-7.26 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.36-5.47 (m, 1H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.61 (br d, J=6.8 Hz, 6H), 1.45-1.51 (m, 2H);
MS(ESI+) m/z 477 (M+H)+.
실시예 13: 6-(4-((1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )페닐)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00027
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.10-8.17 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 1H), 7.76 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 3H), 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.32-6.34 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.39-5.46 (m, 3H), 1.60 (d, J=1.0 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 492 (M+H)+.
실시예 14: 6-(1-( 사이클로프로필메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00028
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.40 (m, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.37-5.50 (m, 2H), 4.06 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.68-0.74 (m, 2H), 0.43 (d, J=5.7 Hz, 2H);
MS(ESI+) m/z 470 (M+H)+.
실시예 15: 6-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00029
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37-8.41 (m, 1H), 8.07-8.12 (m, 2H), 7.98-8.04 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.36-5.51 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.57-1.61 (m, 12H);
MS(ESI+) m/z 458 (M+H)+.
실시예 16: 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)-7- 메 틸-6-(피리미딘-5-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00030
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.89-7.97 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.34-5.43 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 428 (M+H)+.
실시예 17: 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)-7- 메 틸-6-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00031
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 2H), 8.36-8.44 (m, 1H), 8.06-8.17 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.33-5.44 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.60 (br d, J=6.6 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 474 (M+H)+.
실시예 18: 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-6-(1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00032
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 7.99-8.04 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.63 (d, J=16.1 Hz, 2H), 6.92-6.99 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.36-5.45 (m, 1H), 5.00-5.10 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 4.07-4.13 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36-2.42 (m, 1H), 1.59 (d, J=6.6 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 486 (M+H)+.
실시예 19: 6-(4-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00033
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 1H), 7.93-8.12 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.57-7.61(dd, J=2.8 Hz, J=2.8 Hz, 1H), 7.21-7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.12-5.40 (m, 1H), 1.76-1.97 (m, 1H), 1.61 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.90-0.95 (m, 2H), 0.75-0.80 (m, 2H);
MS(ESI+) m/z 442 (M+H)+.
실시예 20: 6-(1-(1- 에톡시에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00034
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.41 (m, 1H), 8.10 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.57 (q, J=6.0 Hz, 1H), 5.39-5.43 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.74 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.60 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.19 (t, J=7.0 Hz, 3H);
MS(ESI+) m/z 488 (M+H)+.
실시예 21: 6 -(1-( 사이클로프로필메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00035
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.89-8.02 (m, 3H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.52 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.33 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 3.99 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 1.50 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 0.50-0.58 (m, 2H), 0.40 (br d, J=3.7 Hz, 2H);
MS(ESI+) m/z 472 (M+H)+.
실시예 22: 6-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00036
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.89-8.02 (m, 3H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.52 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.33 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 3.99 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 1.50 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 0.50-0.58 (m, 2H), 0.40 (br d, J=3.7 Hz, 2H);
MS(ESI+) m/z 472 (M+H)+.
실시예 23: 6-(2- 사이클로프로필피리미딘 -5-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00037
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.38-8.41 (m, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.29-5.40 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.04-1.12 (m, 4H);
MS(ESI+) m/z 470 (M+H)+.
실시예 24: 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00038
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.07 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.31-5.37 (m, 1H), 3.76 (br dd, J=7.5, 3.5 Hz, 1H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.09 (br d, J=3.7 Hz, 2H), 0.98-1.00 (m, 2H);
MS(ESI+) m/z 458 (M+H)+.
실시예 25: 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온의 제조
Figure 112018103025149-pat00039
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.41-8.44 (m, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.31-5.37 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 3H), 1.51 (br d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 444 (M+H)+.
실험예 1: ASK-1 효소 활성 억제능 시험(ADP- Glo ™ kinase assay)
상기 실시예 1 내지 25의 화합물들의 ASK-1 효소 활성 억제능을 평가하기 위하여, ADP-Glo™(Promega, Cat. No. V9101)를 이용하여 다음과 같이 시험하였다. 각각의 화합물을 0.32, 1.6, 8, 40, 200, 1000 nM 농도 용액이 되도록 키나제 완충액(40 mM Tris, 20 mM MgCl2, 0.1 mg/mL bovine serum albumin in H2O)에 제조한 뒤, 250 μM의 ATP(Promega, Cat. No. V915A)와 0.5 μg/μL의 MBP 기질(Signal Chem, Cat. No. 42-51N)을 넣고, 15 ng의 ASK-1 효소(Signal Chem, Cat. No.M13-11G-10)와 함께 30℃에서 40분 동안 반응시켰다. 이후, ADP-Glo™ 시약 및 키나제 검출 시약(kinase detection reagent)을 순차적으로 첨가하고 실온에서 각각 40분 및 10분 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, Synergy™ NEO 마이크로플레이트 리더(BioTEK, NEOB-1311189)를 이용하여 발광(luminescence)을 측정하였다.
측정한 RLU 값으로 데이터를 분석하여 실시예 1 내지 25의 화합물의 ASK-1 효소 활성 억제능을 검증하였다. 구체적으로, 화합물을 처리하지 않은 시료의 RLU 값을 100% 대조군으로 하여 시험하고자 하는 농도의 화합물을 처리한 시료에서 ASK-1 효소의 잔류 활성 %로서 ASK-1 효소 활성 억제능을 확인하였다. 대조군 대비 50% ASK-1 효소 활성 억제가 일어나는 화합물의 농도를 ASK-1 억제제의 IC50 값으로 결정하여, 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 출원의 실시예 1 내지 25의 모든 화합물은 IC50 값이 100 nM 이하의 우수한 ASK-1 억제 활성을 나타내었다.
ASK1 IC50 (nM)
실시예 1 9.3
실시예 2 50.0
실시예 3 9.1
실시예 4 7.8
실시예 5 38.8
실시예 6 29.2
실시예 7 33.1
실시예 8 13.8
실시예 9 11.0
실시예 10 7.2
실시예 11 18.5
실시예 12 17.0
실시예 13 46.4
실시예 14 4.4
실시예 15 4.5
실시예 16 20.0
실시예 17 7.8
실시예 18 10.6
실시예 19 4.0
실시예 20 3.6
실시예 21 7.3
실시예 22 6.1
실시예 23 23.1
실시예 24 26.2
실시예 25 76.8

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112021030355317-pat00040

    상기 화학식 1에서,
    X는 O 또는 S이며,
    R1은 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 또는 할로겐이고,
    R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C6-10 아릴, C6-10 아릴아미노, C5-10 헤테로아릴 또는 C5-10 헤테로아릴아미노이며,
    R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C6-10 아릴, C6-10 아릴아미노, 또는 C5-10 헤테로아릴아미노이며,
    상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬아미노, 아세틸아미노, 포르밀, C1-6 알킬카보닐, 몰포리노카보닐, 몰포리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카보닐, C1-6 알킬-티오, 시아노-C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 디할로알킬, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, C1-6 헤테로알킬 및 헤테로아릴-C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고, R2는 수소 또는 C1-6 알킬인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고, R2는 수소 또는 메틸인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3은 비치환되거나 치환된 페닐 또는 피리미디닐아미노인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 에톡시에틸, 디플루오로메틸, 시아노사이클로프로필, 메틸티오, 메틸설포닐, 테트라하이드로퓨라닐, 및 피라졸릴메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 하기 1 내지 25에서 선택된 어느 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    1. 6-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    2. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    3. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    4. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6-(4-메틸피리미딘-2-일아미노)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    5. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6-(1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    6. 6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    7. 6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    8. 6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    9. 6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    10. 6-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    11. 6-(1-이소펜틸-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    12. 1-(4-(3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-6-일)페닐)사이클로프로판카보니트릴,
    13. 6-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    14. 6-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    15. 6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    16. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-6-(피리미딘-5-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    17. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-6-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    18. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-6-(1-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    19. 6-(4-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    20. 6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-7-메틸-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]옥사진-4-온,
    21. 6-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온,
    22. 6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온,
    23. 6-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온,
    24. 6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온, 또는
    25. 3-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2,3-디하이드로-4H-벤조[e][1,3]티아진-4-온.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민을 2-(벤질옥시)-3-R1-4-R2-5-Y-벤조산과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 a-1) 단계;
    이전 단계로부터 수득한 화합물을 파라포름알데하이드와 반응시켜 고리화하여 화학식 2로 표시되는 옥사진 유도체 화합물을 수득하는 a-2) 단계; 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 R3-보론산 또는 R3-할로겐 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure 112021030355317-pat00042

    [화학식 2]
    Figure 112021030355317-pat00043

    상기 화학식 2 및 3에서,
    X는 O이고,
    Y는 할로겐 또는 아민이며,
    R1은 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 또는 할로겐이고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C6-10 아릴, C6-10 아릴아미노, C5-10 헤테로아릴 또는 C5-10 헤테로아릴아미노이며,
    상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬아미노, 아세틸아미노, 포르밀, C1-6 알킬카보닐, 몰포리노카보닐, 몰포리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카보닐, C1-6 알킬-티오, 시아노-C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 디할로알킬, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, C1-6 헤테로알킬 및 헤테로아릴-C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
  10. 제9항에 있어서,
    a-1) 단계는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디니움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 염기 존재하에 수행하고, a-2) 단계는 파라포름알데하이드와의 고리형성반응에 의해 수행하는 것인 제조방법.
  11. 제9항에 있어서,
    Y가 니트로인 경우, a-2) 단계 이후, 환원반응에 의해 니트로기를 아민기로 전환하는 a-3) 단계를 추가로 포함하는 것인 제조방법.
  12. 하기 화학식 2의 화합물은 메틸 6-할로피콜리네이트를 하이드라진과 반응시켜 6-할로피콜리노하이드라자이드를 수득하는 b-1) 단계;
    상기 6-할로피콜리노하이드라자이드를 디메틸포름아미드-디메틸아세탈과 반응시켜 N'-(6-할로피콜리노일)-N,N-디메틸포르모하이드라존아미드를 수득하는 b-2) 단계;
    상기 N'-(6-할로피콜리노일)-N,N-디메틸포르모하이드라존아미드를 이소프로필아민과 반응시켜 2-할로-6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘을 수득하는 b-3) 단계;
    상기 2-할로-6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘을 6-할로-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아진-4-온과 반응시켜 화학식 2로 표시되는 티아진 유도체 화합물을 수득하는 b-4) 단계;및
    R3-보론산 또는 R3-할로겐 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112021502034360-pat00044

    상기 화학식 2에서,
    X는 S이고,
    Y는 할로겐 또는 아민이며,
    R1은 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 또는 할로겐이고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C6-10 아릴, C6-10 아릴아미노, C5-10 헤테로아릴 또는 C5-10 헤테로아릴아미노이며,
    상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬아미노, 아세틸아미노, 포르밀, C1-6 알킬카보닐, 몰포리노카보닐, 몰포리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 아미노카보닐, C1-6 알킬아미노카보닐, 디(C1-6 알킬)아미노카보닐, C1-6 알킬-티오, 시아노-C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 디할로알킬, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, C1-6 헤테로알킬 및 헤테로아릴-C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
  13. 제12항에 있어서,
    b-1) 단계는 하이드라진일수화물을 이용하여 에탄올 용매 하에 70 내지 110℃에서 수행하고, b-2) 단계는 N,N-디메틸포름아미드 용매 하에 80 내지 120℃에서 수행하며, b-3) 단계는 아세트산과 아세토니트릴의 혼합 용매 하에 60 내지 80℃에서 수행하고, b-4) 단계는 N,N-디메틸포름아미드 용매에서 팔라디움(0) 촉매, 세슘 카보네이트 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔틴 존재 하에 80 내지 100℃에서 수행하는 것인 제조방법.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환은 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간 섬유증, 폐고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 급성 폐 손상, 비알콜성 지방간염, 간 질환, 알콜성 간 질환, 알콜성 간염, 이식 거부, 연골 전환 장애를 수반하는 질환, 선천성 연골 기형, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 것인 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 조성물은 ASK-1 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 것인 약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 ASK-1 조절 이상에 의해 매개되는 질환은 염증, 류마티스 관절염, 루프스 또는 다발성 경화증에서 선택된 자가면역 질환, 증식성 질환인 암 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 것인 약학적 조성물.

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