JP6598680B2 - Fc領域改変体 - Google Patents
Fc領域改変体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6598680B2 JP6598680B2 JP2015510113A JP2015510113A JP6598680B2 JP 6598680 B2 JP6598680 B2 JP 6598680B2 JP 2015510113 A JP2015510113 A JP 2015510113A JP 2015510113 A JP2015510113 A JP 2015510113A JP 6598680 B2 JP6598680 B2 JP 6598680B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- region
- antigen
- binding
- numbering
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/472—Complement proteins, e.g. anaphylatoxin, C3a, C5a
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
Description
また、これまでに動物モデルを用いた研究により、抗体と多価抗原の免疫複合体が活性型FcγRを介してアナフィラキシーを誘導することも報告されている(非特許文献15)。
加えて、活性型のFcγRを介して多価抗原と抗体の免疫複合体が取り込まれることにより、その抗原に対する抗体価の産生が高くなることが報告されている(非特許文献16、非特許文献17)。この結果は多価抗原を認識する抗体医薬品の場合、抗体医薬品自身に対する抗体が産生しやすくなる可能性を示唆している。抗体医薬品に対する抗体が産生された場合、その血中動態が悪化する、あるいは中和抗体が医薬品の効果を減弱させることが考えられる。
このように、抗体が多価抗原と結合することで免疫複合体を形成し、その複合体が活性型FcγRと相互作用することで様々な副作用を誘導することが考えられ、抗体の医薬品としての価値を減じてしまう。
〔1〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、並びに、下記の(a)〜(k)のいずれかに記載のアミノ酸改変を含むFc領域改変体であって、天然型IgGのFc領域と比較した場合に、該改変体のFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少している、改変体。
(a)Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸
(b)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸
(c) Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸
(d) Fc領域のEUナンバリング268番目のアミノ酸
(e) Fc領域のEUナンバリング295番目のアミノ酸
(f) Fc領域のEUナンバリング296番目のアミノ酸
(g) Fc領域のEUナンバリング298番目のアミノ酸
(h) Fc領域のEUナンバリング323番目のアミノ酸
(i) Fc領域のEUナンバリング324番目のアミノ酸
(j) Fc領域のEUナンバリング330番目のアミノ酸
(k) (a)〜(j)から選ばれる少なくとも2つのアミノ酸
〔2〕前記〔1〕の(k)で選ばれる少なくとも2つのアミノ酸が、下記(1)〜(3)のいずれかに記載のアミノ酸の組合せである、前記〔1〕に記載の改変体。
(1)Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸及び324番目のアミノ酸
(2) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸及び330番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸及び296番目のアミノ酸
〔3〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAspであり、かつ、下記の(a)〜(k)のいずれかに記載のアミノ酸を有するFc領域改変体であって、天然型IgGのFc領域と比較した場合に、該改変体のFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少している、改変体。
(a)Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸がPhe
(b) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がGln又はAsp
(c) Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸がMet又はLeu
(d) Fc領域のEUナンバリング268番目のアミノ酸がPro
(e) Fc領域のEUナンバリング295番目のアミノ酸がMet又はVal、
(f) Fc領域のEUナンバリング296番目のアミノ酸がGlu、His、Asn又はAsp、
(g) Fc領域のEUナンバリング298番目のアミノ酸がAla又はMet、
(h) Fc領域のEUナンバリング323番目のアミノ酸がIle、
(i) Fc領域のEUナンバリング324番目のアミノ酸がAsn又はHis
(j) Fc領域のEUナンバリング330番目のアミノ酸がHis又はTyr
(k) (a)〜(j)から選ばれる少なくとも2つのアミノ酸
〔4〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAspであり、かつ、下記(1)〜(3)のいずれかに記載のアミノ酸を有するFc領域改変体。
(1)Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸がMet、268番目のアミノ酸がPro、296番目のアミノ酸がGlu及び324番目のアミノ酸がHis
(2) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がGln又はAsp、241番目のアミノ酸がMet、296番目のアミノ酸がGlu及び330番目のアミノ酸がHis
(3) Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸がPhe、237番目のアミノ酸がGln又はAsp、241番目のアミノ酸がMet及び296番目のアミノ酸がGlu
〔5〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸及び271番目のアミノ酸、並びに、下記の(a)〜(h)のいずれかに記載のアミノ酸改変を含むFc領域改変体であって、天然型IgGのFc領域と比較した場合に、該改変体のFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少している、改変体。
(a)Fc領域のEUナンバリング234番目のアミノ酸
(b)Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸
(c)Fc領域のEUナンバリング236番目のアミノ酸
(d)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸
(e)Fc領域のEUナンバリング239番目のアミノ酸
(f) Fc領域のEUナンバリング265番目のアミノ酸
(g) Fc領域のEUナンバリング267番目のアミノ酸
(h) Fc領域のEUナンバリング297番目のアミノ酸
〔6〕前記アミノ酸改変が、下記の(1)〜(3)のいずれかに記載のアミノ酸改変の組合せである、前記〔5〕に記載の改変体。
(1) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸及び271番目のアミノ酸
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸、297番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び396番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸及び296番目のアミノ酸
〔7〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp及び271番目のアミノ酸がGlyであり、かつ、下記の(a)〜(h)のいずれかに記載のアミノ酸を有するFc領域改変体であって、天然型IgGのFc領域と比較した場合に、該改変体のFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少している、改変体。
(a)Fc領域のEUナンバリング234番目のアミノ酸がAla、His、Asn、Lys又はArg
(b)Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸がAla
(c)Fc領域のEUナンバリング236番目のアミノ酸がGln
(d)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がArg又はLys
(e)Fc領域のEUナンバリング239番目のアミノ酸がLys
(f) Fc領域のEUナンバリング265番目のアミノ酸がLys、Asn、Arg、Ser又はVal
(g) Fc領域のEUナンバリング267番目のアミノ酸がLys、Arg又はTyr
(h) Fc領域のEUナンバリング297番目のアミノ酸がAla
〔8〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp及び271番目のアミノ酸がGlyであり、かつ、下記の(1)〜(3)のいずれかに記載のアミノ酸を含む、Fc領域改変体。
(1) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がArg、268番目のアミノ酸がGlu及び271番目のアミノ酸がGly
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、237番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がAla、268番目のアミノ酸がGlu、271番目のアミノ酸がGly、296番目のアミノ酸がAsp、297番目のアミノ酸がAla、330番目のアミノ酸がArg及び396番目のアミノ酸がMet
(3) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がArg、268番目のアミノ酸がPro、271番目のアミノ酸がGly及び296番目のアミノ酸がGlu
〔9〕更に、補体への結合が減少している、前記〔1〕から〔8〕のいずれかに記載のFc領域改変体。
〔10〕補体への結合が減少しているFc領域改変体が、Fc領域のEUナンバリング322番目のアミノ酸改変、又は、Fc領域のEUナンバリング327番目、330番目及び331番目のアミノ酸改変を含む、前記〔9〕に記載のFc領域改変体。
〔11〕Fc領域のEUナンバリング322番目のアミノ酸がAla又はGlu、若しくは、Fc領域のEUナンバリング327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSerである、前記〔9〕に記載のFc領域改変体。
〔12〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸のアミノ酸改変を含むFc領域改変体であって、天然型IgGのFc領域と比較した場合に、該改変体のFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少している、改変体。
〔13〕更に、下記の(a)〜(e)のいずれかに記載のアミノ酸改変を含む、前記〔12〕に記載の改変体。
(a)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸
(b)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸
(c)Fc領域のEUナンバリング264番目のアミノ酸
(d)Fc領域のEUナンバリング267番目のアミノ酸
(e)Fc領域のEUナンバリング268番目のアミノ酸
〔14〕前記アミノ酸改変が、下記の(1)〜(4)のいずれかに記載のアミノ酸改変の組合せである、前記〔13〕に記載の改変体。
(1) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(4) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
〔15〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSerであるFc領域改変体であって、天然型IgGのFc領域と比較した場合に、該改変体のFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少している、改変体。
〔16〕更に、下記の(a)〜(h)のいずれかに記載のアミノ酸を有する前記〔15〕に記載の改変体。
(a)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp
(b)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がAsp
(c)Fc領域のEUナンバリング264番目のアミノ酸がIle
(d)Fc領域のEUナンバリング267番目のアミノ酸がAla
(e)Fc領域のEUナンバリング268番目のアミノ酸がAsp又はGlu
〔17〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp及び271番目のアミノ酸がGlyであり、かつ、下記の(1)〜(4)のいずれかに記載のアミノ酸を含む、Fc領域改変体。
(1) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、268番目のアミノ酸がAsp又はGlu、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、237番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、268番目のアミノ酸がAsp、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
(3) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp、267番目のアミノ酸がAla、268番目のアミノ酸がGlu、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
(4) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がAla、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
〔18〕FcγRIIbに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の少なくとも80%を有し、FcγRIIaRに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の30%以下である、前記〔1〕から〔17〕のいずれかに記載のFc領域改変体。
〔19〕天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIb に対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が少なくとも0.75であり、すべての活性型FcγRに対する結合活性の比が0.2以下である、前記〔1〕から〔18〕のいずれかに記載のFc領域改変体。
〔20〕更に、天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIa R に対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が0.1以下である、前記〔19〕に記載のFc領域改変体。
〔21〕前記〔1〕から〔20〕のいずれかに記載のFc領域改変体を含むポリペプチド。
〔22〕前記Fc領域改変体を含むポリペプチドがIgG抗体である、前記〔21〕に記載のポリペプチド。
〔23〕前記Fc領域改変体を含むポリペプチドがFc融合タンパク質分子である、前記〔21〕に記載のポリペプチド。
〔24〕前記〔21〕から〔23〕のいずれかに記載のポリペプチド及び医学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
〔25〕更に、イオン濃度の条件によって抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを含む、前記〔21〕に記載のポリペプチド。
〔26〕イオン濃度の条件が、カルシウムイオン濃度の条件である、前記〔25〕に記載のポリペプチド。
〔27〕前記抗原結合ドメインが、低カルシウムイオン濃度の条件下での抗原に対する結合活性が高カルシウムイオン濃度の条件下での抗原に対する結合活性よりも低い抗原結合ドメインである、前記〔26〕に記載のポリペプチド。
〔28〕イオン濃度の条件が、pHの条件である、前記〔25〕から〔27〕のいずれかに記載のポリペプチド。
〔29〕前記抗原結合ドメインが、pH酸性域における抗原に対する結合活性がpH中性域の条件における抗原に対する結合活性よりも低い抗原結合ドメインである、前記〔28〕に記載のポリペプチド。
〔30〕前記Fc領域改変体を含むポリペプチドがIgG抗体である、前記〔25〕から〔29〕のいずれかに記載のポリペプチド。
〔31〕前記Fc領域改変体を含むポリペプチドがFc融合タンパク質分子である、前記〔25〕から〔29〕のいずれかに記載のポリペプチド。
〔32〕前記〔25〕から〔31〕のいずれかに記載のポリペプチド及び医学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
〔33〕医薬用組成物が、前記〔25〕から〔31〕のいずれかに記載のポリペプチドの抗原結合ドメインと結合する血漿中の抗原であって、当該抗原の血漿中からの消失を促進するための、前記〔32〕に記載の医薬組成物。
〔34〕前記〔25〕から〔31〕のいずれかに記載のポリペプチドの抗原結合ドメインと結合する血漿中の抗原であって、当該抗原の血漿中からの消失を促進するための該ポリペプチドの使用。
〔35〕Fc領域を含むポリペプチドにおいて、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、並びに、Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、295番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸、298番目のアミノ酸、323番目のアミノ酸、324番目のアミノ酸及び330番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に改変することによる、該ポリペプチドのFcγRIIbに対する結合活性が維持されつつ、すべての活性型FcγRに対する結合を低減する方法。
〔36〕Fc領域のアミノ酸の改変が、EUナンバリング238番目のアミノ酸のAspへの置換、235番目のアミノ酸のPheへの置換、 237番目のアミノ酸のGlnへの置換、241番目のアミノ酸のMet又はLeuへの置換、268番目のアミノ酸のProへの置換、295番目のアミノ酸のMet又はValへの置換、296番目のアミノ酸のGlu、His、Asn又はAspへの置換、298番目のアミノ酸のAla又はMetへの置換、323番目のアミノ酸のIleへの置換、324番目のアミノ酸のAsn又はHisへの置換、330番目のアミノ酸のHis又はTyrへの置換である、前記〔35〕に記載の方法。
〔37〕Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、並びに、Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、295番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸、298番目のアミノ酸、323番目のアミノ酸、324番目のアミノ酸及び330番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に改変することによる、改変前と比較してFcγRIIbに対する結合活性が維持されつつ、すべての活性型FcγRに対する結合が低減しているFc領域改変体を含むポリペプチドの製造方法。
〔38〕Fc領域のアミノ酸の改変が、EUナンバリング238番目のアミノ酸のAspへの置換、235番目のアミノ酸のPheへの置換、 237番目のアミノ酸のGlnへの置換、241番目のアミノ酸のMet又はLeuへの置換、268番目のアミノ酸のProへの置換、295番目のアミノ酸のMet又はValへの置換、296番目のアミノ酸のGlu、His、Asn又はAspへの置換、298番目のアミノ酸のAla又はMetへの置換、323番目のアミノ酸のIleへの置換、324番目のアミノ酸のAsn又はHisへの置換、330番目のアミノ酸のHis又はTyrへの置換である、前記〔37〕に記載の方法。
〔39〕Fc領域を含むポリペプチドにおいて、FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変と、全てのFcγRに対する結合活性を低減させるアミノ酸改変とを組み合わせて導入することによる、天然型IgGと比較して、FcγRIIbに対する結合活性を同程度に維持しつつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性を低減する方法。
〔40〕FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変が表11に記載のアミノ酸改変である、前記〔39〕に記載の方法。
〔41〕全てのFcγRに対する結合活性を低減させるアミノ酸改変が、Fc領域のEUナンバリング234番目のアミノ酸、235番目のアミノ酸、236番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、239番目のアミノ酸、265番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸及び297番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸の他のアミノ酸への改変である、前記〔39〕または〔40〕に記載の方法。
〔42〕Fc領域のアミノ酸の改変が、EUナンバリング234番目のアミノ酸のAla、His、Asn、Lys又はArgへの置換、235番目のアミノ酸のAlaへの置換、236番目のアミノ酸のGlnへの置換、237番目のアミノ酸のArg又はLysへの置換、239番目のアミノ酸のLysへの置換、265番目のアミノ酸のLys、Asn、Arg、Ser又はValへの置換、267番目のアミノ酸のLys、Arg又はTyrへの置換、297番目のアミノ酸のAlaへの置換である、前記〔39〕から〔41〕のいずれかに記載の方法。
〔43〕FcγRIIbに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の少なくとも80%を維持し、FcγRIIaRに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の30%以下に低減する、前記〔35〕、〔36〕、および〔39〕から〔42〕のいずれかに記載の方法。
〔44〕天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIbに対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が少なくとも0.75を維持し、すべての活性型FcγRに対する結合活性の比が0.2以下に低減する、前記〔35〕、〔36〕、および〔39〕から〔43〕のいずれかに記載の方法。
〔45〕更に、天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIa Rに対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が0.05以下に低減する、前記〔44〕に記載の方法。
〔46〕FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変と、全てのFcγRに対する結合活性を低減させるアミノ酸改変とを組み合わせて導入することによる、天然型IgG と比較して、FcγRIIbに対する結合活性を同程度に維持しつつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が低減しているFc領域改変体を含むポリペプチドの製造方法。
〔47〕FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変が表11に記載のアミノ酸改変である、前記〔46〕に記載の方法。
〔48〕全てのFcγRに対する結合活性を低減させるアミノ酸改変が、Fc領域のEUナンバリング234番目のアミノ酸、235番目のアミノ酸、236番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、239番目のアミノ酸、265番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸及び297番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸の他のアミノ酸への改変である、前記〔46〕または〔47〕に記載の方法。
〔49〕Fc領域のアミノ酸の改変が、EUナンバリング234番目のアミノ酸のAla、His、Asn、Lys又はArgへの置換、235番目のアミノ酸のAlaへの置換、236番目のアミノ酸のGlnへの置換、237番目のアミノ酸のArg又はLysへの置換、239番目のアミノ酸のLysへの置換、265番目のアミノ酸のLys、Asn、Arg、Ser又はValへの置換、267番目のアミノ酸のLys、Arg又はTyrへの置換、297番目のアミノ酸のAlaへの置換である、前記〔46〕から〔48〕のいずれかに記載の方法。
〔50〕FcγRIIbに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の少なくとも80%を維持し、すべての活性型FcγRに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の30%以下に低減する、前記〔37〕、〔38〕、および〔46〕から〔49〕のいずれかに記載の方法。
〔51〕天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIb に対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が少なくとも0.75を維持し、すべての活性型FcγRに対する結合活性の比が0.2以下に低減する、前記〔37〕、〔38〕、および〔46〕から〔50〕のいずれかに記載の方法。
〔52〕更に、天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIa R に対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が0.1以下に低減する、前記〔51〕に記載の方法。
〔53〕更に、補体への結合を減少させる改変を組み合わせて導入する、前記〔37〕、〔38〕、および〔46〕から〔52〕のいずれかに記載の方法。
〔54〕補体への結合を減少させる改変が、Fc領域のEUナンバリング322番目のアミノ酸改変、又は、Fc領域のEUナンバリング327番目、330番目及び331番目のアミノ酸改変である、前記〔53〕に記載の方法。
〔55〕補体への結合を減少させる改変が、Fc領域のEUナンバリング322番目のアミノ酸のAla又はGluへの置換、若しくは、Fc領域のEUナンバリング327番目のアミノ酸のGlyへの置換、330番目のアミノ酸のSerへの置換及び331番目のアミノ酸のSerへの置換である、前記〔53〕に記載の方法。
〔56〕Fc領域を含むポリペプチドにおいて、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸、若しくは、更に、Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、及び268番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に改変することによる、該ポリペプチドのFcγRIIbに対する結合活性が維持されつつ、すべての活性型FcγRに対する結合を低減する方法。
〔57〕Fc領域のアミノ酸の改変が、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸のAspへの置換、271番目のアミノ酸のGlyへの置換、327番目のアミノ酸のGlyへの置換、330番目のアミノ酸のSerへの置換、331番目のアミノ酸のSer置換、233番目のアミノ酸のAspへの置換、237番目のアミノ酸のAspへの置換、264番目のアミノ酸のIleへの置換、267番目のアミノ酸のAlaへの置換、268番目のアミノ酸のAsp又はGluへの置換である、前記〔56〕に記載の方法。
〔58〕Fc領域を含むポリペプチドにおいて、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸、若しくは、更に、Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、及び268番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に改変することによる、改変前と比較してFcγRIIbに対する結合活性が維持され、すべての活性型FcγRに対する結合が低減しつつ、かつ、補体への結合が低減しているFc領域改変体を含むポリペプチドの製造方法。
〔59〕Fc領域のアミノ酸の改変が、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸のAspへの置換、271番目のアミノ酸のGlyへの置換、327番目のアミノ酸のGlyへの置換、330番目のアミノ酸のSerへの置換、331番目のアミノ酸のSer置換、233番目のアミノ酸のAspへの置換、237番目のアミノ酸のAspへの置換、264番目のアミノ酸のIleへの置換、267番目のアミノ酸のAlaへの置換、268番目のアミノ酸のAsp又はGluへの置換である、前記〔58〕に記載の方法。
さらに本発明は、本発明のFc領域のアミノ酸改変が導入されたFc領域改変体、及び、血漿中に可溶型で存在し病因となる抗原に対して結合活性を有し、イオン濃度の条件によって当該抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを含むポリペプチドによる、血漿中の当該抗原の消失を促進する方法に関する。また、本発明のFc領域のアミノ酸改変が導入されたFc領域改変体、及び、血漿中に可溶型で存在し病因となる抗原に対して結合活性を有し、イオン濃度の条件によって当該抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを含むポリペプチドの、血漿中の当該抗原の消失を促進させるための使用に関する。
FcγRは、ヒト、マウス、ラット、ウサギおよびサル由来のものが含まれるが、これらに限定されず、いかなる生物由来でもよい。マウスFcγR類には、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、FcγRIII(CD16)およびFcγRIII-2(CD16-2)、並びにいかなる未発見のマウスFcγR類またはFcγRアイソフォームまたはアロタイプも含まれるが、これらに限定されない。こうしたFcγ受容体の好適な例としてはヒトFcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIB(CD32)、FcγRIIIA(CD16)及び/又はFcγRIIIB(CD16)が挙げられる。
FcγRIIAのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれ配列番号:37(BC020823.1)及び38(AAH20823.1)に、
FcγRIIBのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれ配列番号:39(BC146678.1)及び40(AAI46679.1)に、
FcγRIIIAのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれ配列番号:41(BC033678.1)及び42(AAH33678.1)に、及び
FcγRIIIBのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれ配列番号:43(BC128562.1)及び44(AAI28563.1)に記載されている(カッコ内はRefSeq登録番号を示す)。
FcγRIa、FcγRIbおよびFcγRIcを含むFcγRI(CD64)ならびにアイソフォームFcγRIIIa(アロタイプV158およびF158を含む)を含むFcγRIII(CD16)は、IgGのFc部分と結合するα鎖と細胞内に活性化シグナルを伝達するITAMを有する共通γ鎖が会合する。FcγRIIIb(アロタイプFcγRIIIb-NA1およびFcγRIIIb-NA2を含む)はGPIアンカータンパク質である。一方、アイソフォームFcγRIIa(アロタイプH131およびR131を含む)およびFcγRIIcを含むFcγRII(CD32)の自身の細胞質ドメインにはITAMが含まれている。これらのレセプターは、マクロファージやマスト細胞、抗原提示細胞等の多くの免疫細胞に発現している。これらのレセプターがIgGのFc部分に結合することによって伝達される活性化シグナルによって、マクロファージの貪食能や炎症性サイトカインの産生、マスト細胞の脱顆粒、抗原提示細胞の機能亢進が促進される。上記のように活性化シグナルを伝達する能力を有するFcγレセプターは、本発明においても活性型Fcγレセプターと呼ばれる。
一方、FcγRIIb(FcγRIIb-1およびFcγRIIb-2を含む)の自身の細胞質内ドメインには抑制型シグナルを伝達するITIMが含まれている。B細胞ではFcγRIIbとB細胞レセプター(BCR)との架橋によってBCRからの活性化シグナルが抑制される結果BCRの抗体産生が抑制される。マクロファージでは、FcγRIIIとFcγRIIbとの架橋によって貪食能や炎症性サイトカインの産生能が抑制される。上記のように抑制化シグナルを伝達する能力を有するFcγレセプターは、本発明においても抑制型Fcγレセプターと呼ばれる。
本発明のFc領域改変体が、天然型IgGのFc領域のFcγRIIbに対する結合活性を維持しているかどうかは、例えば、上記例に従って求めた、本発明のFc領域改変体を含むポリペプチドのFcγRIIbに対するKD値と天然型IgGのFc領域を含むポリぺプチドのFcγRIIbに対するKD値とを比較することによって判断することが可能である。具体的には、親Fc領域を含むポリペプチドに比べて本発明のFc領域改変体を含むポリペプチドのKD値が同等かそれ以下の値である場合、本発明のFc領域改変体を含むポリペプチドは、親Fc領域改変体を含むポリペプチドに比べて、FcγRIIbに対する結合活性を維持したと判断することができる。また、本発明のFc領域改変体が、天然型IgGのFc領域の活性型FcγRに対する結合活性より減少しているかどうかについても、例えば、同様に、上記例に従って求めた、本発明のFc領域改変体を含むポリペプチドの活性型FcγRに対するKD値と天然型IgGのFc領域を含むポリぺプチドの活性型FcγRに対するKD値とを比較することによって判断することが可能である。具体的には、親Fc領域を含むポリペプチドに比べて本発明のFc領域改変体を含むポリペプチドのKD値が増大している場合、本発明のFc領域改変体を含むポリペプチドは、親Fc領域改変体を含むポリペプチドに比べて、活性型FcγRに対する結合活性が減少したと判断することができる。特にFcγRIIa(R型)に対する結合活性は、他の活性型FcγRに対するものよりも、FcγRIIbに対する結合活性と相関しやすいため、FcγRIIbに対する結合活性を維持しつつ、FcγRIIa(R型)に対する結合活性を減少できるアミノ酸改変を見出すことが、FcγRIIb以外の他の活性型FcγRに対する結合活性を選択的に減少させる上で最も困難な課題である。
また、FcγRIIbに対する選択性が向上したFc領域又は当該Fc領域を含むポリペプチドとは、あるいは活性型FcγRに対する結合活性が選択的に低減されたFc領域又は当該Fc領域を含むポリペプチドとは、FcγRIIbに対する結合活性は維持しつつも、活性型FcγRに対する結合活性が減少、低減、あるいは減弱したFc領域又は当該Fc領域を含むポリペプチドをいう。
(a)Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸
(b)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸
(c) Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸
(d) Fc領域のEUナンバリング268番目のアミノ酸
(e) Fc領域のEUナンバリング295番目のアミノ酸
(f) Fc領域のEUナンバリング296番目のアミノ酸
(g) Fc領域のEUナンバリング298番目のアミノ酸
(h) Fc領域のEUナンバリング323番目のアミノ酸
(i) Fc領域のEUナンバリング324番目のアミノ酸
(j) Fc領域のEUナンバリング330番目のアミノ酸
(k) (a)〜(j)から選ばれる少なくとも2つのアミノ酸
(1)Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸及び324番目のアミノ酸
(2) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸及び330番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸及び296番目のアミノ酸
(1)Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸がMet、268番目のアミノ酸がPro、296番目のアミノ酸がGlu及び324番目のアミノ酸がHis
(2) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がGln又はAsp、241番目のアミノ酸がMet、296番目のアミノ酸がGlu及び330番目のアミノ酸がHis
(3) Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸がPhe、237番目のアミノ酸がGln又はAsp、241番目のアミノ酸がMet及び296番目のアミノ酸がGlu
が好ましい。
(a)Fc領域のEUナンバリング234番目のアミノ酸
(b)Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸
(c)Fc領域のEUナンバリング236番目のアミノ酸
(d)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸
(e)Fc領域のEUナンバリング239番目のアミノ酸
(f) Fc領域のEUナンバリング265番目のアミノ酸
(g) Fc領域のEUナンバリング267番目のアミノ酸
(h) Fc領域のEUナンバリング297番目のアミノ酸
(1) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸及び271番目のアミノ酸
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸、297番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び396番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸及び296番目のアミノ酸
(1) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がArg、268番目のアミノ酸がGlu及び271番目のアミノ酸がGly
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、237番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がAla、268番目のアミノ酸がGlu、271番目のアミノ酸がGly、296番目のアミノ酸がAsp、297番目のアミノ酸がAla、330番目のアミノ酸がArg及び396番目のアミノ酸がMet
(3) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がArg、268番目のアミノ酸がPro、271番目のアミノ酸がGly及び296番目のアミノ酸がGlu
が好ましい。
(a)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸
(b)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸
(c)Fc領域のEUナンバリング264番目のアミノ酸
(d)Fc領域のEUナンバリング267番目のアミノ酸
(e)Fc領域のEUナンバリング268番目のアミノ酸
(1) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(4) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(1) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、268番目のアミノ酸がAsp又はGlu、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、237番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、268番目のアミノ酸がAsp、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
(3) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp、267番目のアミノ酸がAla、268番目のアミノ酸がGlu、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
(4) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がAla、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
が好ましい。
そのような改変としては、例えば、補体に対する結合活性を減少させる改変が挙げられる。具体的には、例えば、Fc領域のEUナンバリング322番目のアミノ酸改変、或いは、Fc領域のEUナンバリング327番目、330番目及び331番目のアミノ酸改変の組合せが挙げられる。改変後のアミノ酸として選択されるアミノ酸は、天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドと比較してFcγRIIbに対する結合活性が維持され、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少されつつ、補体に対する結合活性を減少させるものでれば特に限定されないが、EUナンバリング322番目のアミノ酸がAla又はGlu、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer、331番目のアミノ酸がSerであることが好ましい。
(a) 低カルシウム濃度の条件における抗原結合ドメインまたは抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(b) 高カルシウム濃度の条件における抗原結合ドメインまたは抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(c) 低カルシウム濃度の条件における抗原結合活性が、高カルシウム濃度の条件における抗原結合活性より低い抗原結合ドメインまたは抗原結合分子を選択する工程。
さらに、本発明が提供する一つの態様である低カルシウムイオン濃度の条件における抗原に対する結合活性が、高カルシウムイオン濃度の条件における抗原に対する結合活性より低い抗原結合ドメインまたは抗原結合分子は、以下の工程(a)〜(c)を含む抗原結合ドメインまたは抗原結合分子もしくはそれらのライブラリのスクリーニングによって取得され得る。
(a) 高カルシウム濃度の条件における抗原結合ドメインまたは抗原結合分子もしくはそれらのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメインまたは抗原結合分子を低カルシウム濃度条件下に置く工程、
(c) 前記工程(b)で解離した抗原結合ドメインまたは抗原結合分子を単離する工程。
(a) 低カルシウム濃度条件下で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合しない抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を選択する工程、
(c) 前記工程(b)で選択された抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を高カルシウム濃度条件下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
(a) 抗原を固定したカラムに高カルシウム濃度条件下で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを接触させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を低カルシウム濃度条件下でカラムから溶出する工程、
(c) 前記工程(b)で溶出された抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
(a) 抗原を固定したカラムに低カルシウム濃度条件下で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを通過させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合せずに溶出した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を回収する工程、
(c) 前記工程(b)で回収された抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を高カルシウム濃度条件下で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
(a) 高カルシウム濃度条件下で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を取得する工程、
(c) 前記工程(b)で取得した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を低カルシウム濃度条件下に置く工程、
(d) 前記工程(c)で抗原結合活性が、前記工程(b)で選択した基準より弱い抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
本発明の抗原結合分子において、高水素イオン濃度または低pHすなわちpH酸性域の条件における抗原に対する結合活性が低水素イオン濃度または高pHすなわちpH中性域の条件における抗原に対する結合活性よりも弱い限り、高水素イオン濃度または低pHすなわちpH酸性域の条件下における抗原に対する結合活性と低水素イオン濃度または高pHすなわちpH中性域の条件下における抗原に対する結合活性の比は特に限定されないが、好ましくは抗原に対する高水素イオン濃度または低pHすなわちpH酸性域の条件におけるKD(Dissociation constant:解離定数)と低水素イオン濃度または高pHすなわちpH中性域の条件におけるKDの比であるKD (pH5.8)/KD (pH7.4)の値が2以上であり、さらに好ましくはKD (pH5.8)/KD (pH7.4)の値が10以上であり、さらに好ましくはKD (pH5.8)/KD (pH7.4)の値が40以上である。KD (pH5.8)/KD (pH7.4)の値の上限は特に限定されず、当業者の技術において作製可能な限り、400、1000、10000等、いかなる値でもよい。
(a) pH酸性域の条件における抗原結合ドメインまたは抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(b) pH中性域の条件における抗原結合ドメインまたは抗原結合分子の抗原結合活性を得る工程、
(c) pH酸性域の条件における抗原結合活性が、pH中性域の条件における抗原結合活性より低い抗原結合ドメインまたは抗原結合分子を選択する工程。
(a) pH中性域の条件における抗原結合ドメインまたは抗原結合分子もしくはそれらのライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメインまたは抗原結合分子をpH酸性域の条件に置く工程、
(c) 前記工程(b)で解離した抗原結合ドメインまたは抗原結合分子を単離する工程。
(a) pH酸性域の条件で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合しない抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を選択する工程、
(c) 前記工程(b)で選択された抗原結合ドメイン又は抗原結合分子をpH中性域の条件で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
(a) 抗原を固定したカラムにpH中性域の条件で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを接触させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子をpH酸性域の条件でカラムから溶出する工程、
(c) 前記工程(b)で溶出された抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
(a) 抗原を固定したカラムにpH酸性域の条件で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを通過させる工程、
(b) 前記工程(a)でカラムに結合せずに溶出した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を回収する工程、
(c) 前記工程(b)で回収された抗原結合ドメイン又は抗原結合分子をpH中性域の条件で抗原に結合させる工程、
(d) 前記工程(c)で抗原に結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
(a) pH中性域の条件で抗原結合ドメイン又は抗原結合分子のライブラリを抗原に接触させる工程、
(b) 前記工程(a)で抗原に結合した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を取得する工程、
(c) 前記工程(b)で取得した抗原結合ドメイン又は抗原結合分子をpH酸性域の条件に置く工程、
(d) 前記工程(c)で抗原結合活性が、前記工程(b)で選択した基準より弱い抗原結合ドメイン又は抗原結合分子を単離する工程。
しかしながら、Fc領域の当該部位に、FcRnに対する結合活性を低下させることなく、リウマチ因子に対する結合活性のみを低下させる改変を導入することにより、リウマチ因子に対する結合性を持たずにpH酸性域の条件下におけるヒトFcRnに対する結合活性を増強させた抗原結合分子を作製することが可能である。
アミノ酸残基を置換する場合には、別のアミノ酸残基に置換することで、例えば次の(a)〜(c)のような点について改変することを目的とする。
(a) シート構造、若しくは、らせん構造の領域におけるポリペプチドの背骨構造;
(b) 標的部位における電荷若しくは疎水性、または
(c) 側鎖の大きさ。
(1) 疎水性: ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2) 中性親水性: cys、ser、thr、asn、gln;
(3) 酸性: asp、glu;
(4) 塩基性: his、lys、arg;
(5) 鎖の配向に影響する残基: gly、pro;及び
(6) 芳香族性: trp、tyr、phe。
・哺乳動物の抗体産生細胞
・抗体をコードするDNAを含む発現ベクターで形質転換された真核細胞
ケモカインの例としては、CCL1〜CCL28などのCCケモカイン、CXCL1〜CXCL17などのCXCケモカイン、XCL1〜XCL2などのCケモカイン、CX3CL1などのCX3Cケモカインを挙げることができる。
その他の抗原としては下記のような分子;17-IA、4-1BB、4Dc、6-ケト-PGF1a、8-イソ-PGF2a、8-オキソ-dG、A1 アデノシン受容体、A33、ACE、ACE-2、アクチビン、アクチビンA、アクチビンAB、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンRIA、アクチビンRIA ALK-2、アクチビンRIB ALK-4、アクチビンRIIA、アクチビンRIIB、ADAM、ADAM10、ADAM12、ADAM15、ADAM17/TACE、ADAM8、ADAM9、ADAMTS、ADAMTS4、ADAMTS5、アドレシン、aFGF、ALCAM、ALK、ALK-1、ALK-7、アルファ-1-アンチトリプシン、アルファ−V/ベータ-1アンタゴニスト、ANG、Ang、APAF-1、APE、APJ、APP、APRIL、AR、ARC、ART、アルテミン、抗Id、ASPARTIC、心房性ナトリウム利尿因子、av/b3インテグリン、Axl、b2M、B7-1、B7-2、B7-H、B-リンパ球刺激因子(BlyS)、BACE、BACE-1、Bad、BAFF、BAFF-R、Bag-1、BAK、Bax、BCA-1、BCAM、Bcl、BCMA、BDNF、b-ECGF、bFGF、BID、Bik、BIM、BLC、BL-CAM、BLK、BMP、BMP-2 BMP-2a、BMP-3 オステオゲニン(Osteogenin)、BMP-4 BMP-2b、BMP-5、BMP-6 Vgr-1、BMP-7(OP-1)、BMP-8(BMP-8a、OP-2)、BMPR、BMPR-IA(ALK-3)、BMPR-IB(ALK-6)、BRK-2、RPK-1、BMPR-II(BRK-3)、BMP、b-NGF、BOK、ボンベシン、骨由来神経栄養因子、BPDE、BPDE-DNA、BTC、補体因子3(C3)、C3a、C4、C5、C5a、C10、CA125、CAD-8、カルシトニン、cAMP、癌胎児性抗原(CEA)、癌関連抗原、カテプシンA、カテプシンB、カテプシンC/DPPI、カテプシンD、カテプシンE、カテプシンH、カテプシンL、カテプシンO、カテプシンS、カテプシンV、カテプシンX/Z/P、CBL、CCI、CCK2、CCL、CCL1、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL2、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9/10、CCR、CCR1、CCR10、CCR10、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CD1、CD2、CD3、CD3E、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD27L、CD28、CD29、CD30、CD30L、CD32、CD33(p67タンパク質)、CD34、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD49a、CD52、CD54、CD55、CD56、CD61、CD64、CD66e、CD74、CD80(B7-1)、CD89、CD95、CD123、CD137、CD138、CD140a、CD146、CD147、CD148、CD152、CD164、CEACAM5、CFTR、cGMP、CINC、ボツリヌス菌毒素、ウェルシュ菌毒素、CKb8-1、CLC、CMV、CMV UL、CNTF、CNTN-1、COX、C-Ret、CRG-2、CT-1、CTACK、CTGF、CTLA-4、CX3CL1、CX3CR1、CXCL、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCR、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、サイトケラチン腫瘍関連抗原、DAN、DCC、DcR3、DC-SIGN、補体制御因子(Decay accelerating factor)、des(1-3)-IGF-I(脳IGF-1)、Dhh、ジゴキシン、DNAM-1、Dnase、Dpp、DPPIV/CD26、Dtk、ECAD、EDA、EDA-A1、EDA-A2、EDAR、EGF、EGFR(ErbB-1)、EMA、EMMPRIN、ENA、エンドセリン受容体、エンケファリナーゼ、eNOS、Eot、エオタキシン1、EpCAM、エフリンB2/EphB4、EPO、ERCC、E-セレクチン、ET-1、ファクターIIa、ファクターVII、ファクターVIIIc、ファクターIX、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、Fas、FcR1、FEN-1、フェリチン、FGF、FGF-19、FGF-2、FGF3、FGF-8、FGFR、FGFR-3、フィブリン、FL、FLIP、Flt-3、Flt-4、卵胞刺激ホルモン、フラクタルカイン、FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD5、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、G250、Gas6、GCP-2、GCSF、GD2、GD3、GDF、GDF-1、GDF-3(Vgr-2)、GDF-5(BMP-14、CDMP-1)、GDF-6(BMP-13、CDMP-2)、GDF-7(BMP-12、CDMP-3)、GDF-8(ミオスタチン)、GDF-9、GDF-15(MIC-1)、GDNF、GDNF、GFAP、GFRa-1、GFR-アルファ1、GFR-アルファ2、GFR-アルファ3、GITR、グルカゴン、Glut4、糖タンパク質IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)、GM-CSF、gp130、gp72、GRO、成長ホルモン放出因子、ハプテン(NP-capまたはNIP-cap)、HB-EGF、HCC、HCMV gBエンベロープ糖タンパク質、HCMV gHエンベロープ糖タンパク質、HCMV UL、造血成長因子(HGF)、Hep B gp120、ヘパラナーゼ、Her2、Her2/neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)、Her4(ErbB-4)、単純ヘルペスウイルス(HSV) gB糖タンパク質、HSV gD糖タンパク質、HGFA、高分子量黒色腫関連抗原(HMW-MAA)、HIV gp120、HIV IIIB gp 120 V3ループ、HLA、HLA-DR、HM1.24、HMFG PEM、HRG、Hrk、ヒト心臓ミオシン、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、ヒト成長ホルモン(HGH)、HVEM、I-309、IAP、ICAM、ICAM-1、ICAM-3、ICE、ICOS、IFNg、Ig、IgA受容体、IgE、IGF、IGF結合タンパク質、IGF-1R、IGFBP、IGF-I、IGF-II、IL、IL-1、IL-1R、IL-2、IL-2R、IL-4、IL-4R、IL-5、IL-5R、IL-6、IL-6R、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-18R、IL-23、インターフェロン(INF)-アルファ、INF-ベータ、INF-ガンマ、インヒビン、iNOS、インスリンA鎖、インスリンB鎖、インスリン様増殖因子1、インテグリンアルファ2、インテグリンアルファ3、インテグリンアルファ4、インテグリンアルファ4/ベータ1、インテグリンアルファ4/ベータ7、インテグリンアルファ5(アルファV)、インテグリンアルファ5/ベータ1、インテグリンアルファ5/ベータ3、インテグリンアルファ6、インテグリンベータ1、インテグリンベータ2、インターフェロンガンマ、IP-10、I-TAC、JE、カリクレイン2、カリクレイン5、カリクレイン6、カリクレイン11、カリクレイン12、カリクレイン14、カリクレイン15、カリクレインL1、カリクレインL2、カリクレインL3、カリクレインL4、KC、KDR、ケラチノサイト増殖因子(KGF)、ラミニン5、LAMP、LAP、LAP(TGF-1)、潜在的TGF-1、潜在的TGF-1 bp1、LBP、LDGF、LECT2、レフティ、ルイス−Y抗原、ルイス−Y関連抗原、LFA-1、LFA-3、Lfo、LIF、LIGHT、リポタンパク質、LIX、LKN、Lptn、L-セレクチン、LT-a、LT-b、LTB4、LTBP-1、肺表面、黄体形成ホルモン、リンホトキシンベータ受容体、Mac-1、MAdCAM、MAG、MAP2、MARC、MCAM、MCAM、MCK-2、MCP、M-CSF、MDC、Mer、METALLOPROTEASES、MGDF受容体、MGMT、MHC(HLA-DR)、MIF、MIG、MIP、MIP-1-アルファ、MK、MMAC1、MMP、MMP-1、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-2、MMP-24、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MPIF、Mpo、MSK、MSP、ムチン(Muc1)、MUC18、ミュラー管抑制物質、Mug、MuSK、NAIP、NAP、NCAD、N-Cアドヘリン、NCA 90、NCAM、NCAM、ネプリライシン、ニューロトロフィン-3、-4、または-6、ニュールツリン、神経成長因子(NGF)、NGFR、NGF−ベータ、nNOS、NO、NOS、Npn、NRG-3、NT、NTN、OB、OGG1、OPG、OPN、OSM、OX40L、OX40R、p150、p95、PADPr、副甲状腺ホルモン、PARC、PARP、PBR、PBSF、PCAD、P-カドヘリン、PCNA、PDGF、PDGF、PDK-1、PECAM、PEM、PF4、PGE、PGF、PGI2、PGJ2、PIN、PLA2、胎盤性アルカリホスファターゼ(PLAP)、PlGF、PLP、PP14、プロインスリン、プロレラキシン、プロテインC、PS、PSA、PSCA、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、PTEN、PTHrp、Ptk、PTN、R51、RANK、RANKL、RANTES、RANTES、レラキシンA鎖、レラキシンB鎖、レニン、呼吸器多核体ウイルス(RSV)F、RSV Fgp、Ret、リウマイド因子、RLIP76、RPA2、RSK、S100、SCF/KL、SDF-1、SERINE、血清アルブミン、sFRP-3、Shh、SIGIRR、SK-1、SLAM、SLPI、SMAC、SMDF、SMOH、SOD、SPARC、Stat、STEAP、STEAP-II、TACE、TACI、TAG-72(腫瘍関連糖タンパク質−72)、TARC、TCA-3、T細胞受容体(例えば、T細胞受容体アルファ/ベータ)、TdT、TECK、TEM1、TEM5、TEM7、TEM8、TERT、睾丸PLAP様アルカリホスファターゼ、TfR、TGF、TGF-アルファ、TGF-ベータ、TGF-ベータ Pan Specific、TGF-ベータRI(ALK-5)、TGF-ベータRII、TGF-ベータRIIb、TGF-ベータRIII、TGF-ベータ1、TGF-ベータ2、TGF-ベータ3、TGF-ベータ4、TGF-ベータ5、トロンビン、胸腺Ck-1、甲状腺刺激ホルモン、Tie、TIMP、TIQ、組織因子、TMEFF2、Tmpo、TMPRSS2、TNF、TNF-アルファ、TNF-アルファベータ、TNF-ベータ2、TNFc、TNF-RI、TNF-RII、TNFRSF10A(TRAIL R1 Apo-2、DR4)、TNFRSF10B(TRAIL R2 DR5、KILLER、TRICK-2A、TRICK-B)、TNFRSF10C(TRAIL R3 DcR1、LIT、TRID)、TNFRSF10D(TRAIL R4 DcR2、TRUNDD)、TNFRSF11A(RANK ODF R、TRANCE R)、TNFRSF11B(OPG OCIF、TR1)、TNFRSF12(TWEAK R FN14)、TNFRSF13B(TACI)、TNFRSF13C(BAFF R)、TNFRSF14(HVEM ATAR、HveA、LIGHT R、TR2)、TNFRSF16(NGFR p75NTR)、TNFRSF17(BCMA)、TNFRSF18(GITR AITR)、TNFRSF19(TROY TAJ、TRADE)、TNFRSF19L(RELT)、TNFRSF1A(TNF RI CD120a、p55-60)、TNFRSF1B(TNF RII CD120b、p75-80)、TNFRSF26(TNFRH3)、TNFRSF3(LTbR TNF RIII、TNFC R)、TNFRSF4(OX40 ACT35、TXGP1 R)、TNFRSF5(CD40 p50)、TNFRSF6(Fas Apo-1、APT1、CD95)、TNFRSF6B(DcR3 M68、TR6)、TNFRSF7(CD27)、TNFRSF8(CD30)、TNFRSF9(4-1BB CD137、ILA)、TNFRSF21(DR6)、TNFRSF22(DcTRAIL R2 TNFRH2)、TNFRST23(DcTRAIL R1 TNFRH1)、TNFRSF25(DR3 Apo-3、LARD、TR-3、TRAMP、WSL-1)、TNFSF10(TRAIL Apo-2リガンド、TL2)、TNFSF11(TRANCE/RANKリガンド ODF、OPGリガンド)、TNFSF12(TWEAK Apo-3リガンド、DR3リガンド)、TNFSF13(APRIL TALL2)、TNFSF13B(BAFF BLYS、TALL1、THANK、TNFSF20)、TNFSF14(LIGHT HVEMリガンド、LTg)、TNFSF15(TL1A/VEGI)、TNFSF18(GITRリガンド AITRリガンド、TL6)、TNFSF1A(TNF-a コネクチン(Conectin)、DIF、TNFSF2)、TNFSF1B(TNF-b LTa、TNFSF1)、TNFSF3(LTb TNFC、p33)、TNFSF4(OX40リガンド gp34、TXGP1)、TNFSF5(CD40リガンド CD154、gp39、HIGM1、IMD3、TRAP)、TNFSF6(Fasリガンド Apo-1リガンド、APT1リガンド)、TNFSF7(CD27リガンド CD70)、TNFSF8(CD30リガンド CD153)、TNFSF9(4-1BBリガンド CD137リガンド)、TP-1、t-PA、Tpo、TRAIL、TRAIL R、TRAIL-R1、TRAIL-R2、TRANCE、トランスフェリン受容体、TRF、Trk、TROP-2、TSG、TSLP、腫瘍関連抗原CA125、腫瘍関連抗原発現ルイスY関連炭水化物、TWEAK、TXB2、Ung、uPAR、uPAR-1、ウロキナーゼ、VCAM、VCAM-1、VECAD、VE-Cadherin、VE-cadherin-2、VEFGR-1(flt-1)、VEGF、VEGFR、VEGFR-3(flt-4)、VEGI、VIM、ウイルス抗原、VLA、VLA-1、VLA-4、VNRインテグリン、フォン・ヴィレブランド因子、WIF-1、WNT1、WNT2、WNT2B/13、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、WNT16、XCL1、XCL2、XCR1、XCR1、XEDAR、XIAP、XPD、HMGB1、IgA、Aβ、CD81, CD97, CD98, DDR1, DKK1, EREG、Hsp90, IL-17/IL-17R、IL-20/IL-20R、酸化LDL, PCSK9, prekallikrein , RON, TMEM16F、SOD1, Chromogranin A, Chromogranin B、tau, VAP1、高分子キニノーゲン、IL-31、IL-31R、Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9、EPCR、C1, C1q, C1r, C1s, C2, C2a, C2b, C3, C3a, C3b, C4, C4a, C4b, C5, C5a, C5b, C6, C7, C8, C9, factor B, factor D, factor H, properdin、sclerostin、fibrinogen, fibrin, prothrombin, thrombin, 組織因子, factor V, factor Va, factor VII, factor VIIa, factor VIII, factor VIIIa, factor IX, factor IXa, factor X, factor Xa, factor XI, factor XIa, factor XII, factor XIIa, factor XIII, factor XIIIa, TFPI, antithrombin III, EPCR, トロンボモデュリン、TAPI, tPA, plasminogen, plasmin, PAI-1, PAI-2、GPC3、Syndecan-1、Syndecan-2、Syndecan-3、Syndecan-4、LPA、S1Pならびにホルモンおよび成長因子のための受容体が例示され得る。
国際公開第WO2011/122011号に記載されているように、pH依存的抗原結合分子をさらに中性条件下(pH7.4)におけるFcRn結合を増強するように改変されたpH依存的抗原結合分子は、抗原に繰り返し結合できる効果、および、血漿中から抗原を消失させる効果を有しているため、こうした抗原結合ドメインを有するポリペプチドの投与によって血漿中から抗原を除去することが可能であることが報告されている(国際公開第WO2011/122011号)。しかし、これまでに中性条件下でのFcRn結合を増強させる以外の方法で、抗原の除去を加速する方法は報告されていない。
そのような例として、抗原結合ドメインを有するポリペプチドのカクテルを用いた単量体抗原の血漿中からの消失を促進する方法を挙げることができる。
また、その他の例として、多重特異性または多重パラトピックな抗原結合ドメインを含むポリペプチドを用いた単量体抗原の血漿中からの消失を促進する方法を挙げることができる。
さらに、二種類のモノクローナル抗体をそれぞれ取得し、それらをin vitroで還元剤存在下混合することで二重特異性抗体を取得する技術も報告されている(国際公開WO2008/119353)。本手法は二種類のモノクローナル抗体が還元剤によって半分子ずつに開裂し、これらが再会合することによって一定の割合で二重特異性抗体を得るものである。またCH3ドメインに存在するアミノ酸を置換することで半分子の再会合を制御し、より効率良く二重特異性抗体を得る方法も報告されている(国際公開WO2011/131746)。このような方法も二重特異性抗体を製造する際に、採用され得る。
A値=各時点での抗原のモル濃度
B値=各時点での抗原結合分子のモル濃度
C値=各時点での抗原結合分子のモル濃度あたりの抗原のモル濃度(抗原/抗原結合分子モル比)
C=A/B。
例えば以下の工程を含む製造方法を挙げることができる;
(a)Fc領域を含むポリペプチドにおいて、該Fc領域に少なくとも一つのアミノ酸改変を加える工程、
(b)前記工程(a)で改変されたポリペプチドの、FcγRIIbに対する結合活性及び活性型FcγRに対する結合活性を測定する工程、および
(c)親Fc領域を含むポリペプチドと比較して、FcγRIIbに対する結合活性を維持しつつ、活性型FcγRに対する結合活性が減少したFc領域改変体を含むポリペプチドを選択する工程。
(a)親Fc領域を含むポリペプチドと比較して、FcγRIIbに対する結合活性を維持しつつ、活性型FcγRに対する結合活性が減少するように、当該ポリペプチドをコードする核酸を改変する工程、
(b)宿主細胞に当該核酸を導入し発現するように培養する工程、
(c)宿主細胞培養物から当該ポリペプチドを回収する工程、を含む方法である。
さらに当該製造方法によって製造される抗体及びFc融合タンパク質分子も本発明に含まれる。
例えば、以下の工程を含む方法を挙げることができる;
(a)Fc領域を含むポリペプチドにおいて、該Fc領域に少なくとも一つのアミノ酸改変を加える工程、
(b)前記工程(a)で改変されたポリペプチドの、FcγRIIaに対する結合活性およびFcγRIIbに対する結合活性を測定する工程、および
(c)親Fc領域を含むポリペプチドと比較して、FcγRIIbに対する結合活性を維持しつつ、FcγRIIa(R型)に対する結合活性が減少したFc領域改変体を含むポリペプチドを選択する工程。
(a)親Fc領域を含むポリペプチドと比較して、FcγRIIbに対する結合活性を維持しつつ、FcγRIIa(R型)に対する結合活性が減少するように、当該ポリペプチドをコードする核酸を改変する工程、
(b)宿主細胞に当該核酸を導入し発現するように培養する工程、
(c)宿主細胞培養物から当該ポリペプチドを回収する工程、を含む方法である。
さらに当該製造方法によって製造される抗体及びFc融合タンパク質分子も本発明に含まれる。
例えば以下の工程を含む方法を挙げることができる;
(a)Fc領域を含むポリペプチドにおいて、該Fc領域に少なくとも一つのアミノ酸改変を加える工程、および
(b)前記工程(a)で改変されたFc領域を含むポリペプチドが生体に投与された場合に、親Fc領域を含むポリペプチドと比較して、抗体の産生が抑制されることを確認する工程。
(1)Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸及び324番目のアミノ酸
(2) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸及び330番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸及び296番目のアミノ酸
本発明において、「FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変」としては、特に限定されないが、例えば、表11に記載のアミノ酸改変が挙げられる。
好ましい組合せとしては、例えば、FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変が、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸及び271番目のアミノ酸であり、全てのFcγRに対する結合活性を低減させるアミノ酸改変が、Fc領域のEUナンバリング234番目のアミノ酸、235番目のアミノ酸、236番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、239番目のアミノ酸、265番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸及び297番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸が挙げられる。
(1) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸及び271番目のアミノ酸
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸、297番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び396番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸及び296番目のアミノ酸
(1) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、238番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(3) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
(4) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸
また本発明は、生体に投与された場合に、親Fc領域を含むポリペプチドと比較して、抗体の産生が抑制されたポリペプチドを作製するための、ポリペプチドを改変する方法を提供する。
また、上述の各種方法には、天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドと比較してFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少されていれば、他のアミノ酸改変を組み合わせて用いることができる。そのような改変としては、例えば、補体に対する結合活性を減少させる改変が挙げられる。具体的には、例えば、Fc領域のEUナンバリング322番目のアミノ酸改変、或いは、Fc領域のEUナンバリング327番目、330番目及び331番目のアミノ酸改変の組合せが挙げられる。改変後のアミノ酸として選択されるアミノ酸は、天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドと比較してFcγRIIbに対する結合活性が維持され、すべての活性型FcγRに対する結合活性が減少されつつ、補体に対する結合活性を減少させるものでれば特に限定されないが、EUナンバリング322番目のアミノ酸がAla又はGlu、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer、331番目のアミノ酸がSerであることが好ましい。
真核細胞が宿主細胞として使用される場合、動物細胞、植物細胞、あるいは真菌細胞が適宜使用され得る。具体的には、動物細胞としては、次のような細胞が例示され得る。
(1)哺乳類細胞、:CHO(Chinese hamster ovary cell line)、COS(Monkey kidney cell line)、ミエローマ(Sp2/O、NS0等)、BHK (baby hamster kidney cell line)、Hela、Vero、HEK293(human embryonic kidney cell line with sheared adenovirus (Ad)5 DNA)、Freestyle 293,PER.C6 cell (human embryonic retinal cell line transformed with the Adenovirus Type 5 (Ad5) E1A and E1B genes)など(Current Protocols in Protein Science (May, 2001, Unit 5.9, Table 5.9.1))
(2)両生類細胞:アフリカツメガエル卵母細胞など
(3)昆虫細胞:sf9、sf21、Tn5など
−酵母:サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces serevisiae)などのサッカロミセス(Saccharomyces )属、メタノール資化酵母(Pichia pastoris)などのPichia属
−糸状菌:アスペスギルス・ニガー(Aspergillus niger)などのアスペルギルス(Aspergillus )属
また本発明は、Fc領域を含むポリペプチドにおいて、該Fc領域に少なくとも一つのアミノ酸改変を加えることを含む、生体に投与された場合に、親Fc領域を含むポリペプチドと比較して、該ポリペプチドに対する抗体の産生を抑制する方法を提供する。
また、上記のいずれかの方法により製造されたポリペプチドも本発明に含まれる。
本発明の医薬組成物は、本発明の上記抗体又はFc融合タンパク質分子に加えて医薬的に許容し得る担体を導入し、公知の方法で製剤化することが可能である。例えば、水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、薬理学上許容される担体もしくは媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などと適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することが考えられる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を担体として挙げることができる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な用量が得られるようにするものである。
注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。
アラニン:Ala:A
アルギニン:Arg:R
アスパラギン:Asn:N
アスパラギン酸:Asp:D
システイン:Cys:C
グルタミン:Gln:Q
グルタミン酸:Glu:E
グリシン:Gly:G
ヒスチジン:His:H
イソロイシン:Ile:I
ロイシン:Leu:L
リジン:Lys:K
メチオニン:Met:M
フェニルアラニン:Phe:F
プロリン:Pro:P
セリン:Ser:S
スレオニン:Thr:T
トリプトファン:Trp:W
チロシン:Tyr:Y
バリン:Val:V
(1−1)抗ヒトIgE抗体の取得
pH依存的抗ヒトIgE抗体を取得するために、抗原であるヒトIgE(重鎖配列番号:13、軽鎖配列番号:14)(可変領域は抗ヒトGlypican3抗体からなる)をFreeStyle293(Life Technologies)を用いて発現させた。発現したヒトIgEは当業者公知の一般的なカラムクロマトグラフィー法により精製して、調製された。
エンドソーム内で抗原を解離することができる抗体は、抗原に対してpH依存的に結合するだけでなく、Ca依存的に結合する抗原に結合することによっても創製することが可能である。そこで、クローン278およびコントロールとなるpH依存的IgE結合能を有さないXolair (omalizumab, Novartis)の、ヒトIgE(hIgE)に対するpH依存的結合能およびpH/Ca依存的結合能が評価された。
・1.2 mmol/l CaCl2 /0.05% tween20, 20 mmol/l ACES, 150 mmol/l NaCl, pH7.4
・1.2 mmol/l CaCl2 /0.05% tween20, 20 mmol/l ACES, 150 mmol/l NaCl, pH5.8
・3 μmol/l CaCl2 /0.05% tween20, 20 mmol/l ACES, 150 mmol/l NaCl, pH5.8
クローン278がヒトIgEと中性条件下(pH7.4)において二分子の抗IgE抗体および二分子のIgE以上からなる大きな免疫複合体を形成すること、またその免疫複合体が酸性条件下(pH5.8)において解離することがゲルろ過クロマトグラフィーにより評価された。100 mM NaClに透析処理されたクローン278は、中性条件下のサンプルとして20mM Tris-HCl, 150mM NaCl, 1.2mM CaCl2, pH7.4のバッファー、酸性条件下のサンプルとして20mM Bis-tris-HCl, 150mM NaCl, 3μM CaCl2, pH5.8のバッファーを用いて希釈された。ヒトIgEであるhIgE(Asp6)100μg/mL(0.60μM)とクローン278が1:1、1:6のモル比で混合された混合液が、室温または25℃オートサンプラー中で2時間以上放置後、ゲルろ過クロマトグラフィーで分析された。中性条件下では20mM Tris-HCl, 300mM NaCl, 1.2mM CaCl2, pH7.4の移動相、酸性条件下では20mM Bis-tris-HCl, 300mM NaCl, 3uM CaCl2, pH5.8の移動相がそれぞれ用いられた。カラムはG4000SWxl (TOSOH)を用い、流速0.5mL/min、25℃の条件下で分析された。その結果を図1に示した。図1に示すとおり、クローン278とヒトIgEは、中性条件下において、見かけの分子量670kDa程度からなる(抗体一分子を一量体と仮定した場合における)4量体およびそれ以上の多量体からなる大きな免疫複合体を形成したことが確認された。さらに、酸性条件下においては、このような免疫複合体は認められなかったことから、上述のBiacoreを用いた結合の評価と同様、pH依存的にこれらの免疫複合体は解離することが確認された。
(2−1)In vivo評価用のヒトIgE(hIgE(Asp6))の調製
重鎖(配列番号:15)および軽鎖(配列番号:14)からなるin vivo評価用のヒトIgEであるhIgE (Asp6)(可変領域は抗ヒトGlypican3抗体)は、実施例1と同様の方法で調製された。hIgE(Asp6)は、ヒトIgEのN型糖鎖のヘテロジェニティーが、抗原であるヒトIgEの血漿中濃度推移の影響を受けないようにするために、ヒトIgEの6か所のN型糖鎖結合サイトのアスパラギンがアスパラギン酸に改変された分子である。
C57BL/6Jマウス(Charles river Japan)にhIgE(Asp6)を単独投与、もしくはhIgE(Asp6)および抗hIgE抗体(クローン278またはXolair)を同時投与した後のhIgE(Asp6)および抗ヒトIgE抗体の体内動態が評価された。hIgE(Asp6)(20μg/mL)もしくはhIgE(Asp6)および抗ヒトIgE抗体の混合溶液(濃度は表6に記載)が尾静脈から10mL/kgで単回投与された。このとき、hIgE(Asp6)に対して各抗体は十分量過剰に存在することから、hIgE(Asp6)はほぼ全て抗体に結合していると考えられる。投与後5分間、2時間、7時間、1日間、2日間、4日間もしくは5日間、7日間、14日間、21日間、28日間で当該マウスから血液が採血された。採取された血液をただちに4℃、15,000 rpmで5分間遠心分離して、血漿が得られた。分離された血漿は、測定を実施するまで、-20℃以下に設定された冷凍庫に保存された。
マウス血漿中hIgE(Asp6)濃度はELISA法にて測定された。血漿中濃度として192、96、48、24、12、6、3 ng/mLの検量線試料が調製された。hIgE(Asp6)と抗hIgE抗体の免疫複合体を均一にするため、検量線およびマウス血漿測定試料には、10μg/mLとなるようにXolair(Novartis)を添加し、室温で30分静置させた。静置後の検量線およびマウス血漿測定試料をanti-human IgEが固相化されたイムノプレート(MABTECH)もしくは、anti-human IgE(clone 107、MABTECH)が固相化されたイムノプレート(Nunc F96 MicroWell Plate(Nalge nunc International))に分注し、室温で2時間静置もしくは4℃で一晩静置させた。その後、human GPC3 core protein(配列番号:16)、NHS-PEG4-Biotin(Thermo Fisher Scientific)でbiotin化された抗GPC3抗体(社内調製)、Sterptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)をそれぞれ1時間順次反応させた。TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いた発色反応を1 N-Sulfuric acid(Showa Chemical)で反応停止後、当該発色をマイクロプレートリーダーにて450nmの吸光度を測定する方法、もしくはSuperSignal(r) ELISA Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo Fisher Scientific)を基質として発光反応を行い、マイクロプレートリーダーにて発光強度を測定する方法によってマウス血漿中濃度が測定された。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度もしくは発光強度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出された。この方法で測定された静脈内投与後の血漿中hIgE(Asp6)濃度推移を図2に示した。図中でクローン278は278-IgG1、XolairはXolair-IgG1と表記された。
マウス血漿中の抗hIgE抗体濃度はELISA法にて測定された。血漿中濃度として0.4、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125、0.00625μg/mLの検量線試料が調製された。hIgE(Asp6)と抗hIgE抗体の免疫複合体を均一にするため、検量線およびマウス血漿測定試料は、1μg/mLとなるようにhIgE(Asp6)が添加された後、室温で30分静置した。静置後の検量線およびマウス血漿測定試料をAnti-Human Kappa Light Chain Antibody(Bethyl Laboratories)が固相化されたイムノプレート(Nunc-Immuno Plate, MaxiSorp(Nalge nunc International))に分注し、室温で2時間静置もしくは4℃で一晩静置させた。その後、Rabbit anti-Human IgG (Fc) Secondary antibody, Biotin conjugate(Pierce Biotechnology)およびStreptavidin-Poly HRP80(Stereospecific Detection Technologies)をそれぞれ1時間順次反応させた。TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いた発色反応を1 N-Sulfuric acid(Showa Chemical)で反応停止後、当該発色をマクロプレートリーダーにて450nmの吸光度を測定する方法によってマウス血漿中濃度が測定された。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出された。この方法で測定された静脈内投与後の血漿中IgE抗体濃度推移を図3に示した。図中でクローン278は278-IgG1、XolairはXolair-IgG1と表記された。
国際公開第WO2011/122011号においてヒトIL-6レセプター (hsIL-6R)に対して結合する抗体とhsIL-6Rとを用いて同様の実験が実施されているが、その結果は本実施例の結果と異なっていた。国際公開第WO2011/122011号の実施例3においては、ヒトIL-6レセプター (hsIL-6R)に対して結合するが、その結合がpH依存的ではない抗体(H54L28-IgG1)のIgG1抗体を抗原と同時にノーマルマウス(C57BL/6Jマウス)に投与した場合には、抗原単独を投与した場合と比較して、抗原であるヒトIL-6レセプターの消失は加速されておらず、むしろ遅くなっていた。pH依存的に抗原に結合する抗体(Fv4-IgG1)を抗原と同時に投与した場合も、H54L28-IgG1を投与した場合と比較して抗原の消失は加速されているものの、抗原単独で投与した場合よりは抗原の消失は遅くなっていた。これは抗体を投与することにより、抗体が抗原に結合した結果、抗原が抗体とともに挙動することにより、抗体同様にFcRnを介してリサイクルされ、血中から消失されにくくなるためであると考えられる。
さらに、抗体がpH依存的に抗原であるIgEに結合する場合は、抗原と抗体の免疫複合体が細胞内に取り込まれた後に、エンドソーム内で抗原が解離される。その後、抗原は抗体とともにFcRnを介してリサイクルされず、解離した抗原はライソソーム内で分解される。その結果、抗体が抗原に対する結合がpH依存的ではない場合と比較して、抗原が速やかに消失させられたと考えられた。
(3−1)FcγR結合を低減させた抗ヒトIgE抗体の取得
次に、実施例2で観察された抗原の消失の加速が免疫複合体とFcγRとの相互作用に由来するものであるか検証するために、pH依存的にヒトIgEに結合する278-IgG1に対してマウスFcγRに対する結合が低減された改変体が作製された。マウスFcγRに対する結合を低減させることを目的に、278-IgG1のEUナンバリングで表される235位のLeuがArgに、239位のSerがLysに置換された278-F760(軽鎖配列番号:11)が作製された。これらの遺伝子をコードするDNA配列が当業者に公知の方法で動物発現用プラスミドに組み込まれた。当該プラスミドが導入された動物細胞を用いて、上述の方法で発現したこれらの抗体改変体の濃度が、その精製後に測定された。
(2−2)と同様の方法でノーマルマウスを用いて、マウスFcγRに対する結合を低減させた278-F760(軽鎖配列番号:11)を投与した際のIgEの消失効果を検証した。
(2−3)と同様の方法でノーマルマウスの血漿中hIgE濃度を測定した。この方法で測定された静脈内投与後の血漿中hIgE濃度推移を図4に示した。比較のために、図中には(2−3)で得られた278-IgG1投与時の血漿中hIgE濃度推移も示した。
(2−4)と同様の方法でノーマルマウスの血漿中抗hIgE抗体濃度を測定した。
この方法で測定された静脈内投与後の血漿中抗体濃度推移を図5に示した。比較のために、図中には(2−3)で得られた278-IgG1の血漿中抗体濃度推移も示した。
これらのことから、抗体を用いて、標的とする抗原を効率的に除去させるためには、複数の抗原と抗体か成る免疫複合体を形成させること、その抗体のFcγR結合が天然型IgG1抗体と同程度に維持していること、好ましくは抗体が抗原に対してpH依存的に結合すること(pH酸性条件下における抗原に対する結合が、中性条件下における結合よりも低下していること)が必要であることが考えられる。
FcgRIIbへの結合を天然型IgG1のそれと同程度に維持しつつ、活性型FcgRへの結合のみを選択的に低減した抗体を作製するにあたり、最も困難と考えられる課題はアミノ酸配列の相同性が極めて高いFcgRIIaをFcgRIIbと区別して、選択的に結合活性を低減させることであると考えられた。FcgRIIaには131番目のアミノ酸がArgである遺伝子多型とHisである遺伝子多型とが存在する。この残基に対応する残基がFcgRIIbではArgであるため、FcgRIIbはFcgRIIa R型により配列が類似している。そのため、FcgRIIaのうちでも、FcgRIIa R型をFcgRIIbと区別することが特に困難な課題であると考えられた。このFcgRIIaRに対するFcgRIIbへの結合選択性を向上させるための改変として、EUナンバリング238番目のProをAspに置換する改変がWO2012/115241において報告されている。本検討ではこの改変を含む抗体を鋳型にしてFcgRIIbへの結合を天然型IgG1と同程度に維持したまま他のFcgRへの結合を可能な限り減弱させた改変体の作製を目指した。
表7はIL6R-F652/IL6R-Lに対して、表8はIL6R-BF648/IL6R-Lに対して行った網羅的改変導入により見出された改変のFcgRIIaRおよびFcgRIIbへの相対的結合活性を示した。これは、各改変体のFcgRIIaRあるいはFcgRIIbに対する結合量の値を、IL6R-F652/IL6R-L、あるいはIL6R-BF648/IL6R-Lの各FcgRへの結合量の値で割り、100倍した値である。
〔式2〕
を利用して算出した値である。
活性型FcgRに対する結合を選択的に低減する効果のあった改変同士を組み合わせて検討した結果、FcgRIIbへの結合がG1dと比較して1.0倍以上であり、かつFcgRIIaRへの結合が最も低減されていたのは、P727であった。P727はFcgRIIbへの結合がG1dの1.1倍に維持され、FcgRIIaRへの結合が0.012倍に減弱されていた。またFcgRIaに対する結合がG1dの0.0014倍に、FcgRIIaHへの結合が0.007倍に、FcgRIIIaVへの結合が0.005倍に減弱されており、FcgRIIb以外の、活性型FcgRに対して極めて選択的に結合を減弱する優れた改変体であった。
次に、FcgRIIbへの結合を選択的に増強し、他のFcgRに対する結合は増強しないか、あるいは低減した改変体を鋳型にして、FcgRIIbも含む全FcgRに対する結合を低減させる改変を導入することで、FcgRIIbに対する結合はIgG1と同程度に維持する一方で、他のFcgRに対する結合がIgG1と比較して低減している改変体が得られることが期待された。
〔式2〕
を利用して算出した値である。
これらのFcgRIIbに対して選択的に結合増強した改変体に対し、全FcgRに対する結合を低減させる改変を導入することで、FcgRIIbに対する結合はIgG1と同程度に維持する一方で、他の活性型FcgRに対する結合がIgG1と比較して選択的に低減している改変体が得られると予測された。そこで、実際に、IL6R-BP568/IL6R-LおよびIL6R-BP489/IL6R-Lに導入された2種類のFcgRIIb選択的結合増強改変体を用いて、上述の予測通りの改変体が得られるかを確認した。具体的には上記2つのFcgRIIb選択的結合増強改変を導入した改変体を鋳型として用い、FcgRIIbに対する結合はIgG1と同程度に維持する一方で、他の活性型FcgRに対する結合がIgG1と比較して選択的に低減している改変体を得ることが可能であることを確認した。具体的には、IL6R-BP568/IL6R-LおよびIL6R-BP489/IL6R-Lに用いられたFcgRIIb結合増強改変をIL6R-G1dに導入することで、二種類のFcgRIIbに対する結合を選択的に増強する改変体IL6R-P577およびIL6R-P587が作製された。抗体L鎖としてはIL6R-L(配列番号:6)を共通に用い、それぞれのH鎖と共に参考実施例1の方法に従って抗体を発現、精製した。これら二つの改変体の各FcgRに対するKD値を表12に示す。
〔式2〕
を利用して算出した値である。
4−1、4−2において見出されたFcgRIIbへの結合をG1dと同程度に維持しつつ、FcgRIIaRへの結合が低減された改変を組み合わせ、より優れた改変体の作製を検討した。
表17に組み合わせ検討結果を示す。表中の相対的結合活性とは、IL6R-G1d/IL6R-LのKD値を各改変体のKD値で割った値であり、IL6R-G1d/IL6R-Lの各FcgRに対するKD値を1としたときの各改変体の相対的結合活性を示す。表中のKD値のうち、表中のKD値のうち、灰色で塗りつぶされた値は、FcgRの各改変体に対する結合が微弱であり、速度論的な解析では正しく解析できないと判断されたため、参考実施例2に記載の
〔式2〕
を利用して算出した値である。
CDC (complement-dependent cytotoxicity)はADCC同様、免疫反応を惹起するエフェクター機能である。ここまでで作製した改変体はいずれもFcgRIIb以外の活性型レセプターに対する結合活性が大きく低減されており、ADCC活性は大きく減弱されていると考えられる。しかしながら抗体と補体との結合部位は抗体とFcgRとの結合部位とは異なるため、補体に対する結合活性は維持されている可能性がある。そこで各改変体の補体への結合活性を評価し、補体への結合を低減させる改変を組み合わせることで、補体への結合についても減弱させた改変体を作製することとした。
これらのセンサーチップに目的の抗体をキャプチャーさせ、ランニングバッファーで希釈したhuman complement C1q(PROSPECあるいはCalbiochem)を相互作用させ、抗体に対する結合量を測定し、抗体間で比較した。ただし、C1qの結合量はキャプチャーした抗体の量に依存するため、各抗体のキャプチャー量でC1qの結合量を除した補正値で比較した。また、10 mM glycine-HCl、pH1.5を反応させることで、センサーチップにキャプチャーした抗体を洗浄し、センサーチップを再生して繰り返し用いた。
C1qへの結合を低減させる改変としては、先行文献(J. Immunol, 2003, 164, 4178-4184)に記載のK322Aを用いた。さらに、EUナンバリング322番目のLysを逆の電荷を有するGluに置換することでもC1qとの結合が低減されると期待されたため、K322Eについても検討した。また、IgG4はIgG1と比較してCDC活性が著しく低く、これはCH2ドメインC末端の配列の違いに起因することが報告されている(J. Exp. Med., 1991, 173, 1025-1028)。そこで、IgG1のEUナンバリング327番目のAlaをGlyに、330番目のAlaをSerに、331番目のProをSerとし、IgG4型の配列とすることでC1qへの結合を低減する検討についてもあわせて行った。
〔式2〕
を利用して算出した値である。
(6−1)Fc改変体の樹状細胞(DC)の活性化能の評価
これまでに、抗体のFc部分を介して細胞表面上に発現している活性型FcγR、特にFcγRIIaが架橋されることで、樹状細胞が活性化されることが報告されている (The Journal of Clinical Investigation, 2005, 115, 2914-2923, The Journal of Immunology, 2003, 170, 3963-3970)。実施例4で作製した活性型FcγRに対する結合を選択的に低減したFc改変体について、抗体のFc部分を介した樹状細胞活性化能が低減されているかを検証した。
参考実施例1の方法に従い、XolairH-G1d (配列番号:18), XolairH-G1dのEUナンバリング238番目のProをAspに置換したXolairH-F648、XolairH-G1dのEUナンバリング238番目のProをAspに、298番目のSerをAlaに置換したXolairH-P600を作製した。抗体L鎖としてはXolairL-k0 (配列番号:7) を共通に用い、それぞれのH鎖と共に参考実施例1の方法に従って抗体を発現、精製した。各Fc改変体はそれぞれG1d,F648,P600と表記する。
ヒト全血と等量のRPMI培地を混合し、ficolで白血球層を分離する。白血球層から、Monocyte Isolation Kit II (Miltenyi Biotec)を用いてmonocyteを単離した。MonocyteをRPMI培地(10% FBS, 100ng/ml hIL-4 (R&D systems), 250ng/ml hGM-CSF (R&D systems))で5×105 cells/ mLに調製し、37度で7日間培養し、DCへ分化誘導した。
96well plate (maxisorp, nunc) にPBSで希釈した各Fc改変体(G1d,F648,P600)が含まれる溶液 (50ug/ml)またはPBSを100ul/wellで添加し、室温で1時間振盪した。PBSで3回洗浄し、DCを2×105 cells/ wellで播種した。37度で4時間インキュベートした後に細胞を回収し、RNeasy 96 Kit (QIAGEN) を用いてRNAを抽出した。
QuantiTect Probe RT-PCR(QIAGEN) を用い、GAPDHおよびIL-8のmRNAの発現量をreal-time PCR (Applied Biosystems 7900HT Fast Real Time PCR System) により測定した。IL-8の発現量はGAPDHの発現量で補正した。この評価系において、ポジティブコントロールであるG1dを用いた場合には、IL-8の発現量が8.2に上がり、抗体溶液の代わりにPBSを加えた場合にはIL-8の発現量が0.03であることが確認された。
本評価系において、Fc改変体であるF648とP600をそれぞれ加えた場合の、DCのIL-8の発現量を比較したところ、図6の結果が得られた。
すなわち、FcγRIIaを含む活性型FcγRに対してより選択的に結合を低減した本発明のFc領域を含む抗原結合分子は、抗原の血漿中濃度を速やかに低減するという天然型IgG1の性質を損なうことなく、免疫細胞を活性化するという問題点を克服した優れた分子である可能性が示された。
(7−1)IgG1抗体の血小板活性化、凝集の背景
これまでにいくつかのIgG1抗体がFcγRとの相互作用を介して、血小板活性化を誘導し、副作用を呈することが報告されている。例えば、VEGFに対する抗体であるbevacizumabが投与された患者群では血栓塞栓症のリスクが上昇することが知られている(J. Natl. Cancer Inst. (2007) 99 (16), 1232-1239)。また、CD40リガンド(CD154)に対する抗体の臨床開発試験においても同様に血栓塞栓症が観察され、臨床試験が中止された(Arthritis. Rheum. (2003) 48 (3), 719-727.)。血小板の細胞上には抑制型FcγレセプターであるFcγRIIbではなく活性型FcγレセプターであるFcγRIIaが発現している(J. Exp. Med. (2006) 203 (9), 2157-2164)が、動物モデルなどを使ったその後の研究により、投与されたいずれの抗体も血小板上のFcγRIIaに対する結合を介して血小板が凝集し、その結果血栓を形成することが示唆されている(J. Thromb. Haemost. (2009) 7 (1), 171-181、 J. Immunol. (2010) 185 (3), 1577-1583)。自己免疫疾患の一つである全身性エリテマトーデスの患者においてはFcγRIIa依存的な機構によって血小板が活性化し、血小板の活性化が重症度と相関すると報告されている(Sci. Transl. Med. (2010) 2 (47), 47-63)。このように天然に存在するIgG1抗体であっても、血小板を活性化し、重篤な副作用を呈する可能性がある。
血小板の活性化は血小板上に発現するFcγRIIaとIgG1のFcとの相互作用に由来するとの報告があることから、IgG1のFcγRIIaに対する結合を低減した抗体を用いることにより、この血小板活性化が回避できるかを検証した。
参考実施例2の方法を用いて、CD40リガンドに対するIgG1抗体である5c8-G1d(重鎖配列番号:8、軽鎖配列番号:9)を用意した。次に、参考実施例2の方法を用いて、FcγRIIaに対する結合を低減させた既存の技術である5c8-G1dのFc領域におけるEUナンバリングで表される238位のProがAspに置換されたFc 領域を含む抗体5c8-F648(軽鎖配列番号:9)を用意した。加えて、参考実施例2の方法を用いて、既存技術よりもさらにFcγRIIaに対する結合を低減させた5c8-G1dのFc領域におけるEUナンバリングで表される238位のProがGluに、298位のSerがAlaに置換されたFc 領域を含む抗体5c8-P600(軽鎖配列番号:9)を用意した。5c8-G1d、5c8-F648、5c8-P600はそれぞれ以下でG1d、F648、P600として示した。これらのFc改変体の血小板凝集能が評価された。
このアッセイ系を用いてF648およびP600の血小板活性化能を比較した。各Fc改変体添加時のCD62p発現の結果を図7に、活性化インテグリン発現の結果を図8に示した。ADP刺激により血小板膜表面に発現誘導されるCD62p及び活性型インテグリンは、F648を加えた場合では発現の亢進が観察されたが、P600を加えた場合では観察されなかった。
すなわち、FcγRIIaに対してより選択的に結合を低減した本発明のFc領域を含む抗原結合分子は、抗原の血漿中濃度を速やかに低減するという天然型IgG1の性質を損なうことなく、血小板を活性化するという問題点を克服した優れた分子である可能性が示された。
抗体の可変領域のH鎖およびL鎖の塩基配列をコードする全長の遺伝子の合成は、Assemble PCR等を用いて、当業者公知の方法で作製した。アミノ酸置換の導入はPCR等を用いて当業者公知の方法で行った。得られたプラスミド断片を動物細胞発現ベクターに挿入し、H鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターの塩基配列は当業者公知の方法で決定した。作製したプラスミドをヒト胎児腎癌細胞由来HEK293H株(Invitrogen社)、またはFreeStyle293細胞(Invitrogen社)に、一過性に導入し、抗体の発現を行った。得られた培養上清を回収した後、0.22μmフィルターMILLEX(R)-GV(Millipore)、または0.45μmフィルターMILLEX(R)-GV(Millipore)を通して培養上清を得た。得られた培養上清から、rProtein A Sepharose Fast Flow(GEヘルスケア)またはProtein G Sepharose 4 Fast Flow(GEヘルスケア)を用いて当業者公知の方法で、抗体を精製した。精製抗体濃度は、分光光度計を用いて280 nmでの吸光度を測定し、得られた値からPACE等の方法により算出された吸光係数を用いて抗体濃度を算出した(Protein Science 1995 ; 4 : 2411-2423)。
FcγRの細胞外ドメインを以下の方法で調製した。まずFcγRの細胞外ドメインの遺伝子の合成を当業者公知の方法で実施した。その際、各FcγRの配列はNCBIに登録されている情報に基づき作製した。具体的には、FcγRIについてはNCBIのアクセッション番号NM_000566.3の配列、FcγRIIaについてはNCBIのアクセッション番号NM_001136219.1の配列、FcγRIIbについてはNCBIのアクセッション番号NM_004001.3の配列、FcγRIIIaについてはNCBIのアクセッション番号NM_001127593.1の配列、FcγRIIIbについてはNCBIのアクセッション番号NM_000570.3の配列に基づいて作製し、C末端にHisタグを付加した。またFcγRIIa、FcγRIIIa、FcγRIIIbについては多型が知られているが、多型部位についてはFcγRIIaについてはJ. Exp. Med., 1990, 172: 19-25、FcγRIIIaについてはJ. Clin. Invest., 1997, 100 (5): 1059-1070, FcγRIIIbについてはJ. Clin. Invest., 1989, 84, 1688-1691を参考にして作製した。
1:1 binding modelで相互作用する分子のBiacore上での挙動は以下の式1によって表わすことができる。
〔式1〕
Req:a plot of steady state binding levels against analyte concentration
C: concentration
RI:bulk refractive index contribution in the sample
Rmax:analyte binding capacity of the surface
この式を変形すると、KDは以下の式2のように表わすことができる。
〔式2〕
この式にRmax、RI、Cの値を代入することで、KDを算出することが可能である。RI、Cについては測定結果のセンサーグラム、測定条件から値を求めることができる。Rmaxの算出については、以下の方法にしたがった。その測定回に同時に評価した比較対象となる相互作用が十分強い抗体について、上記の1:1 Langmuir binding modelでglobal fittingさせた際に得られたRmaxの値を、比較対象となる抗体のセンサーチップへのキャプチャー量で除し、評価したい改変抗体のキャプチャー量で乗じて得られた値をRmaxとした。
(3−1)ヒトIgA(hIgA)の調製
抗原であるヒトIgA(以下hIgAとも呼ばれる)は以下のような組換え技術を用いて調製された。H (WT)-IgA1(配列番号:19)とL (WT)(配列番号:20)を含む組み組換えベクターを含む宿主細胞を培養することによって発現されたhIgAが、当業者公知の方法によってイオン交換クロマトグラフィーおよびゲルろ過クロマトグラフィーを用いて精製された。
国際公開WO2009/125825に記載されているH54/L28-IgG1はヒト化抗IL-6レセプター抗体であり、Fv4-IgG1は、H54/L28-IgG1に対して可溶型ヒトIL-6レセプターに対してpH依存的に結合する(中性条件下において結合し、酸性条件下において解離する)特性を有するヒト化抗IL-6レセプター抗体である。国際公開WO2009/125825に記載されているマウスのin vivo試験では、H54/L28-IgG1と抗原である可溶型ヒトIL-6レセプターの混合物を投与した群と比較して、Fv4-IgG1と抗原である可溶型ヒトIL-6レセプターの混合物を投与した群において、可溶型ヒトIL-6レセプターの消失が大幅に加速されていることが示された。
GA1-IgG1(重鎖配列番号:21、軽鎖配列番号:22)、GA2-IgG1(重鎖配列番号:23、軽鎖配列番号:24)はhIgAに結合する抗体である。GA1-IgG1(重鎖配列番号:21、軽鎖配列番号:22)およびGA2-IgG1(重鎖配列番号:23、軽鎖配列番号:24)をコードするDNA配列が動物細胞発現用プラスミドに当業者公知の方法で組み込まれた。抗体の発現は以下の方法を用いて行われた。ヒト胎児腎細胞由来FreeStyle 293-F株(Invitrogen)をFreeStyle 293 Expression Medium培地(Invitrogen)に懸濁させた細胞懸濁液が、1.33 x 106個/mLの細胞密度で6 well plateの各ウェルへ3 mLずつ播種された。次に、リポフェクション法により調製されたプラスミドが細胞へ導入された。当該細胞はCO2インキュベーター(37℃、8%CO2, 90 rpm)で4日間培養され、単離されたその培養上清から、rProtein A SepharoseTM Fast Flow(Amersham Biosciences)を用いて当業者公知の方法で抗体が精製された。精製された抗体溶液の吸光度(波長:280nm)が、分光光度計を用いて測定された。得られた測定値からPACE法によって算出された吸光係数を用いて抗体濃度が算出された(Protein Science (1995) 4, 2411-2423)。
Biacore T200(GE Healthcare)を用いて、(1−3)で単離された抗体のhIgA結合活性(解離定数KD (M))が評価された。ランニングバッファーとして3μMまたは1.2 mM CaCl2を含有する0.05% tween20、20 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl(pH7.4またはpH5.8)、または0.1μMもしくは10 mM CaCl2を含有する0.05% tween20、20 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、pH8.0を用いて測定が行われた。
さらに、血漿中からの抗原(hIgA)の消失をさらに増大させるために、カルシウム依存的にhIgAに結合するGA2-IgG1に対してマウスFcRnに対するpH7.4における結合を増強するためにN434Wのアミノ酸置換を導入したGA2-N434W(軽鎖配列番号:24)を作製した。また、GA2-IgG1に対してFcγRに対する結合を欠損させるためにL235R、S239Kのアミノ酸置換を導入したGA2-FcγR(-)(軽鎖配列番号:24)を作製した。GA2-N434W(軽鎖配列番号:24)およびGA2-FcγR(-)(軽鎖配列番号:24)をコードするDNA配列が当業者に公知の方法で組み込まれた動物発現用プラスミドを用いて、上述の方法で発現したこれらの抗体改変体の濃度が、精製後に測定された。GA2-FcγR(-)の各種マウスFcγR(mFcγRI、mFcγRII、mFcγRIII、mFcγRIV)に対する結合を評価した結果、いずれのレセプターに対しても結合が認められなかった。
次に、血漿中からの抗原(hIgA)の消失をさらに増大させることを目的に、カルシウム依存的にhIgAに結合するGA2-IgG1に対してマウスFcγRに対する結合を増強するためにGA2-IgG1のEUナンバリングで表される328位のLeuがTyrに置換されたGA2-F1087が作製された。GA2-F1087(軽鎖配列番号:24)をコードするDNA配列が当業者に公知の方法で組み込まれた動物発現用プラスミドを用いて、上述の方法で発現したこれらの抗体改変体の濃度が、精製後に測定された。この改変を含む抗体は参考実施例5に示されるように、マウスFcγRに対する結合が大幅に増強していた。
(6−1)ノーマルマウスが用いられたin vivo試験
ノーマルマウス(C57BL/6J mouse、Charles River Japan)に対してhIgA(ヒトIgA:参考実施例(3−1)にて作製)が単独で投与された、またはhIgAおよび抗hIgA抗体が同時に投与された後の、hIgAおよび抗hIgA抗体の体内動態が評価された。hIgA溶液(80μg/mL)、または、hIgAと抗hIgA抗体の混合溶液が尾静脈に10 mL/kgの用量で単回投与された。抗hIgA抗体としては、上述のGA2-IgG1およびGA2-F1087が使用された。
マウス血漿中の抗hIgA抗体濃度はELISA法にて測定された。まずAnti-Human IgG(γ-chain specific) F(ab')2 Fragment of Antibody(SIGMA)がその各ウェルに分注されたNunc-Immuno Plate, MaxiSorp(Nalge nunc International)を4℃で1晩静置することによってAnti-Human IgG固相化プレートが作成された。血漿中濃度の標準液として0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125、0.01563、0.007813μg/mLに調製された抗hIgA抗体の検量線試料と100倍以上希釈されたマウス血漿測定試料が、前記のAnti-Human IgG固相化プレートに分注された後、当該プレートが25℃で1時間インキュベーションされた。その後、Goat Anti-Human IgG (γ chain specific) Biotin (BIOT) Conjugate(Southern Biotechnology Associats Inc.)が前記プレートの各ウェルに分注された後、当該プレートを25℃で1時間反応させた。さらに、Streptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)が前記プレートの各ウェルに分注された後、当該プレートを25℃で1時間反応させた。TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いた発色反応が1N-Sulfuric acid(Showa Chemical)を用いて停止された後、マイクロプレートリーダーを用いて各ウェルの反応液の450 nmの吸光度が測定された。マウス血漿中の抗hIgA抗体濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出された。この方法で測定された静脈内投与後のノーマルマウスにおけるGA2-IgG1およびGA2-F1087の血漿中抗体濃度推移を図12に示した。その結果、hIgAと強いpHおよびCa依存的な結合活性を有するクローンGA2-IgG1はFcγRとの結合を増強したとしても、その血漿中抗体濃度が大きく低下しないことが確認された。
マウスの血漿中hIgA濃度はELISA法にて測定された。まずGoat anti-Human IgA Antibody(BETHYL)がその各ウェルに分注されたNunc-Immuno Plate, MaxiSoup(Nalge nunc International)を4℃で1晩静置することによってAnti-Human IgA固相化プレートが作成された。血漿中濃度の標準液として0.4、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125、0.00625μg/mLに調製されたhIgAの検量線試料が用いられた。検量線試料および100倍以上希釈されたマウス血漿測定試料の各100μLに対し、500ng/mLhsIL6Rを200μL加えて混合し、室温で1時間静置した。その後、混合溶液100μLが分注された前記のAnti-Human IgA固相化プレートプレートは室温で1時間静置された。次に、Biotinylated Anti-human IL-6 R Antibody(R&D)が前記プレートの各ウェルに分注された後、当該プレートを室温で1時間反応させた。更にStreptavidin-PolyHRP80(Stereospecific Detection Technologies)が前記プレートの各ウェルに分注された後、当該プレートを室温で1時間反応させた。TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として用いた発色反応が1N-Sulfuric acid(Showa Chemical)を用いて停止された後、マイクロプレートリーダーを用いて各ウェルの反応液の450 nmの吸光度が測定された。マウス血漿中濃度は検量線の吸光度から解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて算出された。この方法で測定した静脈内投与後のノーマルマウスにおける血漿中hIgA濃度推移を図13に示した。
(7−1)FcγRに対する結合活性を増強したマウス抗体の抗原消失効果
マウスFcRnを有するノーマルマウスにおいて、マウス抗体のFc領域を有し、pH依存的にヒトIL-6レセプターに結合する性質を有する抗原結合分子が、当該マウスの血漿中可溶型ヒトIL-6レセプターの消失を早める効果を有するかどうかが、以下に示す方法によって検証された。
pH依存的にヒトIL-6レセプターに結合する性質を有するマウスIgG1抗体の重鎖としてVH3-mIgG1(配列番号:25)、軽鎖としてVL3-mk1(配列番号:26)が参考実施例1の方法を用いて作製された。また、VH3-mIgG1のマウスFcγRに対する結合活性を増強するために、EUナンバリングで表される327位のAlaがAspに置換されたVH3-mIgG1-mF44が作製された。同様に、VH3-mIgG1のEUナンバリングで表される239位のSerがAspに置換され、327位のAlaがAspに置換されたVH3-mIgG1-mF46が作製された。VH3-mIgG1、VH3-mIgG1-mF44あるいはVH3-mIgG1-mF46を重鎖として含み、VL3-mk1を軽鎖として含む、Fv4-mIgG1、Fv4-mIgG1-mF44あるいはFv4-mIgG1-mF46が、参考実施例1の方法を用いて作製された。
VH3-mIgG1、VH3-mIgG1-mF44あるいはVH3-mIgG1-mF46を重鎖として含み、L (WT)-CK(配列番号:27)を軽鎖として含むVH3/L (WT)-mIgG1、VH3/L (WT)-mIgG1-mF44あるいはVH3/L (WT)-mIgG1-mF46が参考実施例1の方法で作製された。これらの抗体のマウスFcγRに対する結合活性が、参考実施例2の方法で評価された。その結果を表22に示した。また、それぞれの改変体のマウスFcγRに対する結合活性が、改変を加える前のmIgG1に比較して何倍増強しているかを表23に示した。なお、表中では、VH3/L (WT)-mIgG1はmIgG1、VH3/L (WT)-mIgG1-mF44はmF44、VH3/L (WT)-mIgG1-mF46はmF46と表記した。
抗ヒトIL-6レセプター抗体としてFv4-mIgG1、Fv4-mIgG1-mF44あるいはFv4-mIgG1mF46が投与されたノーマルマウスの血漿中可溶型IL-6レセプターの消失効果が以下のように検証された。
(8−1)FcγRIIbに対する結合活性を選択的に増強した抗体の抗原消失効果
FcγRIII欠損マウス(B6.129P2-FcgrR3tm1Sjv/J mouse, Jackson Laboratories)は、マウスFcγRI、マウスFcγRIIb、マウスFcγRIVを発現しているが、マウスFcγRIIIを発現しないマウスである。一方、Fc受容体γ鎖欠損マウス(Fcer1g mouse, Taconic, Cell (1994) 76, 519-529)は、マウスFcγRIIbのみを発現し、マウスFcγRI、マウスFcγRIII、マウスFcγRIVを発現しないマウスである。
抗ヒトIL-6レセプター抗体としてFv4-mIgG1、Fv4-mIgG1-mF44あるいはFv4-mIgG1-mF46が投与されたFcγRIII欠損マウスの血漿中可溶型IL-6レセプターの消失効果が、実施例5の方法と同様に検証された。当該マウスの血漿中の可溶型ヒトIL-6レセプター濃度は、上記参考実施例(7−4)の方法で測定された。その結果を図15に示した。
抗ヒトIL-6レセプター抗体としてFv4-mIgG1、Fv4-mIgG1-mF44またはFv4-mIgG1mF46が投与されたFc受容体γ鎖欠損マウスの血漿中可溶型IL-6レセプターの消失効果が、実施例6の方法と同様に検証された。当該マウスの血漿中の可溶型ヒトIL-6レセプター濃度は、上記参考実施例(7−4)の方法で測定された。その結果を図16に示した。
(9−1)FcγRIIIに対する結合活性を選択的に増強した抗体の抗原消失効果
FcγRIIb欠損マウス(Fcgr2b(FcγRII) mouse, Taconic)(Nature (1996) 379 (6563), 346-349)は、マウスFcγRI、マウスFcγRIII、マウスFcγRIVは発現するが、マウスFcγRIIbを発現しないマウスである。実施例5において、天然型マウスIgG1のFcγRへの結合活性を増強させたmF44およびmF46は、マウスFcγRIIbおよびマウスFcγRIIIに対して選択的に結合が増強していることが示された。この選択的に増強された抗体の結合活性を利用し、マウスFcγRIIbを発現しないマウスFcγRIIb欠損マウスにmF44およびmF46を投与することにより、マウスFcγRIIIに対する結合が選択的に増強された抗体を投与する状況を模倣することが可能であると考えられた。
(9−2)FcγRIIb欠損マウスを用いたマウスFcγRIII選択的結合増強による抗原消失効果の検証
FcγRIIb欠損マウスに抗ヒトIL-6レセプター抗体としてFv4-mIgG1、Fv4-mIgG1-mF44あるいはFv4-mIgG1mF46が投与されたFcγRIIb欠損マウスの血漿中可溶型IL-6レセプターの消失効果が、実施例5の方法と同様に検証された。血漿中の可溶型ヒトIL-6レセプター濃度は、上記参考実施例(7−4)の方法で測定された。その結果を図17に示した。
Claims (39)
- Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAspであり、かつ、下記の(a)〜(j)のいずれかに記載のアミノ酸を有するFc領域改変体であって、天然型IgGのFc領域と比較した場合に、該改変体のFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、FcγRIIaRに対する結合活性が減少している、改変体。
(a) Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸がPhe
(b) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がGln
(c) Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸がMet又はLeu
(d) Fc領域のEUナンバリング268番目のアミノ酸がPro
(e) Fc領域のEUナンバリング295番目のアミノ酸がMet又はVal、
(f) Fc領域のEUナンバリング296番目のアミノ酸がGlu、His又はAsn、
(g) Fc領域のEUナンバリング298番目のアミノ酸がAla又はMet、
(h) Fc領域のEUナンバリング324番目のアミノ酸がAsn又はHis
(i) Fc領域のEUナンバリング330番目のアミノ酸がHis又はTyr
(j) (a)〜(i)から選ばれる少なくとも2つのアミノ酸 - Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAspであり、かつ、下記(1)〜(3)のいずれかに記載のアミノ酸を有する、請求項1に記載のFc領域改変体。
(1)Fc領域のEUナンバリング241番目のアミノ酸がMet、268番目のアミノ酸がPro、296番目のアミノ酸がGlu及び324番目のアミノ酸がHis
(2) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がGln又はAsp、241番目のアミノ酸がMet、296番目のアミノ酸がGlu及び330番目のアミノ酸がHis
(3) Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸がPhe、237番目のアミノ酸がGln又はAsp、241番目のアミノ酸がMet及び296番目のアミノ酸がGlu - Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp及び271番目のアミノ酸がGlyであり、かつ、下記の(a)〜(h)のいずれかに記載のアミノ酸を有するFc領域改変体であって、天然型IgGのFc領域と比較した場合に、該改変体のFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、FcγRIIaRに対する結合活性が減少している、改変体。
(a)Fc領域のEUナンバリング234番目のアミノ酸がAla、His、Asn、Lys又はArg
(b)Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸がAla
(c)Fc領域のEUナンバリング236番目のアミノ酸がGln
(d)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がArg又はLys
(e)Fc領域のEUナンバリング239番目のアミノ酸がLys
(f) Fc領域のEUナンバリング265番目のアミノ酸がLys、Asn、Arg、Ser又はVal
(g) Fc領域のEUナンバリング267番目のアミノ酸がLys、Arg又はTyr
(h) Fc領域のEUナンバリング297番目のアミノ酸がAla - Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp及び271番目のアミノ酸がGlyであり、かつ、下記の(1)〜(3)のいずれかに記載のアミノ酸を含む、請求項3に記載のFc領域改変体。
(1) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がArg、268番目のアミノ酸がGlu及び271番目のアミノ酸がGly
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、237番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がAla、268番目のアミノ酸がGlu、271番目のアミノ酸がGly、296番目のアミノ酸がAsp、297番目のアミノ酸がAla、330番目のアミノ酸がArg及び396番目のアミノ酸がMet
(3) Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がArg、268番目のアミノ酸がPro、271番目のアミノ酸がGly及び296番目のアミノ酸がGlu - Fc領域のEUナンバリング322番目のアミノ酸のAla又はGluへの改変、若しくは、Fc領域のEUナンバリング327番目のアミノ酸のGly、330番目のアミノ酸のSer及び331番目のアミノ酸のSerへの改変をさらに含む、請求項1から4のいずれかに記載のFc領域改変体。
- Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSerであるFc領域改変体であって、天然型IgGのFc領域と比較した場合に、該改変体のFcγRIIbに対する結合活性が維持され、かつ、FcγRIIaRに対する結合活性が減少している、改変体。
- 更に、下記の(a)〜(h)のいずれかに記載のアミノ酸を有する請求項6に記載の改変体。
(a)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp
(b)Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がAsp
(c)Fc領域のEUナンバリング264番目のアミノ酸がIle
(d)Fc領域のEUナンバリング267番目のアミノ酸がAla
(e)Fc領域のEUナンバリング268番目のアミノ酸がAsp又はGlu - Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp及び271番目のアミノ酸がGlyであり、かつ、下記の(1)〜(4)のいずれかに記載のアミノ酸を含む、請求項6に記載のFc領域改変体。
(1) Fc領域のEUナンバリング237番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、268番目のアミノ酸がAsp又はGlu、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
(2)Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸がAsp、237番目のアミノ酸がAsp、238番目のアミノ酸がAsp、268番目のアミノ酸がAsp、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
(3) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp、267番目のアミノ酸がAla、268番目のアミノ酸がGlu、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer
(4) Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸がAsp、264番目のアミノ酸がIle、267番目のアミノ酸がAla、271番目のアミノ酸がGly、327番目のアミノ酸がGly、330番目のアミノ酸がSer及び331番目のアミノ酸がSer - FcγRIIbに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の少なくとも80%を有し、FcγRIIaRに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の30%以下である、請求項1から8のいずれか一項に記載のFc領域改変体。
- 天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIb に対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が少なくとも0.75であり、ヒトFcγRI、ヒトFcγRIIa、ヒトFcγRIIIa、ヒトFcγRIIIa、およびヒトFcγRIIIbに対する結合活性の比が0.2以下である、請求項1から9のいずれか一項に記載のFc領域改変体。
- 更に、天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIa R に対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が0.1以下である、請求項10に記載のFc領域改変体。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載のFc領域改変体を含むポリペプチド。
- 前記Fc領域改変体を含むポリペプチドがIgG抗体である、請求項12に記載のポリペプチド。
- 前記Fc領域改変体を含むポリペプチドがFc融合タンパク質分子である、請求項12に記載のポリペプチド。
- 請求項12から14のいずれか一項に記載のポリペプチド及び医学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
- 更に、イオン濃度の条件によって抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを含む、請求項12に記載のポリペプチド。
- イオン濃度の条件が、カルシウムイオン濃度の条件である、請求項16に記載のポリペプチド。
- 前記抗原結合ドメインが、低カルシウムイオン濃度の条件下での抗原に対する結合活性が高カルシウムイオン濃度の条件下での抗原に対する結合活性よりも低い抗原結合ドメインである、請求項17に記載のポリペプチド。
- イオン濃度の条件が、pHの条件である、請求項16から18のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記抗原結合ドメインが、pH酸性域における抗原に対する結合活性がpH中性域の条件における抗原に対する結合活性よりも低い抗原結合ドメインである、請求項19に記載のポリペプチド。
- 前記Fc領域改変体を含むポリペプチドがIgG抗体である、請求項16から20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記Fc領域改変体を含むポリペプチドがFc融合タンパク質分子である、請求項16から20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 請求項16から22のいずれか一項に記載のポリペプチド及び医学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
- 医薬用組成物が、請求項16から22のいずれか一項に記載のポリペプチドの抗原結合ドメインと結合する血漿中の抗原であって、当該抗原の血漿中からの消失を促進するための、請求項23に記載の医薬組成物。
- Fc領域を含むポリペプチドにおいて、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、並びに、Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、295番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸、298番目のアミノ酸、324番目のアミノ酸及び330番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に改変することによる、該ポリペプチドのFcγRIIbに対する結合活性が維持されつつ、FcγRIIaRに対する結合を低減する方法であって、
Fc領域のアミノ酸の改変が、EUナンバリング238番目のアミノ酸のAspへの置換、235番目のアミノ酸のPheへの置換、237番目のアミノ酸のGlnへの置換、241番目のアミノ酸のMet又はLeuへの置換、268番目のアミノ酸のProへの置換、295番目のアミノ酸のMet又はValへの置換、296番目のアミノ酸のGlu、His、Asn又はAspへの置換、298番目のアミノ酸のAla又はMetへの置換、324番目のアミノ酸のAsn又はHisへの置換、330番目のアミノ酸のHis又はTyrへの置換である方法。 - Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、並びに、Fc領域のEUナンバリング235番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、241番目のアミノ酸、268番目のアミノ酸、295番目のアミノ酸、296番目のアミノ酸、298番目のアミノ酸、324番目のアミノ酸及び330番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に改変することによる、改変前と比較してFcγRIIbに対する結合活性が維持されつつ、FcγRIIaRに対する結合が低減しているFc領域改変体を含むポリペプチドの製造方法であって、
Fc領域のアミノ酸の改変が、EUナンバリング238番目のアミノ酸のAspへの置換、235番目のアミノ酸のPheへの置換、237番目のアミノ酸のGlnへの置換、241番目のアミノ酸のMet又はLeuへの置換、268番目のアミノ酸のProへの置換、295番目のアミノ酸のMet又はValへの置換、296番目のアミノ酸のGlu、His、Asn又はAspへの置換、298番目のアミノ酸のAla又はMetへの置換、324番目のアミノ酸のAsn又はHisへの置換、330番目のアミノ酸のHis又はTyrへの置換である製造方法。 - Fc領域を含むポリペプチドにおいて、FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変と、全てのFcγRに対する結合活性を低減させるアミノ酸改変とを組み合わせて導入することによる、天然型IgGと比較して、FcγRIIbに対する結合活性を同程度に維持しつつ、FcγRIIaRに対する結合活性を低減する方法であって、
Fc領域のアミノ酸の改変が、EUナンバリング234番目のアミノ酸のAla、His、Asn、Lys又はArgへの置換、235番目のアミノ酸のAlaへの置換、236番目のアミノ酸のGlnへの置換、237番目のアミノ酸のArg又はLysへの置換、239番目のアミノ酸のLysへの置換、265番目のアミノ酸のLys、Asn、Arg、Ser又はValへの置換、267番目のアミノ酸のLys、Arg又はTyrへの置換、297番目のアミノ酸のAlaへの置換である方法。 - FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変が表11に記載のアミノ酸改変である、請求項27に記載の方法。
- FcγRIIbに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の少なくとも80%を維持し、FcγRIIaRに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の30%以下に低減する、請求項25、27、および28のいずれか一項に記載の方法。
- 天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIbに対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が少なくとも0.75を維持し、ヒトFcγRI、ヒトFcγRIIa、ヒトFcγRIIIa、ヒトFcγRIIIa、およびヒトFcγRIIIbに対する結合活性の比が0.2以下に低減する、請求項25、および27から29のいずれか一項に記載の方法。
- 更に、天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIa Rに対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が0.05以下に低減する、請求項30に記載の方法。
- FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変と、全てのFcγRに対する結合活性を低減させるアミノ酸改変とを組み合わせて導入することによる、天然型IgG と比較して、FcγRIIbに対する結合活性を同程度に維持しつつ、FcγRIIaRに対する結合活性が低減しているFc領域改変体を含むポリペプチドの製造方法であって、
Fc領域のアミノ酸の改変が、EUナンバリング234番目のアミノ酸のAla、His、Asn、Lys又はArgへの置換、235番目のアミノ酸のAlaへの置換、236番目のアミノ酸のGlnへの置換、237番目のアミノ酸のArg又はLysへの置換、239番目のアミノ酸のLysへの置換、265番目のアミノ酸のLys、Asn、Arg、Ser又はValへの置換、267番目のアミノ酸のLys、Arg又はTyrへの置換、297番目のアミノ酸のAlaへの置換である方法。 - FcγRIIbに対する結合活性が天然型IgGのFc領域と比較して2倍以上となるアミノ酸改変が表11に記載のアミノ酸改変である、請求項32に記載の方法。
- FcγRIIbに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の少なくとも80%を維持し、ヒトFcγRI、ヒトFcγRIIa、ヒトFcγRIIIa、ヒトFcγRIIIa、およびヒトFcγRIIIbに対する結合活性が、天然型IgGのFc領域の結合量の30%以下に低減する、請求項26、32、および33のいずれか一項に記載の方法。
- 天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIb に対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が少なくとも0.75を維持し、ヒトFcγRI、ヒトFcγRIIa、ヒトFcγRIIIa、ヒトFcγRIIIa、およびヒトFcγRIIIbに対する結合活性の比が0.2以下に低減する、請求項26、および32から34のいずれかに記載の方法。
- 更に、天然型IgGのFc領域を含むポリペプチドのFcγRIIa R に対する結合活性と比較した相対的な結合活性の比が0.1以下に低減する、請求項35に記載の方法。
- Fc領域のEUナンバリング322番目のアミノ酸のAla又はGluへの置換、若しくは、Fc領域のEUナンバリング327番目、330番目及び331番目のアミノ酸の、それぞれGly、Ser及びSerへの置換をさらに導入する、請求項26、および32から36のいずれかに記載の方法。
- Fc領域を含むポリペプチドにおいて、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸、若しくは、更に、Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、及び268番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に改変することによる、該ポリペプチドのFcγRIIbに対する結合活性が維持されつつ、FcγRIIaRに対する結合を低減する方法であって、
Fc領域のアミノ酸の改変が、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸のAspへの置換、271番目のアミノ酸のGlyへの置換、327番目のアミノ酸のGlyへの置換、330番目のアミノ酸のSerへの置換、331番目のアミノ酸のSer置換、233番目のアミノ酸のAspへの置換、237番目のアミノ酸のAspへの置換、264番目のアミノ酸のIleへの置換、267番目のアミノ酸のAlaへの置換、268番目のアミノ酸のAsp又はGluへの置換である方法。 - Fc領域を含むポリペプチドにおいて、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸、271番目のアミノ酸、327番目のアミノ酸、330番目のアミノ酸及び331番目のアミノ酸、若しくは、更に、Fc領域のEUナンバリング233番目のアミノ酸、237番目のアミノ酸、264番目のアミノ酸、267番目のアミノ酸、及び268番目のアミノ酸から選ばれる少なくとも1つのアミノ酸を他のアミノ酸に改変することによる、改変前と比較してFcγRIIbに対する結合活性が維持され、FcγRIIaRに対する結合が低減しつつ、かつ、補体への結合が低減しているFc領域改変体を含むポリペプチドの製造方法であって、
Fc領域のアミノ酸の改変が、Fc領域のEUナンバリング238番目のアミノ酸のAspへの置換、271番目のアミノ酸のGlyへの置換、327番目のアミノ酸のGlyへの置換、330番目のアミノ酸のSerへの置換、331番目のアミノ酸のSer置換、233番目のアミノ酸のAspへの置換、237番目のアミノ酸のAspへの置換、264番目のアミノ酸のIleへの置換、267番目のアミノ酸のAlaへの置換、268番目のアミノ酸のAsp又はGluへの置換である製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013077239 | 2013-04-02 | ||
JP2013077239 | 2013-04-02 | ||
PCT/JP2014/059706 WO2014163101A1 (ja) | 2013-04-02 | 2014-04-02 | Fc領域改変体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019181333A Division JP7157031B2 (ja) | 2013-04-02 | 2019-10-01 | Fc領域改変体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2014163101A1 JPWO2014163101A1 (ja) | 2017-02-16 |
JP6598680B2 true JP6598680B2 (ja) | 2019-10-30 |
Family
ID=51658394
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015510113A Active JP6598680B2 (ja) | 2013-04-02 | 2014-04-02 | Fc領域改変体 |
JP2019181333A Active JP7157031B2 (ja) | 2013-04-02 | 2019-10-01 | Fc領域改変体 |
JP2022126234A Pending JP2022160603A (ja) | 2013-04-02 | 2022-08-08 | Fc領域改変体 |
JP2024048966A Pending JP2024081711A (ja) | 2013-04-02 | 2024-03-26 | Fc領域改変体 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019181333A Active JP7157031B2 (ja) | 2013-04-02 | 2019-10-01 | Fc領域改変体 |
JP2022126234A Pending JP2022160603A (ja) | 2013-04-02 | 2022-08-08 | Fc領域改変体 |
JP2024048966A Pending JP2024081711A (ja) | 2013-04-02 | 2024-03-26 | Fc領域改変体 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11267868B2 (ja) |
EP (2) | EP3783017A1 (ja) |
JP (4) | JP6598680B2 (ja) |
KR (2) | KR102318483B1 (ja) |
CN (2) | CN105246914B (ja) |
AU (1) | AU2014250434B2 (ja) |
BR (1) | BR112015024587B1 (ja) |
CA (1) | CA2908350C (ja) |
HK (1) | HK1215034A1 (ja) |
MX (1) | MX2015014017A (ja) |
SG (1) | SG11201508170TA (ja) |
TW (1) | TWI636062B (ja) |
WO (1) | WO2014163101A1 (ja) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5624276B2 (ja) | 2006-03-31 | 2014-11-12 | 中外製薬株式会社 | 抗体の血中動態を制御する方法 |
EP3689912A1 (en) | 2007-09-26 | 2020-08-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in cdr |
TWI564021B (zh) | 2008-04-11 | 2017-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Repeated binding of antigen to antigen binding molecules |
TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
MX365235B (es) | 2010-11-30 | 2019-05-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molécula de unión a antígeno capaz de unir repetidamente a la pluralidad de moléculas de antígeno. |
US20140093496A1 (en) | 2011-02-25 | 2014-04-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fc-gamma-RIIb-SPECIFIC Fc ANTIBODY |
DK2728002T3 (da) | 2011-06-30 | 2022-04-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heterodimeriseret polypeptid |
US20150050269A1 (en) | 2011-09-30 | 2015-02-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule promoting disappearance of antigens having plurality of biological activities |
TW201817745A (zh) | 2011-09-30 | 2018-05-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 具有促進抗原清除之FcRn結合域的治療性抗原結合分子 |
US20150056182A1 (en) | 2011-11-30 | 2015-02-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Drug containing carrier into cell for forming immune complex |
CA2874721A1 (en) | 2012-05-30 | 2013-12-05 | Tomoyuki Igawa | Target tissue-specific antigen-binding molecule |
US11142563B2 (en) | 2012-06-14 | 2021-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule containing modified Fc region |
EP3597747B1 (en) | 2012-08-24 | 2023-03-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Mouse fcgammarii-specific fc antibody |
MX371442B (es) | 2012-08-24 | 2020-01-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | VARIANTE DE LA REGION FC ESPECIFICA PARA FCyRIIB. |
WO2014104165A1 (ja) | 2012-12-27 | 2014-07-03 | 中外製薬株式会社 | ヘテロ二量化ポリペプチド |
EP3783017A1 (en) | 2013-04-02 | 2021-02-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fc region variant |
SG11201604495PA (en) | 2013-12-04 | 2016-07-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antigen-binding molecules, the antigen-binding activity of which varies according to the concentration of compounds, and libraries of said molecules |
CA2963760A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Yoshinao Ruike | Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use |
CN113045650A (zh) | 2014-12-19 | 2021-06-29 | 中外制药株式会社 | 抗-c5抗体及使用方法 |
MA41459A (fr) * | 2015-02-03 | 2017-12-12 | Als Therapy Development Inst | Anticorps anti-cd40l et méthodes pour traiter des maladies ou des troubles liés aux cd40l |
EA201791754A1 (ru) | 2015-02-05 | 2019-01-31 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ ЗАВИСЯЩИЙ ОТ КОНЦЕНТРАЦИИ ИОНОВ АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ДОМЕН, ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ, IL-8-СВЯЗЫВАЮЩИЕ АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
KR101892883B1 (ko) | 2015-02-27 | 2018-10-05 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Il-6 관련 질환 치료용 조성물 |
KR102538745B1 (ko) | 2015-09-18 | 2023-06-01 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Il-8에 결합하는 항체 및 그의 사용 |
EP3394098A4 (en) | 2015-12-25 | 2019-11-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ANTI-MYOSTATIN ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
SG10201806693XA (en) | 2016-06-17 | 2018-09-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-myostatin antibodies and methods of use |
CA3026050A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composition for prophylaxis or treatment of il-8 related diseases |
SG10201607778XA (en) * | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
BR112019008702A2 (pt) * | 2016-11-01 | 2019-07-16 | Genmab B.V. | polipeptídeo, método de diminuição de uma função fc efetora de um polipeptídeo, composição, método de tratamento, kit de partes, e, uso de um polipeptídeo ou composição. |
JP7191833B2 (ja) | 2017-01-30 | 2022-12-19 | 中外製薬株式会社 | 抗スクレロスチン抗体およびその使用 |
KR20200006526A (ko) * | 2017-03-28 | 2020-01-20 | 리브젠 바이오파마 홀딩스 리미티드 | 종양 미세 환경에서 면역 반응을 향상시키기 위한 치료제 및 방법 |
WO2018203545A1 (ja) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | Il-6及び好中球の関連する疾患の治療効果の予測及び判定方法 |
WO2018217918A2 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Als Therapy Development Institute | Therapeutic anti-cd40 ligand antibodies |
KR20200011937A (ko) | 2017-05-25 | 2020-02-04 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 길항작용 cd40 모노클로날 항체 및 그의 용도 |
CN111094559A (zh) * | 2017-07-07 | 2020-05-01 | 韩美药品株式会社 | 新型治疗酶融合蛋白及其用途 |
WO2019022563A2 (ko) * | 2017-07-28 | 2019-01-31 | 한미약품 주식회사 | 이두로네이트 2-설파타제 결합체 |
EP3765494A4 (en) | 2018-03-15 | 2022-03-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ANTI-DENGUE VIRUS ANTIBODIES WITH CROSS-REACTIVITY AGAINST ZIKA VIRUS AND METHODS OF USE |
SG11202003531WA (en) | 2018-08-10 | 2020-05-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-cd137 antigen-binding molecule and utilization thereof |
JP6935383B2 (ja) * | 2018-09-27 | 2021-09-15 | 公益財団法人実験動物中央研究所 | 免疫不全マウス |
AR117091A1 (es) | 2018-11-19 | 2021-07-07 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos monoclonales antagonistas contra cd40 y sus usos |
WO2021006604A1 (ko) * | 2019-07-08 | 2021-01-14 | 주식회사 프로젠 | 신규 융합단백질 및 그의 용도 |
TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
CN116948012A (zh) * | 2022-04-13 | 2023-10-27 | 星奕昂(上海)生物科技有限公司 | 增强细胞功能的cd16抗剪切突变体 |
US11780910B1 (en) | 2022-05-02 | 2023-10-10 | Novo Nordisk A/S | Anti-ANGPTL3 antibodies suitable for high concentration compositions and subcutaneous administration |
Family Cites Families (371)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5932411U (ja) | 1982-08-24 | 1984-02-29 | エヌオーケー株式会社 | 離型装置 |
US4689299A (en) | 1982-09-30 | 1987-08-25 | University Of Rochester | Human monoclonal antibodies against bacterial toxins |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US4801687A (en) | 1986-10-27 | 1989-01-31 | Bioprobe International, Inc. | Monoclonal antibody purification process using protein A |
US4851341A (en) | 1986-12-19 | 1989-07-25 | Immunex Corporation | Immunoaffinity purification system |
JPH01144991A (ja) | 1987-12-02 | 1989-06-07 | Kagaku Oyobi Ketsusei Riyouhou Kenkyusho | 血液凝固第8因子の精製方法 |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
JPH0636741B2 (ja) | 1989-11-08 | 1994-05-18 | 帝人株式会社 | ヒト・プロテインcの分離方法 |
US5130129A (en) | 1990-03-06 | 1992-07-14 | The Regents Of The University Of California | Method for enhancing antibody transport through capillary barriers |
DK0585287T3 (da) | 1990-07-10 | 2000-04-17 | Cambridge Antibody Tech | Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
WO1993006213A1 (en) | 1991-09-23 | 1993-04-01 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
ES2341666T3 (es) | 1991-12-02 | 2010-06-24 | Medimmune Limited | Produccion de autoanticuerpos de repertorios de segmentos de anticue rpos expresados en la superficie de fagos. |
CA2124967C (en) | 1991-12-17 | 2008-04-08 | Nils Lonberg | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
CA2131151A1 (en) | 1992-03-24 | 1994-09-30 | Kevin S. Johnson | Methods for producing members of specific binding pairs |
EP0640094A1 (en) | 1992-04-24 | 1995-03-01 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
JPH07509137A (ja) | 1992-07-24 | 1995-10-12 | セル ジェネシス,インク. | 異種抗体の生産 |
US7393682B1 (en) | 1993-03-19 | 2008-07-01 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Polynucleotides encoding promyostatin polypeptides |
CA2157577C (en) | 1993-03-19 | 2009-11-17 | Se-Jin Lee | Growth differentiation factor-8 |
EP0754225A4 (en) | 1993-04-26 | 2001-01-31 | Genpharm Int | HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
FR2707189B1 (fr) | 1993-07-09 | 1995-10-13 | Gradient Ass | Procédé de traitement de résidus de combustion et installation de mise en Óoeuvre dudit procédé. |
GB9314271D0 (en) | 1993-07-09 | 1993-08-18 | Inst Of Cancer The Research | Cell growth factor receptors |
US5421161A (en) | 1993-09-27 | 1995-06-06 | Minnesota Valley Engineering, Inc. | Storage system for cryogenic fluids |
IL107742A0 (en) | 1993-11-24 | 1994-02-27 | Yeda Res & Dev | Chemically-modified binding proteins |
JPH09506508A (ja) | 1993-12-03 | 1997-06-30 | メディカル リサーチ カウンシル | 組換え結合タンパク質およびペプチド |
US6074642A (en) | 1994-05-02 | 2000-06-13 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis |
JP3865418B2 (ja) | 1994-07-13 | 2007-01-10 | 中外製薬株式会社 | ヒトインターロイキン−8に対する再構成ヒト抗体 |
TW416960B (en) | 1994-07-13 | 2001-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reshaped human antibody to human interleukin-8 |
CN1156460A (zh) | 1994-07-13 | 1997-08-06 | 中外制药株式会社 | 抗人白细胞介素-8的重构人抗体 |
WO1996002576A1 (fr) | 1994-07-13 | 1996-02-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anticorps humain reconstitue contre l'interleukine-8 humaine |
US6048972A (en) | 1994-07-13 | 2000-04-11 | Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. | Recombinant materials for producing humanized anti-IL-8 antibodies |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
EP0739981A1 (en) | 1995-04-25 | 1996-10-30 | Vrije Universiteit Brussel | Variable fragments of immunoglobulins - use for therapeutic or veterinary purposes |
KR20050085971A (ko) | 1995-04-27 | 2005-08-29 | 아브게닉스, 인크. | 면역화된 제노마우스 유래의 인간 항체 |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
CA2249195A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
US7247302B1 (en) | 1996-08-02 | 2007-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for inhibiting immunoglobulin-induced toxicity resulting from the use of immunoglobulins in therapy and in vivo diagnosis |
EP0918872B1 (en) | 1996-08-02 | 2008-02-20 | Bristol-Myers Squibb Company | A method for inhibiting immunoglobulin-induced toxicity resulting from the use of immunoglobulins in therapy and in vivo diagnosis |
US6025158A (en) | 1997-02-21 | 2000-02-15 | Genentech, Inc. | Nucleic acids encoding humanized anti-IL-8 monoclonal antibodies |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
US7951917B1 (en) | 1997-05-02 | 2011-05-31 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
CN1068524C (zh) | 1997-06-23 | 2001-07-18 | 叶庆炜 | 一种治疗顽症牛皮癣的药物 |
CN1203178C (zh) | 1997-10-27 | 2005-05-25 | 尤尼利弗公司 | 多价抗原结合蛋白 |
US6458355B1 (en) | 1998-01-22 | 2002-10-01 | Genentech, Inc. | Methods of treating inflammatory disease with anti-IL-8 antibody fragment-polymer conjugates |
US6355683B1 (en) | 1998-09-11 | 2002-03-12 | Ilexus Pty Limited | Fc receptor modulators and uses thereof |
EP1053255A4 (en) | 1998-02-06 | 2003-01-02 | Ilexus Pty Ltd | THREE-DIMENSIONAL STRUCTURES AND MODELS OF Fc RECEPTORS, AND USES THEREOF |
JP2002510481A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗体変異体及びその断片 |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
RU2236222C2 (ru) | 1998-09-11 | 2004-09-20 | Айлексус Пти Лимитед | Модуляторы fc-рецептора и их применение |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
AU2006225302B2 (en) | 1999-03-25 | 2010-08-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing |
DE60115613T2 (de) | 2000-03-22 | 2006-08-24 | Octagene Gmbh | Herstellung von rekombinanten muteine des blutgerinnungsfaktors viii in humanen zellinien |
FR2807767B1 (fr) | 2000-04-12 | 2005-01-14 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps monoclonaux anti-d |
AU2011244851A1 (en) | 2000-07-27 | 2011-11-24 | The John Hopkins University School Of Medicine | Promyostatin peptides and methods of using same |
WO2002020565A2 (en) | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Universität Zürich | Collections of repeat proteins comprising repeat modules |
JP2004526419A (ja) | 2000-10-16 | 2004-09-02 | フィロス インク. | 抗体模倣物および他の結合タンパク質のためのタンパク質骨格 |
DK1355919T3 (da) | 2000-12-12 | 2011-03-14 | Medimmune Llc | Molekyler med længere halveringstider, sammensætninger og anvendelser deraf |
US20040002450A1 (en) | 2000-12-29 | 2004-01-01 | Janette Lazarovits | Y17 - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof |
US20040001839A1 (en) | 2000-12-29 | 2004-01-01 | Avigdor Levanon | Multimers - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof |
US20040001822A1 (en) | 2000-12-29 | 2004-01-01 | Avigdor Levanon | Y1-isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20030157561A1 (en) | 2001-11-19 | 2003-08-21 | Kolkman Joost A. | Combinatorial libraries of monomer domains |
DK1399484T3 (da) | 2001-06-28 | 2010-11-08 | Domantis Ltd | Dobbelt-specifik ligand og anvendelse af denne |
US7320789B2 (en) | 2001-09-26 | 2008-01-22 | Wyeth | Antibody inhibitors of GDF-8 and uses thereof |
WO2003029462A1 (en) | 2001-09-27 | 2003-04-10 | Pieris Proteolab Ag | Muteins of human neutrophil gelatinase-associated lipocalin and related proteins |
WO2003048731A2 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Abgenix, Inc. | Antibody categorization based on binding characteristics |
EP3960855A1 (en) | 2001-12-28 | 2022-03-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for stabilizing proteins |
AR038568A1 (es) | 2002-02-20 | 2005-01-19 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-a beta y su uso |
US8093357B2 (en) | 2002-03-01 | 2012-01-10 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20080199471A1 (en) | 2002-03-01 | 2008-08-21 | Bernett Matthew J | Optimized cd40 antibodies and methods of using the same |
WO2003074679A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Xencor | Antibody optimization |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US8188231B2 (en) | 2002-09-27 | 2012-05-29 | Xencor, Inc. | Optimized FC variants |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
JP4468803B2 (ja) | 2002-05-31 | 2010-05-26 | ジーイー・ヘルスケア・バイオ−サイエンシーズ・アーベー | 結合剤を基板表面にカップリングさせる方法 |
US20060141456A1 (en) | 2002-06-12 | 2006-06-29 | Cynthia Edwards | Methods and compositions for milieu-dependent binding of a targeted agent to a target |
ITMI20021527A1 (it) | 2002-07-11 | 2004-01-12 | Consiglio Nazionale Ricerche | Anticorpi anti componente c5 del complemento e loro uso |
US8193318B2 (en) | 2002-08-14 | 2012-06-05 | Macrogenics, Inc. | FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof |
JP2006507356A (ja) | 2002-09-16 | 2006-03-02 | ワイエス | ミオスタチンのメタロプロテアーゼ活性化およびミオスタチン活性の調節方法 |
RU2390527C2 (ru) | 2002-09-27 | 2010-05-27 | Ксенкор, Инк. | АНТИТЕЛО, СОДЕРЖАЩЕЕ Fc-ВАРИАНТНУЮ ЧАСТЬ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АНТИТЕЛО, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЛЕКОПИТАЮЩЕГО |
DK2345671T3 (en) | 2002-09-27 | 2016-02-15 | Xencor Inc | Optimized Fc variants and methods for their formation |
AU2003286467B2 (en) | 2002-10-15 | 2009-10-01 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7217798B2 (en) | 2003-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of Fc-fusion protein serum half-lives by mutagenesis |
AR047392A1 (es) | 2002-10-22 | 2006-01-18 | Wyeth Corp | Neutralizacion de anticuerpos contra gdf 8 y su uso para tales fines |
US7282568B2 (en) | 2002-12-16 | 2007-10-16 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (IL-8) |
CA2511910A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Domantis Limited | Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand |
US7960512B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
WO2004063351A2 (en) | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Macrogenics, Inc. | IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
US9051373B2 (en) | 2003-05-02 | 2015-06-09 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
CA2766627C (en) | 2003-05-02 | 2019-12-03 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants and methods for their generation |
UA85055C2 (ru) | 2003-06-02 | 2008-12-25 | Уайт | Применение ингибиторов миостатика (gdf8) в сочетании с кортикостероидами для лечения нервно-мышечных заболеваний |
WO2005023193A2 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Interleukin Genetics, Inc. | Methods of treating endometriosis |
US20050152894A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-07-14 | Genentech, Inc. | Antibodies with altered effector functions |
US8101720B2 (en) | 2004-10-21 | 2012-01-24 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions |
US7288638B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fully human antibodies against human 4-1BB |
AU2004284090A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Avidia, Inc. | LDL receptor class A and EGF domain monomers and multimers |
PT1689777E (pt) | 2003-11-05 | 2007-05-31 | Ares Trading Sa | Processo para a purificação da proteína de ligação a il-18 |
US20050100965A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Tariq Ghayur | IL-18 binding proteins |
EP1697415A1 (en) | 2003-11-12 | 2006-09-06 | Biogen Idec MA Inc. | NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO |
WO2005063815A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-07-14 | Biogen Idec Ma Inc. | Fcϝ receptor-binding polypeptide variants and methods related thereto |
US20050142133A1 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-30 | Xencor, Inc. | Optimized proteins that target the epidermal growth factor receptor |
WO2005056759A2 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-23 | Xencor, Inc. | Methods of generating variant proteins with increased host string content and compositions thereof |
PT1711207E (pt) | 2003-12-10 | 2013-02-13 | Medarex Inc | Anticorpos alfa interferão e seus usos |
WO2005077981A2 (en) | 2003-12-22 | 2005-08-25 | Xencor, Inc. | Fc POLYPEPTIDES WITH NOVEL Fc LIGAND BINDING SITES |
KR20060120229A (ko) | 2003-12-31 | 2006-11-24 | 쉐링-프라우 리미티드 | 중화 에피토프계 성장 증진 백신 |
BRPI0506771A (pt) | 2004-01-12 | 2007-05-22 | Applied Molecular Evolution | anticorpo, e, composição farmacêutica |
WO2005094446A2 (en) | 2004-03-23 | 2005-10-13 | Eli Lilly And Company | Anti-myostatin antibodies |
WO2005092925A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin variants outside the fc region |
US20050260711A1 (en) | 2004-03-30 | 2005-11-24 | Deepshikha Datta | Modulating pH-sensitive binding using non-natural amino acids |
WO2005123780A2 (en) | 2004-04-09 | 2005-12-29 | Protein Design Labs, Inc. | Alteration of fcrn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
JP5367982B2 (ja) | 2004-04-16 | 2013-12-11 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | FcγRIIB特異的抗体とその利用法 |
RU2006142852A (ru) | 2004-05-05 | 2008-06-10 | Ксенкор, Инк. (Us) | Оптимизированные fc-варианты |
US20070048785A1 (en) | 2004-06-09 | 2007-03-01 | Lin Laura L | Anti-IL-13 antibodies and complexes |
CN101163498B (zh) | 2004-06-18 | 2011-10-05 | 诺华疫苗和诊断公司 | 用于诊断汉他病毒感染的方法和试剂 |
MXPA06014684A (es) | 2004-06-18 | 2007-02-12 | Ambrx Inc | Novedosos polipeptidos de enlace antigeno y sus usos. |
US20060019342A1 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-26 | Medimmune, Inc. | Increasing the production of recombinant antibodies in mammalian cells by site-directed mutagenesis |
WO2006085967A2 (en) | 2004-07-09 | 2006-08-17 | Xencor, Inc. | OPTIMIZED ANTI-CD20 MONOCONAL ANTIBODIES HAVING Fc VARIANTS |
CN101189028B (zh) * | 2004-07-12 | 2013-05-29 | 马克罗基因公司 | 具有变异Fc区的抗体的鉴定和工程化以及使用方法 |
CN101987870B (zh) | 2004-07-15 | 2013-07-03 | 赞科股份有限公司 | 优化的Fc变体 |
AP2007003890A0 (en) | 2004-07-30 | 2007-02-28 | Rinat Neuroscience Corp | Antibodies directed against amy-loid-beta peptide and methods using same |
CA2573192C (en) | 2004-08-04 | 2013-09-10 | Applied Molecular Evolution Inc. | Variant fc regions |
DK1773885T3 (da) | 2004-08-05 | 2010-08-16 | Genentech Inc | Humaniserede anti-c-met-antagonister |
CA2576405A1 (en) | 2004-08-11 | 2006-02-16 | Mitsubishi Chemical Corporation | Antibody and utilization of the same |
CA2577370A1 (en) | 2004-08-16 | 2006-03-02 | Medimmune, Inc. | Integrin antagonists with enhanced antibody dependent cell-mediated cytotoxicity activity |
BRPI0515230A (pt) | 2004-08-19 | 2008-07-15 | Genentech Inc | polipeptìdeos, anticorpos e ácidos nucléicos isolados, composições, vetor de expressão, células hospedeiras isoladas, método para a produção de um anticorpo, artigos manufaturados, métodos de tratamento e para o alìvio de disfunções, métodos de produção e de seleção de um polipeptìdeo, anticorpo de ligação cd20 humanizado, anticorpo anti-her2 isolado e usos de um anticorpo |
WO2006047350A2 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Xencor, Inc. | IgG IMMUNOGLOBULIN VARIANTS WITH OPTIMIZED EFFECTOR FUNCTION |
CA2585043A1 (en) | 2004-10-22 | 2007-01-04 | Medimmune, Inc. | High affinity antibodies against hmgb1 and methods of use thereof |
EP1812068A4 (en) | 2004-10-29 | 2010-06-09 | Medimmune Inc | METHODS FOR PREVENTING AND TREATING RSV INFECTIONS AND ASSOCIATED DISEASES |
AU2005335714B2 (en) | 2004-11-10 | 2012-07-26 | Macrogenics, Inc. | Engineering Fc antibody regions to confer effector function |
EP2845865A1 (en) | 2004-11-12 | 2015-03-11 | Xencor Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
CN101098890B (zh) | 2004-11-12 | 2012-07-18 | 赞科股份有限公司 | 对FcRn的结合被改变的Fc变体 |
US8329186B2 (en) | 2004-12-20 | 2012-12-11 | Isu Abxis Co., Ltd | Treatment of inflammation using BST2 inhibitor |
WO2006067847A1 (ja) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | フコーストランスポーターの機能が阻害された細胞を用いた抗体の作製方法 |
US20090087478A1 (en) | 2004-12-27 | 2009-04-02 | Progenics Pharmaceuticals (Nevada), Inc. | Orally Deliverable and Anti-Toxin Antibodies and Methods for Making and Using Them |
DE602006003695D1 (de) | 2005-01-05 | 2009-01-02 | F Star Biotech Forsch & Entw | Synthetische Immunoglobulindomänen mit in Regionen des Moleküls, die sich von den die Komplementarität bestimmenden Bereichen unterscheiden, modifizierten Bindeeigenschaften |
EP1858925A2 (en) | 2005-01-12 | 2007-11-28 | Xencor, Inc. | Antibodies and fc fusion proteins with altered immunogenicity |
NZ538097A (en) | 2005-02-07 | 2006-07-28 | Ovita Ltd | Method and compositions for improving wound healing |
AU2006227377B2 (en) | 2005-03-18 | 2013-01-31 | Medimmune, Llc | Framework-shuffling of antibodies |
EP3623473A1 (en) | 2005-03-31 | 2020-03-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for production of polypeptide by regulation of assembly |
EP1871808A2 (en) | 2005-03-31 | 2008-01-02 | Xencor, Inc. | Fc VARIANTS WITH OPTIMIZED PROPERTIES |
US8604174B2 (en) | 2005-04-20 | 2013-12-10 | Amgen Inc. | High affinity fully human monoclonal antibodies to interleukin-8 |
CA2605723A1 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Pfizer Inc. | Antibodies to myostatin |
JP5255435B2 (ja) | 2005-04-26 | 2013-08-07 | メディミューン,エルエルシー | ヒンジドメイン操作による抗体エフェクター機能の調節 |
EP1888649A2 (en) * | 2005-05-09 | 2008-02-20 | GlycArt Biotechnology AG | Antigen binding molecules having modified fc regions and altered binding to fc receptors |
WO2006130834A2 (en) | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | IGGl ANTIBODIES WITH MUTATED FC PORTION FOR INCREASED BINDING TO FCRN RECEPTOR AND USES THEREOF |
WO2006133486A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-21 | The Macfarlane Burnet Institute For Medical Research And Public Health Limited | CRYSTAL STRUCTURES AND MODELS FOR Fc RECEPTOR:Fc COMPLEXES AND USES THEREOF |
WO2007008943A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Xencor, Inc. | Optimized anti-ep-cam antibodies |
ES2526811T3 (es) | 2005-08-10 | 2015-01-15 | Macrogenics, Inc. | Identificación y modificación de anticuerpos con regiones Fc variantes y métodos de uso de estos |
US20070190063A1 (en) | 2005-08-19 | 2007-08-16 | Bahjat Keith S | Antibody-mediated enhancement of immune response |
CN101379086B (zh) | 2005-08-19 | 2013-07-17 | 惠氏公司 | 抗gdf-8的拮抗剂抗体以及在als和其他gdf-8-相关病症治疗中的用途 |
DK1931709T3 (en) | 2005-10-03 | 2017-03-13 | Xencor Inc | FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES |
JP5052517B2 (ja) | 2005-10-06 | 2012-10-17 | イーライ リリー アンド カンパニー | 抗ミオスタチン抗体 |
CA2625998C (en) | 2005-10-06 | 2015-12-01 | Xencor, Inc. | Optimized anti-cd30 antibodies |
UA92504C2 (en) | 2005-10-12 | 2010-11-10 | Эли Лилли Энд Компани | Anti-myostatin monoclonal antibody |
JP2009511067A (ja) | 2005-10-14 | 2009-03-19 | メディミューン,エルエルシー | 抗体ライブラリーの細胞提示 |
EP2465870A1 (en) | 2005-11-07 | 2012-06-20 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
EP1959997A4 (en) | 2005-11-28 | 2009-12-23 | Medimmune Llc | ANTAGONISTS OF HMGB1 AND / OR RAGE AND METHOD OF USE THEREOF |
WO2007063539A1 (en) | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Therapeutic uses of a3 adenosine receptor antibodies |
KR20080098504A (ko) | 2006-02-03 | 2008-11-10 | 메디뮨 엘엘씨 | 단백질 제제 |
US20070190056A1 (en) | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Ravi Kambadur | Muscle regeneration compositions and uses therefor |
NZ591252A (en) | 2006-03-17 | 2012-06-29 | Biogen Idec Inc | Methods of designing antibody or antigen binding fragments thereof with substituted non-covarying amino acids |
EP1999149A4 (en) | 2006-03-28 | 2010-01-20 | Biogen Idec Inc | ANTI-IGF-1R ANTIBODIES AND USES THEREOF |
JP5624276B2 (ja) | 2006-03-31 | 2014-11-12 | 中外製薬株式会社 | 抗体の血中動態を制御する方法 |
US9670269B2 (en) | 2006-03-31 | 2017-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of modifying antibodies for purification of bispecific antibodies |
TWI395754B (zh) | 2006-04-24 | 2013-05-11 | Amgen Inc | 人類化之c-kit抗體 |
US7786270B2 (en) | 2006-05-26 | 2010-08-31 | Macrogenics, Inc. | Humanized FcγRIIB-specific antibodies and methods of use thereof |
TW200817006A (en) | 2006-06-23 | 2008-04-16 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 receptor antagonist |
CA2656224C (en) | 2006-06-26 | 2018-01-09 | Macrogenics, Inc. | Combination of fc.gamma.riib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof |
AU2007281284A1 (en) | 2006-08-02 | 2008-02-07 | The Uab Research Foundation | Methods and compositions related to soluble monoclonal variable lymphocyte receptors of defined antigen specificity |
AR062223A1 (es) | 2006-08-09 | 2008-10-22 | Glycart Biotechnology Ag | Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas |
ES2457072T3 (es) | 2006-08-14 | 2014-04-24 | Xencor, Inc. | Anticuerpos optimizados que seleccionan como diana CD19 |
AU2007292555B2 (en) | 2006-09-05 | 2012-05-31 | Eli Lilly And Company | Anti-myostatin antibodies |
WO2008031056A2 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Medimmune, Llc | Humanized anti-cd19 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
CA2660795C (en) | 2006-09-18 | 2014-11-18 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target hm1.24 |
US20100034194A1 (en) | 2006-10-11 | 2010-02-11 | Siemens Communications Inc. | Eliminating unreachable subscribers in voice-over-ip networks |
WO2008121160A2 (en) | 2006-11-21 | 2008-10-09 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target cd5 |
CN100455598C (zh) | 2006-11-29 | 2009-01-28 | 中国抗体制药有限公司 | 功能人源化抗人cd20抗体及其应用 |
WO2008140603A2 (en) | 2006-12-08 | 2008-11-20 | Macrogenics, Inc. | METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASE USING IMMUNOGLOBULINS HAVING FC REGIONS WITH ALTERED AFFINITIES FOR FCγR ACTIVATING AND FCγR INHIBITING |
WO2008091798A2 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Xencor, Inc. | Optimized ca9 antibodies and methods of using the same |
WO2008091954A2 (en) | 2007-01-23 | 2008-07-31 | Xencor, Inc. | Optimized cd40 antibodies and methods of using the same |
WO2008092117A2 (en) | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Xencor, Inc. | Immunoglobulins with modifications in the fcr binding region |
WO2008098115A2 (en) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Xencor, Inc. | Optimized igf-1r antibodies and methods of using the same |
EP2087111A2 (en) | 2007-03-19 | 2009-08-12 | Medimmune Limited | Polypeptide variants |
ES2667863T3 (es) | 2007-03-29 | 2018-05-14 | Genmab A/S | Anticuerpos biespecíficos y métodos de producción de los mismos |
CL2008001071A1 (es) | 2007-04-17 | 2009-05-22 | Smithkline Beecham Corp | Metodo para obtener anticuerpo penta-especifico contra il-8/cxcl8, gro-alfa/cxcl1, gro-beta/cxcl2), gro-gama/cxcl3 y ena-78/cxcl5 humanas; anticuerpo penta-especifico; proceso de produccion del mismo; vector, hbridoma o celela que lo comprende; composicion farmceutica; uso para tratar copd, otras enfermedades. |
BRPI0811857A2 (pt) | 2007-05-14 | 2014-10-21 | Biogen Idec Inc | Regiões fc (scfc) de cadeia simples, polipeptídeos de aglutinação que as compreendem e métodos relacionados. |
ES2659517T3 (es) | 2007-05-30 | 2018-03-16 | Xencor, Inc. | Métodos y composiciones para inhibir células que expresan CD32B |
WO2009000098A2 (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Esbatech Ag | Sequence based engineering and optimization of single chain antibodies |
CN102838673B (zh) | 2007-06-25 | 2016-05-11 | 艾斯巴技术-诺华有限责任公司 | 修饰抗体的方法和具有改善的功能性质的修饰抗体 |
JP5439176B2 (ja) | 2007-07-06 | 2014-03-12 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 | Tdp−43凝集物に特異的に結合する抗体 |
US20110105724A1 (en) | 2007-08-16 | 2011-05-05 | Stephanie Jane Clegg | Novel compounds |
JOP20080381B1 (ar) | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
AU2008296386A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions that bind multiple epitopes of IGF-1R |
WO2009032145A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-igf-1r antibodies and uses thereof |
EP3689912A1 (en) | 2007-09-26 | 2020-08-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in cdr |
EP2206775B1 (en) | 2007-09-26 | 2016-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-il-6 receptor antibody |
ES2566957T3 (es) | 2007-09-26 | 2016-04-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Región constante de anticuerpo modificado |
RU2445366C2 (ru) | 2007-09-28 | 2012-03-20 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Антитело против глипикана-3 с улучшенными кинетическими показателями в плазме |
KR100888133B1 (ko) | 2007-10-02 | 2009-03-13 | 에스케이에너지 주식회사 | 4종의 금속성분으로 구성된 다성분계 비스무스몰리브데이트 촉매 제조방법 및 상기촉매를 이용하여1,3-부타디엔을 제조하는 방법 |
CA2702448A1 (en) | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Merck Serono S.A. | Method for purifying fc-fusion proteins |
PE20091163A1 (es) | 2007-11-01 | 2009-08-09 | Wyeth Corp | Anticuerpos para gdf8 |
WO2009062080A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Pikamab, Inc. | Methods for doing business using biomarkers |
EP3575317A1 (en) | 2007-12-26 | 2019-12-04 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to fcrn |
DK2235064T3 (en) | 2008-01-07 | 2016-01-11 | Amgen Inc | A process for the preparation of heterodimeric Fc molecules using electrostatic control effects |
AU2008347438B2 (en) | 2008-01-18 | 2013-08-29 | Stichting Sanquin Bloedvoorziening | Methods for increasing the therapeutic efficacy of immunoglobulin G class 3 (IgG3) antibodies |
US8551485B2 (en) | 2008-01-23 | 2013-10-08 | Xencor, Inc. | Anti-CD40 antibodies and methods of inhibiting proliferation of CD40 expressing cells |
US20110183861A1 (en) | 2008-01-29 | 2011-07-28 | Ablynn N.V. | Methods to stabilize proteins and polypeptides |
TWI564021B (zh) | 2008-04-11 | 2017-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Repeated binding of antigen to antigen binding molecules |
AU2015227424A1 (en) | 2008-04-11 | 2015-10-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding to two or more antigen molecules repeatedly |
WO2009131702A2 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Dyax Corp. | Antibodies against fcrn and use thereof |
AU2009246946B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-09-26 | Amgen Inc. | Anti-hepcidin antibodies and methods of use |
EP2303311B1 (en) | 2008-05-14 | 2018-08-01 | Agriculture Victoria Services Pty Ltd | Angiogenin for use in treating skeletal muscle disorders |
MX2010014079A (es) | 2008-06-20 | 2011-02-22 | Novartis Ag | Inmunoglobulinas con agregacion reducida. |
MX356218B (es) | 2008-08-05 | 2018-05-18 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para anticuerpos que se dirigen a la proteína de complemento c5. |
EP2703415B1 (en) | 2008-09-17 | 2019-03-06 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for treating IgE-mediated disorders |
JP5028372B2 (ja) | 2008-09-26 | 2012-09-19 | 京セラドキュメントソリューションズ株式会社 | 画像処理装置、画像処理方法及び画像処理プログラム |
TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
CN110317272A (zh) | 2008-10-14 | 2019-10-11 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 免疫球蛋白变体及其用途 |
WO2010058860A1 (ja) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | 株式会社シノテスト | 試料中のc反応性蛋白質の測定方法及び測定試薬 |
JO3672B1 (ar) | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
UY32341A (es) | 2008-12-19 | 2010-07-30 | Glaxo Group Ltd | Proteínas de unión antígeno novedosas |
EP3543256A1 (en) | 2009-01-12 | 2019-09-25 | Cytomx Therapeutics Inc. | Modified antibody compositions, methods of making and using thereof |
JP2012515556A (ja) | 2009-01-23 | 2012-07-12 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 低下したエフェクタ機能を有する安定化Fcポリペプチドおよび使用方法 |
WO2010098863A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Lpath, Inc. | Humanized platelet activating factor antibody design using anti-lipid antibody templates |
TWI682995B (zh) | 2009-03-19 | 2020-01-21 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗體恆定區域改變體 |
JP5717624B2 (ja) | 2009-03-19 | 2015-05-13 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
JP4885308B2 (ja) | 2009-03-19 | 2012-02-29 | 中外製薬株式会社 | 改良された抗体分子を含有する製剤 |
EP2233500A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-29 | LFB Biotechnologies | Optimized Fc variants |
AU2010201495B2 (en) | 2009-04-16 | 2012-04-12 | Accenture Global Services Limited | Touchpoint customization system |
MX2011012136A (es) | 2009-05-15 | 2012-04-10 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-axl. |
HUP0900319A2 (en) | 2009-05-25 | 2011-01-28 | Eotvos Lorand Tudomanyegyetem | New peptides, method of producing therof and use thereof |
EP2435079A4 (en) | 2009-05-26 | 2012-11-14 | Univ Johns Hopkins | NEW DESMINPHOSPHORYLATION ORTE FOR DIAGNOSIS AND INFLUENCING DISEASES |
US8609097B2 (en) | 2009-06-10 | 2013-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of an anti-Tau pS422 antibody for the treatment of brain diseases |
US8945511B2 (en) | 2009-06-25 | 2015-02-03 | Paul Weinberger | Sensitive methods for detecting the presence of cancer associated with the over-expression of galectin-3 using biomarkers derived from galectin-3 |
EP2445936A1 (en) | 2009-06-26 | 2012-05-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format |
CA2766065C (en) | 2009-06-30 | 2020-07-21 | Research Development Foundation | Immunoglobulin fc polypeptides |
GB0914691D0 (en) | 2009-08-21 | 2009-09-30 | Lonza Biologics Plc | Immunoglobulin variants |
WO2011028683A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Schering Corporation | Anti-gitr antibodies |
NZ599148A (en) | 2009-10-06 | 2014-08-29 | Medimmune Ltd | Rsv-specific binding molecule |
US8568726B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-10-29 | Medimmune Limited | RSV specific binding molecule |
SI2486141T1 (en) | 2009-10-07 | 2018-06-29 | Macrogenics, Inc. | FC REGION-CONTAINING POLYPETHYDE, AFFECTING A BETTERED EFFECTORAL FUNCTION, BY CHANGES IN THE SCOPE OF FUKOZILATION AND METHODS FOR THEIR USE |
CA2778673A1 (en) | 2009-10-27 | 2011-05-05 | Karen Margrete Miller | Function modifying nav 1.7 antibodies |
ES2688978T3 (es) | 2009-11-23 | 2018-11-07 | Amgen Inc. | Anticuerpo monomérico Fc |
US8362210B2 (en) | 2010-01-19 | 2013-01-29 | Xencor, Inc. | Antibody variants with enhanced complement activity |
EP2534256A4 (en) | 2010-02-09 | 2013-07-24 | Glaxosmithkline Llc | NEW USES |
LT2536745T (lt) | 2010-02-19 | 2016-09-26 | Xencor, Inc. | Nauji ctla4-ig imunoadhezinai |
EP2542577A1 (en) | 2010-03-01 | 2013-01-09 | Lostam Biopharmaceuticals Ltd | Improved therapeutic antibodies against flagellated pseudomonas aeruginosa |
JP5889181B2 (ja) | 2010-03-04 | 2016-03-22 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
EP2545079A2 (en) | 2010-03-11 | 2013-01-16 | Rinat Neuroscience Corporation | ANTIBODIES WITH pH DEPENDENT ANTIGEN BINDING |
JP2011184418A (ja) | 2010-03-11 | 2011-09-22 | Tokyo Institute Of Technology | 親和性可変抗体 |
KR20220157513A (ko) | 2010-03-30 | 2022-11-29 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항원 제거를 촉진하는 FcRn에 대해 변경된 친화성을 갖는 항체 |
TWI667257B (zh) | 2010-03-30 | 2019-08-01 | 中外製藥股份有限公司 | 促進抗原消失之具有經修飾的FcRn親和力之抗體 |
US9150663B2 (en) | 2010-04-20 | 2015-10-06 | Genmab A/S | Heterodimeric antibody Fc-containing proteins and methods for production thereof |
JO3340B1 (ar) | 2010-05-26 | 2019-03-13 | Regeneron Pharma | مضادات حيوية لـعامل تمايز النمو 8 البشري |
AR081556A1 (es) | 2010-06-03 | 2012-10-03 | Glaxo Group Ltd | Proteinas de union al antigeno humanizadas |
CN103052649B (zh) | 2010-07-29 | 2015-12-16 | Xencor公司 | 具有修改的等电点的抗体 |
SG187867A1 (en) | 2010-08-16 | 2013-03-28 | Amgen Inc | Antibodies that bind myostatin, compositions and methods |
MX349622B (es) | 2010-09-08 | 2017-08-07 | Halozyme Inc | Metodos para evaluar e identificar o evolucionar proteinas terapeuticas condicionalmente activas. |
NZ729044A (en) | 2010-09-09 | 2020-07-31 | Pfizer | 4-1bb binding molecules |
CN103261222B (zh) | 2010-09-10 | 2017-07-28 | 医疗免疫有限公司 | 抗体衍生物 |
EP2622074B1 (en) | 2010-09-30 | 2014-11-12 | Board Of Trustees Of Northern Illinois University | Library-based methods and compositions for introducing molecular switch functionality into protein affinity reagents |
RS59589B1 (sr) | 2010-11-05 | 2019-12-31 | Zymeworks Inc | Dizajniranje stabilnog heterodimernog antitela sa mutacijama u fc domenu |
MX365235B (es) | 2010-11-30 | 2019-05-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molécula de unión a antígeno capaz de unir repetidamente a la pluralidad de moléculas de antígeno. |
EP3539991A1 (en) | 2011-01-07 | 2019-09-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for improving physical properties of antibody |
US20140093496A1 (en) | 2011-02-25 | 2014-04-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fc-gamma-RIIb-SPECIFIC Fc ANTIBODY |
WO2012132067A1 (ja) * | 2011-03-30 | 2012-10-04 | 中外製薬株式会社 | 抗原結合分子の血漿中滞留性と免疫原性を改変する方法 |
CA2830254C (en) | 2011-03-16 | 2019-09-10 | Amgen Inc. | Fc variants |
EP3825325A3 (en) * | 2011-03-30 | 2021-10-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Retention of antigen-binding molecules in blood plasma and method for modifying immunogenicity |
JP6125489B2 (ja) | 2011-04-29 | 2017-05-10 | アペクシジェン, インコーポレイテッド | 抗cd40抗体および使用方法 |
KR101641057B1 (ko) | 2011-05-04 | 2016-07-20 | 오메로스 코포레이션 | Masp-2 의존적 보체 활성화를 억제하는 조성물 |
AU2012258907A1 (en) | 2011-05-25 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for preparing Fc-containing polypeptides having improved properties |
DK2728002T3 (da) | 2011-06-30 | 2022-04-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heterodimeriseret polypeptid |
UA117901C2 (uk) | 2011-07-06 | 2018-10-25 | Ґенмаб Б.В. | Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування |
US9738707B2 (en) | 2011-07-15 | 2017-08-22 | Biogen Ma Inc. | Heterodimeric Fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto |
SG11201401101XA (en) | 2011-09-30 | 2014-08-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antigen-binding molecule for promoting loss of antigens |
TW201817745A (zh) | 2011-09-30 | 2018-05-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 具有促進抗原清除之FcRn結合域的治療性抗原結合分子 |
WO2013046722A1 (ja) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | 中外製薬株式会社 | イオン濃度依存性結合分子ライブラリ |
US20150050269A1 (en) | 2011-09-30 | 2015-02-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule promoting disappearance of antigens having plurality of biological activities |
CA2850322C (en) | 2011-09-30 | 2023-10-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule inducing immune response to target antigen |
EP2765192A4 (en) | 2011-10-05 | 2015-04-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | ANTIGEN BINDING MOLECULE FOR PROMOTING THE PLASMA CLAIR OF AN ANTIGEN COMPRISING A SACCHARIDIC CHAIN TYPE RECEPTOR BINDING DOMAIN |
CN104080811B (zh) | 2011-11-04 | 2019-09-27 | 酵活有限公司 | 在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计 |
US20150056182A1 (en) | 2011-11-30 | 2015-02-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Drug containing carrier into cell for forming immune complex |
SG11201404751UA (en) | 2012-02-09 | 2014-09-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Modified fc region of antibody |
TW202015731A (zh) | 2012-02-24 | 2020-05-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 經FcγRIIB促進抗原消失之抗原結合分子 |
LT2883449T (lt) | 2012-03-16 | 2018-05-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Histidinu modifikuoti lengvosios grandinės antikūnai ir juos gaminantys genetiškai modifikuoti graužikai |
NZ730271A (en) | 2012-03-16 | 2022-09-30 | Regeneron Pharma | Non-human animals expressing ph-sensitive immunoglobulin sequences |
WO2013138681A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice that produce antigen-binding proteins with ph-dependent binding characteristics |
TWI619729B (zh) | 2012-04-02 | 2018-04-01 | 再生元醫藥公司 | 抗-hla-b*27抗體及其用途 |
EP2844290A4 (en) | 2012-05-01 | 2015-12-16 | Glaxosmithkline Llc | NOVEL ANTIBODIES |
US9255154B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-02-09 | Alderbio Holdings, Llc | Anti-PCSK9 antibodies and use thereof |
CA2874721A1 (en) | 2012-05-30 | 2013-12-05 | Tomoyuki Igawa | Target tissue-specific antigen-binding molecule |
DK2857419T3 (da) | 2012-05-30 | 2021-03-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antigen-bindende molekyle til eliminering af aggregerede antigener |
US11142563B2 (en) | 2012-06-14 | 2021-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule containing modified Fc region |
JP6433889B2 (ja) | 2012-06-15 | 2018-12-05 | ファイザー・インク | Gdf−8に対する改善された拮抗抗体およびその使用 |
IN2015KN00015A (ja) | 2012-06-18 | 2015-07-31 | Omeros Corp | |
CN104736174B (zh) | 2012-07-06 | 2019-06-14 | 根马布私人有限公司 | 具有三重突变的二聚体蛋白质 |
CN104540852B (zh) | 2012-08-13 | 2018-10-02 | 瑞泽恩制药公司 | 具有pH-依赖性结合特性的抗-PCSK9抗体 |
EP3597747B1 (en) | 2012-08-24 | 2023-03-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Mouse fcgammarii-specific fc antibody |
MX371442B (es) | 2012-08-24 | 2020-01-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | VARIANTE DE LA REGION FC ESPECIFICA PARA FCyRIIB. |
TWI595007B (zh) | 2012-09-10 | 2017-08-11 | Neotope Biosciences Ltd | 抗mcam抗體及相關使用方法 |
ES2727453T3 (es) | 2012-09-13 | 2019-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Proteínas de dominio de armazón a base de fibronectina que se unen a miostatina |
CN110818798A (zh) | 2012-10-25 | 2020-02-21 | 美国比奥维拉迪维股份有限公司 | 抗补体C1s抗体和其用途 |
EP2914291B1 (en) | 2012-11-02 | 2022-02-23 | Bioverativ USA Inc. | Anti-complement c1s antibodies and uses thereof |
CA3023553A1 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Scholar Rock, Inc. | Compositions and methods for modulating cell signaling |
CA2896076C (en) | 2012-12-21 | 2022-12-06 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Anti-gdf15 antibodies |
WO2014104165A1 (ja) | 2012-12-27 | 2014-07-03 | 中外製薬株式会社 | ヘテロ二量化ポリペプチド |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
CN105051064A (zh) | 2013-01-24 | 2015-11-11 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 抗TNF-α抗原结合蛋白 |
JO3532B1 (ar) | 2013-03-13 | 2020-07-05 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد انترلوكين-33 واستعمالاتها |
US9481725B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-01 | Alderbio Holdings, Llc | Antibodies to HGF and compositions containing |
US20160039945A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-11 | Amgen Inc. | Human antigen binding proteins that bind to proprotein convertase subtilisin kexin type 9 |
WO2014144080A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Human antigen binding proteins that bind to proprotein convertase subtilisin kexin type 9 |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
WO2014140366A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Affibody Ab | New polypeptides |
WO2014145159A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Permeon Biologics, Inc. | Charge-engineered antibodies or compositions of penetration-enhanced targeting proteins and methods of use |
CN105530949A (zh) | 2013-03-15 | 2016-04-27 | 安姆根有限公司 | 人类受试者中的肌抑素拮抗作用 |
WO2014144577A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Bayer Healthcare Llc | Anti-tfpi antibody variants with differential binding across ph range for improved pharmacokinetics |
PL3587448T3 (pl) | 2013-03-15 | 2021-11-29 | Xencor, Inc. | Białka heterodimeryczne |
EP3783017A1 (en) * | 2013-04-02 | 2021-02-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fc region variant |
US20160053023A1 (en) | 2013-04-09 | 2016-02-25 | Annexon, Inc. | Methods of treatment for neuromyelitis optica |
LT2981822T (lt) | 2013-05-06 | 2020-12-28 | Scholar Rock, Inc. | Kompozicijos ir būdai, skirti augimo faktoriaus moduliacijai |
WO2014186599A2 (en) | 2013-05-15 | 2014-11-20 | Annexon, Inc. | Anti-complement factor c1s antibodies and uses thereof |
JP6416224B2 (ja) | 2013-05-17 | 2018-10-31 | セントル ナショナル デ ラ ルシュルシュ サイエンティフィーク(シーエヌアールエス) | 抗cxcl1抗体、抗cxcl7抗体および抗cxcl8抗体ならびにそれらの用途 |
US10111953B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-10-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) |
RU2655439C2 (ru) | 2013-05-31 | 2018-05-28 | Займворкс Инк. | Гетеромультимеры с уменьшенной или подавленной эффекторной функцией |
WO2015013671A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Multispecific antibodies, multispecific activatable antibodies and methods of using the same |
TN2016000057A1 (en) | 2013-08-14 | 2017-07-05 | Novartis Ag | Methods of treating sporadic inclusion body myositis |
RS59003B1 (sr) | 2013-09-18 | 2019-08-30 | Regeneron Pharma | Antitela sa histidinom modifikovanim lakim lancem i genetski modifikovane nehumane životinje koje ih generišu |
EP2853898B1 (en) | 2013-09-27 | 2017-01-04 | Medizinische Hochschule Hannover | Analysis of myostatin in serum |
DK3050896T3 (da) | 2013-09-27 | 2021-07-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af en polypeptid-heteromultimer |
BR112016011401A2 (pt) | 2013-11-20 | 2017-09-26 | Regeneron Pharma | moduladores de aplnr e utilizações dos mesmos |
SG11201604495PA (en) | 2013-12-04 | 2016-07-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antigen-binding molecules, the antigen-binding activity of which varies according to the concentration of compounds, and libraries of said molecules |
WO2015111008A2 (en) | 2014-01-27 | 2015-07-30 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of muscle atrophy, method and use |
NZ711451A (en) | 2014-03-07 | 2016-05-27 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
TW201622746A (zh) | 2014-04-24 | 2016-07-01 | 諾華公司 | 改善或加速髖部骨折術後身體復原之方法 |
JP6715491B2 (ja) | 2014-06-11 | 2020-07-01 | Idacセラノスティクス株式会社 | 免疫チェックポイント制御剤の副作用低減方法 |
EP3160996B1 (en) | 2014-06-30 | 2022-06-08 | Merck Patent GmbH | Anti-tnfa antibodies with ph-dependent antigen binding |
WO2016073879A2 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Scholar Rock, Inc. | Transforming growth factor-related antibodies and uses thereof |
CA3005158A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Scholar Rock, Inc. | Anti-pro/latent-myostatin antibodies and uses thereof |
TN2017000217A1 (en) | 2014-12-08 | 2018-10-19 | Novartis Ag | Myostatin or activin antagonists for the treatment of sarcopenia |
CA2963760A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Yoshinao Ruike | Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use |
CN113045650A (zh) | 2014-12-19 | 2021-06-29 | 中外制药株式会社 | 抗-c5抗体及使用方法 |
EA201791754A1 (ru) | 2015-02-05 | 2019-01-31 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ ЗАВИСЯЩИЙ ОТ КОНЦЕНТРАЦИИ ИОНОВ АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ДОМЕН, ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ, IL-8-СВЯЗЫВАЮЩИЕ АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
HRP20230093T1 (hr) | 2015-04-06 | 2023-03-31 | Bioverativ Usa Inc. | Humanizirana anti-c1s protutijela i postupci njihove primjene |
WO2016168613A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of increasing strength and functionality with gdf8 inhibitors |
US10293058B2 (en) | 2015-04-22 | 2019-05-21 | Curevac Ag | RNA containing composition for treatment of tumor diseases |
EP3305322A4 (en) | 2015-06-05 | 2018-12-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Combined use of immune activators |
US10940126B2 (en) | 2015-07-03 | 2021-03-09 | Camilla Svensson | Inhibition of IL-8 in the treatment of pain and/or bone loss |
CN113896790A (zh) | 2015-09-15 | 2022-01-07 | 供石公司 | 抗-原肌生长抑制素/潜伏肌生长抑制素抗体及其用途 |
KR102538745B1 (ko) | 2015-09-18 | 2023-06-01 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Il-8에 결합하는 항체 및 그의 사용 |
JP6976943B2 (ja) | 2015-11-24 | 2021-12-08 | アネクソン,インコーポレーテッド | 抗補体因子C1q Fab断片及びその使用 |
KR20240058997A (ko) | 2015-12-18 | 2024-05-03 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법 |
EP3394098A4 (en) | 2015-12-25 | 2019-11-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ANTI-MYOSTATIN ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
AU2017206069A1 (en) | 2016-01-08 | 2018-07-19 | Scholar Rock, Inc. | Anti-pro/latent myostatin antibodies and methods of use thereof |
AU2017283546C1 (en) | 2016-06-13 | 2020-11-19 | Scholar Rock, Inc. | Use of myostatin inhibitors and combination therapies |
SG10201806693XA (en) | 2016-06-17 | 2018-09-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-myostatin antibodies and methods of use |
CA3026050A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composition for prophylaxis or treatment of il-8 related diseases |
JP7211961B2 (ja) | 2017-03-14 | 2023-01-24 | ファイヴ プライム セラピューティクス インク | 酸性pHでVISTAに結合する抗体 |
CN111556895A (zh) | 2017-11-14 | 2020-08-18 | 中外制药株式会社 | 抗-c1s抗体及使用方法 |
BR112020018357A2 (pt) | 2018-04-13 | 2020-12-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anticorpos de componente anticomplemento e métodos de uso |
SG11202003531WA (en) | 2018-08-10 | 2020-05-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-cd137 antigen-binding molecule and utilization thereof |
-
2014
- 2014-04-02 EP EP20192392.7A patent/EP3783017A1/en active Pending
- 2014-04-02 WO PCT/JP2014/059706 patent/WO2014163101A1/ja active Application Filing
- 2014-04-02 SG SG11201508170TA patent/SG11201508170TA/en unknown
- 2014-04-02 MX MX2015014017A patent/MX2015014017A/es active IP Right Grant
- 2014-04-02 AU AU2014250434A patent/AU2014250434B2/en active Active
- 2014-04-02 US US14/781,069 patent/US11267868B2/en active Active
- 2014-04-02 TW TW103112265A patent/TWI636062B/zh active
- 2014-04-02 BR BR112015024587-0A patent/BR112015024587B1/pt active IP Right Grant
- 2014-04-02 CN CN201480031490.XA patent/CN105246914B/zh active Active
- 2014-04-02 CN CN202110943268.9A patent/CN113621057A/zh active Pending
- 2014-04-02 KR KR1020157030650A patent/KR102318483B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-02 JP JP2015510113A patent/JP6598680B2/ja active Active
- 2014-04-02 CA CA2908350A patent/CA2908350C/en active Active
- 2014-04-02 EP EP14778553.9A patent/EP2982689B1/en active Active
- 2014-04-02 KR KR1020217033927A patent/KR20210130260A/ko not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-03-14 HK HK16102873.0A patent/HK1215034A1/zh unknown
-
2019
- 2019-10-01 JP JP2019181333A patent/JP7157031B2/ja active Active
-
2022
- 2022-02-14 US US17/671,185 patent/US20220411483A1/en active Pending
- 2022-08-08 JP JP2022126234A patent/JP2022160603A/ja active Pending
-
2024
- 2024-03-26 JP JP2024048966A patent/JP2024081711A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2908350A1 (en) | 2014-10-09 |
AU2014250434B2 (en) | 2019-08-08 |
BR112015024587B1 (pt) | 2022-11-29 |
RU2757124C2 (ru) | 2021-10-11 |
CN113621057A (zh) | 2021-11-09 |
EP3783017A1 (en) | 2021-02-24 |
CN105246914A (zh) | 2016-01-13 |
KR102318483B1 (ko) | 2021-10-27 |
US20160039912A1 (en) | 2016-02-11 |
RU2015146769A (ru) | 2017-05-10 |
JPWO2014163101A1 (ja) | 2017-02-16 |
WO2014163101A1 (ja) | 2014-10-09 |
JP2024081711A (ja) | 2024-06-18 |
EP2982689A4 (en) | 2016-11-02 |
US20220411483A1 (en) | 2022-12-29 |
TW201529599A (zh) | 2015-08-01 |
US11267868B2 (en) | 2022-03-08 |
BR112015024587A2 (pt) | 2017-10-31 |
AU2014250434A1 (en) | 2015-10-15 |
CA2908350C (en) | 2023-08-08 |
JP7157031B2 (ja) | 2022-10-19 |
CN105246914B (zh) | 2021-08-27 |
SG11201508170TA (en) | 2015-11-27 |
MX2015014017A (es) | 2016-02-10 |
KR20210130260A (ko) | 2021-10-29 |
TWI636062B (zh) | 2018-09-21 |
EP2982689B1 (en) | 2020-08-26 |
EP2982689A1 (en) | 2016-02-10 |
HK1215034A1 (zh) | 2016-08-12 |
KR20150136514A (ko) | 2015-12-07 |
JP2020059700A (ja) | 2020-04-16 |
JP2022160603A (ja) | 2022-10-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7157031B2 (ja) | Fc領域改変体 | |
JP7441284B2 (ja) | 免疫複合体を形成する細胞内への運搬体(キャリア)を含む医薬 | |
JP7411698B2 (ja) | FcγRIIBを介して抗原の消失を促進する抗原結合分子 | |
JP2020079296A (ja) | 抗原の消失を促進する抗原結合分子 | |
WO2012132067A1 (ja) | 抗原結合分子の血漿中滞留性と免疫原性を改変する方法 | |
RU2757124C9 (ru) | ВАРИАНТ Fc-ОБЛАСТИ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170321 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180419 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180613 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180815 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190117 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190312 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190510 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190902 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191001 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6598680 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |