JP6718305B2 - 細胞傷害誘導治療剤 - Google Patents
細胞傷害誘導治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6718305B2 JP6718305B2 JP2016100040A JP2016100040A JP6718305B2 JP 6718305 B2 JP6718305 B2 JP 6718305B2 JP 2016100040 A JP2016100040 A JP 2016100040A JP 2016100040 A JP2016100040 A JP 2016100040A JP 6718305 B2 JP6718305 B2 JP 6718305B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- amino acid
- variable region
- seq
- chain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 title description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 13
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 title description 3
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 title description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 551
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 510
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 277
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 161
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 59
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 59
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 claims description 35
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 claims description 33
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 25
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 23
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 23
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 390
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 390
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 388
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 314
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 268
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 description 190
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 description 190
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 description 190
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 91
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 84
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 83
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 73
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 72
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 70
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 68
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 62
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 61
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 60
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 56
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 55
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 44
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 44
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 43
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 41
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 40
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 37
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 37
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 34
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 33
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 33
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 30
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 29
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 28
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 26
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 25
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 25
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 25
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 25
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 23
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 21
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 20
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 20
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 19
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 19
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 18
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 description 17
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 102000048373 human GPC3 Human genes 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 16
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 16
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 16
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 15
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 15
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 15
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 14
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 14
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 13
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 13
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 13
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 13
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 12
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 12
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 11
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 11
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 10
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 9
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 9
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 9
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 8
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 8
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 8
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 8
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 8
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 7
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 7
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 7
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 7
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 FcγRIa Proteins 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 6
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 6
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 5
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 5
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 5
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 5
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 5
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 5
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 5
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 4
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 4
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 4
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012492 Biacore method Methods 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 108090000270 Ficain Proteins 0.000 description 3
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 3
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 3
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000011789 NOD SCID mouse Methods 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000012440 amplified luminescent proximity homogeneous assay Methods 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 3
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N ficin Chemical compound FI=CI=N POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019836 ficin Nutrition 0.000 description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- XUDGDVPXDYGCTG-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxycarbonyloxyethylsulfonyl]ethyl carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCCS(=O)(=O)CCOC(=O)ON1C(=O)CCC1=O XUDGDVPXDYGCTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[[3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-3-oxopropyl]disulfanyl]propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- WQQBUTMELIQJNY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,5-dioxo-3-sulfopyrrolidin-1-yl)oxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1CC(S(O)(=O)=O)C(=O)N1OC(=O)C(O)C(O)C(=O)ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O WQQBUTMELIQJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- QLHLYJHNOCILIT-UHFFFAOYSA-N 4-o-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 1-o-[2-[4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobutanoyl]oxyethyl] butanedioate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCC(=O)OCCOC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O QLHLYJHNOCILIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 208000009625 Lesch-Nyhan syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 2
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 102000006707 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010087408 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- 238000012197 amplification kit Methods 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- NXVYSVARUKNFNF-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(O)C(O)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O NXVYSVARUKNFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 101150039713 gpc3 gene Proteins 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- NDJNDUULNXNRQD-XKBRQERYSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-[bromo(hydroxy)methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C(Br)O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 NDJNDUULNXNRQD-XKBRQERYSA-N 0.000 description 1
- NOYCWFCBEPFQSX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(2,5-dioxo-3-sulfopyrrolidin-1-yl)oxycarbonyloxyethylsulfonyl]ethoxycarbonyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)OCCS(=O)(=O)CCOC(=O)ON1C(=O)C(S(O)(=O)=O)CC1=O NOYCWFCBEPFQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYDMSFVTLYEPOH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-propanoyloxypyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound CCC(=O)ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O YYDMSFVTLYEPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYEKJCKNTHYWOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2-sulfobutanedioic acid;ethane-1,2-diol Chemical compound OCCO.OC(=O)CC(S(O)(=O)=O)(C(O)=O)N1C(=O)CCC1=O.OC(=O)CC(S(O)(=O)=O)(C(O)=O)N1C(=O)CCC1=O SYEKJCKNTHYWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 2-deoxystreptamine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 101710098119 Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N FLAG peptide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N 0.000 description 1
- 108010020195 FLAG peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010021470 Fc gamma receptor IIC Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical class O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018121 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100029206 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-c Human genes 0.000 description 1
- 239000012515 MabSelect SuRe Substances 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010031099 Mannose Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010087870 Mannose-Binding Lectin Proteins 0.000 description 1
- 102000009112 Mannose-Binding Lectin Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 101000935589 Mus musculus Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 101000588258 Taenia solium Paramyosin Proteins 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000003163 cell fusion method Methods 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000005546 dideoxynucleotide Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000012893 effector ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- IYBKWXQWKPSYDT-UHFFFAOYSA-L ethylene glycol disuccinate bis(sulfo-N-succinimidyl) ester sodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCC(=O)OCCOC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)C(S([O-])(=O)=O)CC1=O IYBKWXQWKPSYDT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000027948 extracellular matrix binding Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 102000011778 gamma-delta T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010062214 gamma-delta T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 239000012090 serum-supplement Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 235000021247 β-casein Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/303—Liver or Pancreas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/524—CH2 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
このように、従来技術のBispecific抗体では、一つ目の抗原であるがん抗原(EpCAM)と二つ目の抗原であるCD3εの両方の抗原がFcγRと同時に結合し得るため、FcγRと2つ目の抗原のCD3εの同時結合によるこのような副作用を回避することは分子構造的に不可能である。
一方、従来技術の二重特異性抗体を発現させる場合、2種類のH鎖と2種類のL鎖を発現させるため、その組合せとしては10種類の組合せが考えられる。そのうち目的の結合特異性を有する組合せは1種類である。そのため、目的の二重特異性抗体を取得するためには、10種類の抗体から1種類の目的の抗体を精製する必要があり、極めて効率が悪く、また困難である。
この問題を解決する方法として、IgGのH鎖のCH3領域にアミノ酸置換を施すことにより、異種のH鎖の組合せ、例えば、抗原Aに対するH鎖と抗原Bに対するH鎖を優先的に分泌させる方法が報告されている(特許文献2、3、4、5、6、7及び非特許文献24、25)。これらには、"knob;突起"と"hole;空隙"という物理的な障害を利用した方法や、電荷的な反発を利用した方法が報告されている。
さらに効率よく目的分子を得るために、アミノ酸配列が同一であるにもかかわらず、2つの異なる抗原に結合することが可能なL鎖を用いる方法が報告されている(特許文献8、9)。しかしながら、共通L鎖を用いることによって、抗原に対するaffinityが大きく低下する可能性があり、抗原へのaffinityが維持された共通L鎖を見出すことは困難である。
〔1〕下記のドメイン;
(1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含み、(1)の可変領域と(2)の可変領域に含まれるL鎖可変領域が共通のアミノ酸配列である多重特異性抗原結合分子であって、細胞傷害活性が、グリピカン3結合ドメインが配列番号47及び48からなり、T細胞受容体複合体結合ドメインが配列番号49および50からなる二重特異性抗体(GPC3_ERY22_rCE115)と比較して、同等又はそれ以上である、多重特異性抗原結合分子。
〔2〕細胞傷害活性がT細胞依存的細胞傷害活性である、〔1〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔3〕T細胞受容体複合体結合活性がT細胞受容体に対する結合活性である、〔1〕又は〔2〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔4〕T細胞受容体複合体結合活性がCD3ε鎖に対する結合活性である、〔1〕から〔3〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
〔5〕〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域が、下記(a1)〜(a5)から選ばれるいずれかのH鎖CDR1、CDR2及びCDR3の組合せを含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(a1) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:40に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(a2) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:197に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(a3) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(a4) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(a5) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
〔6〕〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域が、下記(b1)〜(b15)から選ばれるいずれかのH鎖CDR1、CDR2及びCDR3のアミノ酸配列の組合せを含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(b1) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:52に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b2) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b3) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:122に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b4) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:128に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b5) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:129に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b6) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:132に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b7) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:142に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b8) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:144に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b9) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:164に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b10) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:168に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b11) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:421に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b12) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:424に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b13) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:426に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b14) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:429に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(b15) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:430に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
〔7〕〔1〕の(1)及び(2)に記載の抗体可変領域が、下記(c1)〜(c19)から選ばれるいずれかのH鎖 CDR1、CDR2及びCDR3の組合せを含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(c1) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:40に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:52に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c2) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:40に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:421に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c3) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:40に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:426に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c4) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:40に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:429に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c5) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:40に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:430に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c6) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:197に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:128に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c7) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:142に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c8) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:144に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c9) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:164に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c10) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:168に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c11) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:142に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c12) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:144に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c13) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:164に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c14) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:168に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c15) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c16) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:122に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c17) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:129に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c18) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:132に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(c19) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:424に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
〔8〕CDR1、CDR2及びCDR3が、Kabatナンバリングに基づくCDR1、CDR2及びCDR3領域である、〔5〕から〔7〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
〔9〕〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域が、下記(a1)〜(a5)から選ばれるいずれかのH鎖可変領域を含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(a1) H鎖可変領域が、配列番号:40に記載のアミノ酸配列である
(a2) H鎖可変領域が、配列番号:197に記載のアミノ酸配列である
(a3) H鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列である
(a4) H鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列である
(a5) H鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列である
〔10〕〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域が、下記(b1)〜(b15)から選ばれるいずれかのH鎖可変領域を含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(b1) H鎖可変領域が、配列番号:52に記載のアミノ酸配列である
(b2) H鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列である
(b3) H鎖可変領域が、配列番号:122に記載のアミノ酸配列である
(b4) H鎖可変領域が、配列番号:128に記載のアミノ酸配列である
(b5) H鎖可変領域が、配列番号:129に記載のアミノ酸配列である
(b6) H鎖可変領域が、配列番号:132に記載のアミノ酸配列である
(b7) H鎖可変領域が、配列番号:142に記載のアミノ酸配列である
(b8) H鎖可変領域が、配列番号:144に記載のアミノ酸配列である
(b9) H鎖可変領域が、配列番号:164に記載のアミノ酸配列である
(b10) H鎖可変領域が、配列番号:168に記載のアミノ酸配列である
(b11) H鎖可変領域が、配列番号:421に記載のアミノ酸配列である
(b12) H鎖可変領域が、配列番号:424に記載のアミノ酸配列である
(b13) H鎖可変領域が、配列番号:426に記載のアミノ酸配列である
(b14) H鎖可変領域が、配列番号:429に記載のアミノ酸配列である
(b15) H鎖可変領域が、配列番号:430に記載のアミノ酸配列である
〔11〕〔1〕の(1)及び(2)に記載の抗体可変領域が、下記(c1)〜(c19)から選らばれるいずれかのH鎖可変領域の組合せを含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(c1) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:40に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:52に記載のアミノ酸配列である、
(c2) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:40に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:421に記載のアミノ酸配列である、
(c3) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:40に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:426に記載のアミノ酸配列である、
(c4) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:40に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:429に記載のアミノ酸配列である、
(c5) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:40に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:430に記載のアミノ酸配列である、
(c6) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:197に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:128に記載のアミノ酸配列である、
(c7) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:142に記載のアミノ酸配列である、
(c8) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:144に記載のアミノ酸配列である、
(c9) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:164に記載のアミノ酸配列である、
(c10) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:168に記載のアミノ酸配列である、
(c11) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:142に記載のアミノ酸配列である、
(c12) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:144に記載のアミノ酸配列である、
(c13) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:164に記載のアミノ酸配列である、
(c14) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:168に記載のアミノ酸配列である、
(c15) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列である、
(c16) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:122に記載のアミノ酸配列である、
(c17) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:129に記載のアミノ酸配列である、
(c18) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:132に記載のアミノ酸配列である、
(c19) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:424に記載のアミノ酸配列である
〔12〕〔1〕に記載の共通L鎖が、下記(d1)〜(d11)から選ばれるいずれかのCDR1、CDR2及びCDR3の組合せを含む共通L鎖、又は、これと機能的に同等の共通L鎖である、〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(d1) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:53に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d2) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d3) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:299に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d4) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:301に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d5) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:302に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d6) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:304に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d7) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:306に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d8) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:307に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d9) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:309に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d10) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:310に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
(d11) CDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:319に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
〔13〕〔1〕に記載のL鎖可変領域が、下記(d1)〜(d11)から選ばれるいずれかのL鎖アミノ酸配列の可変領域である、〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(d1) 配列番号:53に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d2) 配列番号:223に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d3) 配列番号:299に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d4) 配列番号:301に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d5) 配列番号:302に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d6) 配列番号:304に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d7) 配列番号:306に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d8) 配列番号:307に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d9) 配列番号:309に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d10) 配列番号:310に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
(d11) 配列番号:319に記載のアミノ酸配列からなるL鎖
〔14〕〔1〕の(1)及び(2)に記載の抗体可変領域、並びに、共通L鎖可変領域が、下記(e1)〜(e25)から選ばれるいずれかのH鎖 CDR1、CDR2及びCDR3、並びに、L鎖CDR1、CDR2及びCDR3の組合せを含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(e1) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:197に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:128に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:53に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e2) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:197に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:128に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:299に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e3) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:197に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:128に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:310に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e4) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:197に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:128に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:319に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e5) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:142に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e6) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:144に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e7) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:164に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e8) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:206に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:168に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e9) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:142に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e10) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:142に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:299に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e11) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:144に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e12) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:164に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e13) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:211に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:168に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e14) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:53に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e15) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:299に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e16) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:301に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e17) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:302に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e18) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:304に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e19) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:306に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e20) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:307に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e21) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:103に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:309に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e22) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:122に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:53に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e23) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:129に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:53に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e24) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:132に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:53に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である、
(e25) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:215に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:424に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3が、配列番号:53に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一である
〔15〕〔1〕の(1)及び(2)に記載の抗体可変領域、並びに、共通L鎖可変領域が、下記(f1)〜(f26)から選らばれるいずれかの可変領域の組合せを含む抗体可変領域、又は、これと機能的に同等の抗体可変領域である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
(f1) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:197に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:128に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:53に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f2) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:197に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:128に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:299に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f3) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:197に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:128に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:310に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f4) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:197に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:128に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:319に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f5) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:142に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f6) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:144に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f7) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:164に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f8) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:206に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:168に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f9) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:142に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f10) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:142に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:299に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f11) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:144に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f12) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:164に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f13) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:211に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:168に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:223に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f14) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:53に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f15) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:299に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f16) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:301に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f17) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:302に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f18) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:304に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f19) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:306に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f20) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:307に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f21) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:103に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:309に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f22) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:122に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:53に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f23) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:129に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:53に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f24) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:132に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:53に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である、
(f25) 〔1〕の(1)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:215に記載のアミノ酸配列と同一であり、〔1〕の(2)に記載の抗体可変領域に含まれるH鎖可変領域が、配列番号:424に記載のアミノ酸配列と同一であり、共通L鎖の抗体可変領域が、配列番号:53に含まれる可変領域のアミノ酸配列と同一である
(f26) (f1)〜(f25) のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子が結合するグリピカン3及びT細胞受容体複合体上のエピトープとそれぞれ重複するエピトープに結合する多重特異性抗原結合分子であって、共通L鎖を有する
〔16〕〔1〕の(3)に記載のFc領域が、配列番号:23〜26(IgG1〜IgG4)に記載のFc領域を構成するアミノ酸のいずれかのアミノ酸が変異しているFc領域である、〔1〕から〔15〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
〔17〕〔1〕の(3)に記載のFc領域が、EUナンバリングに従って特定される下記のアミノ酸;
220位、226位、229位、231位、232位、233位、234位、235位、236位、237位、238位、239位、240位、264位、265位、266位、267位、269位、270位、295位、296位、297位、298位、299位、300位、325位、327位、328位、329位、330位、331位、332位、
から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸が変異しているFc領域である、〔16〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
〔18〕〔1〕の(3)に記載のFc領域が、EUナンバリングに従って特定される下記のアミノ酸;
234位のアミノ酸がArg、235位のアミノ酸がAla又はArg、239位のアミノ酸がLys、297位のアミノ酸がAla、
から選ばれる、少なくとも1つのアミノ酸を有するFc領域である、〔16〕記載の多重特異性抗原結合分子。
〔19〕〔1〕の(3)に記載のFc領域が、さらに、ヘテロ2量体からなるFc領域の形成を促進するためのアミノ酸変異を有する、〔16〕から〔18〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
〔20〕ヘテロ2量体からなるFc領域が、下記(g1)又は(g2)のアミノ酸配列の組合せである、〔19〕に記載の多重特異性抗原結合分子。
(g1) 配列番号:57に記載のアミノ酸配列を有する定常領域のFc領域と同一のアミノ酸配列と、配列番号:58に記載のアミノ酸配列を有する定常領域のFc領域と同一のアミノ酸配列の組合せ
(g2) 配列番号:60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域のFc領域と同一のアミノ酸配列と、配列番号:61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域のFc領域と同一のアミノ酸配列の組合せ
〔21〕多重特異性抗原結合分子が二重特異性抗体である、〔1〕から〔20〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子。
〔22〕以下の(h1)〜(h25)いずれかに記載の二重特異性抗体:
(h1) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号424に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号53に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h2) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号53に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h3) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号299に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h4) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号301に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h5) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号302に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h6) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号304に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h7) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号306に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h8) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号307に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h9) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号103に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号309に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h10) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号122に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号53に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h11) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号129に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号53に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h12) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号215に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号132に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号53に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h13) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号197に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号128に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号299に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h14) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号197に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号128に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号310に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h15) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号197に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号128に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号319に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h16) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号197に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号128に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号53に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h17) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号211に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号142に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号299に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h18) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号211に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号142に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h19) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号211に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号144に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h20) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号206に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号144に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h21) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号206に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号142に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h22) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号206に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号164に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h23) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号206に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号168に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h24) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号211に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号164に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体、
(h25) グリピカン3に対する結合活性を有し、配列番号211に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、及び、T細胞受容体複合体に対する結合活性を有し、配列番号168に記載のアミノ酸配列を有する抗体H鎖可変領域と配列番号60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域からなる抗体H鎖、並びに、配列番号223に記載のアミノ酸配列を有する抗体の共通L鎖を有する、二重特異性抗体
〔23〕〔1〕から〔20〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子、又は、〔21〕又は〔22〕に記載の二重特異性抗体をコードする核酸。
〔24〕〔23〕に記載された核酸が導入されたベクター。
〔25〕〔23〕に記載の核酸、又は、〔24〕に記載のベクターを含む細胞。
〔26〕〔25〕に記載の細胞を培養することにより、〔1〕から〔20〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子、又は、〔21〕又は〔22〕に記載の二重特異性抗体を製造する方法。
〔27〕〔26〕に記載の方法によって製造された、多重特異性抗原結合分子、又は、二重特異性抗体。
〔28〕〔1〕から〔20〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子、又は、〔21〕又は〔22〕に記載の二重特異性抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
〔29〕細胞傷害を誘導する、〔28〕に記載の医薬組成物。
〔30〕細胞傷害がT細胞依存的細胞傷害である、〔29〕に記載の医薬組成物。
〔31〕〔1〕から〔20〕のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子、又は、〔21〕又は〔22〕に記載の二重特異性抗体が必要な患者に投与するための、〔28〕に記載の医薬組成物。
(1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
を含み、(1)の可変領域と(2)の可変領域に含まれるL鎖可変領域が共通のアミノ酸配列である多重特異性抗原結合分子に関する。また本発明は、(1)のドメイン、すなわち、該多重特異性抗原結合分子に含まれる、グリピカン3結合活性を有する抗体の重鎖および/または軽鎖の可変領域を含むドメインに関する。また本発明は、(2)のドメイン、すなわち、該多重特異性抗原結合分子に含まれる、T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメインに関する。(1)および(2)のドメインの詳細は、上記の〔1〕〜〔22〕に記載にしたものであってよい。該多重特異性抗原結合分子は、二重特異性抗体であってもよい。また該多重特異性抗原結合分子は、Fc領域を含むドメインをさらに含んでいてもよく、該Fc領域はFcγ受容体に対する結合活性が低下していてもよい。Fc領域を含むドメインの詳細は、例えば上記〔1〕〜〔22〕に記載にしたものであってよい。また本発明は、該多重特異性抗原結合分子または該ドメインをコードする核酸、該核酸が導入されたベクター、該核酸または該ベクターを含む細胞、該細胞を培養することにより、該多重特異性抗原結合分子を製造する方法、該方法によって製造された多重特異性抗原結合分子あるいはグリピカン3またはT細胞受容体複合体に結合活性を有する抗体可変領域を含むドメインに関する。また本発明は、該多重特異性抗原結合分子および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。該医薬組成物は細胞傷害を誘導するものであってよく、また、該細胞傷害はT細胞依存的細胞傷害であってよく、該多重特異性抗原結合分子が必要な患者に投与するためのものであってよい。
また本発明は、上記〔14〕の(e1)〜(e25) のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子が結合するグリピカン3及びT細胞受容体複合体上のエピトープとそれぞれ重複および/または競合するエピトープに結合する多重特異性抗原結合分子、および上記〔15〕の(f1)〜(f25) のいずれかに記載の多重特異性抗原結合分子が結合するグリピカン3及びT細胞受容体複合体上のエピトープとそれぞれ重複および/または競合するエピトープに結合する多重特異性抗原結合分子も提供する。
また上記〔20〕(g1)および(g2)においては、2つのFc領域のうち、前者のFc領域がグリピカン3に対する結合活性を有する抗体H鎖に含まれ、後者のFc領域がT細胞受容体複合体に対する結合活性を有する抗体H鎖に含まれていてもよく、前者のFc領域がT細胞受容体複合体に対する結合活性を有する抗体H鎖に含まれ、後者のFc領域がグリピカン3に対する結合活性を有する抗体H鎖に含まれていてもよい。
本明細書において、抗体とは、天然のものであるかまたは部分的もしくは完全合成により製造された免疫グロブリンをいう。抗体はそれが天然に存在する血漿や血清等の天然資源や抗体を産生するハイブリドーマ細胞の培養上清から単離され得るし、または遺伝子組換え等の手法を用いることによって部分的にもしくは完全に合成され得る。抗体の例としては免疫グロブリンのアイソタイプおよびそれらのアイソタイプのサブクラスが好適に挙げられる。ヒトの免疫グロブリンとして、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgMの9種類のクラス(アイソタイプ)が知られている。本発明の抗体には、これらのアイソタイプのうちIgG1、IgG2、IgG3、IgG4が含まれ得る。
−GPC3のような膜蛋白質の構造を維持して免疫刺激が与えられ得る
−免疫抗原を精製する必要が無い
より具体的には、例えば細胞融合促進剤の存在下で通常の栄養培養液中で、前記細胞融合が実施され得る。融合促進剤としては、例えばポリエチレングリコール(PEG)、センダイウイルス(HVJ)等が使用され、更に融合効率を高めるために所望によりジメチルスルホキシド等の補助剤が添加されて使用される。
−グアニジン超遠心法(Biochemistry (1979) 18 (24), 5294-5299)
−AGPC法(Anal. Biochem. (1987) 162 (1), 156-159)
(1)ハイブリドーマから得られたcDNAによってコードされるV領域を含む抗体をGPC3発現細胞に接触させる工程、
(2)GPC3発現細胞と抗体との結合を検出する工程、および
(3)GPC3発現細胞に結合する抗体を選択する工程。
(1)哺乳類細胞:CHO、COS、ミエローマ、BHK(baby hamster kidney)、Hela、Veroなど
(2)両生類細胞:アフリカツメガエル卵母細胞など
(3)昆虫細胞:sf9、sf21、Tn5など
−酵母:サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces serevisiae)などのサッカロミセス(Saccharomyces)属、メタノール資化酵母(Pichia pastoris)などのPichia属
−糸状菌:アスペスギルス・ニガー(Aspergillus niger)などのアスペルギルス(Aspergillus)属
本明細書において「グリピカン3(GPC3)結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン」とは、上記GPC3 タンパク質又はその部分ペプチドの一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んで成る抗体の部分をいう。抗体可変領域を含むドメインは一または複数の抗体の可変ドメインより提供され得る。好ましくは、抗体可変領域を含むドメインは抗体軽鎖可変領域(VL)と抗体重鎖可変領域(VH)とを含む。こうした抗体可変領域を含むドメインの例としては、「scFv(single chain Fv)」、「単鎖抗体(single chain antibody)」、「Fv」、「scFv2(single chain Fv 2)」、「Fab」または「F(ab')2」等が好適に挙げられる。
本明細書において、「T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン」とは、T細胞受容体複合体の一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んで成るT細胞受容体複合体抗体の部分をいう。T細胞受容体複合体は、T細胞受容体自身でもよいし、T細胞受容体とともにT細胞受容体複合体を構成するアダプター分子でもよい。アダプターとして好適なものはCD3である。
本明細書において、「T細胞受容体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン」とは、T細胞受容体の一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んでなるT細胞受容体抗体の部分をいう。
本発明のドメインが結合するT細胞受容体の部分としては、可変領域でもよいし、定常領域でもよいが、好ましくは定常領域に存在するエピトープである。定常領域の配列として、例えばRefSeq登録番号CAA26636.1のT細胞受容体α鎖(配列番号:4)、RefSeq登録番号C25777のT細胞受容体β鎖(配列番号:5)、RefSeq登録番号A26659のT細胞受容体γ1鎖(配列番号:6)、RefSeq登録番号AAB63312.1のT細胞受容体γ2鎖(配列番号:7)、RefSeq登録番号AAA61033.1のT細胞受容体δ鎖(配列番号:8)の配列を挙げることができる。
本明細書において「CD3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン」とは、CD3の一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んで成るCD3抗体の部分をいう。好ましくは、当該ドメインは抗CD3抗体の軽鎖可変領域(VL)と抗CD3抗体の重鎖可変領域(VH)とを含む。こうしたドメインの例としては、「scFv(single chain Fv)」、「単鎖抗体(single chain antibody)」、「Fv」、「scFv2(single chain Fv 2)」、「Fab」または「F(ab')2」等が好適に挙げられる。
特異的とは、特異的に結合する分子の一方の分子がその一または複数の結合する相手方の分子以外の分子に対しては何ら有意な結合を示さない状態をいう。また、抗体可変領域を含むドメインが、ある抗原中に含まれる複数のエピトープのうち特定のエピトープに対して特異的である場合にも用いられる。また、抗体可変領域を含むドメインが結合するエピトープが複数の異なる抗原に含まれる場合には、当該抗体可変領域を含むドメインを有する抗原結合分子は当該エピトープを含む様々な抗原と結合することができる。
抗原中に存在する抗原決定基を意味するエピトープは、本明細書において開示される抗原結合分子中の抗体可変領域を含むドメインが結合する抗原上の部位を意味する。よって、例えば、エピトープは、その構造によって定義され得る。また、当該エピトープを認識する抗原結合分子中の抗原に対する結合活性によっても当該エピトープが定義され得る。抗原がペプチド又はポリペプチドである場合には、エピトープを構成するアミノ酸残基によってエピトープを特定することも可能である。また、エピトープが糖鎖である場合には、特定の糖鎖構造によってエピトープを特定することも可能である。
FACSCantoTM II
FACSAriaTM
FACSArrayTM
FACSVantageTM SE
FACSCaliburTM (いずれもBD Biosciences社の商品名)
EPICS ALTRA HyPerSort
Cytomics FC 500
EPICS XL-MCL ADC EPICS XL ADC
Cell Lab Quanta / Cell Lab Quanta SC(いずれもBeckman Coulter社の商品名)
本明細書において、「Fv(variable fragment)」という用語は、抗体の軽鎖可変領域(VL(light chain variable region))と抗体の重鎖可変領域(VH(heavy chain variable region))とのペアからなる抗体由来の抗原結合ドメインの最小単位を意味する。1988年にSkerraとPluckthunは、バクテリアのシグナル配列の下流に抗体の遺伝子を挿入し大腸菌中で当該遺伝子の発現を誘導することによって、均一でかつ活性を保持した状態で大腸菌のペリプラズム画分から調製されることを見出した(Science (1988) 240 (4855), 1038-1041)。ペリプラズム画分から調製されたFvは、抗原に対する結合を有する態様でVHとVLが会合していた。
二価のscFvのうち一価のscFvがCD3結合ドメインを構成する重鎖Fv断片を介してFc領域を構成する一つのポリペプチドに、他方の一価のscFvがCD3結合ドメインを構成する軽鎖Fv断片を介してFc領域を構成する他方の一つのポリペプチドに連結された二価の抗原結合ドメインが二価のscFvである(1)二価の抗原結合ドメイン、(2)IgG1、IgG2a、IgG3又はIgG4のFc領域を構成するアミノ酸のうちFcγ受容体に対する結合活性を有しないFc領域を含むドメイン、及び、(3)少なくとも一価のCD3結合ドメイン、
を含む抗原結合分子等において軽鎖Fv断片及び重鎖Fv断片が、抗原であるCD3に対する結合を有する態様で会合しCD3結合ドメインを構成する一組のFvも好適に含まれる。
本明細書において、「scFv」、「単鎖抗体」、または「sc(Fv)2」という用語は、単一のポリペプチド鎖内に、重鎖および軽鎖の両方に由来する可変領域を含むが、定常領域を欠いている抗体断片を意味する。一般に、単鎖抗体は、抗原結合を可能にすると思われる所望の構造を形成するのを可能にする、VHドメインとVLドメインの間のポリペプチドリンカーをさらに含む。単鎖抗体は、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 113巻, Rosenburg、及び、Moore編, Springer-Verlag, New York, 269〜315(1994)においてPluckthunによって詳細に考察されている。同様に、国際特許出願公開WO1988/001649および米国特許第4,946,778号および同第5,260,203号を参照。特定の態様において、単鎖抗体はまた、二重特異性であるか、かつ/またはヒト化され得る。
[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]
[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]
[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]
[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]
[VL]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VH]
Ser
Gly・Ser
Gly・Gly・Ser
Ser・Gly・Gly
Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:15)
Ser・Gly・Gly・Gly(配列番号:16)
Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:17)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:18)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:19)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:20)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:21)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:22)
(Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:17))n
(Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:18))n
[nは1以上の整数である]等を挙げることができる。但し、ペプチドリンカーの長さや配列は目的に応じて当業者が適宜選択することができる。
「Fab」は、一本の軽鎖、ならびに一本の重鎖のCH1領域および可変領域から構成される。Fab分子の重鎖は、別の重鎖分子とのジスルフィド結合を形成できない。
本明細書において開示される抗原結合分子を構成するFc領域はモノクローナル抗体等の抗体をペプシン等の蛋白質分解酵素にて部分消化した後に、断片をプロテインAカラム、あるいはプロテインGカラムに吸着させた後に、適切な溶出バッファー等により溶出させることにより好適に取得され得る。かかる蛋白質分解酵素としてはpH等の酵素の反応条件を適切に設定することによりモノクローナル抗体等の抗体を消化し得るものであれば特段の限定はされず、例えば、ペプシンやフィシン等が例示できる。
Fcγ受容体とは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4モノクローナル抗体のFc領域に結合し得る受容体をいい、実質的にFcγ受容体遺伝子にコードされるタンパク質のファミリーのいかなるメンバーをも意味する。ヒトでは、このファミリーには、アイソフォームFcγRIa、FcγRIbおよびFcγRIcを含むFcγRI(CD64);アイソフォームFcγRIIa(アロタイプH131およびR131を含む)、FcγRIIb(FcγRIIb-1およびFcγRIIb-2を含む)およびFcγRIIcを含むFcγRII(CD32);およびアイソフォームFcγRIIIa(アロタイプV158およびF158を含む)およびFcγRIIIb(アロタイプFcγRIIIb-NA1およびFcγRIIIb-NA2を含む)を含むFcγRIII(CD16)、並びにいかなる未発見のヒトFcγR類またはFcγRアイソフォームまたはアロタイプも含まれるが、これらに限定されるものではない。FcγRは、ヒト、マウス、ラット、ウサギおよびサルを含むが、これらに限定されるものではない、いかなる生物由来でもよい。マウスFcγR類には、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、FcγRIII(CD16)およびFcγRIII-2(CD16-2)、並びにいかなる未発見のマウスFcγR類またはFcγRアイソフォームまたはアロタイプも含まれるが、これらに限定されない。こうしたFcγ受容体の好適な例としてはヒトFcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIB(CD32)、FcγRIIIA(CD16)及び/又はFcγRIIIB(CD16)が挙げられる。FcγRIのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:27(NM_000566.3)及び28(NP_000557.1)に、FcγRIIAのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:29(BC020823.1)及び30(AAH20823.1)に、FcγRIIBのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:31(BC146678.1)及び32(AAI46679.1)に、FcγRIIIAのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:33(BC033678.1)及び34(AAH33678.1)に、及びFcγRIIIBのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれ配列番号:35(BC128562.1)及び36(AAI28563.1)に記載されている(カッコ内はRefSeq登録番号を示す)。Fcγ受容体が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4モノクローナル抗体のFc領域に結合活性を有するか否かは、上記に記載されるFACSやELISAフォーマットのほか、ALPHAスクリーン(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)や表面プラズモン共鳴(SPR)現象を利用したBIACORE法等によって確認され得る(Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2006) 103 (11), 4005-4010)。
Fc領域がFcγI、FcγIIA、FcγIIB、FcγIIIA及び/又はFcγIIIBのいずれかのFcγ受容体に対する結合活性が低下していることは、上記に記載されるFACSやELISAフォーマットのほか、ALPHAスクリーン(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)や表面プラズモン共鳴(SPR)現象を利用したBIACORE法等によって確認することができる(Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2006) 103 (11), 4005-4010)。
(a)L234F、L235E、P331S、
(b)C226S、C229S、P238S、
(c)C226S、C229S、
(d)C226S、C229S、E233P、L234V、L235A
(e)L234A、L235A又はL235R、N297A
(f)L235A又はL235R、S239K、N297A
が施されているFc領域、又は、231位から238位のアミノ酸配列が欠失したFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
(g)H268Q、V309L、A330S、P331S
(h)V234A
(i)G237A
(j)V234A、G237A
(k)A235E、G237A
(l)V234A、A235E、G237A
が施されているFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
(m)F241A
(n)D265A
(o)V264A
が施されているFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
(p)L235A、G237A、E318A
(q)L235E
(r)F234A、L235A
が施されているFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
本発明の「多重特異性抗原結合分子」の好ましい態様の1つとして、多重特異性抗体を挙げることができる。多重特異性抗体のFc領域として、Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を用いる場合、多重特異性抗体を起源とするFc領域も適宜使用される。本発明の多重特異性抗体としては、特に二重特異性抗体が好ましい。ここで、二重特異性抗体とは、二つの異なる特異性を有する抗体である。IgG型の二重特異性抗体はIgG抗体を産生するハイブリドーマ二種を融合することによって生じるhybrid hybridoma(quadroma)によって分泌させることが出来る(Milstein C et al.Nature (1983) 305, 537-540)。
例えば、多重特異性抗体の会合化には、抗体H鎖の第二の定常領域(CH2)又はH鎖の第三の定常領域(CH3)の界面に電荷的な反発を導入して目的としないH鎖同士の会合を抑制する技術を適用することができる(WO2006/106905)。
CH2又はCH3の界面に電荷的な反発を導入して意図しないH鎖同士の会合を抑制させる技術において、H鎖の他の定常領域の界面で接触するアミノ酸残基としては、例えばCH3領域におけるEUナンバリング356番目の残基、EUナンバリング439番目の残基、EUナンバリング357番目の残基、EUナンバリング370番目の残基、EUナンバリング399番目の残基、EUナンバリング409番目の残基に相対する領域を挙げることができる。
より具体的には、例えば、2種のH鎖CH3領域を含む抗体においては、第1のH鎖CH3領域における以下の(1)〜(3)に示すアミノ酸残基の組から選択される1組ないし3組のアミノ酸残基が同種の電荷を有する抗体とすることができる; (1)H鎖CH3領域に含まれるアミノ酸残基であって、EUナンバリング356位および439位のアミノ酸残基、(2)H鎖CH3領域に含まれるアミノ酸残基であって、EUナンバリング357位および370位のアミノ酸残基、(3)H鎖CH3領域に含まれるアミノ酸残基であって、EUナンバリング399位および409位のアミノ酸残基。
更に、上記第1のH鎖CH3領域とは異なる第2のH鎖CH3領域における前記(1)〜(3)に示すアミノ酸残基の組から選択されるアミノ酸残基の組であって、前記第1のH鎖CH3領域において同種の電荷を有する前記(1)〜(3)に示すアミノ酸残基の組に対応する1組ないし3組のアミノ酸残基が、前記第1のH鎖CH3領域における対応するアミノ酸残基とは反対の電荷を有する抗体とすることができる。
上記(1)〜(3)に記載のそれぞれのアミノ酸残基は、会合した際に互いに接近している。当業者であれば、所望のH鎖CH3領域またはH鎖定常領域について、市販のソフトウェアを用いたホモロジーモデリング等により、上記(1)〜(3)に記載のアミノ酸残基に対応する部位を見出すことができ、適宜、該部位のアミノ酸残基を改変に供することが可能である。
(a)グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)、
(b)リジン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)。
上記抗体において、「同種の電荷を有する」とは、例えば、2つ以上のアミノ酸残基のいずれもが、上記(a)または(b)のいずれか1の群に含まれるアミノ酸残基を有することを意味する。「反対の電荷を有する」とは、例えば、2つ以上のアミノ酸残基のなかの少なくとも1つのアミノ酸残基が、上記(a)または(b)のいずれか1の群に含まれるアミノ酸残基を有する場合に、残りのアミノ酸残基が異なる群に含まれるアミノ酸残基を有することを意味する。
好ましい態様において上記抗体は、第1のH鎖CH3領域と第2のH鎖CH3領域がジスルフィド結合により架橋されていてもよい。
(1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、
を含むものであればよく、その構造は限定されない。
本発明において、上記の各ドメインはペプチド結合で直接連結することができる。例えば、(1)及び(2)の抗体可変領域を含むドメインとしてF(ab')2を用い、(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメインとしてこれらのFc領域を用いた場合に(1)及び(2)に記載された抗体可変領域を含むドメインと(3)に記載されたFc領域を含むドメインとをペプチド結合で連結したときは、連結されたポリペプチドは抗体の構造を形成する。そのような抗体を作製するためには前述のハイブリドーマの培養液から精製する他、当該抗体を構成するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが安定に保持された所望の宿主細胞の培養液から当該抗体を精製することもできる。
本発明のグリピカン3結合活性を有する抗体可変領域とT細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域に含まれる抗体L鎖可変領域は、グリピカン3に対して結合活性を有するH鎖とT細胞受容体複合体に対して結合活性を有するH鎖の両方に結合能を与え得る共通のL鎖を取得し、これを多重特異性抗原結合分子の共通L鎖可変領域として用いることが好ましい。
本発明で用いられる共通のL鎖可変領域としては、表3に記載のL鎖可変領域、又は、CDR1、CDR2及びCDR3のアミノ酸配列が表3に記載の抗体L鎖可変領域の有するCDR1、CDR2及びCDR3のアミノ酸配列と同一のCDR配列を有する抗体L鎖可変領域、又は、当該可変領域と機能的に同等の抗体L可変領域が挙げられる。
上記ハイブリダイゼーション技術を利用する方法にかえて、可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列情報を基に合成したプライマーを用いる遺伝子増幅法、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法を利用して、可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列からなる核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸を単離することも可能である。
また、ヒトGPC3およびヒトT細胞受容体複合体(例えばヒトCD3ε鎖)に対する好ましい具体的なKD値についても、上記に示した通りである。また、細胞は、GPC3が発現している所望の細胞又は当該細胞を含む所望の組織を用いてよいが、例えばGPC3を発現するヒトがん細胞株であるPC-10またはNCI-H446を用いることができる。
例えば、GPC3またはCD3εを固相化したビーズに蛍光標識した該抗体と、非標識の該抗体あるいは被検抗体を同時に添加し、標識された該抗体を蛍光微量測定技術によって検出する。
上述の抗体が結合するエピトープと重複するエピトープに結合する抗体の抗原結合部位を有する多重特異性抗原結合分子は、優れた細胞傷害活性を得ることが可能である。
別の観点においては、本発明は、(1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、を含む多重特異性抗原結合分子を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。又、本発明は当該抗原結合分子を有効成分として含有する細胞傷害を誘導する医薬組成物関する。本発明の医薬組成物は、当該細胞傷害、特にT細胞依存的細胞傷害を誘導し、当該活性が予防又は治療に必要な疾患を罹患している対象または再発する可能性がある対象に投与されることが好ましい。
(1)グリピカン3結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、
(2)T細胞受容体複合体結合活性を有する抗体可変領域を含むドメイン、及び、
(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、を含む多重特異性抗原結合分子を有効成分として含有する、細胞傷害誘導剤および細胞増殖抑制剤は、当該抗原結合分子を対象に投与する工程を含む細胞傷害を誘導する方法、または、細胞傷害誘導剤および細胞増殖抑制剤の製造における当該抗原結合分子の使用と表現することもできる。
また本発明は、本発明の方法に使用するための、本発明の多重特異性抗原結合分子または本発明の製造方法により製造された多重特異性抗原結合分子に関する。
(1−1)GPC3_ERY22_rCE115の作製
癌抗原(GPC3)に対するIgGを基本骨格とし、片方のFabをCD3 epsilonに対する結合ドメインに置き換えた形の分子が作製された。この際、基本骨格とするIgGのFcとしては、FcgR(Fcγ受容体)への結合性が減弱されたサイレント型Fcが用いられた。GPC3に対する結合ドメインとして、抗GPC3抗体H0000(配列番号:40)/GL4(配列番号:41)が用いられた。またCD3に対する結合ドメインとして、抗CD3抗体rCE115H/rCE115L(配列番号:42 / 配列番号:43)が用いられた。
抗体H鎖定常領域として、IgG1のC末端のGly及びLysを除去したG1dを使用し、それをH0000/GL4及びrCE115H/rCE115Lと組み合わせて使用した。なお、抗体H鎖定常領域の名称をH1とした場合、可変領域にH0000を持つ抗体のH鎖に対応する配列はH0000-H1のように示した。ここで、アミノ酸の改変を示す場合には、D356Kのように示した。最初のアルファベット(D356KのDに該当)は、改変前のアミノ酸残基を一文字表記で示した場合のアルファベットを意味し、それに続く数字(D356Kの356に該当)はその改変箇所のEUナンバリングを意味し、最後のアルファベット(D356KのKに該当)は改変後のアミノ酸残基を一文字表記で示した場合のアルファベットを意味する。IgG1のC末端のGlyおよびLysを除去したG1dh(配列番号:44)、G1dhにL234A/L235A/Y349C/T366Wの変異を導入したERY22_Hk(配列番号:45)、G1dhにL234A/L235A/D356C/T366S/L368A/Y407Vの変異を導入したERY22_Hh(配列番号:46)を参考実施例1の方法にしたがって調製した。それぞれのH鎖に導入したL234AおよびL235Aの変異は、FcgR(Fcγ受容体)への結合性を減弱するため、またY349C/T366W 及びD356C/T366S/L368A/Y407V の変異は、2つのH鎖からなるヘテロ二量化抗体を産生する際に、各H鎖のヘテロ体を効率的に形成させるために導入した。
すなわち、上記した方法と同様の適切な配列を付加したプライマーを用いたPCR法等の当業者において公知の方法により、GL4-ERY22_Hk(配列番号:47)、H0000-ERY22_L(配列番号:48)、rCE115H-ERY22_Hh(配列番号:49)、rCE115L-k0(配列番号:50)をそれぞれコードするポリヌクレオチドが挿入された一連の発現ベクターが作製された。
目的分子:GPC3_ERY22_rCE115
発現ベクターに挿入されたポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド: GL4-ERY22_Hk、H0000-ERY22_L、rCE115H-ERY22_Hh、rCE115L-k0
得られた培養上清がAnti FLAG M2カラム(Sigma社)に添加され、当該カラムの洗浄の後、0.1 mg/mL FLAGペプチド(Sigma社)による溶出が実施された。目的分子を含む画分がHisTrap HPカラム(GE Healthcare社)に添加され、当該カラムの洗浄の後、イミダゾールの濃度勾配による溶出が実施された。目的分子を含む画分が限外ろ過によって濃縮された後、当該画分がSuperdex 200カラム(GE Healthcare社)に添加され、溶出液の単量体画分のみを回収することにより精製された各目的分子が得られた。
GPC3_ERY22_rCE115についてin vitroの細胞傷害活性が調べられた。
(1−3−1)ヒト末梢血単核球(PBMC)溶液の調製
1,000単位/mLのヘパリン溶液(ノボ・ヘパリン注5千単位,ノボ・ノルディスク社)をあらかじめ100μL注入した注射器を用い、健常人ボランティア(成人)より末梢血50 mLが採取された。PBS(-)で2倍希釈した後に4等分された末梢血が、15 mLのFicoll-Paque PLUSをあらかじめ注入して遠心操作が行なわれたLeucosepリンパ球分離管(Cat. No. 227290、Greiner bio-one社)に加えられた。当該分離管の遠心分離(2,150 rpm、10分間、室温)の後、単核球画分層が分取された。10%FBSを含むDulbecco’s Modified Eagle’s Medium(SIGMA社、以下10%FBS/D-MEM)で1回単核球画分の細胞が洗浄された後、当該細胞は10%FBS/D-MEMを用いてその細胞密度が4×106 /mLに調製された。このように調製された細胞溶液がヒトPBMC溶液として以後の試験に用いられた。
細胞傷害活性はxCELLigenceリアルタイムセルアナライザー(ロシュ・ダイアグノスティックス社)を用いた細胞増殖抑制率で評価された。標的細胞にはヒトGPC3を発現しているNCI-H446ヒトがん細胞株もしくはPC-10ヒトがん細胞株が用いられた。NCI-H446もしくはPC-10をディッシュから剥離し、1×104 cells/wellとなるようにE-Plate 96(ロシュ・ダイアグノスティックス社)プレートに100μL/wellで播き、xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーを用いて生細胞の測定が開始された。翌日xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーからプレートを取り出し、当該プレートに各濃度(0.004、0.04、0.4、4、40 nM)に調製した各抗体50μLが添加された。室温にて15分間反応させた後に(1−2)で調製されたヒトPBMC溶液50μL(2×105 cells/well)が加えられ、xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーに当該プレートを再セットすることによって、生細胞の測定が開始された。反応は5%炭酸ガス、37℃条件下にて行われ、ヒトPBMC添加72時間後のCell Index値から、下式により細胞増殖抑制率(%)が求められた。なお計算に用いたCell Index値は、抗体添加直前のCell Index値が1となるようにノーマライズした後の数値が用いられた。
(2−1)rCE115ヒト化H鎖可変領域hCE115HAのデザイン
抗CD3抗体rCE115のH鎖可変領域(配列番号:42)のヒト化が実施された。CDR、FRの決定はKabatの定義(Kabatナンバリング)に従った。
抗CD3抗体rCE115のL鎖可変領域rCE115L(配列番号:43)と抗GPC3抗体のL鎖可変領域GL4(配列番号:41)のFR/CDRシャッフリングが実施された。
L鎖可変領域として、GL4(配列番号:41)とL0000(配列番号:53)を用いた時のヒトGPC3に対する結合活性を評価した。分子型は、knobs-into-holeによってヘテロ化したヒトIgG1のFc領域に1つのFabを持つ1-arm抗体で実施した。抗GPC3抗体のH鎖可変領域はH0000(配列番号:40)を用いた。
H鎖可変領域としてhCE115HA(配列番号:52)、L鎖可変領域としてL0000(配列番号:53)を用いた時のヒトCD3に対する結合活性を評価した。分子型は、knobs-into-holeによってヘテロ化したヒトIgG1のFc領域に1つのFabを持つ1-arm抗体で実施した。
癌抗原(GPC3)に対するIgG4を基本骨格とし、片方のFabのH鎖可変領域をCD3 epsilonに対する結合ドメインに置き換え、L鎖は両方のFabで共通にした形のERY27分子(図1b)が作製された。この際、基本骨格とするIgG4のFcとしては、FcgR(Fcγ受容体)への結合性が減弱されたサイレント型Fcが用いられた。GPC3に対する結合ドメインのH鎖可変領域はH0000(配列番号:40)、CD3に対する結合ドメインのH鎖可変領域はhCE115HA(配列番号:52)が用いられた。また、L鎖可変領域はL0000(配列番号:53)を用いた。それぞれのH鎖に導入したD356KおよびK439Eの変異は、2つのH鎖からなるヘテロ二量化抗体を産生する際に、各H鎖のヘテロ体を効率的に形成させるために導入した(WO2006/106905)。H435RはProtein Aへの結合を妨げる改変であり、ヘテロ体とホモ体を効率よく分離するために導入した(WO/2011/078332)。
発現ベクターに挿入されたポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド: H0000-ERY27_HK、hCE115HA-ERY27_HE、L0000-k0
実施例1-2に記載の方法で各目的分子が精製された。
(2−7−1)ヒト末梢血単核球(PBMC:Peripheral Blood Mononuclear Cell)溶液の調製
実施例1−3−1に記載の方法で調製された。
実施例1−3−2に記載の方法で測定された。
実施例2で得られたヒト化抗ヒトCD3ε鎖および抗ヒトGPC3二重特異性抗体GPC3_ERY27_hCE115(配列番号54、55、56)のT細胞依存的細胞傷害活性はGPC3_ERY22_rCE115(配列番号47、48、49、50)のT細胞依存的細胞傷害活性よりも低い。これはヒト化およびL鎖共通化によりGPC3およびCD3ε鎖への親和性が減弱した事が原因と考えられた。独立した配列を持つGPC3およびCD3ε鎖抗原について、共通抗体L鎖を用いて両抗原に対する親和性を向上させ、T細胞依存的細胞傷害活性を増強させたヒト化二重特異性抗体の報告はこれまでにない。よって、GPC3_ERY22_rCE115と同等あるいはそれ以上の薬効を示すヒト化抗体二重特異性を取得する事は困難と考えられた。
はじめに、実施例2で作製されたヒト化抗ヒトCD3ε鎖抗体配列hCE115HA-ERY27_HE(配列番号:55)について、FR1, FR2, FR3, CDR1, CDR2, CDR3に点変異を導入し改変抗体を調製した。次に、これらの改変抗体の可溶性ヒトCD3ε鎖に対する親和性を測定した。親和性向上効果のある部位を組み合わせることで、表8に示す親和性を持つ改変抗体を得た。
はじめに、実施例2で作製された抗ヒトGPC3二重特異性抗体配列H0000-ERY27_HK(配列番号:54)について、CDR1, CDR2, CDR3に点変異を導入し改変抗体を調製した。次に、これらの改変抗体の可溶性ヒトGPC3に対する親和性を測定した。親和性向上効果のある部位を組み合わせることで、表9に示す親和性を持つ改変抗体を得た。
二重特異性抗体の商用生産では高度な精製が必要である。イオン交換クロマトグラフィーを用いる場合、分子の等電点(pI)を改変することが有効であると報告されている(PLoS One. 2013;8(2):e57479)。このため、実施例2で作製されたヒト化抗ヒトGPC3抗体配列H0000-ERY27_HK(配列番号:54)について、CDR1, CDR2, CDR3にpI改変を考慮した点変異を導入し改変抗体を調製した。次に、これらの改変抗体の可溶性ヒトGPC3に対する親和性を測定した。
その結果、ヒトGPC3に対する親和性を維持しつつ、pIを低下させることが可能なアミノ酸改変として、Kabatナンバリングによる19位、43位、53位、61位のアミノ酸が見出された。
ヒトGPC3に対する親和性が維持され、かつpI低下効果のある部位を組み合わせることで、表10に示す親和性およびpIを持つ抗体を得た。
細胞外マトリックス(ECM)等への非特異的結合は薬物動態に影響する可能性が報告されている(MAbs. 2012 Nov-Dec;4(6):753-60)。このため、本実施例で得た改変抗体についてECMに対する結合能を参考実施例4に記載した方法で実施した。この結果、ヒト化抗ヒトCD3ε鎖および抗ヒトGPC3二重特異性抗体GPC3_ERY27_hCE115(配列番号54、55、56)ではECM結合能が高い事が確認された。このため、実施例3−1、3−2、3−3で検討したヒト化抗ヒトCD3ε鎖抗体配列hCE115HA-ERY27_HE(配列番号:55)に対する任意の点変異を用いてECM結合能が低減される組み合わせを検討した。その結果、Kabatナンバリングによる11位、16位、52a位、53位、98位および100位のアミノ酸がCD3εに対する親和性を維持しつつ、ECM結合能低下に影響することを見出し、ヒト化抗ヒトCD3ε鎖および抗ヒトGPC3二重特異性抗体GPC3_ERY27_hCE115改変抗体よりもECM結合能が低減された抗体を得た(表11)。
抗体の可変領域配列(VH3)に依存してProtein Aに結合する例が知られている(J Biomol Tech. 2011 Jul;22(2):50-2)。ヒト化抗ヒトCD3ε鎖および抗ヒトGPC3二重特異性抗体のProtein A精製において、抗CD3抗体ホモ抗体を除去することはCD3を介した非特異的反応を抑制する上で重要である。このため、抗CD3抗体ホモ抗体のProtein A結合を抑制することが望ましいと考えられた。商用生産においてはSuReTM ligandの使用が想定されることから、ヒト化抗CD3抗体H鎖改変体TR01H082-E2702GsKscおよびTR01H084-E2702GsKsc(配列番号398および399)のCDR2にSuReTM ligand結合を考慮した点変異を導入し改変抗体を調製した。これらの改変抗体のSuReTM ligandに対する結合能は参考実施例5に記載した方法で実施した。この結果、Kabatナンバリングによる19位、57位、59位のアミノ酸がCD3εに対する親和性を維持しつつ、SureTM ligandに対する結合能に影響することを見出し、TR01H082-E2702GsKsc/L0011-k0(配列番号398および410)、およびTR01H084-E2702GsKsc/L0011-k0(配列番号399および410)と比較してSuReTM ligandに対する結合能が低減された抗体を得た(表12)。
実施例3−1から3−5に記載した各種性質が改善される点変異を組み合わせることで、最適化された改変抗体を作製することができる。このような改変抗体の例として、表13に記載の抗体を作製し、実施例1と同様の方法を用いて、T細胞依存性細胞傷害(TDCC)活性評価に供した。その結果を図4〜9に記載した。この結果、ヒト化前のGPC3_ERY22_rCE115のT細胞依存的細胞傷害活性と同等あるいはそれ以上の活性を示す最適化ヒト化抗ヒトCD3ε鎖および抗ヒトGPC3二重特異性抗体を得た。
抗ヒトCD3ε鎖抗体においては、例えば11位のLeu、16位のGly、52a位のAsp、53位のGln、72位のAla、78位のIle、98位のAla、100位のGly、102位のIleが挙げられる。抗ヒトGPC3抗体においては、例えば、19位のThr、43位のGlu、52a位のGly、53位のProあるいはGlu、55位のPro、61位のGluが挙げられる。また、共通抗体L鎖においては、例えば25位のPro、27a位のPro、27b位のPro、33位のIle、34位のGln、56位のArgまたはTrp、89位のTyrが挙げられる。(いずれもKabatナンバリングによる)
上述の抗体の一部について担癌モデルを用いたin vivo薬効についても評価した。
実施例3−6で記載されたin vitroのアッセイで細胞傷害活性が認められた表13に示したうちの代表的な抗体についてin vivoの薬効の評価が行なわれた。In vivoの薬効評価においては、腫瘍塊形成による微小環境の違いがその結果に与えうる影響を考慮し、GPC3を発現する量がほぼ同等にも関わらず当該抗体による薬効の感受性の異なる2種類のヒトがん細胞株、すなわちPC-10およびNCI-H446が用いられた。これらの細胞株がNOD scidマウスに移植され、腫瘍の形成が確認されたNOD scidマウスに、in vitroでヒトPBMCを培養することにより増殖させたT細胞が移入された。当該マウスに対して最適化抗ヒトCD3ε鎖および抗ヒトGPC3二重特異性抗体を投与することによる治療が行なわれた(T細胞移入モデルと指称される)。
〔参考実施例1〕抗体の発現ベクターの作製および抗体の発現と精製
アミノ酸置換の導入はQuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)、PCRまたはIn fusion Advantage PCR cloning kit (TAKARA)等を用いて当業者公知の方法で行い、発現ベクターを構築した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。作製したプラスミドをヒト胎児腎癌細胞由来HEK293H株(Invitrogen)、またはFreeStyle293細胞(Invitrogen社)に、一過性に導入し、抗体の発現を行った。得られた培養上清から、rProtein A SepharoseTM Fast Flow(GEヘルスケア)を用いて当業者公知の方法で、抗体を精製した。精製抗体濃度は、分光光度計を用いて280 nmでの吸光度を測定し、得られた値からPACE法により算出された吸光係数を用いて抗体濃度を算出した(Protein Science 1995 ; 4 : 2411-2423)。
各被験抗体について、以下の方法に従ってADCC活性を測定した。
ヒト末梢血単核球(以下、ヒトPBMCと指称する。)をエフェクター細胞として用いて各被験抗体のADCC活性を以下のように測定した。
1000単位/mlのヘパリン溶液(ノボ・ヘパリン注5千単位,ノボ・ノルディスク)が予め200μl注入された注射器を用い、中外製薬株式会社所属の健常人ボランティア(成人男性)より末梢血50 mlを採取した。PBS(-)を用いて2倍に希釈された当該末梢血を4等分し、15 mlのFicoll-Paque PLUSが予め注入されて遠心操作が行なわれたLeucosepリンパ球分離管(Greiner bio-one)に加えた。当該末梢血が分注された分離管に2150 rpmの速度によって10分間室温にて遠心分離の操作をした後、単核球画分層を分取した。10%FBSを含むDulbecco's Modified Eagle's Medium(SIGMA)(以下10%FBS/D-MEMと称する。)によって1回当該各分層に含まれる細胞を洗浄した後、当該細胞が10%FBS/D-MEM中にその細胞密度が5x106 細胞/ mlとなるように懸濁した。インキュベータ中において37℃で1時間インキュベートした後、10%FBS/D-MEMで1回細胞を洗浄し、当該細胞が10%FBS/D-MEM中にその細胞密度が2x105 細胞/ mlとなるように懸濁した。当該細胞懸濁液を標的細胞として以後の実験に供した。
ADCC活性をクロムリリース法による特異的クロム遊離率にて評価した。まず、各濃度(0、0.004、0.04、0.4、4、40μg/ml)に調製した抗体溶液を96ウェルU底プレートの各ウェル中に50μlずつ添加した。次に、標的細胞を50μlずつ播種し(1x104細胞/ウェル)室温にて15分間静置した。各ウェル中に(1)で調製したヒトPBMC溶液各100μl(5x105細胞/ウェル)を加えた当該プレートを、5%炭酸ガスインキュベータ中において37℃で4時間静置した後に、遠心操作した。当該プレートの各ウェル中の100μlの培養上清の放射活性をガンマカウンターを用いて測定した。下式:
特異的クロム遊離率(%)=(A-C)×100/(B-C)
に基づいて特異的クロム遊離率を求めた。
本検討では、Rotor-Gene Q(QIAGEN)を用いた示差走査型蛍光定量法を用いて改変抗体のTm(熱変性温度)を評価した。なお、本手法は、抗体の熱安定性評価法として広く知られている示差走査型熱量計を用いたTm評価と良好な相関を示すことが既に報告されている(Journal of Pharmaceutical Science 2010; 4: 1707-1720)。
データはRotor-Gene Q Series Software(QIAGEN)を用いて蛍光遷移が認められた温度を算出し、この値をTm値とした。
WO2012093704 に記載された方法に準じて実施した。具体的には、TBS(TaKaRa、#T903)でBD Matrigel(BD Biosciences、#356237)を2mg/mLに調整し、これを測定用96ウェルプレート(Meso Scale Discovery、#L15XB-3(High Bind))に5μLずつ分注した後、冷所にて一晩静置した。続いて各ウェルに150μLのECL blocking buffer(0.05% Tween20、0.5% BSA、0.01% sodium azideを含むPBS)を加え室温で2時間以上静置した。
Goat anti-human IgG(γ)(Invitrogen、#628400)をMSD SULFO-TAG NHS Ester(Meso Scale Discovery、#R91AN-2)の取り扱い説明書に従いルテニウム化した。これをECL dilution buffer(0.01% Tween20、0.1% BSA、0.01% sodium azideを含むPBS)を用いて終濃度2μg/mLとなるよう希釈した。また、標準抗体および被検抗体をPBS-T(0.05% Tween20、0.01% sodium azideを含むPBS)で終濃度3μg/mLとなるよう希釈した。
反応用96ウェルプレート(Thermo scientific、Nunc #145399)に、10μLのECL dilution buffer、20μLの標準抗体および被検抗体(3μg/mL)、30μLのルテニウム化抗体(2μg/mL)を順次添加し、遮光下、室温で攪拌しながら1時間反応させた。
測定用96ウェルプレートからECL blocking bufferを転倒除去し、反応用96ウェルプレートから50μLのサンプル溶液を添加し、遮光下室温で1時間静置した。この後、測定用96ウェルプレートからサンプル溶液を転倒除去し、2x T buffer(4x MSD Read Buffer T (Meso Scale Discovery) をECL dilution bufferで二倍に希釈したもの)を150μL加え直ちにECL測定を実施した。測定にはSECTOR Imager 2400 (Meso Scale Discovery)を使用した。
解析は被検抗体の蛍光強度値を標準抗体の値で割り、標準抗体を1とした際の強度を算出し比較した。
SuReTM ligandに対する結合能測定にはBiacoreTM-T200(GEヘルスケア・ジャパン)を使用した。ランニングバッファーには HBS-EP+ (GEヘルスケア・ジャパン)を用い、アミンカップリングキット(GEヘルスケア・ジャパン)を用いて、Mab Select SuReTM Ligand(GEヘルスケア・ジャパン)をCM5チップ(カルボキシメチルデキストラン被覆チップ)に共有結合させた。アナライトとして用いた抗体は HBS-EP+ を用いて5μg/mLに調製した。測定はまず流速10μL/minにて、5μg/mLの抗体溶液を3 minインジェクションすることで反応させ、その後 HBS-EP+ に切り替え0.5 min流した後のレスポンス (RU) を測定した。測定終了後、10 mM Gly-HCl, pH 1.5で洗浄し、センサーチップを再生した。対照フローセルにおいては、チップ上にリガンドを共有結合せずに同様の実験を行い、両者のレスポンス (RU) の差を取ることによりSuReTM ligandに対する結合能を解析した。
Claims (10)
- T細胞受容体複合体に対する結合活性を有する抗体H鎖可変領域、及び、L鎖可変領域が、以下の(a1)〜(a3)から選ばれるいずれかのH鎖 CDR1、CDR2及びCDR3、並びに、L鎖CDR1、CDR2及びCDR3の組合せを含む、抗体。
(a1)配列番号:142に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一のH鎖 CDR1、CDR2及びCDR3、並びに、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一のL鎖CDR1、CDR2及びCDR3の組合せ、
(a2)配列番号:164に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一のH鎖CDR1、CDR2及びCDR3、並びに、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一のL鎖CDR1、CDR2及びCDR3の組合せ、
(a3)配列番号:168に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一のH鎖CDR1、CDR2及びCDR3、並びに、配列番号:223に含まれるCDR1、CDR2及びCDR3領域のアミノ酸配列と同一のL鎖CDR1、CDR2及びCDR3の組合せ - さらに、Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含む、請求項1に記載の抗体。
- 二重特異性抗体である、請求項1または2に記載の抗体。
- Fc領域が、下記(b1)のアミノ酸配列の組合せである、請求項2に記載の抗体。
(b1) 配列番号:60又は62に記載のアミノ酸配列を有する定常領域のFc領域と同一のアミノ酸配列と、配列番号:61に記載のアミノ酸配列を有する定常領域のFc領域と同一のアミノ酸配列の組合せ - 請求項1から4のいずれかに記載の抗体をコードする核酸。
- 請求項5に記載された核酸が導入されたベクター。
- 請求項6に記載のベクターを含む細胞。
- 請求項7に記載の細胞を培養することにより、請求項1から4のいずれかに記載の抗体を製造する方法。
- 請求項8に記載の方法によって製造された、抗体。
- 請求項1から4のいずれかに記載の抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014197315 | 2014-09-26 | ||
JP2014197315 | 2014-09-26 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015549113A Division JP5941230B1 (ja) | 2014-09-26 | 2015-09-25 | 細胞傷害誘導治療剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020102042A Division JP7054402B2 (ja) | 2014-09-26 | 2020-06-12 | 細胞傷害誘導治療剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016196468A JP2016196468A (ja) | 2016-11-24 |
JP2016196468A5 JP2016196468A5 (ja) | 2018-11-01 |
JP6718305B2 true JP6718305B2 (ja) | 2020-07-08 |
Family
ID=55581241
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015549113A Active JP5941230B1 (ja) | 2014-09-26 | 2015-09-25 | 細胞傷害誘導治療剤 |
JP2016023218A Active JP5941235B1 (ja) | 2014-09-26 | 2016-02-10 | 細胞傷害誘導治療剤 |
JP2016100040A Active JP6718305B2 (ja) | 2014-09-26 | 2016-05-19 | 細胞傷害誘導治療剤 |
JP2020102042A Active JP7054402B2 (ja) | 2014-09-26 | 2020-06-12 | 細胞傷害誘導治療剤 |
JP2022061599A Ceased JP2022109914A (ja) | 2014-09-26 | 2022-04-01 | 細胞傷害誘導治療剤 |
JP2024000380A Pending JP2024029183A (ja) | 2014-09-26 | 2024-01-05 | 細胞傷害誘導治療剤 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015549113A Active JP5941230B1 (ja) | 2014-09-26 | 2015-09-25 | 細胞傷害誘導治療剤 |
JP2016023218A Active JP5941235B1 (ja) | 2014-09-26 | 2016-02-10 | 細胞傷害誘導治療剤 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020102042A Active JP7054402B2 (ja) | 2014-09-26 | 2020-06-12 | 細胞傷害誘導治療剤 |
JP2022061599A Ceased JP2022109914A (ja) | 2014-09-26 | 2022-04-01 | 細胞傷害誘導治療剤 |
JP2024000380A Pending JP2024029183A (ja) | 2014-09-26 | 2024-01-05 | 細胞傷害誘導治療剤 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9975966B2 (ja) |
EP (1) | EP3199628A4 (ja) |
JP (6) | JP5941230B1 (ja) |
KR (4) | KR101777077B1 (ja) |
CN (2) | CN107002068B (ja) |
AU (2) | AU2015322543B2 (ja) |
BR (2) | BR122020025720B1 (ja) |
CA (1) | CA2960650C (ja) |
CL (3) | CL2017000704A1 (ja) |
CO (1) | CO2017004002A2 (ja) |
CR (2) | CR20210331A (ja) |
EA (1) | EA201790674A1 (ja) |
IL (2) | IL296444A (ja) |
MA (1) | MA40764A (ja) |
MX (2) | MX2017003503A (ja) |
MY (1) | MY187049A (ja) |
PE (1) | PE20170704A1 (ja) |
PH (1) | PH12017500507A1 (ja) |
RU (1) | RU2743464C2 (ja) |
SA (1) | SA517381167B1 (ja) |
SG (2) | SG11201701119RA (ja) |
TW (6) | TWI597290B (ja) |
WO (1) | WO2016047722A1 (ja) |
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006232287B2 (en) | 2005-03-31 | 2011-10-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for producing polypeptides by regulating polypeptide association |
JP5624276B2 (ja) | 2006-03-31 | 2014-11-12 | 中外製薬株式会社 | 抗体の血中動態を制御する方法 |
JP5334319B2 (ja) | 2007-09-26 | 2013-11-06 | 中外製薬株式会社 | Cdrのアミノ酸置換により抗体の等電点を改変する方法 |
TWI638833B (zh) | 2010-11-30 | 2018-10-21 | 中外製藥股份有限公司 | 細胞傷害誘導治療劑 |
WO2013026839A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use |
KR102398736B1 (ko) | 2011-10-31 | 2022-05-16 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 중쇄와 경쇄의 회합이 제어된 항원 결합 분자 |
RU2015117393A (ru) | 2012-10-08 | 2016-12-10 | Роше Гликарт Аг | Лишенные fc антитела, содержащие два Fab-фрагмента, и способы их применения |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
EP3620473A1 (en) | 2013-01-14 | 2020-03-11 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
MA38308B1 (fr) | 2013-02-26 | 2022-09-30 | Hoffmann La Roche | Molécules de liaison à l'antigène bispécifiques activant des lymphocytes t |
EP3444278A1 (en) | 2013-02-26 | 2019-02-20 | Roche Glycart AG | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
WO2015046467A1 (ja) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
JP6558699B2 (ja) | 2013-10-01 | 2019-08-14 | 国立大学法人三重大学 | 抗原提示を促進するエピトープ間配列を含むt細胞誘導ワクチン |
DK3083689T3 (da) | 2013-12-17 | 2020-08-03 | Genentech Inc | Anti-CD3-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse |
NZ724710A (en) | 2014-04-07 | 2024-02-23 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Immunoactivating antigen-binding molecule |
CN106459954A (zh) | 2014-05-13 | 2017-02-22 | 中外制药株式会社 | 用于具有免疫抑制功能的细胞的t细胞重定向的抗原结合分子 |
FI3177643T5 (fi) | 2014-08-04 | 2023-11-28 | Hoffmann La Roche | T-soluja aktivoivia bispesifisiä antigeeniä sitovia molekyylejä |
SG11201700901SA (en) | 2014-08-08 | 2017-03-30 | Alector Llc | Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof |
CA2958479A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
SI3789402T1 (sl) | 2014-11-20 | 2022-10-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Kombinirano zdravljenje z bispecifičnimi molekulami, ki vežejo antigen in aktivirajo celice T, ter antagonisti za vezavo osi PD-1 |
EP3223845B1 (en) | 2014-11-26 | 2021-05-19 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd20 |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
JP7082484B2 (ja) | 2015-04-01 | 2022-06-08 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
JP6871874B2 (ja) | 2015-06-16 | 2021-05-19 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
AR106188A1 (es) | 2015-10-01 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización |
CN107849137B (zh) | 2015-10-02 | 2021-11-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗ceaxcd3 t细胞活化性抗原结合分子 |
WO2017086367A1 (ja) | 2015-11-18 | 2017-05-26 | 中外製薬株式会社 | 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法 |
US11649293B2 (en) | 2015-11-18 | 2023-05-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for enhancing humoral immune response |
BR112018003984A2 (pt) | 2015-12-09 | 2018-09-25 | Hoffmann La Roche | anticorpos |
BR112018009312A8 (pt) | 2015-12-28 | 2019-02-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | método para promover eficiência de purificação de polipeptídeo contendo região de fc |
IL259588B2 (en) | 2016-01-08 | 2023-09-01 | Hoffmann La Roche | Methods for the treatment of cea-positive cancer using pd-1 spindle-binding antagonists and bispecific antibodies against anti-cea and anti-cd3 |
RU2746754C2 (ru) * | 2016-03-14 | 2021-04-20 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Индуцирующее повреждение клеток терапевтическое лекарственное средство, предназначенное для противораковой терапии |
UA127308C2 (uk) | 2016-03-22 | 2023-07-19 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Активована протеазою біспецифічна молекула, яка зв'язує т-клітини |
WO2018038046A1 (ja) | 2016-08-22 | 2018-03-01 | 中外製薬株式会社 | ヒトgpc3ポリペプチドを発現する遺伝子改変非ヒト動物 |
JP7022123B2 (ja) | 2016-09-30 | 2022-02-17 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Cd3に対する二重特異性抗体 |
CN109923128A (zh) | 2016-11-15 | 2019-06-21 | 基因泰克公司 | 用于用抗cd20/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 |
EP3619238A4 (en) * | 2017-05-02 | 2021-02-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | CYTOTOXICITY INDUCING THERAPEUTIC |
MY201526A (en) | 2017-08-03 | 2024-02-27 | Alector Llc | Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof |
EP3720963A4 (en) | 2017-12-05 | 2021-12-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ANTIGEN BINDING MOLECULE INCLUDING A VARIABLE REGION OF MODIFIED ANTIBODIES BINDING TO CD3 AND CD137 |
MA51793A (fr) | 2018-02-08 | 2020-12-16 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène et procédés d'utilisation |
CN113272016A (zh) | 2018-10-01 | 2021-08-17 | 阿迪塞特生物股份有限公司 | 关于治疗实体肿瘤的工程化和非工程化γδ-T细胞的组合物和方法 |
CA3117212A1 (en) | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Heterodimeric fc-fused proteins |
JP7476219B2 (ja) * | 2019-02-26 | 2024-04-30 | ピエリス ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー | Cd137およびgpc3に特異的な新規融合タンパク質 |
MX2021014433A (es) | 2019-06-05 | 2022-03-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molecula de union a sitio de escision de anticuerpo. |
KR102486064B1 (ko) * | 2019-06-10 | 2023-01-06 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 사이토카인 저해제와 조합하여 사용하기 위한 항t세포 항원 결합 분자 |
TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
KR20220161156A (ko) | 2020-03-31 | 2022-12-06 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 면역 활성화 다중 특이성 항원 결합 분자 및 그의 사용 |
KR20230004746A (ko) | 2020-04-22 | 2023-01-06 | 드래곤플라이 쎄라퓨틱스, 인크. | 이종이량체 fc-융합 단백질에 대한 제형, 투여 요법 및 제조 방법 |
US11919956B2 (en) | 2020-05-14 | 2024-03-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3 |
US20230235056A1 (en) | 2020-06-19 | 2023-07-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-t cell antigen-binding molecule for use in combination with angiogenesis inhibitor |
PE20231080A1 (es) | 2020-06-19 | 2023-07-17 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a cd3 y cd19 |
KR20230048059A (ko) | 2020-07-31 | 2023-04-10 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 키메라 수용체를 발현하는 세포를 포함하는 의약 조성물 |
WO2022102768A1 (ja) | 2020-11-16 | 2022-05-19 | アステラス製薬株式会社 | 抗tspan8-抗cd3二重特異性抗体及び抗tspan8抗体 |
CN114524878A (zh) | 2020-11-23 | 2022-05-24 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 一种双特异性抗体及其用途 |
CA3205422A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Ablynx Nv | Polypeptides comprising immunoglobulin single variable domains targeting glypican-3 and t cell receptor |
WO2022192403A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
EP4305065A1 (en) | 2021-03-10 | 2024-01-17 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3 |
CN113354737B (zh) * | 2021-07-20 | 2022-11-18 | 广州爱思迈生物医药科技有限公司 | 一种磷脂酰肌醇蛋白聚糖3抗体及其应用 |
WO2023193800A1 (zh) * | 2022-04-07 | 2023-10-12 | 恺兴生命科技(上海)有限公司 | 嵌合多肽及其应用 |
CN116949156B (zh) * | 2023-09-19 | 2023-12-08 | 美迪西普亚医药科技(上海)有限公司 | 一种基于核酸变体的通用型检测人t细胞的分析方法 |
Family Cites Families (327)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5144499B1 (ja) | 1970-08-29 | 1976-11-29 | ||
JPS5334319B2 (ja) | 1971-12-28 | 1978-09-20 | ||
JPS5616428B2 (ja) | 1973-04-13 | 1981-04-16 | ||
JPS6048972B2 (ja) | 1975-08-08 | 1985-10-30 | 株式会社日立製作所 | 方向比較搬送保護継電装置 |
JPS5816170B2 (ja) | 1977-03-16 | 1983-03-30 | 旭化成株式会社 | 乾式画像形成材料 |
US4208479A (en) | 1977-07-14 | 1980-06-17 | Syva Company | Label modified immunoassays |
JPS5970B2 (ja) | 1978-02-10 | 1984-01-05 | エプソン株式会社 | 小型プリンタの紙送り機構 |
JPS55134615A (en) | 1979-04-05 | 1980-10-20 | Ishigaki Kiko Kk | Removing device for cake in filter press |
JPS5912436B2 (ja) | 1980-08-05 | 1984-03-23 | ファナック株式会社 | 工業用ロボットの安全機構 |
JPS6022444B2 (ja) | 1980-11-08 | 1985-06-01 | 日立化成工業株式会社 | 集成マイカ材料,集成マイカプリプレグ材料及び集成マイカ製品 |
US4474893A (en) | 1981-07-01 | 1984-10-02 | The University of Texas System Cancer Center | Recombinant monoclonal antibodies |
US4444878A (en) | 1981-12-21 | 1984-04-24 | Boston Biomedical Research Institute, Inc. | Bispecific antibody determinants |
JPS58201994A (ja) | 1982-05-21 | 1983-11-25 | Hideaki Hagiwara | 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法 |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
AU600575B2 (en) | 1987-03-18 | 1990-08-16 | Sb2, Inc. | Altered antibodies |
US5004697A (en) | 1987-08-17 | 1991-04-02 | Univ. Of Ca | Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier |
US5322678A (en) | 1988-02-17 | 1994-06-21 | Neorx Corporation | Alteration of pharmacokinetics of proteins by charge modification |
US6010902A (en) | 1988-04-04 | 2000-01-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | Antibody heteroconjugates and bispecific antibodies for use in regulation of lymphocyte activity |
IL89491A0 (en) | 1988-11-17 | 1989-09-10 | Hybritech Inc | Bifunctional chimeric antibodies |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
WO1991008770A1 (en) | 1989-12-11 | 1991-06-27 | Immunomedics, Inc. | Method for antibody targeting of diagnostic or therapeutic agents |
TW212184B (ja) | 1990-04-02 | 1993-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
JPH04228089A (ja) | 1990-05-15 | 1992-08-18 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 高カルシウム血症治療・予防剤 |
JPH05184383A (ja) | 1990-06-19 | 1993-07-27 | Dainabotsuto Kk | 二重特異性抗体 |
CA2109602C (en) | 1990-07-10 | 2002-10-01 | Gregory P. Winter | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
JPH05199894A (ja) | 1990-08-20 | 1993-08-10 | Takeda Chem Ind Ltd | 二重特異性抗体および抗体含有薬剤 |
EP0546073B1 (en) | 1990-08-29 | 1997-09-10 | GenPharm International, Inc. | production and use of transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5795965A (en) | 1991-04-25 | 1998-08-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reshaped human to human interleukin-6 receptor |
JPH04336051A (ja) | 1991-05-10 | 1992-11-24 | Toshiba Corp | 超音波診断装置 |
JPH05304992A (ja) | 1991-06-20 | 1993-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | ハイブリッド・モノクローナル抗体および抗体含有薬剤 |
EP0605522B1 (en) | 1991-09-23 | 1999-06-23 | Medical Research Council | Methods for the production of humanized antibodies |
US6025165A (en) | 1991-11-25 | 2000-02-15 | Enzon, Inc. | Methods for producing multivalent antigen-binding proteins |
AU3178993A (en) | 1991-11-25 | 1993-06-28 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
DE69233782D1 (de) | 1991-12-02 | 2010-05-20 | Medical Res Council | Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken |
AU3328493A (en) | 1991-12-17 | 1993-07-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5667988A (en) | 1992-01-27 | 1997-09-16 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
JPH05203652A (ja) | 1992-01-28 | 1993-08-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | 抗体酵素免疫分析法 |
JPH05213775A (ja) | 1992-02-05 | 1993-08-24 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Bfa抗体 |
US6749853B1 (en) | 1992-03-05 | 2004-06-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combined methods and compositions for coagulation and tumor treatment |
EP0656941B1 (en) | 1992-03-24 | 2005-06-01 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
US6129914A (en) | 1992-03-27 | 2000-10-10 | Protein Design Labs, Inc. | Bispecific antibody effective to treat B-cell lymphoma and cell line |
US5744446A (en) | 1992-04-07 | 1998-04-28 | Emory University | Hybrid human/animal factor VIII |
AU4116793A (en) | 1992-04-24 | 1993-11-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
AU675661B2 (en) | 1992-07-24 | 1997-02-13 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
ZA936260B (en) | 1992-09-09 | 1994-03-18 | Smithkline Beecham Corp | Novel antibodies for conferring passive immunity against infection by a pathogen in man |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
US6214973B1 (en) | 1993-11-19 | 2001-04-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reshaped human antibody to human medulloblastoma cells |
WO1995015393A1 (fr) | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Nouveau vecteur de detection d'expression |
EP0731842A1 (en) | 1993-12-03 | 1996-09-18 | Medical Research Council | Recombinant binding proteins and peptides |
JP3485266B2 (ja) | 1994-05-20 | 2004-01-13 | 松下電器産業株式会社 | プロセッサ |
US5622701A (en) | 1994-06-14 | 1997-04-22 | Protein Design Labs, Inc. | Cross-reacting monoclonal antibodies specific for E- and P-selectin |
WO1996002576A1 (fr) | 1994-07-13 | 1996-02-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anticorps humain reconstitue contre l'interleukine-8 humaine |
CA2195557C (en) | 1994-08-12 | 2006-10-17 | Shui-On Leung | Immunoconjugates and humanized antibodies specific for b-cell lymphoma and leukemia cells |
US6309636B1 (en) | 1995-09-14 | 2001-10-30 | Cancer Research Institute Of Contra Costa | Recombinant peptides derived from the Mc3 anti-BA46 antibody, methods of use thereof, and methods of humanizing antibody peptides |
CN101361972B (zh) | 1994-10-07 | 2011-05-25 | 中外制药株式会社 | 以il-6拮抗剂作为有效成分治疗慢性类风湿性关节炎 |
RU2147442C1 (ru) | 1994-10-21 | 2000-04-20 | Кисимото Тадамицу | Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых образованием il-6 |
WO1996016673A1 (en) | 1994-12-02 | 1996-06-06 | Chiron Corporation | Method of promoting an immune response with a bispecific antibody |
US6485943B2 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The University Of Chicago | Method for altering antibody light chain interactions |
PT812136E (pt) | 1995-02-28 | 2001-04-30 | Procter & Gamble | Preparacao de bebidas nao gaseificadas com estabilidade microbiana superior |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
EP1978033A3 (en) | 1995-04-27 | 2008-12-24 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
CA2219486A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
KR100259828B1 (ko) | 1995-09-11 | 2000-06-15 | 히라타 다다시 | 인체 인터루킨 5 수용체 알파-사슬에 대한 항체 |
MA24512A1 (fr) | 1996-01-17 | 1998-12-31 | Univ Vermont And State Agrienl | Procede pour la preparation d'agents anticoagulants utiles dans le traitement de la thrombose |
WO1998003546A1 (en) | 1996-07-19 | 1998-01-29 | Amgen Inc. | Analogs of cationic proteins |
RU2198220C2 (ru) | 1996-09-26 | 2003-02-10 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Антитело против белка, родственного паращитовидному гормону человека, днк, вектор, способ получения и использование антитела |
UA76934C2 (en) | 1996-10-04 | 2006-10-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody |
JP3587664B2 (ja) | 1996-10-04 | 2004-11-10 | 中外製薬株式会社 | 再構成ヒト抗hm1.24抗体 |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
JPH10165184A (ja) | 1996-12-16 | 1998-06-23 | Tosoh Corp | 抗体、遺伝子及びキメラ抗体の製法 |
US5990286A (en) | 1996-12-18 | 1999-11-23 | Techniclone, Inc. | Antibodies with reduced net positive charge |
JP4228089B2 (ja) | 1997-03-11 | 2009-02-25 | 株式会社ニコン | 過電流検知機構およびそれを用いた電子閃光装置 |
JPH10256223A (ja) | 1997-03-11 | 1998-09-25 | Super Silicon Kenkyusho:Kk | ウェーハ面取り部の枚葉処理装置 |
US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US20070059302A1 (en) | 1997-04-07 | 2007-03-15 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
FR2761994B1 (fr) | 1997-04-11 | 1999-06-18 | Centre Nat Rech Scient | Preparation de recepteurs membranaires a partir de baculovirus extracellulaires |
US20030207346A1 (en) | 1997-05-02 | 2003-11-06 | William R. Arathoon | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
IL132560A0 (en) | 1997-05-02 | 2001-03-19 | Genentech Inc | A method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
DE19725586C2 (de) | 1997-06-17 | 1999-06-24 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren zur Herstellung von Zellpräparaten zur Immunisierung mittels heterologer intakter bispezifischer und/oder trispezifischer Antikörper |
US6207805B1 (en) | 1997-07-18 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Prostate cell surface antigen-specific antibodies |
US6617156B1 (en) | 1997-08-15 | 2003-09-09 | Lynn A. Doucette-Stamm | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Enterococcus faecalis for diagnostics and therapeutics |
US6342220B1 (en) | 1997-08-25 | 2002-01-29 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies |
US7361336B1 (en) | 1997-09-18 | 2008-04-22 | Ivan Bergstein | Methods of cancer therapy targeted against a cancer stem line |
DE69838454T2 (de) | 1997-10-03 | 2008-02-07 | Chugai Seiyaku K.K. | Natürlicher menschlicher antikörper |
JPH11118775A (ja) | 1997-10-09 | 1999-04-30 | Canon Inc | 超音波検査装置 |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6677436B1 (en) | 1998-04-03 | 2004-01-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Humanized antibody against human tissue factor (TF) and process of production of the humanized antibody |
WO1999054342A1 (en) | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Pablo Umana | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
JP3445153B2 (ja) | 1998-06-04 | 2003-09-08 | 富士通株式会社 | 電話番号一時的使用装置及び方法 |
CA2341029A1 (en) | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Abgenix, Inc. | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
WO2000018806A1 (de) | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Horst Lindhofer | Bispezifische und trispezifische antikörper, die spezifisch mit induzierbaren oberflächenantigenen als operationelle zielstrukturen reagieren |
CA2346264A1 (en) | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Regents Of The University Of California | Glypicans for the detection and treatment of human carcinoma |
DE69942671D1 (de) | 1998-12-01 | 2010-09-23 | Facet Biotech Corp | Humanisierte antikoerper gegen gamma-interferon |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6972125B2 (en) | 1999-02-12 | 2005-12-06 | Genetics Institute, Llc | Humanized immunoglobulin reactive with B7-2 and methods of treatment therewith |
PT1156823E (pt) | 1999-02-12 | 2009-01-08 | Scripps Research Inst | Métodos para tratamento de tumores e metástases utilizando uma combinação de terapias anti-angiogénicas e imunitárias |
ES2568899T3 (es) | 1999-04-09 | 2016-05-05 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional |
SK782002A3 (en) | 1999-07-21 | 2003-08-05 | Lexigen Pharm Corp | FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
ES2307526T3 (es) | 1999-08-23 | 2008-12-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Potenciadores de la expresion del antigeno hm1.24. |
AT411997B (de) | 1999-09-14 | 2004-08-26 | Baxter Ag | Faktor ix/faktor ixa aktivierende antikörper und antikörper-derivate |
JP3606132B2 (ja) | 1999-10-14 | 2005-01-05 | Jfeエンジニアリング株式会社 | 超音波探傷方法およびその装置 |
SE9903895D0 (sv) | 1999-10-28 | 1999-10-28 | Active Biotech Ab | Novel compounds |
WO2001082899A2 (en) | 2000-05-03 | 2001-11-08 | Mbt Munich Biotechnology Ag | Cationic diagnostic, imaging and therapeutic agents associated with activated vascular sites |
US20020103345A1 (en) | 2000-05-24 | 2002-08-01 | Zhenping Zhu | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
GB0017635D0 (en) | 2000-07-18 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor combined therapy |
JP2002048867A (ja) | 2000-08-07 | 2002-02-15 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 音響探査装置 |
CN1234769C (zh) | 2000-09-12 | 2006-01-04 | 联合碳化化学及塑料技术公司 | 含有烯化氧共聚物的聚合物复合材料 |
ES2651952T3 (es) | 2000-10-06 | 2018-01-30 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Células que producen unas composiciones de anticuerpo |
WO2002040545A2 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-23 | The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Reduction of the nonspecific animal toxicity of immunotoxins by mutating the framework regions of the fv to lower the isoelectric point |
US7361343B2 (en) | 2003-01-21 | 2008-04-22 | Arius Research Inc. | Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of CD63 |
PT1355919E (pt) | 2000-12-12 | 2011-03-02 | Medimmune Llc | Moléculas com semivida longa, composições que as contêm e suas utilizações |
EP1383800A4 (en) | 2001-04-02 | 2004-09-22 | Idec Pharma Corp | RECOMBINANT ANTIBODIES CO-EXPRESSED WITH GNTIII |
EP1250023A1 (en) | 2001-04-11 | 2002-10-16 | Alcatel | Provision of subscriber QoS guarantees to roaming subscribers |
CN1294148C (zh) | 2001-04-11 | 2007-01-10 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | 环状单链三特异抗体 |
AU2002258778C1 (en) | 2001-04-13 | 2008-12-04 | Biogen Ma Inc. | Antibodies to VLA-1 |
JP3642316B2 (ja) | 2001-06-15 | 2005-04-27 | 日本電気株式会社 | 化学増幅レジスト用単量体、化学増幅レジスト用重合体、化学増幅レジスト組成物、パターン形成方法 |
US20040236080A1 (en) | 2001-06-22 | 2004-11-25 | Hiroyuki Aburatani | Cell proliferation inhibitors containing anti-glypican 3 antibody |
DE10136273A1 (de) | 2001-07-25 | 2003-02-13 | Sabine Debuschewitz | Molekulare Marker beim hepatozellulären Karzinom |
HUP0700103A3 (en) | 2001-08-03 | 2012-09-28 | Glycart Biotechnology Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
US20030049203A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-13 | Elmaleh David R. | Targeted nucleic acid constructs and uses related thereto |
AU2002331480B2 (en) | 2001-10-03 | 2007-10-25 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivery of drug combinations |
US7850990B2 (en) | 2001-10-03 | 2010-12-14 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivery of drug combinations |
CN100423777C (zh) | 2001-10-25 | 2008-10-08 | 杰南技术公司 | 糖蛋白组合物 |
DE10156482A1 (de) | 2001-11-12 | 2003-05-28 | Gundram Jung | Bispezifisches Antikörper-Molekül |
DE60239013D1 (de) | 2001-11-14 | 2011-03-03 | Toshiba Kk | Ultrasonograph mit berechnung der brechung von ultraschallwellen |
JP3961359B2 (ja) | 2002-07-18 | 2007-08-22 | 株式会社東芝 | 超音波画像化装置 |
JP4087098B2 (ja) | 2001-11-14 | 2008-05-14 | 株式会社東芝 | 超音波検査装置 |
JP2003157075A (ja) | 2001-11-22 | 2003-05-30 | Kawai Musical Instr Mfg Co Ltd | 電子楽器のパラメータ入力装置 |
WO2003057881A1 (fr) | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Procede de stabilisation d'une proteine |
EP1573002A4 (en) | 2002-02-11 | 2008-07-16 | Genentech Inc | ANTIBODY VARIANTS WITH ACCELERATED ANTIGEN ASSOCIATED SPEEDS |
US20040002587A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
US8188231B2 (en) | 2002-09-27 | 2012-05-29 | Xencor, Inc. | Optimized FC variants |
US8093357B2 (en) | 2002-03-01 | 2012-01-10 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
AU2003217912A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Xencor | Antibody optimization |
EP1498491A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-12-13 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | METHOD FOR INCREASING THE ACTIVITY OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR BINDING TO THE FC GAMMA RECEPTOR IIIA |
WO2003087163A1 (fr) | 2002-04-15 | 2003-10-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Procede d'elaboration d'une banque scdb |
DE60327199D1 (de) | 2002-04-26 | 2009-05-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Verfahren zum screening auf agonistische antikörper |
DE60326567D1 (de) | 2002-05-23 | 2009-04-23 | Sunnybrook & Womens College | Diagnose von hepatozellulärem karzinom |
EP1510943A4 (en) | 2002-05-31 | 2007-05-09 | Celestar Lexico Sciences Inc | INTERACTION PREDICTION DEVICE |
JP2004086862A (ja) | 2002-05-31 | 2004-03-18 | Celestar Lexico-Sciences Inc | タンパク質相互作用情報処理装置、タンパク質相互作用情報処理方法、プログラム、および、記録媒体 |
US20060088899A1 (en) | 2002-05-31 | 2006-04-27 | Alvarez Vernon L | Combination chemotherapy with chlorotoxin |
ATE328906T1 (de) | 2002-06-28 | 2006-06-15 | Domantis Ltd | Dual-specifische liganden mit erhöhter halbwertszeit |
JP4836451B2 (ja) | 2002-07-18 | 2011-12-14 | メルス ベー ヴェー | 抗体混合物の組換え生産 |
JP2005535341A (ja) | 2002-08-15 | 2005-11-24 | エピトミスク インコーポレーティッド | ヒト化ウサギ抗体 |
JP4406607B2 (ja) | 2002-08-26 | 2010-02-03 | オンコセラピー・サイエンス株式会社 | ペプチド及びこれを含む医薬 |
WO2004022595A1 (ja) | 2002-09-04 | 2004-03-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | MRL/lprマウスを用いた抗体の作製 |
AU2002338020A1 (en) | 2002-09-04 | 2004-03-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody against blood-solubilized n-terminal peptide in gpc3 |
AU2002330482A1 (en) | 2002-09-04 | 2004-03-29 | Perseus Proteomics Inc. | Method of diagnosing cancer by detecting gpc3 |
US20060235208A1 (en) | 2002-09-27 | 2006-10-19 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized properties |
KR100960560B1 (ko) | 2002-09-27 | 2010-06-03 | 젠코어 인코포레이티드 | 최적화된 Fc 변이체 및 그의 제조 방법 |
SI1562972T1 (sl) | 2002-10-15 | 2010-12-31 | Facet Biotech Corp | ALTERACIJA FcRn VEZANIH AFINITET ALI SERUMSKIH RAZPOLOVNIH DOB ANTITELESC Z MUTAGENEZO |
CA2502552C (en) | 2002-10-17 | 2019-02-12 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
EP1605058B1 (en) * | 2003-01-21 | 2009-05-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of screening light chain of antibody light chains |
WO2004068931A2 (en) | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Protein Design Labs Inc. | Amphiregulin antibodies and their use to treat cancer and psoriasis |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
AU2004227401A1 (en) | 2003-04-02 | 2004-10-21 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Methods to individualize combination therapy |
GB2400851B (en) | 2003-04-25 | 2004-12-15 | Bioinvent Int Ab | Identifying binding of a polypeptide to a polypeptide target |
GB2401040A (en) | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
RU2337107C2 (ru) | 2003-05-02 | 2008-10-27 | Ксенкор, Инк. | ОПТИМИЗИРОВАННЫЕ Fc-ВАРИАНТЫ, ИМЕЮЩИЕ ИЗМЕНЕННОЕ СВЯЗЫВАНИЕ С FcγR, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
US6921978B2 (en) | 2003-05-08 | 2005-07-26 | International Business Machines Corporation | Method to generate porous organic dielectric |
RS20150135A1 (en) | 2003-05-30 | 2015-08-31 | Genentech Inc. | TREATMENT WITH ANTI-VEGF ANTIBODIES |
MXPA05013117A (es) | 2003-06-05 | 2006-03-17 | Genentech Inc | Terapia de combinacion para trastornos de celulas-b. |
WO2004111233A1 (ja) | 2003-06-11 | 2004-12-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 抗体の製造方法 |
JP2005053541A (ja) | 2003-08-05 | 2005-03-03 | Toppan Printing Co Ltd | 紙容器用積層材料及びそれを用いた紙容器 |
EP1671645A4 (en) | 2003-09-04 | 2007-07-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | REMEDIES AND MEDIUM FOR DETECTING GALLENGIFT CANCER |
US7297336B2 (en) | 2003-09-12 | 2007-11-20 | Baxter International Inc. | Factor IXa specific antibodies displaying factor VIIIa like activity |
WO2005035753A1 (ja) | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 機能蛋白質を代替する二重特異性抗体 |
AU2003271186A1 (en) | 2003-10-14 | 2005-04-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Double specific antibodies substituting for functional protein |
WO2005063815A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-07-14 | Biogen Idec Ma Inc. | Fcϝ receptor-binding polypeptide variants and methods related thereto |
EP2385069A3 (en) | 2003-11-12 | 2012-05-30 | Biogen Idec MA Inc. | Neonatal Fc rReceptor (FcRn)- binding polypeptide variants, dimeric Fc binding proteins and methods related thereto |
SI2418220T1 (sl) | 2003-12-10 | 2017-10-30 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Interferon alfa protitelesa in njihova uporaba |
AU2004308439A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Centocor, Inc. | Methods for generating multimeric molecules |
US20050266425A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-12-01 | Vaccinex, Inc. | Methods for producing and identifying multispecific antibodies |
SI2177537T1 (sl) | 2004-01-09 | 2012-01-31 | Pfizer | Protitielesa proti MAdCAM |
ITBO20040008U1 (it) | 2004-02-03 | 2004-05-03 | Tonazzi S R L | Macchina per il riempimento e la chiusura di tubetti |
WO2005092925A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin variants outside the fc region |
JP4223981B2 (ja) | 2004-03-24 | 2009-02-12 | 学校法人東海大学 | ホルムアルデヒド検知材料およびその製造方法 |
WO2005112564A2 (en) | 2004-04-15 | 2005-12-01 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Germline and sequence variants of humanized antibodies and methods of making and using them |
WO2005106485A1 (ja) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Perseus Proteomics Inc. | 肝癌治療後の再発予測判定薬 |
EA010350B1 (ru) | 2004-06-03 | 2008-08-29 | Новиммун С.А. | Антитела против cd3 и способы их применения |
CA2569277A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Pfizer Products Inc. | Method for treating abnormal cell growth |
KR100620554B1 (ko) | 2004-06-05 | 2006-09-06 | 한국생명공학연구원 | Tag-72에 대한 인간화 항체 |
AR049390A1 (es) | 2004-06-09 | 2006-07-26 | Wyeth Corp | Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos |
AU2005259992A1 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Medimmune, Llc | Increasing the production of recombinant antibodies in mammalian cells by site-directed mutagenesis |
DE102004032634A1 (de) | 2004-07-06 | 2006-02-16 | Sms Demag Ag | Verfahren und Einrichtung zum Messen und Regeln der Planheit und/oder der Bandspannungen eines Edelstahlbandes oder einer Edelstahlfolie beim Kaltwalzen in einem Vielwalzengerüst, insbesondere in einem 20-Walzen-Sendizimir-Walzwerk |
JP4331227B2 (ja) | 2004-07-09 | 2009-09-16 | 中外製薬株式会社 | 抗グリピカン3抗体 |
EP2898897A3 (en) | 2004-07-09 | 2015-10-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-glypican 3 antibody |
WO2006019447A1 (en) | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
WO2006020114A2 (en) | 2004-08-04 | 2006-02-23 | Applied Molecular Evolution, Inc. | Variant fc regions |
JP2008510008A (ja) | 2004-08-16 | 2008-04-03 | メディミューン,インコーポレーテッド | 抗体依存性細胞性細胞傷害活性が増強されたインテグリンアンタゴニスト |
CN102698267B (zh) | 2004-08-24 | 2017-07-21 | 中外制药株式会社 | 使用抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖‑3抗体的辅助疗法 |
MX2007002856A (es) | 2004-09-02 | 2007-09-25 | Genentech Inc | Metodos para el uso de ligandos receptores de muerte y anticuerpos c20. |
US7572456B2 (en) | 2004-09-13 | 2009-08-11 | Macrogenics, Inc. | Humanized antibodies against West Nile Virus and therapeutic and prophylactic uses thereof |
US20080233131A1 (en) | 2004-09-14 | 2008-09-25 | Richard John Stebbings | Vaccine |
US20060074225A1 (en) | 2004-09-14 | 2006-04-06 | Xencor, Inc. | Monomeric immunoglobulin Fc domains |
US7563443B2 (en) | 2004-09-17 | 2009-07-21 | Domantis Limited | Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof |
BRPI0518279A2 (pt) | 2004-10-26 | 2008-11-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | anticorpo antiglipicam 3 tendo cadeia de aÇécar modificada |
US7462697B2 (en) | 2004-11-08 | 2008-12-09 | Epitomics, Inc. | Methods for antibody engineering |
WO2006066171A1 (en) | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Neuralab Limited | Amyloid βετα antibodies for use in improving cognition |
JPWO2006067847A1 (ja) | 2004-12-22 | 2008-06-12 | 中外製薬株式会社 | フコーストランスポーターの機能が阻害された細胞を用いた抗体の作製方法 |
NZ556788A (en) | 2005-01-05 | 2011-03-31 | Biogen Idec Inc | Humanized CRIPTO binding molecules with CDRs from murine B3F6 |
WO2006076594A2 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Xencor, Inc. | Antibodies and fc fusion proteins with altered immunogenicity |
AU2006220709B2 (en) | 2005-03-04 | 2012-09-06 | Biogen Ma Inc. | Methods of humanizing immunoglobulin variable regions through rational modification of complementarity determining residues |
AU2006232287B2 (en) | 2005-03-31 | 2011-10-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for producing polypeptides by regulating polypeptide association |
CA2602663A1 (en) | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized properties |
JP5057967B2 (ja) | 2005-03-31 | 2012-10-24 | 中外製薬株式会社 | sc(Fv)2構造異性体 |
EP2824183B1 (en) | 2005-04-08 | 2020-07-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for producing bispecific antibodies |
WO2006121852A2 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Duke University | Anti-cd19 antibody therapy for autoimmune disease |
KR101367544B1 (ko) | 2005-06-10 | 2014-02-26 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 메글루민을 함유하는 단백질 제제의 안정화제, 및 그의이용 |
US20090028854A1 (en) | 2005-06-10 | 2009-01-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | sc(Fv)2 SITE-DIRECTED MUTANT |
EP1899477A4 (en) | 2005-07-01 | 2010-01-20 | Medimmune Inc | INTEGRATED APPROACH FOR GENERATING MULTIDOMAIN PROTEIN THERAPEUTIC APPLICATIONS |
JP5072595B2 (ja) | 2005-08-05 | 2012-11-14 | 中外製薬株式会社 | マルチキナーゼ阻害剤 |
CN101379086B (zh) | 2005-08-19 | 2013-07-17 | 惠氏公司 | 抗gdf-8的拮抗剂抗体以及在als和其他gdf-8-相关病症治疗中的用途 |
WO2007030531A2 (en) | 2005-09-06 | 2007-03-15 | Molecular Image Inc. | Reagents for testing and molecular imaging of liver cancer |
JP2007093274A (ja) | 2005-09-27 | 2007-04-12 | Perseus Proteomics Inc | 癌の診断方法および治療薬 |
US20070087005A1 (en) | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Lazar Gregory A | Anti-glypican-3 antibody |
CA2627873A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Scott Wilhelm | Treatment of cancer with sorafenib |
US20070185069A1 (en) | 2005-11-14 | 2007-08-09 | Plum Stacy M | Anti-angiogenic activity of 2-methoxyestradiol in combination with anti-cancer agents |
WO2007060411A1 (en) | 2005-11-24 | 2007-05-31 | Ucb Pharma S.A. | Anti-tnf alpha antibodies which selectively inhibit tnf alpha signalling through the p55r |
EP1973576B1 (en) | 2005-11-28 | 2019-05-15 | Genmab A/S | Recombinant monovalent antibodies and methods for production thereof |
US7723043B2 (en) | 2006-01-04 | 2010-05-25 | Picobella, Lp | Methods for screening for prostate cancer |
JP5133071B2 (ja) | 2006-02-09 | 2013-01-30 | 第一三共株式会社 | 抗癌医薬組成物 |
EP1820513A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-22 | Trion Pharma Gmbh | Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies |
TW200745163A (en) | 2006-02-17 | 2007-12-16 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Peptides that block the binding of IgG to FcRn |
WO2007099988A1 (ja) | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | α-1,6-フコシルトランスフェラーゼ変異体とその用途 |
JP2007256063A (ja) | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Seiko Epson Corp | 表示装置、および、電子機器 |
PL1999154T3 (pl) | 2006-03-24 | 2013-03-29 | Merck Patent Gmbh | Skonstruowane metodami inżynierii heterodimeryczne domeny białkowe |
JP5624276B2 (ja) | 2006-03-31 | 2014-11-12 | 中外製薬株式会社 | 抗体の血中動態を制御する方法 |
EP3345616A1 (en) | 2006-03-31 | 2018-07-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody modification method for purifying bispecific antibody |
WO2007137170A2 (en) | 2006-05-20 | 2007-11-29 | Seattle Genetics, Inc. | Anti-glypican-3 antibody drug conjugates |
NZ573132A (en) | 2006-06-06 | 2012-05-25 | Glaxo Group Ltd | Administration of anti-cd3 antibodies in the treatment of autoimmune diseases |
AR061317A1 (es) | 2006-06-08 | 2008-08-20 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agentes para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias |
EP2035456A1 (en) | 2006-06-22 | 2009-03-18 | Novo Nordisk A/S | Production of bispecific antibodies |
GB2440721A (en) | 2006-08-11 | 2008-02-13 | Univ Cambridge Tech | Composite biomaterial formed by cooling a fluid composition on a porous solid and removing solidified crystals of the liquid carrier |
JP4463793B2 (ja) | 2006-10-10 | 2010-05-19 | 浜松ホトニクス株式会社 | 光検出装置 |
US20100034194A1 (en) | 2006-10-11 | 2010-02-11 | Siemens Communications Inc. | Eliminating unreachable subscribers in voice-over-ip networks |
WO2008090960A1 (ja) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | ガングリオシドgm2に特異的に結合する遺伝子組換え抗体組成物 |
MX2009009912A (es) * | 2007-03-27 | 2010-01-18 | Sea Lane Biotechnologies Llc | Constructos y colecciones que comprenden secuencias de cadena ligera sustitutas de anticuerpos. |
NZ614857A (en) | 2007-03-29 | 2015-04-24 | Genmab As | Bispecific antibodies and methods for production thereof |
US20100267934A1 (en) | 2007-05-31 | 2010-10-21 | Genmab A/S | Stable igg4 antibodies |
CA2691618A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Schering Corporation | Mdl-1 uses |
RS54624B1 (en) | 2007-07-17 | 2016-08-31 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | MONOCLONIC ANTIBODIES AGAINST GLIPICAN-3 |
KR102225009B1 (ko) | 2007-09-26 | 2021-03-08 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 정상영역 개변체 |
PE20140132A1 (es) | 2007-09-26 | 2014-02-14 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-receptor de il-6 |
JP5334319B2 (ja) | 2007-09-26 | 2013-11-06 | 中外製薬株式会社 | Cdrのアミノ酸置換により抗体の等電点を改変する方法 |
RU2010116756A (ru) | 2007-09-28 | 2011-11-10 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Jp) | Антитело против глипикана-3 с улучшенными кинетическими показателями в плазме |
AU2008314697B2 (en) | 2007-10-22 | 2013-08-29 | Merck Serono S.A. | Single IFN-beta fused to a mutated lgG Fc fragment |
US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
PL2235064T3 (pl) | 2008-01-07 | 2016-06-30 | Amgen Inc | Sposób otrzymywania cząsteczek przeciwciał z heterodimerycznymi fc z zastosowaniem kierujących efektów elektrostatycznych |
BRPI0909672B1 (pt) | 2008-03-17 | 2018-09-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | método de imunoensaio in vitro para detecção da presença de células de câncer de fígado em um indivíduo, método para classificação de células de câncer de fígado presentes em um indivíduo, método in vitro para determinação de administrar ou não um agente anticâncer contendo um anticorpo anti-glipicano 3 a um indivíduo, e método in vitro para determinação de uma dose de um agente anticâncer contendo um anticorpo anti-glipicano 3 no tratamento de câncer de fígado em um indivíduo |
DK2274008T3 (da) | 2008-03-27 | 2014-05-12 | Zymogenetics Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til hæmning af PDGFRBETA og VEGF-A |
CL2009000647A1 (es) | 2008-04-04 | 2010-06-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Composicion farmaceutica para tratar o prevenir cancer hepatico que comprende una combinacion de un agente quimioterapeutico y un anticuerpo anti-glipicano 3; agente para atenuar un efecto secundario que comprende dicho anticuerpo; metodo para tratar o prevenir un cancer hepatico de un sujeto. |
KR20220162801A (ko) | 2008-04-11 | 2022-12-08 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 복수 분자의 항원에 반복 결합하는 항원 결합 분자 |
CN101377506A (zh) | 2008-04-16 | 2009-03-04 | 北京科美东雅生物技术有限公司 | 磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3化学发光免疫分析测定试剂盒及其制备方法 |
CN102076355B (zh) | 2008-04-29 | 2014-05-07 | Abbvie公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
US9109026B2 (en) | 2008-06-03 | 2015-08-18 | Abbvie, Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
DE102008042377A1 (de) | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Robert Bosch Gmbh | Audioverstärker mit Lastanpassung sowie Verfahren zur Lastanpassung des Audioverstärkers |
TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
BRPI0919382A2 (pt) | 2008-09-26 | 2016-01-05 | Roche Glycart Ag | anticorpos bi-específicos anti-egfr/anti-igf-1r |
CA2740098A1 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Valerie Odegard | Tcr complex immunotherapeutics |
DE202008016028U1 (de) | 2008-12-04 | 2010-04-15 | Melitta Haushaltsprodukte Gmbh & Co. Kg | Behälter zur Aufbewahrung von Gegenständen |
AU2010206681A1 (en) | 2009-01-23 | 2011-09-01 | Biogen Idec Ma Inc. | Stabilized Fc polypeptides with reduced effector function and methods of use |
EP2810652A3 (en) | 2009-03-05 | 2015-03-11 | AbbVie Inc. | IL-17 binding proteins |
EP2409990A4 (en) | 2009-03-19 | 2013-01-23 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | VARIANT OF A CONSTANT ANTIBODY REGION |
EP2409991B1 (en) | 2009-03-19 | 2017-05-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody constant region variant |
EP2233500A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-29 | LFB Biotechnologies | Optimized Fc variants |
RU2587621C2 (ru) | 2009-04-01 | 2016-06-20 | Дженентек, Инк. | АНТИТЕЛА К FcRH5, ИХ ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
SG175077A1 (en) | 2009-04-07 | 2011-11-28 | Roche Glycart Ag | Trivalent, bispecific antibodies |
EP2424567B1 (en) | 2009-04-27 | 2018-11-21 | OncoMed Pharmaceuticals, Inc. | Method for making heteromultimeric molecules |
MX2011014008A (es) | 2009-06-26 | 2012-06-01 | Regeneron Pharma | Anticuerpos biespecificos facilmente aislados con formato de inmunoglobulina original. |
PE20121647A1 (es) | 2009-08-29 | 2012-12-31 | Abbvie Inc | Proteinas terapeuticas de union a dll4 |
US10053513B2 (en) | 2009-11-30 | 2018-08-21 | Janssen Biotech, Inc. | Antibody Fc mutants with ablated effector functions |
JP2011118775A (ja) | 2009-12-04 | 2011-06-16 | Sony Corp | 検索装置、検索方法、及び、プログラム |
SI2522724T1 (sl) | 2009-12-25 | 2020-07-31 | Chuqai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Postopek za spremembo polipeptida za čiščenje polipetidnih multimerov |
ES2602971T3 (es) | 2010-03-02 | 2017-02-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Composición de anticuerpo modificado |
MX2012010481A (es) | 2010-03-11 | 2012-10-09 | Rinat Neuroscience Corp | Anticuerpos con union de antigenos dependiente del ph. |
TWI667257B (zh) | 2010-03-30 | 2019-08-01 | 中外製藥股份有限公司 | 促進抗原消失之具有經修飾的FcRn親和力之抗體 |
BR112012026766B1 (pt) | 2010-04-20 | 2021-11-03 | Genmab A/S | Métodos in vitro para gerar um anticorpo igg heterodimérico, para a seleção de um anticorpo biespecífico, vetor de expressão, anticorpo igg heterodimérico, composição farmacêutica, e, uso de um anticorpo igg heterodimérico |
BR112012027001A2 (pt) | 2010-04-23 | 2016-07-19 | Genentech Inc | produção de proteínas heteromultiméricas |
CA2797981C (en) | 2010-05-14 | 2019-04-23 | Rinat Neuroscience Corporation | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
CN107253992B (zh) | 2010-05-27 | 2022-03-11 | 根马布股份公司 | 针对her2的单克隆抗体 |
US20130177555A1 (en) | 2010-08-13 | 2013-07-11 | Medimmune Limited | Monomeric Polypeptides Comprising Variant FC Regions And Methods Of Use |
CN103429620B (zh) | 2010-11-05 | 2018-03-06 | 酵活有限公司 | 在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计 |
TWI638833B (zh) * | 2010-11-30 | 2018-10-21 | 中外製藥股份有限公司 | 細胞傷害誘導治療劑 |
EP2679681B2 (en) | 2011-02-25 | 2023-11-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | FcgammaRIIB-specific FC antibody |
EP2699603B1 (en) | 2011-04-19 | 2016-03-02 | The United States of America As Represented by the Secretary Department of Health and Human Services | Human monoclonal antibodies specific for glypican-3 and use thereof |
TW201817744A (zh) | 2011-09-30 | 2018-05-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 具有促進抗原清除之FcRn結合域的治療性抗原結合分子 |
WO2013047748A1 (ja) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | 中外製薬株式会社 | 複数の生理活性を有する抗原の消失を促進する抗原結合分子 |
US10344050B2 (en) | 2011-10-27 | 2019-07-09 | Genmab A/S | Production of heterodimeric proteins |
KR102398736B1 (ko) | 2011-10-31 | 2022-05-16 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 중쇄와 경쇄의 회합이 제어된 항원 결합 분자 |
KR102052774B1 (ko) | 2011-11-04 | 2019-12-04 | 자임워크스 인코포레이티드 | Fc 도메인 내의 돌연변이를 갖는 안정한 이종이합체 항체 설계 |
WO2014067011A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Zymeworks Inc. | Crystal structures of heterodimeric fc domains |
SG11201404751UA (en) | 2012-02-09 | 2014-09-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Modified fc region of antibody |
GB201203051D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
RU2014138586A (ru) | 2012-03-02 | 2016-04-20 | Рош Гликарт Аг | Прогностический биомаркер для лечения рака антителами с повышенной антителозависимой клеточной цитотоксичностью |
RU2673153C2 (ru) * | 2012-04-20 | 2018-11-22 | АПТЕВО РИСЁРЧ ЭНД ДИВЕЛОПМЕНТ ЭлЭлСи | Полипептиды, связывающиеся с cd3 |
PT2838917T (pt) | 2012-04-20 | 2019-09-12 | Merus Nv | Métodos e meios para a produção de moléculas similares a ig heterodiméricas |
SG11201407972RA (en) * | 2012-06-01 | 2015-01-29 | Us Health | High-affinity monoclonal antibodies to glypican-3 and use thereof |
AU2013302925B2 (en) | 2012-08-13 | 2018-07-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-PCSK9 antibodies with pH-dependent binding characteristics |
DK2900694T3 (en) * | 2012-09-27 | 2018-11-19 | Merus Nv | BISPECIFIC IGG ANTIBODIES AS T-CELL ACTIVATORS |
ES2773107T3 (es) | 2012-10-05 | 2020-07-09 | Kyowa Kirin Co Ltd | Composición de proteína heterodimérica |
CN103833852A (zh) * | 2012-11-23 | 2014-06-04 | 上海市肿瘤研究所 | 针对磷脂酰肌醇蛋白多糖-3和t细胞抗原的双特异性抗体 |
TWI693073B (zh) | 2012-12-21 | 2020-05-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 對gpc3標的治療劑療法為有效之患者投與的gpc3標的治療劑 |
WO2015046467A1 (ja) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
CA2922950A1 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Shinya Ishii | Method for producing antigen-binding molecule using modified helper phage |
NZ724710A (en) | 2014-04-07 | 2024-02-23 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Immunoactivating antigen-binding molecule |
EP3141603A4 (en) | 2014-05-08 | 2017-12-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Gpc3-targeted therapeutic agent for administration to patients for whom gpc3-targeted therapeutic agent therapy is effective |
CN106459954A (zh) | 2014-05-13 | 2017-02-22 | 中外制药株式会社 | 用于具有免疫抑制功能的细胞的t细胞重定向的抗原结合分子 |
MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
KR102515796B1 (ko) | 2014-12-19 | 2023-03-30 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-c5 항체 및 그의 사용 방법 |
KR20180054923A (ko) | 2014-12-19 | 2018-05-24 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법 |
MX2017008978A (es) | 2015-02-05 | 2017-10-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos que comprenden un dominio de union al antigeno dependiente de la concentracion ionica, variantes de la region fc, antiocuerpor de union a interleucina 8 (il-8) y usos de los mismos. |
JP7082484B2 (ja) | 2015-04-01 | 2022-06-08 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
MY196747A (en) | 2016-03-14 | 2023-05-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Cell injury inducing therapeutic drug for use in cancer therapy |
RU2746754C2 (ru) * | 2016-03-14 | 2021-04-20 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Индуцирующее повреждение клеток терапевтическое лекарственное средство, предназначенное для противораковой терапии |
-
2015
- 2015-09-24 MA MA040764A patent/MA40764A/fr unknown
- 2015-09-25 WO PCT/JP2015/077024 patent/WO2016047722A1/ja active Application Filing
- 2015-09-25 IL IL296444A patent/IL296444A/en unknown
- 2015-09-25 SG SG11201701119RA patent/SG11201701119RA/en unknown
- 2015-09-25 CN CN201580059938.3A patent/CN107002068B/zh active Active
- 2015-09-25 MX MX2017003503A patent/MX2017003503A/es unknown
- 2015-09-25 AU AU2015322543A patent/AU2015322543B2/en active Active
- 2015-09-25 RU RU2017113731A patent/RU2743464C2/ru active
- 2015-09-25 TW TW104131736A patent/TWI597290B/zh active
- 2015-09-25 KR KR1020167031317A patent/KR101777077B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-25 CA CA2960650A patent/CA2960650C/en active Active
- 2015-09-25 KR KR1020217030203A patent/KR102548783B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-25 CN CN202110680529.2A patent/CN113388038A/zh active Pending
- 2015-09-25 SG SG10201800851XA patent/SG10201800851XA/en unknown
- 2015-09-25 TW TW110103660A patent/TW202134283A/zh unknown
- 2015-09-25 BR BR122020025720-2A patent/BR122020025720B1/pt active IP Right Grant
- 2015-09-25 EA EA201790674A patent/EA201790674A1/ru unknown
- 2015-09-25 IL IL250685A patent/IL250685B2/en unknown
- 2015-09-25 TW TW111142937A patent/TW202332697A/zh unknown
- 2015-09-25 EP EP15844692.2A patent/EP3199628A4/en active Pending
- 2015-09-25 BR BR112017006061-2A patent/BR112017006061B1/pt active IP Right Grant
- 2015-09-25 TW TW106114767A patent/TWI717507B/zh active
- 2015-09-25 CR CR20210331A patent/CR20210331A/es unknown
- 2015-09-25 CR CR20170124A patent/CR20170124A/es unknown
- 2015-09-25 TW TW108130499A patent/TWI716979B/zh active
- 2015-09-25 KR KR1020237021321A patent/KR20230101934A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-09-25 JP JP2015549113A patent/JP5941230B1/ja active Active
- 2015-09-25 KR KR1020177024605A patent/KR102305980B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-25 MY MYPI2017701000A patent/MY187049A/en unknown
- 2015-09-25 TW TW109115002A patent/TWI724889B/zh active
- 2015-09-25 PE PE2017000470A patent/PE20170704A1/es unknown
-
2016
- 2016-02-10 JP JP2016023218A patent/JP5941235B1/ja active Active
- 2016-05-19 JP JP2016100040A patent/JP6718305B2/ja active Active
-
2017
- 2017-03-16 PH PH12017500507A patent/PH12017500507A1/en unknown
- 2017-03-16 MX MX2022014342A patent/MX2022014342A/es unknown
- 2017-03-23 SA SA517381167A patent/SA517381167B1/ar unknown
- 2017-03-23 US US15/467,654 patent/US9975966B2/en active Active
- 2017-03-23 CL CL2017000704A patent/CL2017000704A1/es unknown
- 2017-04-25 CO CONC2017/0004002A patent/CO2017004002A2/es unknown
-
2018
- 2018-04-26 US US15/963,221 patent/US11001643B2/en active Active
-
2020
- 2020-06-08 CL CL2020001513A patent/CL2020001513A1/es unknown
- 2020-06-12 JP JP2020102042A patent/JP7054402B2/ja active Active
-
2021
- 2021-04-08 US US17/225,273 patent/US20210230311A1/en active Pending
- 2021-04-28 AU AU2021202614A patent/AU2021202614A1/en active Pending
-
2022
- 2022-04-01 JP JP2022061599A patent/JP2022109914A/ja not_active Ceased
- 2022-04-13 CL CL2022000934A patent/CL2022000934A1/es unknown
-
2024
- 2024-01-05 JP JP2024000380A patent/JP2024029183A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7054402B2 (ja) | 細胞傷害誘導治療剤 | |
JP2020518584A (ja) | 細胞傷害誘導治療剤 | |
RU2812875C1 (ru) | Индуцирующий цитотоксичность терапевтический агент | |
NZ730615B2 (en) | Cytotoxicity-inducing therapeutic agent | |
EA041830B1 (ru) | БИСПЕЦИФИЧЕСКОЕ АНТИТЕЛО, СВЯЗЫВАЮЩЕЕ ГЛИПИКАН 3 И CD3ε (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЕГО, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТОГО АНТИТЕЛА |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180921 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180921 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190814 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191009 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200521 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200612 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6718305 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |