TW201833108A - 醯胺類衍生物抑制劑及其製備方法和應用 - Google Patents

醯胺類衍生物抑制劑及其製備方法和應用 Download PDF

Info

Publication number
TW201833108A
TW201833108A TW107107563A TW107107563A TW201833108A TW 201833108 A TW201833108 A TW 201833108A TW 107107563 A TW107107563 A TW 107107563A TW 107107563 A TW107107563 A TW 107107563A TW 201833108 A TW201833108 A TW 201833108A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
cycloalkyl
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
TW107107563A
Other languages
English (en)
Inventor
高鵬
孫廣俊
王少寶
張福軍
劉磊
包如迪
Original Assignee
大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司
大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司, 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 filed Critical 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司
Publication of TW201833108A publication Critical patent/TW201833108A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本發明涉及醯胺類衍生物抑制劑、其製備方法和應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的藥物組成物，及其作為ASK1抑制劑在治療神經退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代謝性疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

醯胺類衍生物抑制劑及其製備方法和應用
本發明屬藥物合成領域，具體涉及一種醯胺類衍生物抑制劑及其製備方法和應用。
有絲***活化蛋白激酶(MAPK)訊息路徑介導多種不同的細胞功能，包括細胞生長、分化、炎症、生存和凋亡，是細胞有絲***和凋亡的關鍵訊息路徑。MAPK分為三大類型，分別為有絲***活化蛋白激酶(MAP3K)、有絲***活化蛋白激酶激酶(MAP2K)和有絲***活化蛋白激酶(MAPK)。MAP3K在環境訊息刺激下活化，從而活化MAP2K，MAP2K進一步活化MAPK，MAPK藉由磷酸化其下游底物如轉錄因子等介導相應的細胞效應。
凋亡訊息調節激酶1(ASK1)也叫有絲***活化蛋白激酶5(MAP3K5)，屬於MAPK家族中的一員，介導MAPK訊息路徑活化。ASK1可在應激反應包括氧化應激、內質網應激和鈣流入等狀態下藉由自身磷酸化活化，從而活化其下游MAP2K(如MKK3/6 and MKK4/7)，進一步活化c-Jun N端激酶(JNK)和p38有絲***活化蛋白激酶，導 致細胞凋亡等相關細胞效應。ASK1活化及其訊息路徑在神經退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代謝性疾病等過程中起著重要作用。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發病率高，全球或國內大約有2%~5%的NASH患者，市場規模在2025年預計將達到350億~400億美元。目前NASH臨床上沒有批准上市的藥物，早期在研的治療NASH靶點包括FXR、PPAR和GLP等，但FXR和PPAR靶點存在較大的安全性問題，而GLP屬早期的糖尿病治療靶點，療效還沒有得到確切的臨床終點驗證，且屬於肽類藥物需每天皮下注射給藥。ASK1正成為是NASH治療領域的新機制和新靶點，其訊息路徑藉由促進肝組織炎症和纖維化，在NASH發生發展過程中起重要作用。ASK1抑制劑對NASH的臨床治療具有巨大的潛力，對其他疾病領域包括神經退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代謝性疾病等的治療也具有潛在的應用價值。
公開的選擇性抑制ASK1的抑制劑專利申請包括WO2011008709、WO2016025474、WO2012003387、WO2016105453、WO2016106384和WO2008008375等。
ASK1抑制劑作為藥物在醫藥行業具有良好的應用前景，本發明將提供一種新型結構的選擇性ASK1抑制劑，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、 其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
其中：M1、M2、M3和M4各自獨立地選自N或-CR6； X和Y各自獨立地選自鍵、、-NR7-、-CR7R8-、 -S(O)m-、、或； 環A選自芳基或雜芳基，其中該芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、 -(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；R3選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、 -(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；或者，R3和M3、M3和M4鏈接分別形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步經選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；又或者，R1和X或Y、M1和X或Y鏈接分別形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步經選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；R6、R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、 氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；R9選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代； R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；R12和R13相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；x為0、1、2、3或4的整數；y為0、1或2的整數；m為0、1或2的整數；且n為0、1、2、3、4或5的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽：
其中：R4選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；R3和R4鏈接形成一個雜環或雜芳環，其中該雜環或雜芳環視需要進一步經選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、 -(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；或者，R3和R4鏈接形成的雜環或雜芳環，所述雜環或雜芳環上的任何兩個取代基可以形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述環烷基、芳環基、雜環基或雜芳環基視需要進一步經選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；環A、M1、M2、X、Y、R1-R3、x、y、m和n如通式(I)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽：
其中： 環B選自雜環基或雜芳基；R5選自氫原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、羥烷基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；較佳係環丙基；Ra選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9；其中該烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷 氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nOR12、-(CH2)nSR12、-(CH2)nC(O)R12、-(CH2)nC(O)OR12、-(CH2)nS(O)mR12、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nC(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NHR13、-(CH2)nNR13C(O)R12和-(CH2)nNR13S(O)mR12中的一個或多個取代基所取代；較佳係C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8環烷基；或者，B環上任何兩個Ra取代基可以形成新的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該形成新的環烷基、芳環基、雜環基或雜芳環基視需要進一步經選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；x-1為1、2、3或4的整數；且z為0、1、2、3、4或5的整數；環A、M1、M2、X、Y、R1-R5、x、y、m和n如通式(I)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(IV)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽：
其中：環A、環B、M1、M2、R1、R2、R5、Ra、x-1、y和z如通式(I)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，通式(I)所示的化合物，其為通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽：
其中：環B、R1、R5、Ra、x-1和z如通式(I)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(VI-A)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽：
其中：M5為O、-CR6或-NR7；R1選自氫原子、C1-8烷基或鹵素；R5選自C1-8烷基、C3-8環烷基、C1-8鹵烷基、C1-8羥 烷基或3-6員雜環基；Ra相同或不同，各自獨立的選自氫原子、氰基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、C1-8羥代烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、-(CH2)nOR9、-(CR9R10)n-或-(CH2)nC(O)R9，其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、鹵C1-8烷基、C1-8羥代烷基、C1-8烷氧基和C3-8環烷基視需要進一步經選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷基、C1-8羥烷基或C1-8烷氧基中的一個或多個取代基所取代；或者任何兩個Ra取代基形成C3-8環烷基或C3-8雜環基；R9和R10相同或不同，各自獨立的選自氫原子、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C1-8羥代烷基或C1-8烷氧基；x-1為1、2、3或4的整數；q為0、1或2；且z為0、1、2、3、4或5的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽：
o為0、1、2、3、4或5的整數；且R1、R5、Ra、x和z如通式(VI)所述。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示 的化合物，其為通式(VII)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽：
其中：Ra相同或不同，各自獨立的選自氫原子、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-(CH2)nOR9或-(CR9R10)n-，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基和C3-6環烷基視需要進一步經選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代；或者任何兩個Ra取代基可以形成3-6員環烷基，且z為0、1、2或3的整數。
在本發明的一個較佳實施例方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(VIII)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽：
其中：M5選自S或CH；R3選自C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8烷氧基、C1-8 鹵烷氧基、C3-8環烷基和3-10員雜環基，其中該C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基和3-10員雜環基視需要進一步經經選自氫原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8鹵烷基、鹵素、胺基、羥基、氰基、C1-8烷氧基、C1-8羥烷基、C3-8環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R4選自氫原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、C3-8環烷基或3-10員雜環基；或者R3和R4鏈接形成的3-10員雜環或5-10員雜芳環，其中該3-10員雜環或5-10員雜芳環視需要進一步經選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；Rb選自氫原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基或C1-8鹵烷基；其中Rb可以在氧代環取代也可以在M5環上取代；p為0、1、2、3或4的整數；且q為0或1的整數。
在本發明的一個更佳係實施例方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(VIII)所示的化合物、其立體異構 體或其醫藥上可接受之鹽：
其中：R3和R4鏈接形成的3-10員雜環或5-10員雜芳環，其中該3-10員雜環或5-10員雜芳環視需要進一步經選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR9R10)n-、-(CH2)nOR9、-(CH2)nSR9、-(CH2)nC(O)R9、-(CH2)nC(O)OR9、-(CH2)nS(O)mR9、-(CH2)nNR10R11、-(CH2)nC(O)NR10R11、-(CH2)nC(O)NHR10、-(CH2)nNR10C(O)R9和-(CH2)nNR10S(O)mR9中的一個或多個取代基所取代；Rb選自氫原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基或C1-8鹵烷基；R1選自氫原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基或C1-8鹵烷基；x-1為0、1、2或3的整數。
p為0、1、2、3或4的整數；且q為0或1的整數。
在本發明的一個更佳係實施例方案中，該通式(I)所示的化合物，其為通式(VIII)所示的化合物、其立體異構 體或其醫藥上可接受之鹽：
其中：環C為4至7員雜環基或雜芳基，較佳係5員雜環基；Ra相同或不同，各自獨立的選自氫原子、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-(CH2)nOR9、-(CR9R10)n-或-(CH2)nC(O)R9，或者任何兩個Ra取代基可以形成3-6員環烷基；Rb選自氫原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基或C1-8鹵烷基；R9和R10獨立地選自氫原子或C1-8烷基；z為0、1、2、3或4的整數；且p為0、1或2。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所示各通式、其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中，R1選自C1-8烷基、C3-8環烷基、5-10員雜芳基和鹵素，較佳係5-6員雜芳基、鹵素、C1-6烷基，更佳係吡唑、氟原子、甲基。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所示各通式、其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中，Ra選自氫原子、氰基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、C1-8羥代烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8 環烷基、-(CH2)nOR9、-(CR9R10)n-或-(CH2)nC(O)R9，較佳係自氫原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥代C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3-6員雜環基、C3-6環烷基；最佳係甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或三氟甲基。
在本發明的一個較佳實施例方案中，所示各通式、其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，其中，R5選自氫原子、C1-8烷基、C1-8鹵烷基、C1-8羥代烷基、C1-8烷氧基、C1-8鹵烷氧基、鹵素、C3-8環烷基、3-10員雜環基，較佳係自氫原子、C1-6烷基、羥代C1-6烷基C1-6鹵烷基、C3-6環烷基，3-6員雜環基；R5最佳係環丙基、異丙基、羥基異丙基、第三丁基、三氟甲基或。
本發明的另一方面涉及一種藥物組成物，其包括治療有效劑量的各通式該化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽以及一種或多種醫藥上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發明的一個較佳實施例方案中，還涉及一種製備根據權利要求1該通式(I)所示的化合物，其為通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽的中間體，其為通式(IX)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，
其中：環B為雜環基；Ra選自氫原子、氰基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、C1-8羥代烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基、-(CH2)nOR9、-(CR9R10)n-或-(CH2)nC(O)R9，較佳係自氫原子、氰基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥代烷基、鹵C1-6烷基、3-6員雜環基、C3-6環烷基；最佳係甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或鹵C1-3烷基；z為0、1、2、3、4或5。
在本發明的一個較佳實施例方案中，還涉及一種製備根據權利要求1該通式(I)所示的化合物，其為通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽的製備方法，包括如下步驟：
通式(IX-A)化合物和通式(IX)化合物偶聯後得到通式(III)化合物。
在本發明的一個較佳實施例方案中，還涉及一種製備根據申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物，其為通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽的中間體，其為通式(X)所示化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，
其中：環C為雜環基或雜芳基；Rb選自氫原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基或C1-8鹵烷基；且p為0、1或2。
在本發明的一個較佳實施例方案中，還涉及一種製備根據申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物，其為通式(VIII)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽的製備方法，包括如下步驟：
通式(X-1)化合物和通式(X)化合物偶聯後得到通式(VIII-B)化合物。
本發明還涉及一種中間體通式(IX)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽的合成方案， 通式(IX)所示的化合物藉由以上方案一鍋法合成，其中各基團定義如通式(IX)所示。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預防ASK1介導的病理學特徵的疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，或其藥物組成物。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，或其藥物組成物在製備ASK1抑制劑藥物中的應用。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，或其藥物組成物在製備治療神經變性障礙、心血管障礙、炎性障礙、代謝障礙和ASK1的藥物中的應用，該炎症障礙較佳係非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，或其藥物組成物在製備治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預製備治療神經變性障礙、心血管障礙、炎性障礙、代謝障礙疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物其立體異構體或其醫藥上可接受的鹽，或其藥物組成物。
(發明的詳細說明)
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的 術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳係含有1至8個碳原子的烷基，更佳係1至6個碳原子的烷基，最佳係1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當經取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上經取代，所述取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、 雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳係甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“亞烷基”是指烷基的一個氫原子進一步經取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“亞乙基”指-(CH2)2-、“亞丙基”指-(CH2)3-、“亞丁基”指-(CH2)4-等，上述取代基可以連接在不同的碳原子形成碳鏈，也可以連接在一個碳原子上形成環烷基。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳係包含3至8個碳原子，更佳係包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳係環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴 取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳係包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳係包含3至8個環原子；最佳係包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳係四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎啉基、哌嗪基和吡喃基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任何兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接；雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳係苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為***基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有選***基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當經取代 時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。較佳係含有1至8個碳原子的烷氧基，更佳係1至6個碳原子的烷氧基，最佳係1至3個碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指經一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指經一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指經羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，較佳係含有2至8個碳原子的烯基，更佳係2至6個碳原子的烯基，最佳係2至3個碳原子的烯基；其中該烯基可以進一步經其他相關 基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，較佳係含有2至8個碳原子的炔基，更佳係2至6個碳原子的炔基，最佳係2至3個碳原子的炔基。其中該炔基可以進一步經其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指***。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘代丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任何一種或幾種。
本發明該氫原子均可經其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可經氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要經烷基取代的雜環基團”意味 著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團經烷基取代的情形和雜環基團不經烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地經相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“藥物組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用層析(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百 萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用層析LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相層析儀(Sunfire C18 150×4.6mm層析柱)和Waters 2695-2996高壓液相層析儀(Gimini C18 150×4.6mm層析柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備
第一步：5-胺基-2-氟-4-甲基苯甲腈的製備
5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(10.0g,49.0mmol)，氰化亞銅(8.78g,98.0mmol)混合於NMP(50mL)中，氮氣保護下，在180℃下攪拌1小時，然後在100℃下攪拌過夜。冷卻後，加入28wt%的胺水溶液，攪拌15分鐘，用EtOAc萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌三次，然後有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析得到標題化合物5-胺基-2-氟-4-甲基苯甲腈(5.70g,78%)。
MS m/z(ESI)：151.1[M+H]+.
第二步：5-((2-環丙基-2-羰基乙基)胺基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的製備
5-胺基-2-氟-4-甲基苯甲腈(5.70g,38.0mmol),K2CO3(6.30g,45.6mmol),KI(0.630g,3.80mmol),2-溴-1-環丙基乙烷-1-酮(7.43g,45.6mmol)混合於DMF(50mL)中，氮氣保護下，80℃下攪拌90分鐘。反應冷卻後，補加2-溴-1-環丙基乙烷-1-酮(3.00g,18.4mmol),K2CO3(2.54g,18.4mmol)，再在75℃下攪拌1小時。冷卻至室 溫，向反應瓶中加入水，靜置15分鐘後，過濾，濾餅用水洗滌，乾燥後得標題化合物5-((2-環丙基-2-羰基乙基)胺基)-2-氟-4-甲基苯甲腈粗製品(6.80g,77%)。
MS m/z(ESI)：233.1[M+H]+.
第三步：5-(4-環丙基-2-巰基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的製備
5-((2-環丙基-2-羰基乙基)胺基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(6.80g,29.3mmol),KSCN(5.69g,58.6mmol)的醋酸溶液(100mL)在110℃下攪拌4小時，冷卻後，濃縮，加入CH2Cl2和水，分出有機相，水相再用CH2Cl2萃取一次。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得5-(4-環丙基-2-巰基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈粗製品8.00g，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：274.1[M+H]+.
第四步：5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的製備
50℃下，向上述粗製品的醋酸(160mL)和水(32mL)的溶液中，緩慢滴加入雙氧水(30wt%,10.0mL)，滴加完 畢，再在該溫度下攪拌一小時。冷卻至室溫，再緩慢加入Na2SO3水溶液(20wt%,100mL)，然後攪拌30分鐘。濃縮除去有機溶劑，水相用CH2Cl2萃取兩次。合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析得到標題化合物5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(3.3g，兩步收率47%)。
MS m/z(ESI)：242.1[M+H]+.
第五步：6-胺基甲基吡啶醯肼的合成
室溫下，將甲基6-胺基甲基吡啶酸酯(2.0g,13mmol)溶於乙醇(60mL)中，加入水合肼(4.1g,66mmol)。反應加熱至80℃，在此溫度下攪拌5小時，緩慢冷卻至室溫後，將反應液中析出的固體過濾，收集濾餅，得到標題化合物6-胺基甲基吡啶醯肼(1.6g,80%)。
MS m/z(ESI)：153.2[M+H]+.
第六步：6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺的合成
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(300mg,1.97mmol)溶於2-戊醇(5mL)和乙酸(1mL)中，加入5-甲氧基 -3,4-二氫-2H-吡咯(195mg,1.97mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析得標題化合物6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(360mg,91%)。
MS m/z(ESI)：202.1[M+H]+.
第七步：5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯的合成
將5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(1.8g,7.47mmol)溶於30mL濃鹽酸中，加熱回流下攪拌過夜，冷卻後濃縮，乾燥後得到5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽(2g，粗產品)直接用於下一步。
室溫下，將上述5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽(100mg，上述粗產品)，溶於二氯亞碸(5mL)中，加熱回流下攪拌2小時，冷卻後減壓濃縮，得到淺黃色固體產品直接用於下一步反應。
第八步：5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的合成
室溫下，將6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(43mg,0.22mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(100mg，上步粗產品)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(11mg,0.09mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後滴加水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析得標題化合物5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺(60mg,63%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(d,J=15.1Hz,1H),8.34(d,J=8.2Hz,1H),8.13-8.02(m,2H),7.88(t,J=8.0Hz,1H),7.48(m,1H),7.20(d,J=12.4Hz,1H),6.80(m,1H),4.53-4.34(m,2H),3.04(t,J=7.7Hz,2H),2.96-2.74(m,2H),2.30(s,3H),1.98-1.82(m,1H),0.90(m,2H),0.88-0.76(m,2H)；MS m/z(ESI)：444.1[M+H]+.
實施例2 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-a]吖庚英-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-a]吖庚英-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(d,J=14.9Hz,1H),8.29(d,J=0.8Hz,1H),7.99(d,J=7.3Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.83(t,J=7.9Hz,1H),7.43(d,J=1.0Hz,1H),7.12(d,J=12.3Hz,1H),6.73(m,1H),4.57(m,2H),3.03-3.01(m,2H),2.22(s,3H),1.85(m,3H),1.81(m,2H),1.74(m,2H),0.85-0.82(m,2H),0.79-0.76(m,2H)；MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
實施例3 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(d,J=14.6Hz,1H),8.27(d,J=8.2Hz,1H),7.99(t,J=7.5Hz,2H),7.81(t,J =8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.12(d,J=12.3Hz,1H),6.72(s,1H),4.41(t,J=6.0Hz,2H),3.00(t,J=6.4Hz,2H),2.22(s,3H),2.03-1.95(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.85-1.79(m,1H),0.88-0.79(m,2H),0.78-0.70(m,2H)；MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
實施例4 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]***并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5,6-二氫-8H-[1,2,4]***并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.08(d,J=14.7Hz,1H),8.41-8.35(m,1H),8.13-8.07(m,1H),8.05(d,J=7.3Hz,1H),7.91(t,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=1.2Hz,1H),7.20(d,J=12.3Hz,1H),6.80(d,J=1.2Hz,1H),5.06(s,2H),4.59(t,J=5.2Hz,2H),4.09(t,J=5.3Hz,2H),2.30(s,3H),1.95-1.86(m,1H),0.95-0.87(m,2H),0.87-0.78(m,2H)；MS m/z(ESI)：460.2[M+H]+.
實施例5 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5,6,7,8-四 氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(d,J=14.5Hz,1H),8.29(d,J=8.3Hz,1H),7.99(t,J=8.3Hz,2H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.12(d,J=12.3Hz,1H),6.73(s,1H),4.45(t,J=5.5Hz,2H),4.27(s,2H),3.24(t,J=5.5Hz,2H),2.33(s,1H),2.22(s,3H),1.84-1.82(m,1H),0.87-0.80(m,2H),0.78-0.75(m,2H)；MS m/z(ESI)：459.2[M+H]+.
實施例6 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基) 苯醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(d,J=14.8Hz,1H),8.29(d,J=8.2Hz,1H),8.01(m,2H),7.82(t,J=8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.12(d,J=12.3Hz,1H),6.73(s,1H),4.49(t,J=5.5Hz,2H),3.80(s,2H),2.83(t,J=5.5Hz,2H),2.48(s,3H),2.22(s,3H),1.85(m,1H),0.85-0.82(m,2H),0.79-077(m,2H)；MS m/z(ESI)：473.2[M+H]+.
實施例7 4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)苯基)甲基吡啶醯胺
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)苯基)甲基吡啶醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.16(s,1H),8.68(d,J=5.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.27(d,J=2.1Hz,1H),8.01(d,J=1.0Hz,1H),7.92-7.64(m,2H),7.63-7.41(m,2H),7.22(d,J=1.0Hz,1H),4.35(t,J=7.1Hz,2H),3.08-3.04(m,2H),2.89-2.84(m,2H),1.94-1.90(m,1H),0.95-0.91(m,2H),0.87-0.84(m,2H)；MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
實施例8 (R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
第一步 (R)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯的合成
冰浴下，向(R)-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.7g,17.2mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(3.55g,24.0mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮，得到粗製品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：114.1[M+H]+.
第二步 (R)-6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺的合成
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(2.35g,15.4mmol)溶於2-戊醇(15mL)和乙酸(2mL)中，加入(R)-5-甲氧 基-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯(1.93g,17.1mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析得到標題化合物(R)-6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(1.62g，兩步產率49%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(m,1H),7.61-7.42(m,1H),6.54(m,1H),5.17-4.88(m,1H),3.18-2.77(m,3H),2.43-2.31(m,1H),1.53-1.37(m,3H)；MS m/z(ESI)：216.1[M+H]+.
第三步 (R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的合成
室溫下，將(R)-6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(139mg,0.65mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(298mg,1.07mmol)的THF(10mL)和吡啶(10mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(12mg,0.097mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析得標題化合物 (R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺(151mg，產率51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=15.6Hz,1H),8.36-8.34(m,1H),8.10(t,J=7.2Hz,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.20(d,J=12.6Hz,1H),6.80(s,1H),5.03(s,1H),3.16-2.94(m,3H),2.48-2.41(m,1H),2.30(s,3H),1.94-1.90(m,1H),1.56(d,J=6.4Hz,3H),0.92-0.90(m,2H),0.86-0.73(m,2H)；MS m/z(ESI)：458.1[M+H]+.
實施例9 (S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=15.6Hz,1H),8.36-8.34(m,1H),8.10(t,J=7.2Hz,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.20(d,J=12.6Hz,1H),6.80(s,1H),5.03(s,1H),3.16-2.94(m,3H),2.48-2.41(m,1H),2.30(s,3H),1.94-1.90(m,1H),1.56(d,J=6.4Hz,3H), 0.92-0.90(m,2H),0.86-0.73(m,2H)；MS m/z(ESI)：458.1[M+H]+.
實施例10 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺
第一步 5-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯的合成
冰浴下，向5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(0.36g,3.2mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.66g,4.45mmol)。然後將反應緩慢升至室溫，並在此溫度下攪拌5小時，接著加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮，得到粗製品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：128.2[M+H]+.
第二步 6-(5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺的合成
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(435mg,2.86mmol) 溶於2-戊醇(15mL)和乙酸(2mL)中，加入5-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯(404mg,3.2mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析得到標題化合物6-(5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(380mg，兩步產率52%)。
MS m/z(ESI)：230.1[M+H]+.
第三步 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的合成
室溫下，將6-(5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(35mg,0.15mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(70mg,0.25mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，加入4-二甲胺基吡啶(4.6mg,0.04mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後加入水(5mL)淬滅，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析得標題化合物5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺 (39mg，產率54%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(d,J=16.6Hz,1H),8.29-8.27(m,1H),8.09-7.94(m,2H),7.82(t,J=8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.12(d,J=12.2Hz,1H),6.73(s,1H),3.10-2.86(m,2H),2.60-2.45(m,2H),2.22(s,3H),1.88-1.82(m,1H),1.72(s,6H),0.87-0.82(m,2H),0.78-0.75(m,2H)；MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
實施例11 (S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺
(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(d,J=15.6Hz,1H),8.35(m,1H),8.10(m,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.20(d,J=12.4Hz,1H),6.81(m,1H),5.09-4.94(m,1H),3.81(m,1H),3.78-3.66(m,1H),3.28(s,3H),3.17-3.02(m,1H),3.02-2.89(m,2H),2.82-2.69(m,1H),2.30(s,3H),1.92(m,1H),0.91(m,2H),0.89-0.77(m,2H)； MS m/z(ESI)：488.2[M+H]+.
實施例12 (R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(d,J=15.6Hz,1H),8.35(m,1H),8.10(m,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.20(d,J=12.4Hz,1H),6.81(m,1H),5.09-4.94(m,1H),3.81(m,1H),3.78-3.66(m,1H),3.28(s,3H),3.17-3.02(m,1H),3.02-2.89(m,2H),2.82-2.69(m,1H),2.30(s,3H),1.92(m,1H),0.91(m,2H),0.89-0.77(m,2H)；MS m/z(ESI)：488.2[M+H]+.
實施例13 (R)-2-氟-5-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
(R)-2-氟-5-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.22(d,J=1.4Hz,1H),8.45(d,J=8.2Hz,1H),8.10(t,J=8.0Hz,1H),8.05-7.97(m,2H),7.66(s,1H),7.50(d,J=10.9Hz,1H),5.57-5.45(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.28-3.16(m,3H),2.65-2.57(m,1H),2.36(s,3H),1.59(d,J=6.5Hz,3H),1.43(d,J=6.9Hz,6H)；MS m/z(ESI)：460.2[M+H]+.
實施例14 (S)-2-氟-5-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
(S)-2-氟-5-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.21(s,1H),8.55-8.30 (m,1H),8.18-7.96(m,3H),7.67(s,1H),7.51(d,J=9.8Hz,1H),5.54-5.34(m,1H),3.34(s,1H),3.28-3.16(m,3H),2.65-2.57(m,1H),2.36(s,3H),1.57(d,J=5.8Hz,3H),1.42(d,J=6.9Hz,6H)；MS m/z(ESI)：460.2[M+H]+.
實施例15 (R)-5-(4-(第三-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
(R)-5-(4-(第三-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.34(s,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.14(t,J=7.9Hz,1H),8.08-8.01(m,2H),7.74(s,1H),7.52(d,J=10.8Hz,1H),5.64(s,1H),3.58-3.44(m,1H),3.30-3.21(m,2H),2.71-2.63(m,1H),2.39(s,3H),1.63(d,J=5.5Hz,3H),1.48(s,9H)；MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
實施例16 (S)-5-(4-(第三-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2- 基)苯醯胺
(S)-5-(4-(第三-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.34(s,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.14(t,J=7.9Hz,1H),8.08-8.01(m,2H),7.74(s,1H),7.52(d,J=10.8Hz,1H),5.64(s,1H),3.58-3.44(m,1H),3.30-3.21(m,2H),2.71-2.63(m,1H),2.39(s,3H),1.63(d,J=5.5Hz,3H),1.48(s,9H)；MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
實施例17 (S)-2-氟-5-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺
(S)-2-氟-5-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：490.2[M+H]+.
實施例18 (R)-2-氟-5-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺
(R)-2-氟-5-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：490.2[M+H]+.
實施例19 (S)-5-(4-(第三-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺
(S)-5-(4-(第三-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：504.2[M+H]+.
實施例20 (R)-5-(4-(第三-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧 基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺
(R)-5-(4-(第三-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：504.2[M+H]+.
實施例21 (R)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯醯胺
(R)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
實施例22 (S)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-1H- 咪唑-1-基)苯醯胺
(S)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
實施例23 (R)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(噁丁環-3-基)-1H-咪唑-1-基)苯醯胺
(R)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(噁丁環-3-基)-1H-咪唑-1-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
實施例24 (S)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(噁丁環-3-基)-1H-咪唑-1-基)苯醯胺
(S)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(噁丁環-3-基)-1H-咪唑-1-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
實施例25 (R)-2-氟-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
(R)-2-氟-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
實施例26 (S)-2-氟-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
(S)-2-氟-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
實施例27 N-(6-(7-乙醯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺
N-(6-(7-乙醯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備同實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(d,J=15.0Hz,1H),8.31(m,1H),8.15-7.94(m,2H),7.84(t,J=8.0Hz,1H),7.47-7.37(m,1H),7.14(m,1H),6.74(s,1H),4.95(m,2H),4.62-4.44(m,2H),3.93(m,2H),2.22(s,3H),2.19(s,3H),1.85(m,1H),0.88-0.81(m,2H),0.78-0.75(m,2H)；MS m/z(ESI)：501.2[M+H]+.
實施例28 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(7-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(7-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,J=8.1Hz,1H),7.87(t,J=7.9Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.68-7.62(m,2H),7.25(d,J=11.2Hz,1H),6.96(s,1H),4.58-4.50(m,1H),4.34-4.23(m,1H),3.35-3.26(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.17(s,3H),1.84-1.77(m,1H),1.35(d,J=7.0Hz,3H),0.81-0.77(m,2H),0.68-0.62(m,2H)；MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
實施例29 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.11(s,1H),8.35(s,1H),8.11-7.90(m,3H),7.60(s,1H),7.50(d,J=10.3Hz,1H),4.71-4.62(m,2H),3.46(s,3H),3.39-3.35(m,2H),3.15-3.03(m,1H),2.35(s,3H),2.13-2.06(m,1H),1.19-1.13(m,2H),0.97-0.88(m,2H)；MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
實施例30 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6-環丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6-環丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,J=8.1Hz,1H),7.88(t,J=7.9Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.64(d,J=6.6Hz,1H),7.58(d,J=1.2Hz,1H),7.27(d,J=11.1Hz,1H),6.94(d,J=1.1Hz,1H),4.70-4.63(m,1H),4.18-4.14(m, 1H),3.13-3.07(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.55-2.43(m,1H),2.17(s,3H),1.82-1.77(m,1H),1.01-0.91(m,1H),0.81-0.74(m,2H),0.67-0.62(m,2H),0.53-0.47(m,2H),0.28-0.16(m,2H)；MS m/z(ESI)：484.2[M+H]+.
實施例31 N-(6-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***]-3'-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺
N-(6-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***]-3'-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
MS m/z(ESI)：470.2[M+H]+.
實施例32 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6,6-二甲基-6,7-二 氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36-8.28(m,2H),8.00-7.86(m,2H),7.77(d,J=5.9Hz,1H),7.37(d,J=10.8Hz,1H),7.12(s,1H),4.31(s,2H),2.87(s,2H),2.29(s,3H),1.97-1.88(m,1H),1.35(s,6H),0.96-0.89(m,2H),0.80-0.74(m,2H)；MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
實施例33 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.21(s,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.13(t,J=8.0Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.66(s,1H),7.50(d,J=10.7Hz,1H),5.11-5.07(m,1H),4.40-3.35(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.07-2.94(m,1H),2.37(s,3H),2.13-2.06(m,1H),1.43(d,J=5.5Hz,3H),1.21-1.14(m,2H),1.00-0.88(m,2H)； MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
實施例34 (R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.21(s,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.13(t,J=8.0Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.66(s,1H),7.50(d,J=10.7Hz,1H),5.11-5.07(m,1H),4.40-3.35(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.07-2.94(m,1H),2.37(s,3H),2.13-2.06(m,1H),1.43(d,J=5.5Hz,3H),1.21-1.14(m,2H),1.00-0.88(m,2H)；MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
實施例35 (R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.21(s,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.13(t,J=8.0Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.66(s,1H),7.50(d,J=10.7Hz,1H),5.11-5.07(m,1H),4.40-3.35(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.07-2.94(m,1H),2.37(s,3H),2.13-2.06(m,1H),1.43(d,J=5.5Hz,3H),1.21-1.14(m,2H),1.00-0.88(m,2H)；MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
實施例36 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-((R)-5-((R)-1-甲氧基乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-((R)-5-((R)-1-甲氧基乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.96(d,J=15.6Hz,1H), 8.31(m,1H),8.01(m,2H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.12(d,J=12.6Hz,1H),6.73(s,1H),5.08(m,1H),4.03-3.92(m,1H),3.36(s,3H),2.96-2.87(m,2H),2.87-2.64(m,3H),2.21(s,3H),0.85-0.79(m,7H)；MS m/z(ESI)：502.2[M+H]+.
實施例37 (S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
(S)-5-乙烯基吡咯烷-2-酮的合成參見J.Org.Chem.,2017,82,532-540.
MS m/z(ESI)：112.2[M+H]+.
第一步：(S)-5-甲氧基-2-乙烯基-3,4-二氫-2H-吡咯的合成
冰浴下，向(S)-5-乙烯基吡咯烷-2-酮(0.26g,2.34mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.48g,3.28mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮有機溶 劑，得到粗製品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：126.1[M+H]+.
第二步：(S)-6-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺的合成
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(321mg,2.11mmol)溶於2-戊醇(10mL)和乙酸(1mL)的混合溶劑中，加入(S)-5-甲氧基-2-乙烯基-3,4-二氫-2H-吡咯(293mg,2.34mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮有機溶劑，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後柱層析分離得標題化合物(S)-6-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(240mg，兩步產率50%)。
MS m/z(ESI)：228.1[M+H]+.
第三步：(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的合成
室溫下，將(S)-6-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(44mg,0.19mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(90mg,0.33mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(5.9mg,0.048mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後滴加水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後柱層析得標題化合物(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺(53mg，產率58%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.08(s,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.50(s,1H),7.40-7.38(m,1H),6.00-5.95(m,2H),5.26-5.22(m,1H),5.16-5.13(m,1H),3.39-3.31(m,1H),3.24-3.20(m,2H),2.68-2.60(m,1H),2.22(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.07-1.02(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+.
實施例38 (S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備參照實施例37。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.08(s,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.50(s,1H),7.40-7.38(m,1H),6.00-5.95(m,2H),5.26-5.22(m,1H),5.16-5.13(m,1H),3.39-3.31(m,1H),3.24-3.20(m,2H),2.68-2.60(m,1H),2.22(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.07-1.02(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+.
實施例39 (R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備參照實施例37。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.08(s,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.50(s,1H),7.40-7.38(m,1H),6.00-5.95(m,2H),5.26-5.22(m,1H),5.16-5.13(m,1H),3.39-3.31(m,1H),3.24-3.20(m,2H),2.68-2.60(m,1H),2.22(s,3H),2.03-1.95(m,1H), 1.07-1.02(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+.
實施例40 (S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
第一步：(S)-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯的合成
冰浴下，將(S)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(0.6g,3.92mmol)溶於二氯甲烷(40mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.81g,5.5mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮有機溶劑，得到粗製品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：168.2[M+H]+.
第二步：(S)-6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺的合成
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(620mg,3.71mmol)溶於2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入(S)-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯(650mg，3.89mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後柱層析分離得標題化合物(S)-6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(560mg，兩步產率56%)。
MS m/z(ESI)：270.2[M+H]+.
第三步：(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的合成
室溫下，將(S)-6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(43mg,0.22mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(100mg,0.36mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(11mg,0.09mmol)。將反應加 熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後加入水(5mL)淬滅反應，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後柱層析分離得標題化合物(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺(51mg，產率62%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(d,J=15.6Hz,1H),8.32-8.30(m,1H),8.01-7.98(m,2H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.12(d,J=13.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.56-5.51(m,1H),3.21-3.01(m,3H),2.92-2.85(m,1H),2.21(s,3H),1.89-1.82(m,1H),0.89-0.81(m,4H)； MS m/z(ESI)：512.2[M+H]+.
實施例41 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備參照實施例40。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(d,J=15.6Hz,1H),8.32-8.30(m,1H),8.01-7.98(m,2H),7.83(t,J=8.0Hz, 1H),7.53(s,1H),7.12(d,J=13.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.56-5.51(m,1H),3.21-3.01(m,3H),2.92-2.85(m,1H),2.21(s,3H),1.89-1.82(m,1H),0.89-0.81(m,4H)；MS m/z(ESI)：512.2[M+H]+.
實施例42 (R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備參照實施例40。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(d,J=15.6Hz,1H),8.32-8.30(m,1H),8.01-7.98(m,2H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.12(d,J=13.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.56-5.51(m,1H),3.21-3.01(m,3H),2.92-2.85(m,1H),2.21(s,3H),1.89-1.82(m,1H),0.89-0.81(m,4H)；MS m/z(ESI)：512.2[M+H]+.
實施例43 (S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺
第三-丁基(S)-2-甲醯基-5-羰基吡咯烷-1-羧酸酯的合成參見Org.Lett.2011,13,2634-2637
第一步：S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯的合成
冰浴下，將(S)-5-羰基吡咯烷-2-羧酸(20g,150mmol)溶於CH2Cl2(300mL)和DMF(160mL)中，然後依次加入DMAP(1.85g,15.0mmol)及乙硫醇(13.8mL,180mmol)，DCC(40.5g,180mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌16小時，加入飽和NaHCO3水溶液(20mL)，二氯甲烷(100mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析得標題化合物S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(18.5g,69%)。
MS m/z(ESI)：174.1[M+H]+.
第二步：第三-丁基(S)-2-((乙硫基)羰基)-5-羰基吡咯烷-1-羧酸酯的合成
冰浴下，將S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(6g,34.6mmol)溶於MeCN(35mL)中，然後依次加入Boc2O(8.28mL,35.0mmol)，DMAP(470mg,3.46mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌2小時，加入飽和NaHCO3 水溶液(20mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得標題化合物S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(7.3g,77%)。
MS m/z(ESI)：296.1[M+Na]+.
第三步：第三-丁基(S)-2-甲醯基-5-羰基吡咯烷-1-羧酸酯的合成
冰浴下，將S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(1.0g,3.66mmol)溶於丙酮(15mL)中，然後依次加入Pd/C(160mg)，EtSiH(1.28g,10.98mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌1小時後，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮後得到油狀產品(0.72g)直接用於下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.58(s,1H),4.63-4.41(m,1H),2.54-2.48(m,2H),2.28-2.15(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.46(s,9H)；MS m/z(ESI)：214.1[M+H]+.
第四步：(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲醛的合成
冰浴下，將第三-丁基(S)-2-甲醯基-5-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(0.72g,3.38mmol)溶於CH2Cl2(10mL)中，然後依次加入TFA(2.5mL)。反應緩慢升至室溫，在此溫度 下攪拌2小時後，減壓濃縮後得到油狀粗產品(400mg)直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：114.1[M+H]+.
第五步：(S)-5-乙炔基吡咯烷-2-酮的合成
冰浴下，將(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲醛(400mg，上步粗產品)溶於MeOH(15mL)中，然後依次加入K2CO3(931mg,6.74mmol)，(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.01g,4.04mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌12小時，加入飽和食鹽水(20mL)，用CH2Cl2(100mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離得標題化合物(S)-5-乙炔基吡咯烷-2-酮(260mg,71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.68(s,1H),4.38-4.35(m,1H),2.50-2.40(m,2H),2.37(d,J=2.2Hz,1H),2.33-2.26(m,1H),2.22-2.15(m,1H)；MS m/z(ESI)：110.1[M+H]+.
第六步：(S)-2-乙炔基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯的合成
冰浴下，將(S)-5-乙炔基吡咯烷-2-酮(0.26g,2.38mmol)溶於CH2Cl2(10mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.67g,4.53mmol)。反應緩慢升至室溫，在 此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，用CH2Cl2(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮有機溶劑，得到粗製品(315mg)直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：124.2[M+H]+.
第七步：(S)-6-(5-乙炔基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺的合成
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(320mg,2.1mmol)溶於2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入(S)-2-乙炔基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯(315mg，上步粗產品)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後柱層析分離得標題化合物(S)-6-(5-乙炔基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(362mg，兩步產率46%)。
MS m/z(ESI)：226.2[M+H]+.
第八步：(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的合成
室溫下，(S)-6-(5-乙炔基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(80mg,0.36mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(220mg,0.79mmol)的THF(25mL)和吡啶(35mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(15mg,0.12mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後加入水(5mL)淬滅反應，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後柱層析分離得標題化合物(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺(122mg，產率73%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.09(d,J=15.0Hz,1H),8.42-8.28(m,1H),8.08-7.94(m,2H),7.81(t,J=7.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.14(d,J=12.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.49-5.47(m,1H),3.16-3.10(m,2H),3.0-2.95(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.34(d,J=2.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.91-1.77(m,1H),0.87-0.83(m,2H),0.79-0.77(m,2H)；MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
實施例44 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯 醯胺
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺參照實施例43。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.09(d,J=15.0Hz,1H),8.42-8.28(m,1H),8.08-7.94(m,2H),7.81(t,J=7.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.14(d,J=12.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.49-5.47(m,1H),3.16-3.10(m,2H),3.0-2.95(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.34(d,J=2.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.91-1.77(m,1H),0.87-0.83(m,2H),0.79-0.77(m,2H)；MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
實施例45 (R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺參照實施例43。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.09(d,J=15.0Hz,1H), 8.42-8.28(m,1H),8.08-7.94(m,2H),7.81(t,J=7.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.14(d,J=12.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.49-5.47(m,1H),3.16-3.10(m,2H),3.0-2.95(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.34(d,J=2.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.91-1.77(m,1H),0.87-0.83(m,2H),0.79-0.77(m,2H)；MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
實施例46 (S)-N-(6-(5-氰基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺
(S)-N-(6-(5-氰基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.06(s,1H),8.30(d,J=8.2Hz,1H),7.99(t,J=7.9Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),7.52(s,1H),7.39(d,J=10.8Hz,1H),6.17-6.06(m,1H),3.43-3.34(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.25(s,3H),2.00-1.95(m,1H),1.08-1.02(m,2H),0.85-0.79(m,2H)；MS m/z(ESI)：469.1[M+H]+.
實施例47 (R)-N-(6-(5-氰基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]*** -3-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺
(R)-N-(6-(5-氰基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.06(s,1H),8.30(d,J=8.2Hz,1H),7.99(t,J=7.9Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),7.52(s,1H),7.39(d,J=10.8Hz,1H),6.17-6.06(m,1H),3.43-3.34(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.25(s,3H),2.00-1.95(m,1H),1.08-1.02(m,2H),0.85-0.79(m,2H)；MS m/z(ESI)：469.1[M+H]+.
實施例48 (S)-N-(6-(5-(氰基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺
(S)-N-(6-(5-(氰基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.19(s,1H),8.39(d,J=8.1Hz,1H),8.15(t,J=7.8Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),8.06-7.99(m,1H),7.64(s,1H),7.50(d,J=10.6Hz,1H),5.80(s,1H),3.65-3.53(m,1H),3.49-3.38(m,4H),3.03-2.92(m,1H),2.36(s,3H),2.15-2.07(m,1H),1.22-1.11(m,2H),0.98-0.91(m,2H)；MS m/z(ESI)：483.2[M+H]+.
實施例49 (S)-N-(6-(5-(氰基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺
(R)-N-(6-(5-(氰基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.19(s,1H),8.39(d,J=8.1Hz,1H),8.15(t,J=7.8Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),8.06-7.99(m,1H),7.64(s,1H),7.50(d,J=10.6Hz,1H),5.80(s,1H),3.65-3.53(m,1H),3.49-3.38(m,4H),3.03-2.92(m,1H),2.36(s,3H),2.15-2.07(m,1H),1.22-1.11(m,2H),0.98-0.91(m,2H)；MS m/z(ESI)：483.2[M+H]+.
實施例50 (S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(羥甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺
(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(羥甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=15.6Hz,1H),8.28-8.16(m,1H),8.04(d,J=7.2Hz,1H),7.79-7.65(m,2H),7.42(t,J=4.0Hz,1H),7.19(d,J=12.2Hz,1H),6.79(s,1H),4.97-4.83(m,1H),4.47(m,1H),4.05-3.87(m,1H),3.30-3.15(m,1H),3.00-2.75(m,3H),2.29(s,3H),1.94-1.75(m,2H),0.94-0.86(m,2H),0.86-0.70(m,2H)；MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+.
實施例51 (S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺
第一步：(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯的合成
冰浴下，向(S)-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮(0.7g,6.0mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(1.24g,8.4mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮有機溶劑，得到粗製品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：132.2[M+H]+.
第二步：(S)-6-(5-(氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺的合成
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(900mg,6.0mmol)溶於2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯(783mg,6.0mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後經柱層析得標題化合物(S)-6-(5-(氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(430mg，兩步產率55%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69(m,1H),7.66-7.51(m,1H),6.60-6.47(m,1H),5.21-5.04(m,1H),4.94(m,0.5H),4.82(m,1H),4.70(m,0.5H),3.20-2.92(m,3H),2.85-2.70(m,1H)；MS m/z(ESI)：234.2[M+H]+.
第三步：(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的合成
室溫下，將(S)-6-(5-(氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(195mg,0.84mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(390mg,1.4mmol)的THF(15mL)和吡啶(15mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(26mg,0.21mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後加入水(5mL)淬滅，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後柱層析分離得標題化合物(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺(179mg，產率45%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=15.6Hz,1H),8.30-8.28(m,1H),8.16-7.96(m,2H),7.87(t,J=8.0Hz, 1H),7.45-7.43(m,1H),7.16(d,J=12.6Hz,1H),6.77(s,1H),5.17-5.00(m,1H),4.96-4.93(m,0.5H),4.84-4.79(m,1H),4.71-4.68(m,0.5H),3.19-2.87(m,3H),2.87-2.68(m,1H),2.26(s,3H),1.93-1.81(m,1H),0.92-0.74(m,4H)；MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
實施例52 (R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備參照實施例51。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=15.6Hz,1H),8.30-8.28(m,1H),8.16-7.96(m,2H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.45-7.43(m,1H),7.16(d,J=12.6Hz,1H),6.77(s,1H),5.17-5.00(m,1H),4.96-4.93(m,0.5H),4.84-4.79(m,1H),4.71-4.68(m,0.5H),3.19-2.87(m,3H),2.87-2.68(m,1H),2.26(s,3H),1.93-1.81(m,1H),0.92-0.74(m,4H)；MS m/z(ESI)：476.2[M+H]+.
實施例53 (R)-2-氯-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯 醯胺
(R)-2-氯-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.89(t,J=7.9Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.68(s,1H),7.56-7.49(m,2H),7.12(s,1H),6.27-6.22(m,2H),5.19-5.09(m,1H),3.08-2.80(m,3H),2.39-2.31(m,1H),2.18(s,3H),1.78-1.73(m,3H),1.36-1.31(m,3H)；MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+.
實施例54 (S)-2-氯-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
(S)-2-氯-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(d,J=8.1Hz,1H), 7.89(t,J=7.9Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.68(s,1H),7.56-7.49(m,2H),7.12(s,1H),6.27-6.22(m,2H),5.19-5.09(m,1H),3.08-2.80(m,3H),2.39-2.31(m,1H),2.18(s,3H),1.78-1.73(m,3H),1.36-1.31(m,3H)；MS m/z(ESI)：474.1[M+H]+.
實施例55 (R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺
第一步：(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的製備
室溫下，依次將(S)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(5.0g,43.5mmol)、對甲苯磺醯氯(13.3g,71.7mmol)、三乙胺(13.2g,130.6mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，室溫反應過夜，加入二氯甲烷(80mL)稀釋，用1N HCl洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，粗製品柱層析純化後得(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(8.3g，收率：71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(d,J=8.3Hz,2H), 7.37(d,J=8.2Hz,2H),6.26(s,1H),4.06-4.03(m,1H),3.97-3.84(m,2H),2.46(s,3H),2.36-2.19(m,3H),1.83-1.72(m,1H)；MS m/z(ESI)：270.1[M+H]+.
第二步：(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮的製備
冰浴條件下，碘化亞銅(1.06g,5.6mmol)溶於四氫呋喃(6mL)中，氮氣置換三次，滴加甲基鋰(7.4mL,11.1mmol)，反應在0℃下攪拌45min，冷卻至-20℃，滴加(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(500mg,1.9mmol)的四氫呋喃(6mL)的溶液至反應體系中，-20℃下繼續攪拌45min後，逐漸升至室溫反應過夜，加入飽和氯化銨，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，粗製品柱層析純化後得(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮(185mg，收率：86%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.54-3.45(m,1H),2.24-2.19(m,2H),2.18-2.09(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.53-1.43(m,1H),1.42-1.32(m,1H),0.84(t，J=7.5Hz,3H)；MS m/z(ESI)：114.2[M+H]+.
第三步：(R)-2-乙基-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯的製備
冰浴下，向(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮(180mg,1.59mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(226mg,1.59mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮，得到粗製品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：128.2[M+H]+.
第四步：6-胺基甲基吡啶醯肼的合成
室溫下，將甲基6-胺基甲基吡啶酸酯(2.0g,13mmol)溶於乙醇(60mL)中，加入水合肼(4.1g,66mmol)。反應加熱至80℃，在此溫度下攪拌5小時，緩慢冷卻至室溫後，將反應液中析出的固體過濾，收集濾餅，得到標題化合物6-胺基甲基吡啶醯肼(1.6g,80%)。
MS m/z(ESI)：153.2[M+H]+.
第五步：(R)-6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺的製備
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(243mg,1.59mmol)溶於2-戊醇(5mL)和乙酸(2mL)中，加入(R)-2-乙基 -5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯(202mg,1.59mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析得到標題化合物(R)-6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(70mg，產率19%)。
MS m/z(ESI)：230.2[M+H]+.
第六步：5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯的合成
室溫下，將上述5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽(154mg,0.594mmol)，溶於二氯亞碸(5mL)中，加熱回流下攪拌2小時，冷卻後減壓濃縮，得到淺黃色固體產品直接用於下一步反應。
第七步：(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備
室溫下，將(R)-6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-胺(68mg，0.297mmol)加 入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(165mg,0.594mmol)的THF(6mL)和吡啶(4mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(15mg,0.119mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析得標題化合物(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺(26mg，產率19%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.04(d,J=15.8Hz,1H),8.40-8.33(m,1H),8.14-8.07(m,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.21(d,J=12.6Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),4.87-4.81(m,1H),3.08-2.89(m,3H),2.61-2.50(m,1H),2.30(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.00(t,J=7.5Hz,3H),0.95-0.89(m,2H),0.88-0.79(m,2H)；MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
實施例56 (S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺
(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的製備方法參照實施例55。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.04(d,J=15.8Hz,1H),8.40-8.33(m,1H),8.14-8.07(m,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.21(d,J=12.6Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),4.87-4.81(m,1H),3.08-2.89(m,3H),2.61-2.50(m,1H),2.30(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.00(t,J=7.5Hz,3H),0.95-0.89(m,2H),0.88-0.79(m,2H)；MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
實施例57 (S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺
(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(d,J=15.6Hz,1H),8.46-8.26(m,1H),8.10-7.99(m,2H),7.80(m,1H),7.43(t,J=8.8Hz,1H),7.14(d,J=12.6Hz,1H),6.73(s,1H),4.86-4.61(m,1H),3.00-2.81(m,2H),2.76(m,1H), 2.60-2.47(m,2H),2.22(s,3H),1.85(m,1H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.84(m,2H),0.80-0.74(m,2H),0.60(m,3H)；MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
實施例58 (R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯醯胺的製備參照實施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(d,J=15.6Hz,1H),8.46-8.26(m,1H),8.10-7.99(m,2H),7.80(m,1H),7.43(t,J=8.8Hz,1H),7.14(d,J=12.6Hz,1H),6.73(s,1H),4.86-4.61(m,1H),3.00-2.81(m,2H),2.76(m,1H),2.60-2.47(m,2H),2.22(s,3H),1.85(m,1H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.84(m,2H),0.80-0.74(m,2H),0.60(m,3H)；MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
實施例59
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
(R)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例55。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.03(d,J=15.3Hz,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.15-8.06(m,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.21(d,J=12.5Hz,1H),6.84-6.78(m,1H),4.95-4.86(m,1H),3.09-2.89(m,3H),2.60-2.50(m,1H),2.30(s,3H),2.04-1.99(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.71-1.63(m,1H),1.49-1.36(m,2H),0.97(t,J=7.3Hz,3H),0.93-0.88(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
實施例60 (S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺
(S)-5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)苯醯胺的製備方法參照實施例55。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.03(d,J=15.3Hz,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.15-8.06(m,2H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.21(d,J=12.5Hz,1H),6.84-6.78(m,1H),4.95-4.86(m,1H),3.09-2.89(m,3H),2.60-2.50(m,1H),2.30(s,3H),2.04-1.99(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.71-1.63(m,1H),1.49-1.36(m,2H),0.97(t,J=7.3Hz,3H),0.93-0.88(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；MS m/z(ESI)：486.2[M+H]+.
實施例61 5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***]-3'-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺
第一步：5-甲氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-4-烯的合成
冰浴下，向4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-酮(1.7g,17.2mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(3.55g,24.0mmol)。反應緩慢升至室溫，在此溫度下攪拌5小時，然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，加入冰醋酸(5mL)，減壓濃縮，得到粗製品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：126.2[M+H]+.
第二步：6-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***]-3'-基)吡啶-2-胺的合成
室溫下，將6-胺基甲基吡啶醯肼(500mg,4.5mmol)溶於2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入5-甲氧基-4-氮雜螺[2.4]庚-4-烯(930mg,6.3mmol)。反應加熱至125℃，在此溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫後，減壓濃縮。然後加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機溶劑濃縮後經柱層析分離得標題化合物6-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***]-3'-基)吡啶-2-胺(515mg，兩步產率50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60-7.44(m,2H),6.57-6.47(m,1H),4.31(s,2H),3.21-3.05(m,2H),2.79-2.67(m,2H),2.13-2.05(m,2H),0.86-0.79(m,2H)；MS m/z(ESI)：228.2[M+H]+.
第三步：5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***]-3'-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺的合成
室溫下，將6-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***]-3'-基)吡啶-2-胺(39mg,0.17mmol)加入5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲醯氯(80mg,0.29mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然後加入4-二甲胺基吡啶(5.3mg,0.043mmol)。將反應加熱至45℃，並在該溫度下攪拌2小時，然後加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機溶劑濃縮後柱層析分離得標題化合物5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***]-3'-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯醯胺(51mg，產率63%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.05(d,J=16.6Hz,1H),8.33-8.31(m,1H),8.09(d,J=7.4Hz,1H),8.06-7.99(m,1H),7.86(t,J=8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.21(d,J=12.6Hz,1H),6.80(s,1H),3.17(t,J=7.6Hz,2H),2.80(t,J=7.8Hz,2H),2.30(s,3H),2.19-2.05(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.00-0.87(m,4H),0.87-0.78(m,2H)；MS m/z(ESI)：470.2[M+H]+.
實施例62 N-(6-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***]-3'-基)吡啶-2-基)-2-氟-5-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基苯醯胺
N-(6-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***]-3'-基)吡啶-2-基)-2-氟-5-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基苯醯胺的製備參照實施例61。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(d,J=16.6Hz,1H),8.31(m,1H),8.05(m,2H),7.86(t,J=8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.22(d,J=12.4Hz,1H),6.77(s,1H),3.17(t,J=7.6Hz,2H),2.99(m,1H),2.80(t,J=7.8Hz,2H),2.31(s,3H),2.19-2.12(m,2H),1.33(d,J=6.8Hz,6H),0.98(m,2H)；MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
實施例63 6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基異二氫吲哚-1-酮
第一步：甲基5-胺基-2-氰基-4-甲基苯酸酯的製備
甲基5-胺基-2-溴-4-甲基苯酸酯(900mg,3.69mmol)，CuCN(657mg,7.38mmol)混合於NMP(10mL)中，180℃下攪拌2小時，冷卻後加入水，過濾，濾餅乾燥得到標題化合物甲基5-胺基-2-氰基-4-甲基苯酸酯粗製品(1.5g)，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：191.1[M+H]+.
第二步：6-胺基-5-甲基異二氫吲哚-1-酮的製備
將上述粗製品溶於甲醇(20mL)中，加入Raney Ni(約100mg)，在H2氛(2~3atm)、常溫的條件下，攪拌過夜。用矽藻土過濾除去催化劑，濾液濃縮，柱層析，得到標題化合物6-胺基-5-甲基異二氫吲哚-1-酮(800mg，粗產品)。
MS m/z(ESI)：163.1[M+H]+.
第三步：6-((2-環丙基-2-羰基乙基)胺基)-5-甲基異二氫吲哚-1-酮的製備
6-胺基-5-甲基異二氫吲哚-1-酮(370mg,2.28mmol),2-溴-1-環丙基乙烷-1-酮(409mg,2.51mmol),KI(38.0mg,0.228mmol),K2CO3(378mg,2.74mmol)混合於DMF(5mL)中，55℃下攪拌2小時。冷卻，往混合物中加入水，再用二氯甲烷萃取兩次。有機相合併後，用飽和食鹽水洗滌三次，乾燥後減壓除去有機溶劑，粗製品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：245.1[M+H]+.
第四步：6-(4-環丙基-2-巰基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基異二氫吲哚-1-酮的製備
將第三步的粗製品溶於AcOH(10mL)，然後再往溶液中加入KSCN(442mg,4.56mmol)，然後在120℃下攪拌2小時。冷卻後反應液濃縮，粗製品直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：286.1[M+H]+.
第五步：6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基異二氫吲哚-1-酮的製備
將第四步粗製品溶於AcOH(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中，攪拌，在50℃下，往該溶液中緩慢滴加入雙氧水(30wt%,10.0g,87.8mmol)。滴加完畢後，在該溫度下繼續攪拌1小時。冷卻反應液，緩慢加入20wt%的Na2SO3水溶液(30mL)，在室溫下攪拌30分鐘。減壓除去有機溶劑，水相用二氯甲烷萃取兩次。有機相合併後，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後柱層析分離，得到標題化合物6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基異二氫吲哚-1-酮(180mg,五步收率：42%)。
MS m/z(ESI)：254.1[M+H]+.
第六步：3-(6-氯吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并 [2,1-c][1,2,4]***的製備
3-(6-氯吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***的製備參照實施例1的第五步和第六步。
MS m/z(ESI)：221.1[M+H]+.
第七步：6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基異二氫吲哚-1-酮的製備
6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基異二氫吲哚-1-酮(50mg,0.197mmol),2-氯-6-(4-異丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶(48mg,0.22mmol)，碳酸銫(86mg,0.30mml)混合於1,4-二氧六環(4mL)中，氮氣除氧5分鐘，加入Pd2(dba)3(18mg,0.02mmol)，氮氣再除氧5分鐘，再加入Xantphos(23mg,0.04mmol)，繼續用氮氣除氧5分鐘，然後在120℃下攪拌兩天。冷卻，濃縮，用二氯甲烷和水分層。分出有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機溶劑後用製備薄層析純化，得到標題化合物6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基異二氫吲哚-1- 酮(43mg，收率：50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.84(t,J=8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.48(s,1H),6.84(s,1H),5.08(s,2H),4.48(t,J=7.2Hz,2H),2.88(m,2H),2.35(s,3H),1.93(m,1H),0.91(m,2H),0.85(m,2H)；MS m/z(ESI)：438.2[M+H]+.
實施例64 6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***]-3'-基)吡啶-2-基)-5-甲基異二氫吲哚-1-酮
6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***]-3'-基)吡啶-2-基)-5-甲基異二氫吲哚-1-酮的製備參照實施例63。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(d,J=8.0Hz,1H),7.95(d,J=7.2Hz,1H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),5.13(s,2H),3.19(t,J=7.6Hz,2H),2.80(t,J=7.6Hz,2H),2.35(s,3H),1.93(m,3H),1.01(m,2H),0.88(m,4H)；MS m/z(ESI)：464.2[M+H]+.
實施例65 (S)-6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)異二氫吲哚-1-酮
(S)-6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]***-3-基)吡啶-2-基)異二氫吲哚-1-酮的製備參照實施例63。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.56(s,1H),7.50(s,1H),6.84(s,1H),5.58(m,1H),5.10(d,J=13.2Hz,1H),4.91(d,J=13.2Hz,1H),3.19(m,2H),3.00(m,2H),2.35(s,3H),1.94(m,1H),0.90(m,4H)；MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+.
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
1. 測試ASK1酶學實驗
本實驗採用熒光共振能量轉移(TR-FRET)的方法測試化合物對ASK1激酶活性的抑制作用，並得出化合物對ASK1激酶活性的半數抑制濃度IC50。
1)在384孔板中加入1~5uL ASK1酶溶液，酶終濃度 為0.2~20nM。
2)加入1~5uL梯度稀釋好的化合物溶液。
3)加入1~5uL底物混合液包含底物多肽終濃度100~5000nM和ATP終濃度100~1000uM。
4)室溫孵育0.5~5小時。
5)加入10uL EDTA和含標記抗體的檢測液，室溫孵育2~24小時。
6)酶標儀測定各板孔的約615nm和665nm熒光訊息值。
7)藉由熒光訊息值計算抑制率。
8)根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50。
本發明中實施例化合物酶學活性見表1。
以上實施例化合物都能顯著抑制ASK1激酶的酶學活性，部分化合物對ASK1激酶表現出強效的抑制作用，激酶酶活性抑制的IC50小於10nM，這些化合物作為ASK1的有效抑制劑對NASH的治療具有巨大的應用潛力。
2. 小鼠PK分析
本發明較佳實施例的小鼠藥物代謝動力學試驗採用Balb/c雄性小鼠(上海傑思捷實驗動物有限公司)進行。
■給藥方式：單次灌胃給藥。
■給藥劑量：5毫克/10毫升/千克。
■製劑處方：0.5% CMC-Na，超音波溶解。
■取樣點：給藥後0.5、1、2、4、6、8和24小時。
■樣品處理：
1)眼眶採血0.1mL，置於K2EDTA試管中，室溫1000~3000×g離心5~20min分離血漿，於~80℃保存。
2)血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後500~2000×g離心5~20分鐘。
3)取處理後上清溶液100uL進行LC/MS/MS分析待 測化合物的濃度。
■LC-MS/MS分析：
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●質譜條件：AB Sciex API 4000質譜儀
●層析柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.8mL/min
●沖提時間：0-3.5分鐘梯度沖提
■藥代動力學：
主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，小鼠藥代實驗結果見下表3：
從表中小鼠藥代實驗結果可以看出：本發明實施例化合物表現出良好的代謝性質，暴露量AUC和最大血藥濃度Cmax都表現良好。
3、本發明化合物對HFD(高脂飼料)+CCl 4誘導的非酒精性脂肪肝炎小鼠ALT和AST水平的影響
1、實驗目的：
該測試例的目的是檢測本發明化合物是否能下調非酒精性脂肪肝炎小鼠血清中ALT和AST的水平。
2、實驗原料和儀器：
利用丙胺酸轉胺酶(ALT/GPT)測試盒：南京建成科技有限公司
麩醯胺酸草酼乙酸轉胺酶(AST/GOT)測試盒：南京建成科技有限公司
96孔板：Corning公司；BioTek Synergy H1酶標儀：美國BioTek公司
3、實驗步驟：
C57BL/6小鼠在SPF(無特定病原體)屏障內進行3-7天的適應性飼養後，更換HFD飼料飼養，飼養週期為8周。HFD飼養第五周，根據動物體重將HFD誘導後的小鼠隨機分組，口服給予一周兩次CCl4誘導，並持續4周。給予CCl4建模當日開始口服給藥，給藥頻率每天一次，連續給藥28天。溶媒對照組給予供試品對應的溶媒，給藥體積為10mL/kg。CCl4最後一次給予48小時後，用CO2將 小鼠安樂死，從心臟處採集動物非抗凝靜脈血，全血在常溫下放置至少30分鐘，在4度5000轉5分鐘離心條件下離心，分離血清，分裝成兩份，裝入1.5mL的EP管中，-80℃保存，備用。
利用丙胺酸轉胺酶(ALT/GPT)測試盒和麩醯胺酸草酼乙酸轉胺酶(AST/GOT)測試盒檢測小鼠血清ALT和AST水平。將ALT(或AST)檢測基質液放入37℃恒溫箱中預熱；吸取20uL基質液加入96孔板中，再吸取5uL血清加入96孔板中作為測定孔，混勻後使用封口膜封板放入37℃恒溫箱中孵育30min。配製ALT(或AST)標準曲線，吸取25uL加入96孔板中；再吸取20uL血漿加入96孔板中作為對照孔；各孔分別加入2,4-二硝基苯肼液20uL，混勻後使用封口膜封板放入37℃恒溫箱中孵育20min。各孔加入0.4M的NaOH溶液200uL，放入搖板儀上搖動15min，在BioTek Synergy H1儀器上使用檢測OD程序進行讀板，波長為510nm，根據各孔OD值計算絕對OD值。絕對OD值=測定孔OD值-對照孔OD值。將絕對OD值帶入標準曲線中求得樣品中ALT(或AST)的含量，超出標曲範圍的樣品需將血清稀釋至合適濃度後重新檢測。
數據處理：(% ALT降低率)=(溶媒對照組-測試化合物)/溶媒對照組×100%；(% AST降低率)=(溶媒對照組-測試化合物)/溶媒對照組×100%。
4、實驗結果：
5、實驗結論：
本發明化合物在下調非酒精性脂肪肝炎小鼠血清中ALT和AST的水平中表現出良好的效果。

Claims (33)

  1. 一種通式(I)所示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽， 其中：M 1、M 2、M 3和M 4係各自獨立地選自N或-CR 6； X和Y係各自獨立地選自鍵、 、-NR 7-、 -CR 7R 8-、-S(O) m-、 、 或 ； 環A係選自芳基或雜芳基，其中該芳基和雜芳基係視需要進一步經選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一個或多個取代基所取代；R 1係相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳 基、雜芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基係視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一個或多個取代基所取代；R 2係相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；R 3係選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基係視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷 基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；或者，R 3和M 3、M 3和M 4係鏈接分別形成一個環烷基、芳環基、雜環基或雜芳環基，其中該環烷基、芳環基、雜環基或雜芳環基係視需要進一步經選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一個或多個取代基所取代；又或者，R 1和X或Y、M 1和X或Y係鏈接分別形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基係視需要進一步經選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、 -(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一個或多個取代基所取代；R 6、R 7和R 8係相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基係視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一個或多個取代基所取代；R 9係選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基係視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOR 12、 -(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一個或多個取代基所取代；R 10和R 11係相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基係視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一個或多個取代基所取代；R 12和R 13係相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥基、胺基、酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基係視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；x為0、1、2、3或4的整數； y為0、1或2的整數；m為0、1或2的整數；且n為0、1、2、3、4或5的整數。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其為通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽： 其中：R 4係選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基係視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和 -(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一個或多個取代基所取代；R 3和R 4係鏈接形成一個雜環或雜芳環，其中該雜環或雜芳環係視需要進一步經選自烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一個或多個取代基所取代；或者，R 3和R 4係鏈接形成的雜環或雜芳環，所述雜環或雜芳環上的任何兩個取代基可以形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、芳環基、雜環基或雜芳環基係視需要進一步經選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一個或多個取代基所取代；環A、M 1、M 2、X、Y、R 1-R 3、x、y、m和n係如申請專利範圍第1項所述。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其立體異構體或 其醫藥上可接受之鹽，其為通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽： 其中：環B係選自雜環基或雜芳基；R 5係選自氫原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、羥烷基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基係視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一個或多個取代基所取代；R a係選自氫原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷 氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中該烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基係視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一個或多個取代基所取代；或者，環B上任何兩個R a取代基形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、芳環基、雜環基或雜芳環基係視需要進一步經選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) nR9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和 -(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一個或多個取代基所取代；x-1為1、2、3或4的整數；且z為0、1、2、3、4或5的整數；環A、M 1、M 2、X、Y、R 1、R 2、y、m和n係如申請專利範圍第1項所述。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其為通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中，R 5係環丙基；R a係C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8環烷基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其為通式(IV)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽： 其中：環A、環B、M 1、M 2、R 1、R 2、R 5、R a、x-1、y和z係如申請專利範圍第3項所述。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其為通式(V)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽： 其中：環B、R 1、R 5、R a、x-1和z係如申請專利範圍第5項所述。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其為通式(VI-A)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽： 其中：M 5為O、-CR 6或-NR 7；R 1係選自氫原子、C 1-8烷基或鹵素；R 5係選自C 1-8烷基、C 3-8環烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-8羥烷基或3至6員雜環基；R a係相同或不同，各自獨立的選自氫原子、氰基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8鹵烷基、C 1-8羥代烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8環烷基、-(CH 2) nOR 9、-(CR 9R 10) n-或-(CH 2) nC(O)R 9，其中該C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、鹵C 1-8烷基、C 1-8羥代烷基、C 1-8烷氧基和C 3-8環烷基係視需要進一步經選自氫原子、氘原子、鹵素、氰基、羥基、C 1-8烷基、C 1-8羥烷基或 C 1-8烷氧基中的一個或多個取代基所取代；或者任何兩個R a取代基形成C 3-8環烷基或C 3-8雜環基；R 9和R 10係相同或不同，各自獨立的選自氫原子、C 1-8烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-8羥代烷基或C 1-8烷氧基；x-1為1、2、3或4的整數；q為0、1或2；且z為0、1、2、3、4或5的整數。
  8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其為通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽： 其中：R a係選自氫原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CR 9R 10) n-和-(CH 2) nOR 9；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基和雜芳基係視需要進一步經選自氘原子、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-(CH 2) nOR 12中的一個或多個取代基所取代；或者，任何兩個R a取代基可以形成環烷基、雜環 基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、芳環基、雜環基或雜芳環基係視需要進一步經選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一個或多個取代基所取代；o為0、1、2、3、4或5的整數；且R 1、R 5、x-1和z係如申請專利範圍第6項所述。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的通式(I)所示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其為通式(VI)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中，R a係C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8環烷基。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其為通式(VII)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽： 其中：R a相同或不同，各自獨立的選自氫原子、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷 氧基、C 3-6環烷基、-(CH 2) nOR 9或-(CR 9R 10) n-，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基和C 3-6環烷基係視需要進一步經選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基中的一個或多個取代基所取代；或者任何兩個R a取代基可以形成3至6員環烷基，且z為0、1、2或3的整數。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其為通式(VIII)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽： 其中：R 3和R 4係鏈接形成的3至10員雜環或5至10員雜芳環，其中該3至10員雜環或5至10員雜芳環係視需要進一步經選自氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、 -(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一個或多個取代基所取代；R b係選自氫原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基或C 1-8鹵烷基；R 1係選自氫原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基或C 1-8鹵烷基；x-1為0、1、2或3的整數；p為0、1、2、3或4的整數；且q為0或1的整數。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其為通式(VIII-A)所示的化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽： 其中：環C為4至7員雜環基或雜芳基；R a係相同或不同，各自獨立的選自氫原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、-(CH 2) nOR 9、-(CR 9R 10) n-或-(CH 2) nC(O)R 9，或者任何兩個R a取代基可以形成3至6員環烷基；R b係選自氫原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基或C 1-8鹵烷基； R 9和R 10獨立地選自氫原子或C 1-8烷基；z為0、1、2、3或4的整數；且p為0、1或2。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中，環C為5員雜環基。
  14. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中，R 1係選自C 1-8烷基、C 3-8環烷基、5-10員雜芳基和鹵素。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中，R 1係5至6雜員芳基、鹵素、C 1-6烷基。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中，R 1係吡唑、氟原子或甲基。
  17. 如申請專利範圍第3至16項中任一項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中，R a係選自氫原子、氰基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8鹵烷基、C 1-8羥代烷基、氰基取代的C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8環烷基、-(CH 2) nOR 9、-(CR 9R 10) n-或-(CH 2) nC(O)R 9。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中，R a係選自氫原子、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥代烷基、鹵C 1-6烷基、3至6員雜環基、C 3-6環烷基。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中，R a係甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或三氟甲基。
  20. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中，R 5係選自氫原子、C 1-8烷基、鹵C 1-8烷基、羥代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、鹵C 1-8烷氧基、鹵素、C 3-8環烷基、3至10員雜環基。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中，R 5係選自氫原子、C 1-6烷基、羥代C 1-6烷基、鹵C 1-6烷基、3至6員雜環基或C 3-6環烷基。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中，R 5係環丙基、異丙基、羥基異丙基、第三丁基、三氟甲基或 。
  23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其係選自以下化合物：
  24. 一種藥物組成物，其係包括治療有效劑量的申請專利範圍第1至23項中任一項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽以及一種或多種醫藥上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  25. 一種通式(IX)所示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽， 其中：環B為雜環基；R a係選自氫原子、氰基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8鹵烷基、C 1-8羥代烷基、氰基取代的C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8環烷基、-(CH 2) nOR 9、-(CR 9R 10) n-或-(CH 2) nC(O)R 9；z為0、1、2、3、4或5。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中，R a係選自氫原子、氰基、羥基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羥代烷基、鹵C 1-6烷基、3至6員雜環基、C 3-6環烷基。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中，R a係甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或鹵C 1-3烷基。
  28. 一種製備如申請專利範圍第3項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽之製備方法，包括如下步驟： 通式(IX-A)化合物和通式(IX)化合物偶聯後得到通式(III)化合物。
  29. 一種通式(X)所示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽， 其中：環C為雜環基或雜芳基；R b係選自氫原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基或C 1-8鹵烷基；且p為0、1或2。
  30. 一種製備如申請專利範圍第12項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽之製備方法，包括如下步驟： 通式(X-1)化合物和通式(X)化合物偶聯後得到通式(VIII-A)化合物。
  31. 一種用途，其係如申請專利範圍第1至23項任一項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，或申請專利範圍第24項所述之藥物組成物在製備ASK1抑制劑藥物中的使用。
  32. 一種用途，其係如申請專利範圍第1至23項中任一項所述之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，或申請專利範圍第24項所述之藥物組成物在製備治療神經變性障礙、心血管障礙、炎性障礙、代謝障礙和ASK1的藥物中的使用。
  33. 如申請專利範圍第32項所述之用途，其中，該炎症障礙係非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
TW107107563A 2017-03-03 2018-03-02 醯胺類衍生物抑制劑及其製備方法和應用 TW201833108A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??201710123799.7 2017-03-03
CN201710123799 2017-03-03
CN201710713967 2017-08-18
??201710713967.8 2017-08-18
??201810045023.2 2018-01-17
CN201810045023 2018-01-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201833108A true TW201833108A (zh) 2018-09-16

Family

ID=63369764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107107563A TW201833108A (zh) 2017-03-03 2018-03-02 醯胺類衍生物抑制劑及其製備方法和應用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11136324B2 (zh)
EP (1) EP3590931A4 (zh)
JP (1) JP7211959B2 (zh)
KR (1) KR20190126322A (zh)
CN (3) CN115504986A (zh)
TW (1) TW201833108A (zh)
WO (2) WO2018157856A1 (zh)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190221A1 (ar) 2017-04-05 2019-09-23 Seal Rock Therapeutics Inc مركبات مثبطات كيناز منظم لإشارات الاستماتة 1 (ask1) واستخداماتها
WO2018209354A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US10253018B2 (en) 2017-05-25 2019-04-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US10246439B2 (en) 2017-05-25 2019-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US10450301B2 (en) 2017-05-25 2019-10-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2018233553A1 (zh) * 2017-06-19 2018-12-27 广东东阳光药业有限公司 稠合双环类化合物及其在药物中的应用
CN109265443B (zh) * 2017-07-18 2022-11-29 南京圣和药业股份有限公司 作为ask抑制剂的杂环化合物及其应用
CN109400625B (zh) * 2017-08-17 2021-11-12 广东东阳光药业有限公司 稠合双环类化合物及其在药物中的应用
WO2019046186A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF KINASE 1 REGULATING THE APOPTOTIC SIGNAL CONTAINING TETRAZOLES AND METHODS OF USE THEREOF
CN109456308B (zh) * 2017-09-06 2022-11-29 南京圣和药业股份有限公司 作为ask抑制剂的杂环化合物及其应用
ES2950757T3 (es) 2017-10-06 2023-10-13 Forma Therapeutics Inc Inhibición de la peptidasa específica de la ubiquitina 30
CN111518080A (zh) * 2017-10-12 2020-08-11 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种1,2,4-三氮唑类化合物
JP7271540B2 (ja) 2017-11-17 2023-05-11 へパジーン セラピューティクス （エイチケイ） リミテッド Ａｓｋ１阻害剤としての尿素誘導体
CN109956928B (zh) * 2017-12-14 2021-07-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶类化合物、其制备方法及用途
CN111801314B (zh) 2018-01-02 2023-10-31 西尔洛克治疗公司 Ask1抑制剂化合物及其用途
CN110294746B (zh) * 2018-03-21 2023-01-31 山东轩竹医药科技有限公司 一种新的ask1抑制剂及其应用
TW202012414A (zh) 2018-04-12 2020-04-01 美商拓臻股份有限公司 三環ask1抑制劑
JP7328254B2 (ja) 2018-05-02 2023-08-16 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アポトーシスシグナル調節キナーゼ１阻害剤を含むテトラゾール及びその使用方法
WO2019213239A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 Enanta Pharmaceuticals Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
JP7096460B2 (ja) * 2018-07-20 2022-07-06 福建▲広▼生中霖生物科技有限公司 Ａｓｋ１阻害剤としての結晶形、その製造方法及び利用
CN110818683B (zh) * 2018-08-10 2023-04-14 中国科学院上海药物研究所 2-吡啶取代脲结构小分子化合物及其合成和应用
CN111107848B (zh) * 2018-08-10 2023-05-23 江苏豪森药业集团有限公司 一种含有酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用
CN111132984A (zh) * 2018-08-14 2020-05-08 江苏豪森药业集团有限公司 凋亡信号调节激酶1抑制剂的盐及其晶型
WO2020041417A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl-containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
CN110922407B (zh) * 2018-09-19 2021-11-12 广东东阳光药业有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的晶型及其用途
SG11202102815SA (en) 2018-10-05 2021-04-29 Forma Therapeutics Inc Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors
KR102288434B1 (ko) * 2018-10-18 2021-08-12 에이치케이이노엔 주식회사 신규한 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 및 이의 용도
KR102298546B1 (ko) * 2018-10-18 2021-09-08 에이치케이이노엔 주식회사 신규한 n-(이소프로필-트리아졸릴)피리디닐)-헤테로아릴-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
CN111170995A (zh) * 2018-11-09 2020-05-19 山东轩竹医药科技有限公司 Ask1抑制剂及其应用
WO2020106707A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US11466033B2 (en) 2019-03-25 2022-10-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyridines as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
CN110577535B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577536B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577537B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577533B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577541B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577534B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577540B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577538B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
CN110577539B (zh) * 2019-07-16 2021-07-23 广州安岩仁医药科技有限公司 苯甲酰氨基吡啶衍生物的盐及其在药物中的应用
WO2021031071A1 (zh) * 2019-08-19 2021-02-25 广东东阳光药业有限公司 酰胺衍生物及其在药物中的应用
CN112409332B (zh) * 2019-08-23 2023-12-08 广东东阳光药业股份有限公司 三氮唑衍生物及其在药物中的应用
MX2022005649A (es) * 2019-11-13 2022-06-22 Nippon Shinyaku Co Ltd Compuesto y farmaco de azabencimidazol.
PE20230323A1 (es) 2020-05-01 2023-02-22 Pfizer Compuestos de azalactama como inhibidores de hpk1
WO2021224818A1 (en) * 2020-05-08 2021-11-11 Pfizer Inc. Isoindolone compounds as hpk1 inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200536830A (en) 2004-02-06 2005-11-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 1-(2H)-isoquinolone derivative
CN101511800B (zh) 2006-07-14 2013-02-27 坎莫森特里克斯公司 ***基苯基苯磺酰胺
EP2058309A4 (en) 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
TWI625121B (zh) * 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
JP5705314B2 (ja) * 2010-07-02 2015-04-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アポトーシスシグナル調節キナーゼ阻害剤
UY34573A (es) * 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
UY35212A (es) * 2012-12-21 2014-06-30 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
MX2016008254A (es) * 2013-12-20 2016-10-14 Gilead Sciences Inc Inhibidores de cinasa reguladora de la señal de apoptosis.
US20150342943A1 (en) * 2014-06-03 2015-12-03 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
TW201618781A (zh) * 2014-08-13 2016-06-01 吉李德科學股份有限公司 治療肺高血壓之方法
MA41252A (fr) * 2014-12-23 2017-10-31 Gilead Sciences Inc Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1
ES2842749T3 (es) 2014-12-23 2021-07-14 Gilead Sciences Inc Procesos para preparar inhibidores de ASK1
WO2018090869A1 (zh) * 2016-11-16 2018-05-24 广东东阳光药业有限公司 酰胺衍生物及其在药物中的应用
CN109071448B (zh) * 2017-01-22 2020-03-17 福建广生堂药业股份有限公司 Ask1抑制剂及其制备方法和应用
KR102089234B1 (ko) * 2017-01-22 2020-05-15 푸젠 코선터 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 Ask1 억제제로서의 피리딘 유도체 및 이의 제조방법과 용도
WO2018151830A1 (en) * 2017-02-17 2018-08-23 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Pyridinyl based apoptosis signal-regulation kinase inhibitors
CN107793400B (zh) * 2017-10-31 2020-01-31 武汉九州钰民医药科技有限公司 吡啶类化合物及其在制备治疗肝脏疾病的药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN111094250B (zh) 2022-11-04
JP7211959B2 (ja) 2023-01-24
JP2020509041A (ja) 2020-03-26
US20210032249A1 (en) 2021-02-04
CN109983007A (zh) 2019-07-05
CN111094250A (zh) 2020-05-01
CN115504986A (zh) 2022-12-23
KR20190126322A (ko) 2019-11-11
EP3590931A1 (en) 2020-01-08
CN109983007B (zh) 2021-11-05
WO2018157857A1 (zh) 2018-09-07
WO2018157856A1 (zh) 2018-09-07
EP3590931A4 (en) 2020-11-18
US11136324B2 (en) 2021-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201833108A (zh) 醯胺類衍生物抑制劑及其製備方法和應用
TW202012412A (zh) 一種含有醯胺類衍生物的醫藥組成物及其製備方法和應用
WO2020094104A1 (zh) 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
KR102022866B1 (ko) 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 억제제인 인다졸계 화합물 및 이의 제조와 응용
WO2020108590A1 (zh) 嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202214605A (zh) 免疫調節劑、組合物及其方法
WO2018177403A1 (zh) 1H-咪唑[4,5-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
CN112638917A (zh) 作为激酶抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法
CA2865875C (en) Piperidine compound or salt thereof
JP2019536785A (ja) 過剰増殖性疾患の治療のための置換ピラゾール化合物およびそれらの使用方法
US9809568B2 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
JP2018500351A (ja) 医薬的活性化合物
TW201917129A (zh) 含吡唑基的三并環類衍生物、其製備方法和應用
WO2023280136A1 (zh) 氘甲基取代吡嗪并吡嗪并喹啉酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021041976A1 (en) Perk inhibiting indolinyl compounds
ES2911416T3 (es) Derivados heterocíclicos de sulfonamida y medicamentos que los contienen
WO2020020385A1 (zh) 含三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2022089389A1 (zh) 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2021027647A1 (zh) 桥杂环基取代的嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
WO2022237890A1 (zh) 氮杂卓类稠环化合物及其医药用途
CN113166109B (zh) 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途
WO2021249417A1 (zh) 杂环化合物及其衍生物
JP2023509155A (ja) ビフェニル系誘導体阻害剤、その調製方法及び使用
WO2023236960A1 (zh) 一种具有rsk抑制作用的羧酰胺衍生物、包含其的药物组合物及其用途
WO2023116763A1 (zh) 一种哒嗪类化合物、其药物组合物及应用