JP5878975B2 - 高純度塩酸ベニジピンの調製方法 - Google Patents
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Description
前述の方法の全てが、多数の工程を伴い、異性体を効率的に分離するためにカラムクロマトグラフィーを必要とする場合さえある。これらの方法は、時間や労力を費やすばかりではなく、多量の有機溶媒(これは、社会財産及び環境保護の両方に悪影響をもたらすであろう)も必要とする。
(1)超音波条件下で、ジヒドロピリジン主環[化学名:2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸モノメチルエステル]を、適当な量の、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)とジクロロメタンとの混合溶液中に均一に分散させる。得られる懸濁物を、氷水浴条件で冷却し、塩化チオニルを加える。この混合物を、溶液が透明になるまで撹拌し、主環、すなわちモノクロロアシレート[モノクロロアシル化された2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸モノメチルエステル]を得る。
(2)超音波条件下で又は非超音波条件下で、反応量のピリジン(アルコール)側鎖[1−ベンジル−3−ヒドロキシピペリジン]を加え、一定の時間反応させる。
(3)反応溶液を、水及び飽和食塩水で数回洗浄する。溶媒を、再循環させて塩酸ベニジピンの粗製結晶(α異性体及びβ異性体、並びにその他の関連物質を含有する)を得る。
(4)塩酸ベニジピンの粗製結晶(前記反応によって得られるか又はその他の適当な経路によって得られる)を、適当な単一溶媒又は混合溶媒に溶解し、超音波を適当な出力で特定の時間適用する。1回又はそれ以上の回数の結晶化の後に、α−塩酸ベニジピンが、98.6%を超える純度(HPLC相対面積比較法)で淡黄色粉末状結晶として直接得られる。
超音波下で、ジヒドロピリジン主環、すなわち[2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸モノメチルエステル]10gを、200mL反応フラスコに入れ、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)14mLと、ジクロロメタン56mLとを加えた。得られる均一懸濁物に氷水浴下で、塩化チオニル2.4mLを加え、次いで混合物を1時間撹拌して透明溶液を得た。
次いで、ピリジン(アルコール)側鎖、すなわち[1−ベンジル−3−ヒドロキシピペリジン]6.3gを加え、氷水浴下で2.5時間撹拌した。
前述の粗製結晶を、アセトン100mLに溶解し、150W及び40MHzで7分間超音波処理し、減圧下で濾過し乾燥して、結晶5.9gを黄色粉末として得た(収率36.2%)。
3−ニトロベンズアルデヒド3.0g、β−アミノクロトネート(β−aminocrotonate)2.6g及びアセト酢酸エチル2.6gを、DMF10mLとジクロロメタン50mLとの混合溶媒に溶解した。反応混合物を、50℃で3時間撹拌し、水洗し、乾燥した。溶媒を再循環させて、塩酸ベニジピンの黄色〜赤色粗製結晶を得た。
塩酸ベニジピンの粗製結晶10gを、アセトン60mLに溶解した。超音波処理を、200W及び80MHzで8分間行った。反応混合物を減圧下で濾過した。次いで、前記結晶を、加熱還流することによってエタノール5mlに溶解した。150W及び40MHzでの超音波処理下でアセトン40mLを加え、超音波処理を8分間続けた。混合物を減圧下で濾過し、乾燥して、結晶3.2gを淡黄色粉末として得た。
塩酸ベニジピンの粗製結晶10gを、アセトン100mL+無水エタノール1mLに溶解した。超音波処理を、150W及び40MHzで10分間行った。混合物を減圧下で濾過し、乾燥して、淡黄色粉末状結晶を得た。
塩酸ベニジピンの粗製結晶10gを、アセトン100mL+水5mLに溶解した。超音波処理を、150W及び40MHzで17分間行った。混合物を減圧下で濾過し、乾燥して、淡黄色粉末状結晶を得た。
塩酸ベニジピンの粗製結晶10gを、イソプロパノール100mLに溶解した。150W及び40MHzでの超音波処理下でアセトニトリル7mLを加え、超音波処理を10分間続けた。混合物を減圧下で濾過し、乾燥して、淡黄色粉末状結晶を得た。
塩酸ベニジピン粗製結晶10gを、DMF10mLに溶解した。250W及び40MHzでの超音波処理下で水10mLを加え、超音波処理を10分間続けた。混合物を減圧下で濾過し、乾燥して、淡黄色粉末状結晶を得た。
塩酸ベニジピンの粗製結晶10gを、加熱することによってエタノール1000mLに溶解した。超音波処理を、150W及び40MHzで10分間行った。混合物を、減圧下で濾過し、乾燥して、結晶2.8gを淡黄色粉末として得た。母液を24時間放置し、減圧下で濾過し、乾燥して、結晶4.1gを淡黄色粉末として得た。
塩酸ベニジピンの粗製結晶10gを、エタノール100mL+水5mLに加熱することにより溶解した。超音波処理を、150W及び80MHzで10分間行った。混合物を減圧下で濾過し、乾燥して、淡黄色粉末状結晶を得た。
塩酸ベニジピンの粗製結晶10gを、メタノール40mLに加熱することにより溶解した。超音波処理を、200W及び40MHzで10分間行った。混合物を減圧下で濾過して、淡黄色粉末状結晶を得た。
塩酸ベニジピンの粗製結晶10gを、メタノール40mL+水5mLに加熱することにより溶解した。超音波処理を、200W及び40MHzで10分間行った。混合物を減圧下で濾過して、淡黄色粉末状結晶を得た。
塩酸ベニジピンの粗製結晶10gを、ジクロロメタン30mLに溶解した。超音波処理を、200W及び80MHzで18分間行った。混合物を減圧下で濾過して、淡黄色粉末状結晶を得た。
塩酸ベニジピンの粗製結晶10gを、アセトニトリル40mLに加熱することにより溶解した。超音波処理を、150W及び80MHzで10分間行った。混合物を減圧下で濾過して、淡黄色粉末状結晶を得た。
塩酸ベニジピンの粗製結晶10gを、アセトニトリル40mL+水5mLに加熱することにより溶解した。超音波処理を、150W及び80MHzで10分間行った。混合物を減圧下で濾過して、淡黄色粉末状結晶を得た。
塩酸ベニジピンの粗製結晶10gを、水10000mLに加熱することにより溶解した。超音波処理を、150W及び80MHzで20分間行った。混合物を減圧下で濾過して、淡黄色粉末状結晶を得た。
塩酸ベニジピンの純度試験(相対面積比較法):
クロマトグラフィー条件
検出器:紫外線吸収検出器(検出波長:237nm)
クロマトグラフィーカラム:ステンレススチールカラム(4.6mm×10cm);オクタデシルシリル(ODS)シリカを充填剤として用いる。
カラム温度:一定、約25℃
移動相:0.05モル/Lのリン酸二水素カリウム溶液(pH3.0):メタノール:テトラヒドロフラン(65:27:8)の混合溶液
流量:塩酸ベニジピンの保持時間が約20分になるように調整した。
クロマトグラム記録時間:塩酸ベニジピンのピーク時間の約2倍
実施例1で得られた塩酸ベニジピンの純度は、≧98.6%であった。
Claims (12)
- 1)ジヒドロピリジンの主環をアシルクロル化し、次いで側鎖を連結して塩酸ベニジピンを直接合成することを含む前処理工程中に、超音波技術を導入し、反応材料を超音波で分散及び溶解すること、及び
2)後処理工程中に、超音波技術を導入し、前記前処理工程によって得られる塩酸ベニジピンの粗製結晶を再度溶解し、次いで超音波によって高純度塩酸ベニジピンを得ること
を含む、超音波技術による高純度塩酸ベニジピンの調製方法であって、
超音波技術を塩酸ベニジピン合成の前記前処理工程に導入することにより、反応物質の分散、溶解及び均質化を向上させ、かつ反応速度を高めることを促進し、
前記前処理工程によって得られる塩酸ベニジピンの粗製結晶を、溶媒に再溶解し、次いで結晶化を超音波の下で1回以上行い、高純度塩酸ベニジピンを得る、
高純度塩酸ベニジピンの調製方法。 - 1)前処理工程中に、塩酸ベニジピンの粗製結晶を、以下の合成経路のうちの1つ:すなわち、ジヒドロピリジンの主環をアシルクロル化し、次いで3−ピペリジノールを結合し、次いでベンジルを結合すること;又は塩酸ベニジピンを、3−ニトロベンズアルデヒド、β−アミノクロトネート及びアセチルアセテートを含む「ワンポット」法で調製すること;あるいは塩酸ベニジピンを、β−アミノクロトネート又はアセチルアセテートによる主環の合成によって調製すること、によって得ること、及び
2)後処理工程中に、超音波技術を導入し、前記前処理工程によって得られる塩酸ベニジピンの粗製結晶を再度溶解し、次いで超音波によって高純度塩酸ベニジピンを得ること
を含む、超音波技術による高純度塩酸ベニジピンの調製方法であって、
超音波技術を塩酸ベニジピン合成の前記前処理工程に導入することにより、反応物質の分散、溶解及び均質化を向上させ、かつ反応速度を高めることを促進し、
前記前処理工程によって得られる塩酸ベニジピンの粗製結晶を、溶媒に再溶解し、次いで結晶化を超音波の下で1回以上行い、高純度塩酸ベニジピンを得る、
高純度塩酸ベニジピンの調製方法。 - 前記超音波の下での結晶化を、−78℃〜100℃の温度で行う、請求項1に記載の方法。
- 前記超音波の下での結晶化を、−5℃〜30℃の温度で行う、請求項3に記載の方法。
- 高純度塩酸ベニジピンを調製するのに使用する溶媒が、低炭素数のケトン、低炭素数のアルコール、低炭素数のエーテル、低炭素数の酸、低炭素数のエステル、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは無水酢酸の単独、又は2種以上の溶媒の組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 高純度塩酸ベニジピンを調製するのに使用する溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン及び水の単独、又は2種以上の溶媒の組み合わせからなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記超音波の周波数が、10kHz〜500kHzの範囲にある、請求項1及び2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記超音波の周波数が、15kHz〜100kHzの範囲にある、請求項7に記載の方法。
- 前記超音波の出力が、1mW〜5000Wの範囲にある、請求項1及び2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記超音波の出力が、1W〜3000Wの範囲にある、請求項9に記載の方法。
- 前記超音波の持続時間が、1分〜24時間の範囲にある、請求項1及び2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記超音波の持続時間が、3分〜120分の範囲にある、請求項11に記載の方法。
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