JP4544895B2 - ジヒドロピリジン誘導体の製造法 - Google Patents
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A法:ジヒドロピリジンモノカルボン酸クロライドとアルコール類からの合成{Chem.Pharm.Bull,28,2809(1980)}に準じた方法
B法:ベンツアルデヒド類、3−アミノクロトン酸エステル類、アシル酢酸エステル類で一段階で合成する方法。所謂Hantzsch合成
C法:ベンツアルデヒド類、アシル酢酸エステル類とアンモニア(またはアンモニウム塩)との反応で一段階で合成する方法{J.Med.Chem,17,956,(1974)}に準じた方法
D法:ベンジリデンアシル酢酸エステルと3−アミノクロトン酸エステル類からの合成{Chem.Pharm.Bull,27,1426(1979)}に準じた方法
等が知られている。
A法では、一旦2,6−ジアルキル−1,4−ジヒドロピリジンジカルボン酸
対称または非対称エステルを合成した後に、片方のエステルを選択的に加水分解し、酸クロライド化、再エステル化を行なわなければならず、工程数が長く且つ低収率となる。
B法およびC法は、一段階で合成できるため操作性は向上するが、好ましくない副生物が多量に生成し、その除去は困難を極め、これに多大な労力、費用を費やす結果となり、最終的に低収率でしか目的物を得られない。
強酸添加の場合には副反応はある程度抑制されるが、反応容器や鋼製装置の使用制限の要因になり、操作上の危険性を増加させることになる。また、用いた酸を除くための処理にも、労力とコストが掛かる上、環境的負荷も無視できない。更には、副反応を抑制するために、原料となるベンジリデンアシル酢酸エステルも高純度のものを使用しなければならず、そのために掛かる労力と費用も多大なものになる。
以上の様に、従来の方法では工業生産上多くの欠点を抱えている。
Chem.Pharm.Bull,28,2809(1980) J.Med.Chem,17,956,(1974) Chem.Pharm.Bull,27,1426(1979)
下記一般式(1)
[式中R1は、水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基を表す。式中R2は、C1―C6の直鎖、分岐或いは環状の置換又は無置換アルキル基を表す。式中R3は、アルキル基を表す]で表されるベンジリデンアセト酢酸エステル類と
下記一般式(2)
[式中R4は、アルキル基を表す。式中R5は、R2と異なる直鎖、分岐或いは環状の炭素数12までのアルキル基で任意にN原子で置換されていてもよく、更にN原子はC1―C6置換又は無置換アルキル基或いは芳香環が置換されたベンジル基で置換されていてもよい。]で表されるアミノクロトン酸エステル類との反応において、有機溶媒中で反応系内に乾燥剤および/または脱水剤を添加し、副生する水を除去しながら反応を行なうことを特徴とする
下記一般式(3)
[式中R1、R2、R3、R4、R5は前記と同一である]で表されるジヒドロピリジン誘導体の高効率で工業化に適した製造法を提供するものである。
本発明で使用される一般式(1)は置換ベンズアルデヒド化合物とアセト酢酸エステルとの縮合反応により容易に入手することが出来る。例えば、m−ニトロベンツアルデヒドとアセト酢酸メチルを触媒量の塩基の存在下で有機溶媒中で攪拌することで容易に生成し、高収率で得ることが出来る。
反応から副生する水を除くために乾燥剤および/または脱水剤が使用されるが、主に無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、ゼオライトなどが使用され、副生物抑制の観点から特に好ましくはモレキュラーシーブを添加して反応を行なう。
反応は、室温乃至加温下(好ましくは50℃−還流)で1時間乃至24時間(好ましくは5−10時間)攪拌しながら行なわれる。
2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸−3−(1−ベンジル−3−ピペリジニル)エステル−5−メチルエステルの塩酸塩(塩酸ベニジピン)の合成
2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸メチルエステル25g(0.1mol)と3−アミノクロトン酸−3−(N−ベンジル)ピペリジニルエステル33g(0.11mol)とモレキュラーシーブ15g及びエタノールの溶液を50℃にて10時間反応した。次いで、モレキュラーシーブ除去後に溶媒を留去して得られた残留物にクロロホルム150ml、35%塩酸52gを加え室温で30分反応させ、目的の塩酸塩をつくる。次いで溶媒を留去して得られた残留物にエタノール/アセトン=65ml/130mlにて溶解し、攪拌しながらゆっくりと5℃以下まで冷却する。約20時間後、析出した結晶を濾取して、アセトンで洗浄し、次いでデシケーター中室温で減圧乾燥した。融点198℃の黄色の結晶、すなわち、塩酸ベニジピン19gを得た。収率70%。HPLCで分析した結果、主用成分の面積百分率は目的化合物99.9%、ジ3−(N−ベンジル)ピペリジニルエステルは0.1%であった。
2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸−3−(1−ベンジル−3−ピペリジニル)エステル−5−メチルエステルの塩酸塩(塩酸ベニジピン)の合成
2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸メチルエステル25g(0.1mol)と3−アミノクロトン酸−3−(N−ベンジル)ピペリジニルエステル33g(0.11mol)及びエタノールの溶液を50℃にて10時間反応した。次いで溶媒を留去して得られた残留物にクロロホルム150ml、35%塩酸52gを加え室温で30分反応させ目的の塩酸塩をつくる。次いで溶媒を留去して得られた残留物にエタノール/アセトン=65ml/130mlにて溶解し、攪拌しながらゆっくりと5℃以下まで冷却する。約20時間後、析出した結晶を濾取して、アセトンで洗浄し、次いでデシケーター中室温で減圧乾燥した。
融点198℃の黄色の結晶19gを得た。収率70%。HPLCで分析した結果、主用成分の面積百分率は、目的化合物99.3%、ジ3−(N−ベンジル)ピペリジニルエステルは0.7%であった。
2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸−3−(1−ベンジル−3−ピペリジニル)エステル−5−メチルエステルの塩酸塩(塩酸ベニジピン)の合成
2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸メチルエステル25g(0.1mol)と3−アミノクロトン酸−3−(N−ベンジル)ピペリジニルエステル33g(0.11mol)及びn−ブタノールの溶液を5時間加熱還流した。次いで溶媒を留去して得られた残留物にクロロホルム150ml、35%塩酸52gを加え室温で30分反応させ目的の塩酸塩をつくった。次いで溶媒を留去して得られた残留物にエタノール/アセトン=65ml/130mlにて溶解し、攪拌しながらゆっくりと5℃以下まで冷却した。約20時間後、析出した結晶を濾取して、アセトンで洗浄し、次いでデシケーター中室温で減圧乾燥した。融点198℃の黄色の結晶19gを得た。収率70%。HPLCで分析した結果、主用成分の面積百分率は、目的化合物99.0%、ジ3−(N−ベンジル)ピペリジニルエステル0.7%、ブチル 3−(N−ベンジル)ピペリジニルエステル0.3%であった。
Claims (6)
- 下記一般式(1)
下記一般式(2)
[式中R4は、アルキル基を表す。式中R5は、N−ベンジル−3−ピペリジニル基を表す。]で表されるアミノクロトン酸エステル類との反応において、エタノール中で反応系内に乾燥剤および/または脱水剤を添加し、副生する水を除去しながら反応を行なうことを特徴とする
下記一般式(3)
[式中R1、R2、R3、R4、R5は前記と同一である]で表されるジヒドロピリジン誘導体の製造法。 - 反応系内に添加するものが乾燥剤である請求項1記載のジヒドロピリジン誘導体の製造法。
- 反応系内に添加する乾燥剤がゼオライトである請求項2記載のジヒドロピリジン誘導体の製造法。
- 反応系内に添加する乾燥剤がモレキュラーシーブである請求項3記載のジヒドロピリジン誘導体の製造法。
- R1がニトロ基、R2、R3、R4がメチル基である請求項1〜4のいずれか1項記載のジヒドロピリジン誘導体の製造法。
- 反応が室温乃至加温下で行われる請求項1〜5のいずれか1項記載のジヒドロピリジン誘導体の製造法。
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