CN102746215A

CN102746215A - 一种制备高纯度盐酸贝尼地平的方法

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Publication number: CN102746215A
Application number: CN2011100968409A
Authority: CN
Inventors: 张兆勇
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-04-18
Filing date: 2011-04-18
Publication date: 2012-10-24
Also published as: WO2012142815A1; KR20130025859A; JP2014511881A; WO2012142815A8; EP2718263B1; EP2718263A1; KR101387129B1; EP2718263A4; JP5878975B2

Abstract

本发明涉及盐酸贝尼地平(±)-(R*)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(间-硝基苯基)-3，5-吡啶羧酸甲酯[(R*)-1-苄基-3-哌啶醇酯]盐酸盐的生产方法，具体的说是：1)在二氢吡啶主环酰氯化后，再与侧链相联，直接合成盐酸贝尼地平的前处理阶段，引入超声技术，通过超声分散溶解反应原料，提高反应速度。2)在后处理阶段，引入超声技术，对通过上述方法或其它可能的合成路线所获得的盐酸贝尼地平粗晶(或蒸干后的反应生成物)，再溶解后通过超声制备高纯度的盐酸贝尼地平。

Description

一种制备高纯度盐酸贝尼地平的方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种通过引入超声技术制备高纯度盐酸贝尼地平的工艺方法，具体的说是：1)在二氢吡啶主环酰氯化后，再与侧链相联，直接合成盐酸贝尼地平的前处理阶段，引入超声技术，通过超声分散溶解反应原料，提高反应速度。2)在后处理阶段，引入超声技术，对通过上述方法或其它可能的合成路线所获得的盐酸贝尼地平粗晶(或蒸干后的反应生成物)，再溶解后通过超声制得高纯度的盐酸贝尼地平结晶。

背景技术

盐酸贝尼地平(benidipine hydrochloride)化学名为(±)-(R*)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(间-硝基苯基)-3，5-吡啶羧酸甲酯[(R*)-1-苄基-3-哌啶醇酯]的盐酸盐，属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂，能高效、特异性地与二氢吡啶类受体结合部位结合，对Ca²⁺通道有高效、特异性的抑制作用。贝尼地平不仅对肌肉型(L型)Ca²⁺通道有抑制作用，还对电压依赖型N型和T型Ca²⁺通道也有抑制作用，是目前唯一对上述三种通道均有作用的钙离子拮抗剂。另外，贝尼地平尚有对细胞膜的高亲和作用、血管选择性作用和肾保护作用，是一种理想的、安全有效的抗高血压和治疗肾实质性高血压、心绞痛等疾病药物。

在盐酸贝尼地平的分子中有两个手性原子，分别位于二氢吡啶环的4位和侧链的哌啶环的3’位，因此盐酸贝尼地平有(S)-(S)-(+)-α、(R)-(R)-(-)-α、(R)-(S)-(+)-β、(S)-(R)-(-)-β四种光学异构体，药用活性成分为(S)-(S)-(+)-α和(R)-(R)-(-)-α的混合物。因此在合成制备盐酸贝尼地平的后处理阶段必须进行α异构体与β异构体的拆分。

根据二氢吡啶主环合成的先后，盐酸贝尼地平的合成主要分为两类五条路线。其中先合成主环的有：1)二氢吡啶主环酰氯化后，与侧链相联，直接合成盐酸贝尼地平；2)二氢吡啶主环酰氯化后，先与3-哌啶醇相接，再接苄基。后合成主环的有：1)通过β-氨基巴豆酸酯合成主环；2)通过乙酰乙酸酯合成主环；3)用3-硝基苯甲醛与β-氨基巴豆酸酯和乙酰乙酸酯“一锅煮”的方法等。

EP0063365A1、EP0161877A2、JP57-171968A、EP0106275A2等公开了一种或多条合成盐酸贝尼地平及其类似物的路线，其中EP0106275A2还对盐酸贝尼地平的合成路线进行了总结，在上述文献中，均提示通过柱色谱分离的方法对合成制备的盐酸贝尼地平，进行α异构体与β异构体的拆分，从而获得可药用的(±)-α-盐酸贝尼地平。

为了获得满足药用的高纯度盐酸贝尼地平，还需用丙酮和/或乙醇反复多次重结晶，并且析晶条件比较苛刻，需在冰点以下，甚至-20℃以下进行，而且析晶时间很长，需超过24小时。

为此JP2007-8819A公开了一种先通过制备盐酸贝尼地平一水化物，再获得可满足药用的高纯度盐酸贝尼地平的方法。

上述分离方法匀为多步操作，甚至需通过柱层析才能对异构体进行有效的分离，不仅费时费力，而且需消耗大量有机溶剂，这无论是对财力物力，还是对环境保护都会造成巨大的不利影响。

发明内容

本发明主要选用二氢吡啶主环酰氯化后，与侧链相联，直接合成盐酸贝尼地平的方法。1)在合成盐酸贝尼地平反应的前处理阶段，引入超声技术，通过超声分散溶解反应原料，使反应物均匀分散在反应介质中，使反应能平稳迅速地进行，提高了反应速度。2)在后处理阶段，即在对通过上述方法或其它可能的合成路线所获得的盐酸贝尼地平反应物进行处理时，先通过蒸干反应溶剂或其它可行方法，制得盐酸贝尼地平的粗晶。然后再用盐酸贝尼地平的粗晶，或直接用蒸干后的反应生成物，用适当溶剂溶解后，引入超声技术，通过超声结晶可意想不到地对盐酸贝尼地平的异构体进行有效地分离，所获得的盐酸贝尼地平α体的纯度超过98.6％(HPLC面积归一化法)，结晶时间从24小时以上缩短到30分钟左右，收率也大幅提高。附图说明：附图1是用HPLC面积归一法得到的《盐酸贝尼地平粗晶(或蒸干后的反应生成物)液相图》；附图2是用HPLC面积归一法得到的《超声晶体液相图》；附图3是用HPLC面积归一法得到的《超声取出晶体后母液液相图》。

本发明在操作上不仅在操作上避免了柱层析分离，简化了步骤，使操作易于实施，减少了有机溶剂的使用和排放，而且节约了大量的人力物力，大大地节约了时间，既节省了费用，也有利于保护环境。

在合成盐酸贝尼地平的前、后处理阶段，适宜的超声结晶温度为-78℃～100℃，优选温度为-5℃～30℃。适宜的超声频率为20kHz～500kHz，优选20kHz～100kHz。适宜的超声功率为1mW～5000W，优选1W～500W。超声时间为1min～24hour，优选3min～120min。超声制备盐酸贝尼地平结晶的适宜溶剂为低级酮、低级醇、低级醚、低级酸、低级酯、二氯甲烷、氯仿、醋酐及常用小分子溶剂，优选丙酮、乙醇、甲醇、N、N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、***、二氯甲烷和水。

本发明的盐酸贝尼地平制备工艺如下：

(1)在超声条件下，使二氢吡啶主环[化学名：(2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯]均匀分散于适量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷的混合溶剂中，所得混悬液在冰浴冷却下加入反应量的氯化亚砜，搅拌得澄清溶液，得主环的单氯酰化物[单氯酰化2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯]。

(2)在或不在超声条件下，加入反应量的哌啶(醇)侧链[1-苄基-3-羟基哌啶]，并继续反应若干时间。

(3)反应液经水和或饱和食盐水洗涤若干次后，回收溶剂，得盐酸贝尼地平的粗晶(含盐酸贝尼地平α-异构体、β-异构体及其它有关物质)。

(4)将盐酸贝尼地平的粗晶(由上述反应制得，或由其它合适的反应路线制得)溶于适当的单一或混合溶剂，用适当强度的超声波作用若干时间，通过一次或多次结晶，直接获得淡黄色α-盐酸贝尼地平的粉末状结晶，纯度超过98.6％(HPLC面积归一法)。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作详细描述。

实施例1

在超声条件下，取二氢吡啶主环[2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯]10克于200mL反应瓶中，加入14mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)和56mL二氯甲烷，所得均匀混悬液在冰浴冷却下加入2.4mL氯化亚砜，搅拌反应1小时得澄清溶液。

再加入6.3克吡啶(醇)侧链[1-苄基-3-羟基哌啶]，并继续于冰浴冷却下搅拌反应2.5小时。

反应液用40mL水洗涤四次和40mL饱和食盐水洗涤一次，二氯甲烷液加4克无水硫酸钠干燥2小时，过滤除去硫酸钠固体，减压回收二氯甲烷，得黄色至红色粗晶，以下简称为盐酸贝尼地平粗晶。

上述粗晶溶于100mL丙酮，150W、40MHz超声7分钟，抽滤，干燥，得淡黄色粉末状结晶5.9克，收率36.2％。

实施例2

取3-硝基苯甲醛3.0g、β-氨基巴豆酸乙酯2.6g和乙酰乙酸乙酯2.6g溶于10mLDMF、50mL二氯甲烷混合溶剂中，50℃搅拌反应3h。水洗、干燥，回收溶剂，得盐酸贝尼地平黄色至红色粗晶。

实施例3

取盐酸贝尼地平粗晶10克，溶于60mL丙酮中，200W、80MHz超声条件下，超声8分钟，抽滤，再将上述结晶加热回流溶于5mL乙醇中，150W、40MHz超声条件下，加丙酮40mL，超声8分钟，抽滤，干燥，得淡黄色粉末状结晶3.2克。

实施例4

取盐酸贝尼地平粗晶10克，溶于丙酮100mL+无水乙醇1mL中，150W、40MHz超声条件下，超声10分钟，抽滤，干燥，得淡黄色粉末状结晶。

实施例5

取盐酸贝尼地平粗晶10克，溶于丙酮100mL+水5mL中，150W、40MHz超声条件下，超声17分钟，抽滤，干燥，得淡黄色粉末状结晶。

实施例6

取盐酸贝尼地平粗晶10克，加热溶于100mL异丙醇中，150W、40MHz超声条件下，加入乙腈7mL，超声10分钟，抽滤，干燥，得淡黄色粉末状结晶。

实施例7

取盐酸贝尼地平粗晶10克，溶于10mL DMF中，250W、40MHz超声条件下，加入水10mL，超声10分钟，抽滤，干燥，得淡黄色粉末状结晶。

实施例8

取盐酸贝尼地平粗晶10克，加热溶于1000mL乙醇中，150W、40MHz超声条件下，超声10分钟，抽滤，干燥，得淡黄色粉末状结晶2.8g。母液静置24小时，抽滤，干燥，得淡黄色粉末状结晶4.1g。

实施例9

取盐酸贝尼地平粗晶10克，加热溶于乙醇100mL+水5mL中，150W、80MHz超声条件下，超声10分钟，抽滤，干燥，得淡黄色粉末状结晶。

实施例10

取盐酸贝尼地平粗晶10克，加热溶于40mL甲醇中，200W、40MHz超声条件下，超声10分钟，抽滤，得淡黄色粉末状结晶。

实施例11

取盐酸贝尼地平粗晶10克，加热溶于甲醇40mL+水5mL中，200W、40MHz超声条件下，超声10分钟，抽滤，得淡黄色粉末状结晶。

实施例12

取盐酸贝尼地平粗晶10克，溶于30mL二氯甲烷中，200W、80MHz超声条件下，超声18分钟，抽滤，得淡黄色粉末状结晶。

实施例13

取盐酸贝尼地平粗晶10克，加热溶于40mL乙腈中，150W、80MHz超声条件下，超声10分钟，抽滤，得淡黄色粉末状结晶。

实施例14

取盐酸贝尼地平粗晶10克，加热溶于乙腈40mL+水5mL中，150W、80MHz超声条件下，超声10分钟，抽滤，得淡黄色粉末状结晶。

实施例15

取盐酸贝尼地平粗晶10克，加热溶于10000mL水中，150W、80MHz超声条件下，超声20分钟，抽滤，得淡黄色粉末状结晶。

实施效果例

盐酸贝尼地平纯度检查(面积归一法)：

色谱条件

检测器：紫外吸收检测器(检测波长：237nm)。

色谱柱：不锈钢柱：4.6mm×10cm，以十八烷基硅烷键合(ODS)硅胶为填充剂。

柱温：恒温，约25℃。

流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(pH 3.0)∶甲醇∶四氢呋喃(65∶27∶8)混合溶液。

流速：调节流速使贝尼地平峰保留时间约为20min。

色谱图记录时限：约为贝尼地平出峰时间的2倍。

测得实施例1所得的盐酸贝尼地平纯度为：≥98.6％。

Claims

1.一种通过引入超声技术制备高纯度盐酸贝尼地平的工艺方法，具体的说是：1)在二氢吡啶主环酰氯化后，再与侧链相联，直接合成盐酸贝尼地平的前处理阶段，引入超声技术；通过超声分散溶解反应原料，提高反应速度。2)在后处理阶段，引入超声技术，对通过上述方法或其它可能的合成路线所获得的盐酸贝尼地平粗晶(或蒸干后的反应生成物)，再溶解后通过超声制得高纯度的盐酸贝尼地平结晶。

2.按权利要求1所述的超声分散溶解反应原料的技术，是在合成盐酸贝尼地平的前处理阶段，引入超声技术，利用超声加速反应原料的分散、溶解和均化，有利于提高反应速度。

3.盐酸贝尼地平粗晶的制备，可按权利要求1所述的方法制备，但不仅限此，亦可通过其它可能的合成路线，如：二氢吡啶主环酰氯化后，先与3-哌啶醇相接，再接苄基；或通过3-硝基苯甲醛与β-氨基巴豆酸酯和乙酰乙酸酯“一锅煮”的方法；或通过β-氨基巴豆酸酯合成主环、或通过乙酰乙酸酯合成主环的等方法制得。

4.按权利要求1所述的超声制备高纯度盐酸贝尼地平结晶的方法，是将权利要求1所述的盐酸贝尼地平粗晶用适当溶剂再溶解后，加入或不加其它溶剂，在超声条件下，通过一次或多次结晶，制得高纯度的盐酸贝尼地平结晶。

5.按权利要求1和权利要求4所述的超声结晶温度为-78℃～100℃，优选温度为-5℃～30℃。

6.按权利要求1和权利要求4所述的超声制备盐酸贝尼地平结晶的溶剂为单独使用低级酮、低级醇、低级醚、低级酸、低级酯、二氯甲烷、氯仿、醋酐或其它常用小分子溶剂，或某两种及两种以上溶剂的组合。优选单独使用丙酮、乙醇、甲醇、N、N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、***、二氯甲烷和水，或其中某两种及两种以上溶剂的组合。

7.按权利要求1和权利要求4所述的超声频率为20kHz～500kHz，优选20kHz～100kHz。

8.按权利要求1和权利要求4所述的超声功率为1mW～5000W，优选1W～500W。

9.按权利要求1和权利要求4所述的超声时间为1min～24hour，优选3min～120min。