CN105461688A - 苯并咪唑化合物k的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种苯并咪唑化合物K的合成方法,包括以下步骤:1).化合物1在还原剂的作用下生成化合物2,2).化合物2与酰化试剂环合生成化合物3,3).对硝基苯甲酰胺4与氯甲酸正己酯在强碱存在下生成化合物5,4).化合物5在一定的氢压下催化氢化将硝基还原为氨基,生成化合物6,5).将化合物3与化合物6在碘化钠与弱碱存在下在一定温度下生成苯并咪唑化合物K,合成路线见下,
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及抗凝血药物原料药中杂质‐苯并咪唑化合物K的合成方法。
背景技术
达比加群酯,英文名为:Dabigatranetexilate,是一种由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂,2008年3月份在欧洲获得上市许可。该药物主要用于手术后的静脉血栓栓塞以及特定患者人群。这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为有活性的达比加群,后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。该药上市,是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展,具有里程碑意义。
原料药(ActivePharmaceuticalIngredient,ordrugsubstance)产品中,存在的多种杂质,也称为相关物质或有关物质。有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性,对其进行合成和分析对产品最终的质量控制有着重要的意义。
在达比加群酯的原料药产品中,存在多种杂质或称为相关物质。专利WO2012152855介绍了多种达比加群酯可能存在的有关物质,其中苯并咪唑化合物K(化学名称为:3‐[[[2‐[[[4‐[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯基]氨基]甲基]‐1‐甲基‐1H‐苯并咪唑‐5‐基]羰基](吡啶‐2‐基)氨基]丙酸乙酯;以下也简称为有关物质K)是一个相当重要有关物质。专利WO2012152855中公开了有关物质K的制备:通过将达比加群酯在甲磺酸水溶液中酸破坏,过柱得到有关物质K。但这一制备方法的反应时间较长,后处理需过柱,较繁琐。
专利WO2014041559也介绍了有关物质K及其制备,采用达比加群酯甲磺酸盐作为起始原料,在水中加热反应48h。而在实际操作中发现达比加群酯在高温条件下稳定性差,所得有关物质K的产率较低。
定向合成有关物质K,对于达比加群酯的原料药产品质量控制具备重大的意义。
发明内容
一方面,本发明提供一种苯并咪唑化合物K的合成方法,包括以下步骤:
1).3‐[(4‐甲氨基‐3‐硝基苯甲酰基)(吡啶‐2‐基)氨基]丙酸乙酯(化合物1)在还原剂的作用下生成3‐[(4‐甲氨基‐3‐氨基苯甲酰基)(吡啶‐2‐基)氨基]丙酸乙酯(化合物2)
2).化合物2与酰化试剂环合生成3‐[[[1‐甲基‐1H‐苯并咪唑‐2‐氯甲基]‐5‐羰基]吡啶‐2‐基氨基]丙酸乙酯(化合物3)
3).对硝基苯甲酰胺(化合物4)与氯甲酸正己酯在强碱存在下生成4‐[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]硝基苯(化合物5)
4).化合物5在一定的氢压下催化氢化将硝基还原为氨基,生成4‐[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯胺化合物6
5).将化合物3与化合物6在碘化钠与弱碱存在下在一定温度下生成苯并咪唑化合物K,合成路线见下,
在一种实施方式中,步骤1)中所述还原剂选自连二亚硫酸钠,硫化钠,氢化铝锂,氢气,所用的还原剂优选为连二亚硫酸钠。
在一种实施方式中,步骤2)中所述活化的酰化试剂选自卤代乙酸酐,卤代乙酰氯,卤代乙酸,卤代乙酸的活化酯,优选为氯乙酰氯或溴乙酰氯。
在一种实施方式中,步骤3)中所述强碱选自氢化钠,氢化钾,叔丁醇钠,叔丁醇钾,正丁基锂,优选为氢化钠。
在一种实施方式中,步骤4)中所述催化氢化的催化剂选自Pd/C,雷尼镍,优选为Pd/C。
在一种实施方式中,步骤5)中所述弱碱选自碳酸钠,碳酸氢钠,碳酸氢钾,碳酸钾,优选为碳酸氢钠。
至于本发明合成方法及路线中各步骤的反应溶剂,可依据反应类型、反应底物的溶解度特性等选取合适的溶剂即可。例如,
步骤1)的反应可以在醇、水或其混合溶剂中进行,优选乙醇和水的混合溶剂。
步骤2)的反应可以在四氢呋喃,二氯甲烷,甲苯溶剂中进行,优选四氢呋喃溶剂。
步骤3)的反应可以在四氢呋喃,二氯甲烷,甲苯等溶剂中进行,优选在四氢呋喃中进行。
步骤4)的反应可以在四氢呋喃,甲醇,乙醇等溶剂中进行,优选在四氢呋喃中进行。
步骤5)的反应可以在液态烷烃,水或其混合溶剂中进行,优选正己烷和水的混合溶剂。
此外,步骤4)的催化氢化反应可以在1‐10atm下进行,优选为常压下进行。
至于本发明合成方法及路线中各步骤的反应温度,可依据反应类型、反应底物的溶解度特性、以及反应溶剂的沸点等特性适当选取。
至于本发明合成方法及路线中各步骤的反应时间,可以通过层析手段,例如薄层层析TLC,液相等适当选取。
本发明路线中的各步骤产物为固体,且收率高,后处理无需柱层析,操作简便;且最终产品有关物质K纯度高,为合格对照品。
另一方面,本发明还提供了新化合物:4‐[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]硝基苯(5)及4‐[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯胺(6),结构式如下:
本发明采用3‐[(4‐甲氨基‐3‐硝基苯甲酰基)(吡啶‐2‐基)氨基]丙酸乙酯(1)和对硝基苯甲酰胺(4)为起始原料,原料廉价易得,经5步反应定向合成有关物质K,所得产物无需纯化,各步骤后处理简便,产物方便易得,适合大规模合成,为质量研究提供标准品。此外,在此发明路线得到的两个此前从未报道过的全新化合物:4‐[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]硝基苯(5),4‐[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯胺(6)。
定向合成相关物质K的重要意义在于,提供了对达比加群酯原料药的质量监控研究的重要对照品。
具体实施方式
为进一步阐明本发明,提供了以下的具体实施方式。以下所述仅仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
参考有关物质K的合成路线:
步骤1):将化合物(1)溶于一定比例的乙醇和水的混合溶剂,在40‐60℃(优选为50℃)下加入还原剂还原至反应完全,除去大部分有机溶剂后,用水洗涤有机层,干燥后投入下一步反应。
步骤2):化合物(2)溶于有机溶剂中,加热条件下与酰化试剂反应2h,析出固体,自然冷却后过滤。
步骤3):将对硝基苯甲酰胺(4)溶于有机溶剂,冰水浴条件下加入强碱,然后慢慢滴加氯甲酸正己酯,反应2h后过滤,干燥滤饼投入下一步反应。
步骤4):将化合物(5)溶于合适的有机溶剂,加入催化剂,然后通入氢气,保持一定的压力,搅拌直至反应完全,过滤,将所得滤液蒸干得到4‐[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯胺(6)。
步骤5):将化合物(3),化合物(6),碘化钠与弱碱依次投入有机溶剂和水的混合溶剂中30‐50℃搅拌2h,然后升温至60‐80℃反应2h,过滤反应液,所得滤饼真空干燥,得到有关物质K。
实施例一.3‐[(4‐甲氨基‐3‐氨基苯甲酰基)(吡啶‐2‐基)氨基]丙酸乙酯(2)的制备
称取3‐[(4‐甲氨基‐3‐硝基苯甲酰基)(吡啶‐2‐基)氨基]丙酸乙酯(1)10g,加入乙醇和水的混合溶剂200ml,加热至50℃,一次性加入连二亚硫酸钠21.3g,继续反应1h,反应完全后蒸除乙醇,水层用二氯甲烷萃取3次,然后用饱和食盐水洗涤,蒸干后得到目标产物的红色油状物8.2g,收率89.1%。
实施例二.3‐[[[1‐甲基‐1H‐苯并咪唑‐2‐氯甲基]‐5‐羰基]吡啶‐2‐基氨基]丙酸乙酯(3)的制备
称取化合物(2)7.7g,用四氢呋喃80ml溶解,加热升温至50℃,将氯乙酰氯2.80g溶于四氢呋喃开始滴加,反应2h后,自然冷却,过滤,得到目标产物的土黄色固体8.10g,收率90%。
实施例三.4‐[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]硝基苯(5)的制备
称取对硝基苯甲酰胺(4)10g,溶于无水四氢呋喃100ml,加入氢化钠3g,温度稳定后开始滴加氯甲酸正己酯9.9g,滴加完毕成米白色混悬液,反应2h冰浴降温,过滤得到目标产物的白色固体15g,收率85%.M+H+=295;1HNMR(400MHz,DMSO)δ0.84~0.88(3H,t),1.28~1.34(6H,m),1.52~1.57(2H,m),3.88~3.92(2H,t),8.15~8.22(4H,m)。
实施例四.4‐[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯胺(6)的制备
称取化合物(5)4g,用无水四氢呋喃100ml搅拌溶解,加入Pd/C1.5g,搅拌均匀后开始通入氢气,直至反应完全,过滤溶液,得到无色滤液,旋干溶剂得到目标产物的白色固体3.4g,收率95%。M+H+=265;熔点:164‐166℃;1HNMR(400MHz,DMSO)δ0.86~0.89(3H,t),1.29~1.36(6H,m),1.52~1.55(2H,t),3.88~3.92(2H,t),5.38(2H,s),6.45~6.47(2H,d),7.73~7.75(2H,d)。
实施例五.3‐[[[2‐[[[4‐[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯基]氨基]甲基]‐1‐甲基‐1H‐苯并咪唑‐5‐基]羰基](吡啶‐2‐基)氨基]丙酸乙酯(K)的制备
称取化合物(6)2g,溶于水和正己烷混合溶剂(1:1)100ml,依次加入化合物(3)3g,碘化钠0.45g,碳酸氢钠2g,四丁基碘化铵0.22g,搅拌溶解,加热至40℃反应2h小时,有米白色固体析出;升温至70℃反应2h,降温至0℃,过滤,得到目标产物的米白色滤饼4.2g,收率90%。HPLC:纯度93.37%。M+H+=629;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.88~0.91(3H,t),1.19~1.21(3H,t),1.23~1.43(6H,m),1,65~1.72(2H,m),1.83(1H,s),2.78~2.81(2H,t),3.59~3.62(2H,t)3.70(1H,s),4.05~4.10(2H,q),4.18~4.21(2H,t),4.39~4.43(2H,t),4.48~4.49(2H,t),6.67~6.72(3H,t),6.96~6.99(1H,t),7.06~7.08(1H,d),7.24~7.28(1H,d),7.30~7.35(1H,t),7.64~7.67(3H,m),8.14(1H,s),8.40~8.42(1H,m)。
检测达比加群酯原料药中有关物质K的HPLC(高压液相)条件:
色谱柱:C18,4.6×250mm;流动相A:0.2%醋酸铵溶液,流动相B:乙腈;流速2ml/min;波长:242nm;柱温:40℃
梯度洗脱
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 90 | 10 |
18 | 40 | 60 |
30 | 40 | 60 |
保留时间(RT)
达比加群酯:16.2min
有关物质K:18.1min。
Claims (8)
1.一种苯并咪唑化合物K的合成方法,包括以下步骤:
1).化合物1在还原剂的作用下生成化合物2,
2).化合物2与酰化试剂环合生成化合物3,
3).对硝基苯甲酰胺4与氯甲酸正己酯在强碱存在下生成化合物5,
4).化合物5在一定的氢压下催化氢化将硝基还原为氨基,生成化合物6,
5).将化合物3与化合物6在碘化钠与弱碱存在下在一定温度下生成苯并咪唑化合物K,合成路线见下,
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤1)中所述还原剂选自连二亚硫酸钠,硫化钠,氢化铝锂,氢气,所用的还原剂优选为连二亚硫酸钠。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤2)中所述酰化试剂选自卤代乙酸酐,卤代乙酰氯,卤代乙酸,卤代乙酸的活化酯,优选为氯乙酰氯或溴乙酰氯。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤3)中所述强碱选自氢化钠,氢化钾,叔丁醇钠,叔丁醇钾,正丁基锂,优选为氢化钠。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤4)中所述催化氢化的催化剂选自Pd/C,雷尼镍,优选为Pd/C。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤5)中所述弱碱选自碳酸钠,碳酸氢钠,碳酸氢钾,碳酸钾,优选为碳酸氢钠。
7.通过权利要求1‐6任意一项所述的合成方法中制备得到的4‐[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]硝基苯(5),结构式如下:
8.通过权利要求1‐6任意一项所述的合成方法中制备得到的4‐[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯胺(6),结构式如下:
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