CN109232538B - 一种1,2,4-三氮唑类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)所示的1,2,4‑三氮唑类化合物及其药学上可接受的盐。所述化合物具有凋亡信号调节激酶1(“ASK1”)抑制剂活性，因此可用于治疗ASK1介导的病症，包括慢性肝病、心血管疾病、代谢障碍、呼吸***障碍、肠胃失调和神经变性疾病。本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物及其用途。

Description

一种1,2,4-三氮唑类化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种1,2,4-三氮唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途。具体地，本发明涉及某些氘取代的5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-[6-(4-异丙基 -4H-1,2,4,-***-3-基)-2-吡啶]-苯甲酰胺，这些氘取代的化合物用于治疗ASK1介导的疾病，且具有更优良的药代动力学性质。
背景技术
许多当前的药物都苦于差的吸收、分布、代谢和/或***(ADME)性质，这阻止了它们更广泛地应用或限制了它们用于某些适应症。差的ADME性质也是在临床试验中药物候选物失败的重要原因。这样一个问题是快速代谢，它导致许多原本在疾病治疗中将会高度有效的药物过于迅速地从身体中清除。快速药物清除的常用解决方案是频繁或高剂量给药以达到足够高的血浆药物水平。然而，这引起了许多潜在的治疗问题，例如患者对用药方案的依从性差、在较高剂量下副作用变得更剧烈和增加治疗成本。代谢迅速的药物还可能使患者暴露于不希望的毒性或反应性代谢物。
影响到许多药物的另一种ADME限制是形成毒性或生物反应性代谢物。于是，接受该药物的一些患者可能遭受毒性，或者这样的药物安全剂量可能受到限制致使患者接受了亚最佳量的活性剂。在某些情况下，改变给药间隔或制剂方法可能有助于减少临床不良反应，但是这种不希望的代谢物的形成通常是该化合物的代谢中固有的。
改进药物代谢性能的有潜在吸引力的一种策略是氘修饰。在这种途径中，人们试图通过用氘原子替代一个或多个氢原子来减慢药物代谢或减少不希望的代谢物的形成。氘是安全、稳定、非放射性的氢同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的键。在选择的情况下，由氘赋予的键强度增加可以积极影响药物的ADME性质，从而产生提高药物功效、安全性和/或耐受性的潜力。同时，因为氘的大小和形状与氢的大小和形状基本相同，与只包含氢的原始化学实体相比较，由氘替代氢预计将不会影响药物的生化效能和选择性。
在过去的35年间，对非常少比率的批准药物报告了氘取代对代谢速率的影响(参见，例如 Foster，AB，Adv Drug Res，1985，14:1-40(“Foster”)；Fisher，MB等，Curr OpinDrug Discov Devel， 2006，9：101-09(“Fisher))。结果是多变的和不可预知的。对一些化合物，氘化引起体内代谢清除率降低。对其他化合物，没有代谢变化。还有的化合物表现出代谢清除率的增加。氘效应的易变性也导致技术人员怀疑或放弃氘修饰作为抑制剂不利代谢的可行的药物设计策略(参见Foster的 35页和Fisher的101页)。
氘修饰对药物代谢性质的影响不是可预测的，即便在氘原子渗入已知的代谢位点的情况下。人们仅可能通过实际制备和测试氘化的药物来确定代谢速率是否和如何不同于其非氘化的对应物。许多药物具有可能发生代谢的多个位点。需要进行氘取代的位点和看到对代谢的影响(如果有的话)，所必需的氘化程度对于各种药物将是不同。
本发明涉及Selonsertib的新型衍生物及其药学上可接受的盐。本发明还提供了包含本发明化合物的组合物，以及这样的组合物在通过施用ASK1(凋亡信号调节激酶1)抑制剂得到有益治疗的疾病和病症的治疗方法中的用途。
Selonsertib，又名GS-4997并且化学名为5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-[6-(4-异丙基-4H-1,2,4,-***-3-基)-2-吡啶]-苯甲酰胺(具有如下所示的结构)，是吉利德制药公司研发的小分子抑制剂，可有效降低ASK1的病理功能。Selonsertib在治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的临床二期实验结果表明，仅24周后就在NASH患者中起到了抗纤维化作用。目前，Selonsertib用于治疗NASH的研究处于临床三期，用于治疗酒精性肝炎的研究处于临床二期。
Figure GDA0002426852640000021
ASK1蛋白的磷酸化可根据细胞类型而导致凋亡或其他细胞响应。ASK1活化和信号传导已经被报导在包括如下的宽范围疾病中起到重要的作用：神经变性障碍、心血管障碍、炎性障碍和代谢障碍。另外，ASK1牵涉在介导心脏、大脑和肾脏的局部缺血和再灌注之后的器官损伤(Watanabe 等人(2005)BBRC 333，562-567；Zhang等人(2003)LifeSci74-37-43；Terada等人(2007)BBRC 364：1043-49)。
即使已存在Selonsertib，仍存在对在ASK1激活相关疾病的治疗中具有提高的药代动力学和/ 或药效动力学表现的有效化合物的需要。
发明内容
针对以上技术问题，本发明公开了一种1,2,4-三氮唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述化合物具有较强的ASK1抑制剂活性。
对此，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一方面，涉及一种式(I)的1,2,4-三氮唑类化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure GDA0002426852640000031
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地是自氢或氘；
X1、X2和X3各自独立地是CH3、CH2D、CHD2或CD3。
条件是如果X1、X2和X3每个都是CH3，那么R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、 Y3、Y4、Y5和Y6中的至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，式(I)中化合物至少含有一个氘原子，更佳地一个氘原子，更佳地二个氘原子，更佳地三个氘原子，更佳地四个氘原子，更佳地六个氘原子，更佳地七个氘原子，更佳地九个氘原子。
作为本发明的优选实施方案，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量 0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
具体地说，在本发明中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、X1、 X2和X3，各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
在另一具体实施方案中，式(I)中化合物的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3、 Y4、Y5、Y6、X1、X2和X3，至少其中一个含氘，更佳地两个含氘，更佳地三个含氘，更佳地四个含氘，更佳地五个含氘，更佳地六个含氘，更佳地七个含氘，更佳地八个含氘，更佳地九个含氘，更佳地十个含氘，更佳地十一个含氘，更佳地十二个含氘，更佳地十三个含氘，更佳地十四个含氘，更佳地十五个含氘，更佳地十六个含氘，更佳地十七个含氘，更佳地十八个含氘，更佳地十九个含氘，更佳地二十个含氘，更佳地二十一个含氘、更佳地二十二个含氘，更佳地二十三个含氘。具体而言，式(I)中化合物至少含有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个氘原子。
作为本发明的优选实施方案，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是自氢或氘。
在另一优选实施方案中，R1、R3和R4是氘。
在另一优选实施方案中，R5是氘。
在另一优选实施方案中，R1、R3、R4和R5是氘。
作为本发明的优选实施方案，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地是自氢或氘。
在另一优选实施方案中，Y1是氘。
在另一优选实施方案中，Y2、Y3、Y4、Y5和Y6是氘。
作为本发明的优选实施方案，X1、X2和X3各自独立的是CH3、CH2D、CHD2或CD3。
在另一优选实施方案中，X1、X2是CD3。
在另一优选实施方案中，X3是CD3。
作为本发明的优选实施方案中，所述化合物选自下组化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GDA0002426852640000041
Figure GDA0002426852640000051
Figure GDA0002426852640000061
在另一优选实施方案中，所述化合物不包括非氘代化合物。
本发明的第二方面，本发明还公开了一种药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂和如上所述的1,2,4-三氮唑类化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明的第三方面，本发明还公开了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与如上所述的1,2,4-三氮唑类化合物，或其药学上可接受的盐进行混合，从而形成药物组合物。
在另一优选例中，所述药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物还含有另外的治疗药物，所述的另外治疗药物为治疗癌症、心血管疾病、炎症、感染、免疫性疾病、代谢性疾病或器官移植的药物。
本发明的第四方面，还提供了一种在需要的患者中治疗至少部分由ASK1介导的疾病的方法，包括给予需要的患者治疗有效剂量的本发明第一方面的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在特定实施方案中，本发明化合物可治疗的疾病选自糖尿病、糖尿病肾病、肾病、肾纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、肝纤维化、肺高血压、非酒精性脂肪肝性肝炎、肝病、酒精性肝病、炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨代谢受损的疾病、先天性软骨畸形、或与IL6分泌过多相关的疾病。
在另一优选例中，可治疗的疾病为非酒精性脂肪肝炎或酒精性肝病。
在另一优选例中，可治疗的疾病为肺高血压或肺纤维化。
在另一优选例中，可治疗的疾病为糖尿病肾病、肾病或肾纤维化。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征、实施方案和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明的氘代ASK1抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐与未氘代的化合物相比，具有更优的药代动力学和/或药效学性能，因此更适合作为ASK1抑制剂的化合物，进而更适用制备治疗ASK1 介导的相关疾病的药物。在此基础上完成了本发明。
定义
本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％) 的化合物。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F以及36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易，是同位素中的首选。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用示例中的方案可以制备。
化合物
本发明提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体：
Figure GDA0002426852640000071
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6各自独立地是自氢或氘；
X1、X2、X3各自独立地是CH3、CH2D、CHD2或CD3；
条件是如果X1、X2和X3每个都是CH3，那么R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、 Y3、Y4、Y5和Y6中的至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然同位素含量 0.015％，较佳地大于30％，更较佳德大于50％，更较佳地大于75％，更较佳地大于95％，更较佳地大于99％。
在通式(I)的具体实施方案中，“R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是自氢或氘”包括R1选自氢或氘，R2选自氢或氘，R3选自氢或氘，以此类推，直至R8选自氢或氘的技术方案。更具体地，包括R1是氢或R1是氘，R2是氢或R2是氘，R3是氢或R3是氘，以此类推，直至R8是氢或R8是氘的技术方案。
在通式(I)的另一具体实施方案中，“Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地是自氢或氘”包括 Y1选自氢或氘，Y2选自氢或氘，Y3选自氢或氘，以此类推，直至Y6选自氢或氘的技术方案。更具体地，包括Y1是氢或Y1是氘，Y2是氢或Y2是氘，Y3是氢或Y3是氘，以此类推，直至Y6是氢或 Y6是氘的技术方案。
在通式(I)的另一具体实施方案中，“X1、X2、X3各自独立地是CH3、CH2D、CHD2或CD3”包括X1选自CH3、CH2D、CHD2或CD3，X2选自CH3、CH2D、CHD2或CD3，X3选自CH3、CH2D、 CHD2或CD3的技术方案。更具体地，包括X1是CH3、X1是CH2D、X1是CHD2或X1是CD3，X2是CH3、X2是CH2D、X2是CHD2或X2是CD3，X3是CH3、X3是CH2D、X3是CHD2或X3是CD3的技术方案。
在优选地实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R7和R8、Y2-Y6是氢，R1-R8和Y1各自独立地是氢或氘，X1、X2和X3各自独立地是CH3、CH2D、CHD2或CD3，附加条件是所述化合物至少含有一个氘原子。
在另一个优选实施方案中，R2和R6是氢。
在另一个优选实施方案中，R1、R3和R4各自独立地选自氢或氘。在另一更优选地实施方案中， R1、R3和R4是氢。在另一更优选地实施方案中，R1、R3和R4是氘。
在另一个优选实施方案中，R5是氢或氘。在另一更优选地实施方案中，R5是氢。在另一更优选地实施方案中，R5是氘。
在另一个优选实施方案中，X3是CH3。
在另一个优选实施方案中，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3。在另一更优选地实施方案中， X1和X2是CH3。在另一更优选地实施方案中，X1和X2是CD3。
在另一个优选实施方案中，Y1是氢或氘。在另一更优选地实施方案中，Y1是氢。在另一更优选地实施方案中，Y1是氘。
其中，术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、***反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19 中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐，等等。如果合适的话，其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
术语“前药”包括其本身可以是具有生物活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式(I)的一类化合物，或式(I)的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不限于)所属化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的抑制ASK1激酶的活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解ASK1介导的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：慢性肝病、心血管疾病、代谢障碍、呼吸***障碍、肠胃失调和神经变性疾病等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有0.5-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有1-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的赋形剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、十二指肠、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、干露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如，石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； (h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其他本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性释放剂，如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为 0.5～2000mg，优选1～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
治疗疾病的方法
用作ASK1信号传导抑制剂的治疗剂具有以下潜力：治疗需要治疗疾病或病症的患者的神经变性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫性疾病和代谢障碍或改善其生活。特别是，ASK1抑制剂具有以下潜力：治疗心肾疾病，包括肾脏疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、纤维化疾病(包括肺和肾纤维化)、扩张性心肌病、呼吸***疾病(包括慢性阻塞性肺病(COPD)和急性肺损伤)、急慢性肝病(如非酒精性脂肪肝炎和酒精性肝炎)。
用于鉴定化合物抑制ASK1激酶活性的能力及其作为ASK1抑制剂的有效性的多种测试是本领域已知的且描述于，例如，美国专利号8,742,126。
本文所述的一些实施方案涉及本文所述的化合物的形式或本文所述的药物组合物治疗需要用 ASK1抑制剂治疗的患者的疾病的用途。
本文所述的一些实施方案为治疗糖尿病肾病或糖尿病并发症的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物式(I)的形式或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，糖尿病包括1型和2 型糖尿病、妊娠糖尿病、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征、空腹血糖受损和葡萄糖耐量受损。 1型糖尿病也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)。2型也称为非胰岛素-依赖型糖尿病(NIDDM)。
另一实施方案涉及治疗肾病或糖尿病性肾病的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物式(I)的形式或本文所述的药物组合物。
另一实施方案涉及治疗肾纤维化、肺纤维化或特发性肺纤维化(IPF)的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物I的形式或本文所述的药物组合物。
另一实施方案涉及治疗糖尿病性肾病、糖尿病肾病、肾纤维化、肝纤维化或肺纤维化的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物I的结晶形式或本文所述的药物组合物。
本文公开了在需要的患者中治疗和/或预防肝病的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文所述的化合物I的形式或其组合物，任选与治疗有效量的LOXL2抑制剂组合。活动性肝病的存在可以通过血液中升高的酶水平的存在来检测。具体来说，已知高于临床上接受的正常范围的丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的血液水平指示正在进行的肝损伤。对肝病患者的ALT和 AST的血液水平的常规监测在临床上用于测量在医疗治疗时肝病的进展。将升高的ALT和AST 降低到接受的正常范围内作为临床证据，反映患者正在进行的肝损伤的严重性的降低。
在某些实施方案中，肝病是慢性肝病。慢性肝病涉及肝实质的进行性破坏和再生，导致纤维化和肝硬化。一般来说，慢性肝病可由病毒(例如乙型肝炎、丙型肝炎、巨细胞病毒(CMV)或Epstein Barr 病毒(EBV))、毒性剂或药物(例如酒精、甲氨蝶呤或呋喃妥因)、代谢性疾病(例如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、血色素沉着病或威尔逊氏病)、自身免疫性疾病(例如自身免疫性慢性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎)或其它原因(例如右心衰竭)引起。
在具体实施方案中，所述肝病为代谢性肝病。在一个实施方案中，所述肝病为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。NAFLD与胰岛素抵抗和代谢综合征(肥胖症、混合型高脂血症、糖尿病(II型)和高血压)相关。认为NAFLD涵盖一系列疾病活性，且开始为在肝中的脂肪累积(肝脏脂肪变性)。
本发明的化合物与现有技术中已知的非氘代化合物相比，具有一系列优点。本发明的优点包括：第一，采用本发明技术方案的化合物对ASK1蛋白激酶具有优异的抑制性。第二，改进了化合物在生物体中的代谢，使化合物具有更好的药代动力学参数特性。在这种情况下，可以改变剂量并形成长效制剂，改善适用性。第三，提高了化合物在动物体内的药物浓度，提高了药物疗效。第四，抑制了某些代谢产物，提高化合物的安全性。
实施例
下面结合具体实施例，作进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0 ℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1-60小时，优选地为0.5-24小时。
实施例1 5-(4-环丙基-1H-咪唑基-1-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3- 基-5-d)吡啶-2-基-3,4-d2)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物T-1)的制备。
Figure GDA0002426852640000131
具体合成步骤如下：
Figure GDA0002426852640000132
步骤1化合物2的合成。
依次往配有磁力搅拌的100mL单口烧瓶中加入化合物1(5.0g，32.86mmol)和甲醇(60mL)，搅拌溶清，缓慢滴加入水合肼(3.29g，65.72mmol)，滴完后，反应混合液回流加热3小时，然后冷却到室温，析出大量白色固体，过滤，滤饼冷甲醇洗涤，干燥得该白色固体3.5g，收率70％。 LC-MS(APCI):m/z＝153.2(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)(δ/ppm):9.14(s,1H),7.51(t,J＝5.7Hz, 1H),7.11(d,J＝5.7Hz,1H),6.61(d,J＝6.0Hz,1H),6.08(s,2H),4.48(s,2H).
步骤2化合物3的合成。
依次往配有磁力搅拌的100mL单口烧瓶中加入化合物2(3.5g，23mmol)、甲苯(Tol，50mL)、异丙胺(9.8g，166mmol)和N,N-二甲基甲酰胺-二丙基缩醛(DMF-DPA，10.89g，62mmol)，搅拌下缓慢滴加入醋酸(2.1g，35mmol)，加毕，N2氛下反应混合液回流加热24h。冷却到室温，减压蒸除溶剂，加入水(40mL)，搅拌下析出大量固体，过滤，滤饼异丙醇洗涤得白色固体3.1g，收率为66.3％。LC-MS(APCI):m/z＝204.2(M+1)+.1H NMR(CDCl3,300MHz)(δ/ppm): 8.31(s,1H),7.58-7.54(m,2H),6.56(dd,J1＝5.4Hz,J2＝1.5Hz,1H),5.64-5.57(m,1H),4.45(s,2H),1.52(d, J＝4.8Hz,6H).
步骤3化合物4的合成。
依次往配有磁力搅拌的50mL封管中加入化合物3(200mg，984umol)、重水(10mL)和Pd/C(50 mg,10％)，搅拌下通氢气鼓泡5分钟，密闭后升温到110℃，并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入二氯甲烷(20mL)，过滤，分层，水相二氯甲烷萃取(20mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得白色固体120mg，收率59.1％。LC-MS(APCI):m/z＝207.3(M+1)+. 1H NMR(CDCl3,300MHz)(δ/ppm):7.56(s,1H),5.62-5.59(m,1H),4.50(s,1H),1.51(d,J＝5.4Hz,6H).
步骤4化合物7的合成。
依次往配有磁力搅拌的100mL单口烧瓶中加入化合物6(5.0g，24.5mmol)、甲苯(50mL)，搅拌溶清，滴加入化合物5(4.4g，27.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA,8.5mL，51.5mmol)，反应液回流加热2小时。冷却到室温，加入水(50mL)，分层，有机相依次用饱和NH4Cl水液(20 mL)、饱和NaHCO3水液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物在正己烷中重结晶，过滤，烘干得类白色固体3.1g，收率44.1％。 LC-MS(APCI):m/z＝286.2&288.2(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)(δ/ppm):7.07(d,J＝6.9Hz,1H), 6.52(d,J＝4.5Hz,1H),5.29(t,J＝4.2Hz,1H),4.18(d,J＝4.2Hz,2H),4.52-4.51(m,1H),2.11(s,3H), 0.98-0.88(m,4H).
步骤5化合物8的合成。
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物7(3.1g，10.8mmol)和二氯甲烷(DCM， 15mL)，搅拌溶清并冷却到0℃，缓慢滴加入甲酸(15mL)和醋酸酐(Ac2O，4.1mL，43.3mmol)，反应液N2氛下于0℃下搅拌反应3小时。加入水(20mL)淬灭反应，40％NaOH水液调pH到9，分离出有机相，水相二氯甲烷萃取(30mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液直接用于下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝314.1&316.1(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)(δ/ppm): 8.15(d,J＝9.6Hz,1H),7.61(d,J＝5.4Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),4.68(d,2H),2.50(s,3H), 2.12-1.98(m,1H),0.96-0.85(m,4H).
步骤6化合物9的合成。
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物8(3.39g，10.8mmol)和冰醋酸(30mL)，搅拌溶清，加入醋酸铵(2.57g，42.1mmol)，N2氛下反应混合液加热回流过夜。冷却到室温，减压蒸除醋酸，加入水(20mL)，40％NaOH水液调pH到9，二氯甲烷萃取(30mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶柱分离得白色固体1.7g，收率53.4％。 LC-MS(APCI):m/z＝295.1和297.1(M+1)+.1H NMR(CDCl3,300MHz)(δ/ppm):7.41(d,J＝4.8Hz,1H), 7.37(s,1H),7.07(d,J＝6.6Hz,1H),6.72(s,1H),2.14(s,3H),1.90-1.85(m,1H),0.90-0.78(m,4H).
步骤7化合物10的合成。
向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入化合物9(1.7g，5.8mmol)，抽真空并N2置换3次， N2氛下滴入无水THF(30mL)，搅拌溶清，冷却到0℃，缓慢滴加入异丙基氯化镁(4.3mL，8.6mmol， 2M)，保温搅拌反应1小时，然后通过充满CO2气体的气球向反应液中缓慢通入CO2，反应1小时，加入水(20mL)淬灭反应，6M HCl水液调pH到5，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物***重结晶得白色固体600mg，收率40.0％。 LC-MS(APCI):m/z＝261.1(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)(δ/ppm):9.17(s,1H),7.95(d,J＝4.8Hz, 1H),7.70(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),2.24(s,3H),2.05-1.91(m,1H),1.01-0.85(m,4H).
步骤8化合物T-1的合成。
向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入化合物10(100mg，0.384mmol)，抽真空并N2置换，N2氛下通过注射器滴入干燥的二氯甲烷(2mL)和DMF(2mL)，搅拌溶清，反应液冷却到0 ℃，缓慢滴加入草酰氯(0.33mL，0.653mmol，2M的二氯甲烷溶液)，滴毕，拆除冰浴，室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，加入干燥二氯甲烷(10mL)，N2氛下搅拌溶清，冷却到0℃，缓慢滴加入化合物4(94mg，0.461mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，然后滴加入DIPEA(0.19mL，1.15mmol)，拆除冰浴，室温搅拌反应2小时。加入水(20mL)淬灭反应，分出有机层，水相二氯甲烷萃取(20mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶柱分离得类白色固体60mg，收率35.1％。LC-MS(APCI):m/z＝446.4(M+1)+.1H NMR(CDCl3,300MHz)(δ/ppm): 9.06(d,J＝6.0Hz,1H),8.40-8.36(m,2H),8.07-8.05(m,2H),7.91(t,J＝6.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.18(d, J＝9.0Hz,1H),6.78(s,1H),5.51-5.44(m,1H),2.28(s,3H),1.91-1.88(m,1H),1.59(d,J＝5.1Hz,6H), 0.90-0.81(m,4H).
实施例2 5-(4-环丙基-1H-咪唑基-1-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3- 基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺-6-d(化合物T-2)的制备。
Figure GDA0002426852640000161
具体合成步骤如下：
Figure GDA0002426852640000162
步骤1化合物12的合成。
向配有磁力搅拌的20mL微波管中加入化合物6(2.0g，9.8mmol)和重水(10mL)，搅拌下缓慢加入DCl的重水溶液(0.817mL，9.8mmol，12M)，加毕，反应混合物微波下升温到160℃，反应1.5小时。冷却到室温，饱和NaHCO3调pH到10，二氯甲烷萃取(20mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色固体1.59g，收率79.1％。LC-MS(APCI):m/z＝205.1(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)(δ/ppm):6.93(d,J＝7.2Hz,1H),4.94(s,2H),1.99(s,3H).
步骤2化合物13的合成。
依次往配有磁力搅拌的100mL单口烧瓶中加入化合物12(1.59g，7.75mmol)、甲苯(30mL)，搅拌溶清，滴加入化合物5(1.39g，8.53mmol)和DIPEA(2.7mL，16.28mmol)，反应液加热回流 2小时。冷却到室温，加入水(30mL)，分层，有机相依次用饱和NH4Cl水液(10mL)、饱和NaHCO3水液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物在正己烷中重结晶，过滤，烘干得类白色固体1.5g，收率67.4％。LC-MS(APCI):m/z＝287.2&289.2(M+1)+.
步骤3化合物14的合成。
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物13(1.5g，5.22mmol)和二氯甲烷(10 mL)，搅拌溶清并冷却到0℃，缓慢滴加入甲酸(15mL)和醋酸酐(2.1mL，20.9mmol)，反应液N2氛下于0℃下搅拌反应3小时。加入水(10mL)淬灭反应，40％NaOH水液调pH到9，分出有机相，水相二氯甲烷萃取(20mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩液直接用于下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝315.1&317.1(M+1)+.
步骤4化合物15的合成。
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物14(1.65g，5.24mmol)和冰醋酸(15mL)，搅拌溶清，加入醋酸铵(1.25g，20.5mmol)，N2氛下反应液加热回流过夜。冷却到室温，减压蒸除醋酸，加入水(10mL)，40％NaOH水液调pH到9，二氯甲烷萃取(20mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，残留物经硅胶柱分离得白色固体1.7g，收率53.4％。LC-MS(APCI):m/z＝296.1 和298.1(M+1)+.1H NMR(CDCl3,300MHz)(δ/ppm):7.38(s,1H),7.09(d,J＝6.9Hz,1H),6.73(s,1H), 2.15(s,3H),1.91-1.87(m,1H),0.91-0.78(m,4H).
步骤5化合物16的合成。
向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入化合物15(820mg，2.77mmol)，抽真空并N2置换 3次，N2氛下滴入无水THF(15mL)，搅拌溶清，冷却到0℃，缓慢滴加入异丙基氯化镁(2.77mL， 5.54mmol，2M)，保温搅拌反应1小时，然后通过充满CO2气体的气球向反应液中缓慢通入CO2，反应1小时，加入水(20mL)淬灭反应，6M HCl水液调pH到5，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用***重结晶得白色固体200mg，收率27.6％。 LC-MS(APCI):m/z＝262.1(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)(δ/ppm):8.69(s,1H),7.53(s,1H), 7.50(d,J＝8.7Hz,1H),2.24(s,3H),1.96-1.93(m,1H),0.96-0.93(m,2H),0.80-0.77(m,2H).
步骤6化合物T-2的合成。
向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入化合物16(130mg，0.497mmol)，抽真空并N2置换三次，N2氛下通过注射器分别滴入干燥的二氯甲烷(2mL)和DMF(2mL)，搅拌溶清，反应液冷却到0℃，缓慢滴加草酰氯(0.42mL，0.846mmol，2M的二氯甲烷溶液)，滴毕，拆除冰浴，室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，加入干燥二氯甲烷(10mL)，N2氛下搅拌溶清，冷却到0℃，缓慢滴加入化合物3(122mg，0.597mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，然后滴加入DIPEA(0.25mL， 1.49mmol)，拆除冰浴，室温搅拌反应2小时。加入水(20mL)淬灭反应，分出有机层，水相二氯甲烷萃取(20mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶柱分离得类白色固体60mg，收率35.1％。LC-MS(APCI):m/z＝447.4(M+1)+.1H NMR(CDCl3,300MHz)(δ/ppm): 9.06(d,J＝12.3Hz,1H),8.41-8.38(m,2H),8.07(d,J＝5.7Hz,1H),7.93(t,J＝6.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.20(d, J＝9.6Hz,1H),6.78(s,1H),5.52-5.46(m,1H),2.29(s,3H),2.00-1.88(m,1H),1.59(d,J＝5.1Hz,6H), 0.91-0.81(m,4H).
实施例3 5-(4-环丙基-1H-咪唑基-1-基)-N-(6-(4-(丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)- 4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物T-3)的制备。
Figure GDA0002426852640000181
具体合成步骤如下：
Figure GDA0002426852640000182
步骤1化合物18的合成。
向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入醋酸铵(6.32g，78mmol)和MeOD(50mL)，N2氛下升温回流3小时。减压浓缩至干，再加入MeOD(10mL)，搅拌下加入丙酮-d6(1.0g，15.6mmol) 和NaBH3CN(980mg，15.6mmol)，N2氛下室温搅拌反应过夜。加入水(10mL)淬灭反应，6M 盐酸调pH到2，乙酸乙酯萃取(20mLx2)，水相6M NaOH水液调pH到12，二氯甲烷萃取(20 mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液2M盐酸甲醇液调pH到2，浓缩至干得化合物18盐酸盐，直接用于下一步。
步骤2化合物19的合成。
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物2(300mg，1.97mmol)、甲苯(10mL)、化合物18盐酸盐(642mg，9.86mmol)和N,N-二甲基甲酰胺-二丙基缩醛(933mg，5.32mmol)，搅拌下缓慢滴加入醋酸(296mg，4.93mmol)，加毕，N2氛下反应混合液加热回流3小时。冷却到室温，减压蒸除溶剂，过硅胶柱得白色固体170mg，收率为41.2％。LC-MS(APCI):m/z＝210.2(M+1)+. 1H NMR(CDCl3,300MHz)(δ/ppm):8.32(s,1H),7.62-7.56(m,2H),6.58(dd,J1＝5.1Hz,J2＝1.2Hz,1H), 5.59(s,1H),4.51(s,2H).
步骤3化合物T-3的合成。
向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入化合物10(130mg，0.497mmol)，抽真空并N2置换，N2氛下通过注射器分别滴入干燥的二氯甲烷(2mL)和DMF(2mL)，搅拌溶清，反应液冷却到0℃，缓慢滴加入草酰氯(0.42mL，0.846mmol，2M的二氯甲烷溶液)，滴毕，拆除冰浴，室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，加入干燥二氯甲烷(10mL)，N2氛下搅拌溶清，冷却到0℃，缓慢滴加入化合物19(122mg，0.597mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，然后滴加DIPEA(0.25mL，1.49mmol)，拆除冰浴，室温搅拌反应2小时。加入水(20mL)淬灭反应，分出有机层，水相二氯甲烷萃取(20mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶柱分离得类白色固体60mg，收率35.1％。LC-MS(APCI):m/z＝452.4(M+1)+.1H NMR(CDCl3,300MHz)(δ/ppm): 9.05(d,J＝11.7Hz,1H),8.39-8.35(m,2H),8.07-8.04(m,2H),7.91(t,J＝6.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.18(d, J＝9.0Hz,1H),6.77(s,1H),5.43(s,1H),2.27(s,3H),1.94-1.90(m,1H),0.90-0.80(m,4H).
实施例4 5-(4-环丙基-1H-咪唑基-1-基)-N-(6-(4-(丙-2-基-d7)-4H-1,2,4-三 唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物T-4)的制备。
Figure GDA0002426852640000191
具体合成步骤如下：
Figure GDA0002426852640000192
步骤1化合物20的合成。
向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入醋酸铵(6.32g，78mmol)和MeOD(50mL)，N2氛下升温回流3小时。减压浓缩至干，再加入MeOD(10mL)，搅拌下加入丙酮-d6(1.0g，15.6mmol) 和NaBD3CN(980mg，15.6mmol)，N2氛下室温搅拌反应过夜。加入水(10mL)淬灭反应，6M 盐酸调pH到2，乙酸乙酯萃取(20mLx2)，水相6M NaOH水液调pH到12，二氯甲烷萃取(20 mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液2M盐酸甲醇液调pH到2，浓缩至干得化合物20盐酸盐，直接用于下一步。
步骤2化合物21的合成。
依次往配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物2(300mg，1.97mmol)、甲苯(10mL)、化合物20盐酸盐(642mg，9.86mmol)和N,N-二甲基甲酰胺-二丙基缩醛(933mg，5.32mmol)，搅拌下缓慢滴加入醋酸(296mg，4.93mmol)，加毕，N2氛下反应混合液加热回流3小时。冷却到室温，减压蒸除溶剂，过硅胶柱得白色固体170mg，收率为41.2％。LC-MS(APCI):m/z＝211.2(M+1)+.
步骤3化合物T-4的合成。
向配有磁力搅拌的50mL三口烧瓶中加入化合物10(130mg，0.497mmol)，抽真空并N2置换，N2氛下通过注射器分别滴入干燥的二氯甲烷(2mL)和DMF(2mL)，搅拌溶清，反应液冷却到0℃，缓慢滴加入草酰氯(0.42mL，0.846mmol，2M的二氯甲烷溶液)，滴毕，拆除冰浴，室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，加入干燥二氯甲烷(10mL)，N2氛下搅拌溶清，冷却到0℃，缓慢滴加入化合物21(122mg，0.597mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，然后滴加DIPEA(0.25mL，1.49mmol)，拆除冰浴，室温搅拌反应2小时。加入水(20mL)淬灭反应，分出有机层，水相二氯甲烷萃取(20mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶柱分离得到类白色固体60mg，收率35.1％。LC-MS(APCI):m/z＝453.4(M+1)+.1H NMR(CDCl3,300MHz)(δ/ppm): 9.06(d,J＝12.0Hz,1H),8.41(d,J＝6.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.09(d,J＝5.7Hz,2H),7.94(t,J＝6.0Hz,1H), 7.47(s,1H),7.21(d,J＝9.3Hz,1H),6.80(s,1H),2.31(s,3H),1.98-1.88(m,1H),0.92-0.84(m,4H).
生物活性测试。
(1)激酶抑制作用
试剂和耗材：
ASK1(Invitrogen目录号PV3809)，ATP(Sigma,目录号A7699)，DMSO(Sigma,目录号D8418-1L)，，384孔板(Greiner,目录号784076)，HTRF KinEASE-STK Kit试剂盒(Cisbio，目录号 PV3809)，5x激酶缓冲液A(Life Technologies,目录号PV3186)，激酶示踪剂199(LifeTechnologies, 目录号PV5830)，
Figure GDA0002426852640000211
Eu-anti-GST抗体(Life Technologies,目录号PV5594)。
具体实验方法：
化合物配制：将受试化合物溶于DMSO配成20mM母液。然后，在DMSO中等梯度3倍稀释，稀释十次。加药时再用缓冲液稀释10倍。
ASK1激酶检测：在5x激酶缓冲液A中，将ASK1激酶与预先稀释配制的不同浓度的化合物混合10分钟，每个浓度双复孔。加入对应底物及ATP，室温反应20分钟(其中设置阴阳性对照：阴性为空白对照，阳性为厄洛替尼)。反应完毕加入检测试剂(HTRF KinEASE-STK Kit试剂盒内的试剂)，室温孵育30分钟后，通过Evnvision酶标仪检测，测定在各浓度的本发明化合物存在下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性，之后根据四参数方程，根据Graphpad 5.0 软件对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。
在上述激酶抑制实验中测试了本发明化合物和未经氘代的化合物Selonsertib，发现本发明化合物对ASK1激酶具有更强效或相当的活性。代表性实施例化合物对激酶的抑制作用的结果归纳于如下表1中。
表1
实施例化合物 ASK1 IC<sub>50</sub>(nM)
Selonsertib 1.10
T-1 1.00
T-2 1.12
T-3 1.12
T-4 1.03
(2)代谢稳定性评价
微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；大鼠肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；小鼠肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；辅酶(NADPH/NADH)：1mM，Sigma LifeScience；氯化镁： 5mM，100mM磷酸盐缓冲剂(pH为7.4)。
储备液的配制：精密称取一定量的实施例化合物的粉末，并用DMSO分别溶解至5mM。
磷酸盐缓冲液(100mM，pH7.4)的配制：取预先配好的150mL的0.5M磷酸二氢钾和700mL 的0.5M磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5M磷酸氢二钾溶液调节混合液pH值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液(100mM)，其中含100mM磷酸钾，3.3mM氯化镁， pH为7.4。
配制NADPH再生***溶液(含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D，3.3mM氯化镁)，使用前置于湿冰上。
配制终止液：含有50ng/mL盐酸***和200ng/mL甲苯磺丁脲(内标)的乙腈溶液。取 25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL人、大鼠和小鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mM，作为工作液，备用。分别取398μL的人肝微粒体、大鼠肝微粒体或者小鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，分别加入2μL 0.25mM的的工作液中，混匀。
代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μL预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和NADPH再生***置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μL孵育液加入终止板，混匀，补充20μL NADPH再生***溶液，作为0min 样品。再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生***溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μM，蛋白浓度为0.5mg/mL。分别于反应10、30、90min时，各取100μL反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μL上清液至预先加入100μL蒸馏水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析。
数据分析：通过LC-MS/MS***检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t1/2和 CLint，其中V/M即等于1/蛋白浓度。
Figure GDA0002426852640000221
t1/2(min)；CLint(μL/min/mg)。
对本发明化合物和未经氘代的化合物Selonsertib同时测验比较，评价其在人、大鼠和小鼠肝微粒体的代谢稳定性。作为代谢稳定性的指标的半衰期及肝固有清除率如表2所示。如表2所示，在人、大鼠和小鼠肝微粒体实验中，通过与未经氘代的化合物Selonsertib对照，本发明化合物可以明显改善代谢稳定性。
表2
Figure GDA0002426852640000231
(3)大鼠药代动力学实验
6只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6 小时、8小时、12小时和24小时。
大鼠吸入***后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL 1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后，大鼠***麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃ 5000rpm 离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。
实验表明，本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力学性质，因此具有更好的药效学和治疗 效果。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
Figure FDA0002469442850000011
2.一种药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂和权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
3.一种权利要求2所述的药物组合物的制备方法，包括：将药学上可接受的赋形剂与权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐进行混合，从而形成药物组合物。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求2或3所述的药物组合物在制备用于治疗至少部分由ASK1介导的疾病的药物中的用途。
5.权利要求4所述的用途，还包括给药另一治疗剂。
6.权利要求5所述的用途，其中，所述另一治疗剂是LOXL2抑制剂。
7.权利要求4-6任一项所述的用途，其中，所述疾病为糖尿病、肾病、肺纤维化、肺高血压、肝病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨代谢受损的疾病、先天性软骨畸形、或与IL6分泌过多相关的疾病。
8.权利要求7所述的用途，其中，所述肝病为非酒精性脂肪肝炎、酒精性肝病或肝纤维化。
9.权利要求7所述的用途，其中所述疾病为肺高血压或肺纤维化。
10.权利要求7所述的用途，其中所述肾病为糖尿病肾病或肾纤维化。
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