KR20130025859A - 고도로 정제된 염산 베니디핀을 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염산 베니디핀, 즉 (±)-(R*)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(메타-니트로페닐)-3,5-피리딘 디카복실레이트 메틸 에스테르 [(R*)-1-벤질-3-피페리딘 알코올 에스테르]를 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 1) 디하이드로피리딘의 주고리를 아실 염소처리하고, 그 다음 측쇄를 연결하여 염산 베니디핀을 직접 합성하는 것을 포함하는 전처리 단계 중에 초음파 기술을 도입하고, 반응 속도를 증가시키기 위하여 초음파로 반응 물질을 분산 및 용해시키는 단계, 및/또는 2) 후처리 단계 중에 초음파 기술을 도입하여, 상기 기술한 방법 또는 다른 가능한 합성 경로를 통하여 얻은 염산 베니디핀의 크루드 결정(또는 열로 건조시켜 얻은 산물)을 다시 한번 용해시키고, 그 다음 초음파에 의하여 고도로 정제된 염산 베니디핀을 수득하는 단계를 포함한다.

Description

고도로 정제된 염산 베니디핀을 제조하는 방법{A METHOD FOR PREPARING HIGHLY PURIFIED BENIDIPINE HYDROCHLORIDE}
본 발명은 의약 분야에 속하며, 초음파 기술을 사용하여 고도로 정제된 염산 베니디핀을 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명의 방법은 1) 디하이드로피리딘의 주고리(main ring)를 아실 염소처리(acylchloridizing)하는 것과, 그 다음 측쇄를 연결하여 염산 베니디핀을 직접 합성하는 것을 포함하는 전처리 단계 중에 초음파 기술을 도입하고, 초음파로 반응물질을 분산 및 용해시키는 것, 및/또는 2) 후처리 단계 중에 초음파 기술을 도입하고 상기 기술한 방법 또는 다른 가능한 합성 경로를 통하여 얻은 염산 베니디핀의 크루드 결정(또는 열로 건조시켜 얻은 산물)을 다시 한번 용해시키고, 그 다음 초음파에 의하여 고도로 정제된 염산 베니디핀을 수득하는 것을 포함한다.
화학명이 (±)-(R*)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(메타-니트로페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트 메틸 에스테르 [(R*)-1-벤질-3-피페리딘 알코올 에스테르]인 염산 베니디핀은 디하이드로피리딘 수용체 길항제에 속한다. 이는 결합 부위에서 고도의 친화력 및 고도의 특이성으로 디하이드로피리딘 수용체에 결합할 수 있고, Ca2 + 채널에 대하여 강한 억제 효과를 나타낸다. 베니디핀은 근육 (L-타입) Ca2 + 채널에만 억제 효과를 가지는 것이 아니라, 전압-의존성 N- 및 T-타입 Ca2 + 채널에 대해서도 억제 효과를 가진다. 이것은 지금까지, 상기 언급한 3가지 Ca2 + 채널 모두를 억제할 수 있는 유일한 칼슘 길항제이다. 또한, 베니디핀은 세포막에 강한 친화도를 가지며, 혈관 선택성 및 신장 보호 효과를 갖는다. 그러므로, 이것은 고혈압과 신 실질성 고혈압 및 안기나(angina)의 치료를 위한 이상적이고, 안전하며 효과적인 약제이다.
염산 베니디핀의 분자에는 2개의 카이랄 원소가 있는데, 이는 디하이드로피리딘 고리의 4번 부위 및 측쇄 피페리딘 고리의 3'번 부위에 위치한다. 따라서, 염산 베니디핀은 (S)-(S)-(+)-α, (R)-(R)-(-)-α, (R)-(S)-(+)-β 및 (S)-(R)-(-)-β의 4개의 광학적 이성질체를 가지며, 약물의 유효성분은 (S)-(S)-(+)-α 및 (R)-(R)-(-)-α의 혼합물이다. 따라서, 염산 베니디핀 제조의 전처리 단계 동안 α 및 β 이성질체를 분리하는 것이 필수적이다.
디하이드로피리딘 주고리 합성의 순서에 근거하여, 염산 베니디핀의 총 5가지 합성 경로의 2개의 군이 주로 존재한다. 이들 중에, 주고리의 합성과 관계되는 2개의 경로가 있는데, 우선: 1) 디하이드로피리딘의 주고리를 아실 염소처리(acylchloridizing)하고 그 다음 측쇄를 연결하여 직접적으로 염산 베니디핀을 합성; 2) 디하이드로피리딘의 주고리를 아실 염소처리한 후에, 3-피페리딘올 그리고 그 다음 벤질을 첨가한다. 주고리의 합성과 관련되는 경로는 후에 다음을 포함한다: 1) β-아미노크로토네이트를 경유하여 주고리를 합성; 2) 아세틸아세테이트 에스테르를 경유한 주고리 합성; 3) 3-니트로벤즈알데히드, β-아미노크로토네이트 및 아세틸아세테이트 에스테르와 관련된 '원-포트(one-pot)' 방법.
염산 베니디핀의 수개의 합성 경로 및 그 유사체들이 EP0063365A1, EP0161877A2, JP57-171968A, EP0106275A2 등에 개시되어 왔다. 이들 중 EP0106275A2는 염산 베니디핀 합성 경로의 요약을 제공하였다. 상기 참고문헌 모두에서, 제조된 염산 베니디핀을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 분리하고, 그것을 α 및 β 이성질체로 배출하여, 약학적으로 활성인 (±)-α-염산 베니디핀을 얻는 것으로 기술하였다.
약학적 용도에 충족되는 고도로 정제된 염산 베니디핀을 얻기 위하여, 아세톤 및/또는 에탄올로 재결정화를 다수 반복하는 것이 필수적이다. 또한, 이는 빙점 미만 또는 심지어 -20℃ 보다도 낮은 온도에서 수행되어야 되기 때문에, 재결정 조건은 상대적으로 엄격하다. 게다가, 재결정화 과정은 일반적으로 상대적으로 긴 시간(24시간 초과)을 필요로 한다.
JP2007-8819A는 이렇게 먼저 염산 베니디핀의 단일수화물을 준비하는 것에 의하여 약학적 용도를 충족하는 고도로 정제된 염산 베니디핀을 제조하는 방법을 기술하였다.
상기 언급한 모든 방법들은 다수의 단계와 관련되고, 이성질체를 효과적으로 분리하기 위하여 심지어 컬럼 크로마토그래피를 필요로 한다. 이러한 방법들은 시간 및 노동 소모적일 뿐만 아니라, 다량의 유기 용매를 또한 필요로 하는데, 이는 사회 복지 및 환경 보호 모두에 부정적인 영향을 가져올 것이다.
본 발명은 디하이드로피리딘의 주고리를 아실 염소처리하고 그 다음 측쇄를 연결하는 것을 포함하는 염산 베니디핀의 직접적인 합성 방법을 주로 사용한다. 1) 염산 베니디핀을 제조하는 전처리 단계 동안에, 초음파 기술이 도입되어 초음파에 의하여 반응물질이 분산 및 용해되고, 그 결과 반응이 안정적이고 빠르게 될 수 있도록 반응물이 반응 매질 속으로 고르게 분산된다. 그러므로, 반응 속도는 향상된다. 2) 후처리 단계 동안에, 상기 기술한 방법 또는 다른 가능한 합성 경로에 의하여 얻어진 염산 베니디핀이 반응 용매를 열로 건조시키는 것 또는 다른 실행할 수 있는 방법에 의하여 염산 베니디핀 크루드 결정으로 형성된다. 그 다음, 염산 베니디핀의 크루드 결정 또는 열로 건조시켜 얻은 산물을 적당한 용매에 용해시키고, 초음파 기술을 도입한다. 초음파 결정화에 의하여, 염산 베니디핀 이성질체의 예상치 못한 효과적인 분리가 이루어질 수 있다. 얻어진 염산 베니디핀 α 이성질체의 순도는 98.6%(HPLC 면적 표준화법)를 상회하고, 결정화 지속 시간은 24시간 내지 30분으로 단축되며, 수율 또한 현저하게 증가한다. 도 1은 HPLC 면적 표준화법을 사용한 염산 베니디핀 크루드 결정 또는 열로 건조시켜 얻은 산물의 액상 크로마토그래피이다; 도 2는 HPLC 면적 표준화법을 사용하여 얻은 초음파 결정의 액상 크로마토그래피이다; 그리고 도 3은 HPLC 면적 표준화법을 사용한 초음파에 의한 결정화 이후 모액의 액상 크로마토그래피이다.
본 발명은 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 과정을 회피할 뿐만 아니라, 공정이 더 용이하도록 과정을 단순화하며, 유기 용매의 사용 및 폐기를 감소시킬 뿐만 아니라, 인력 및 물질 자원과 시간 및 비용을 절약할 수 있게 하고, 환경 보호에 호의적이다.
염산 베니디핀 합성의 전처리 및 후처리 단계 중에, 초음파 결정화를 위한 적절한 온도는 -78℃ 내지 100℃, 좋기로는 -5℃ 내지 30℃이다. 적합한 초음파 주파수는 20 kHz 내지 500 kHz, 좋기로는 20 kH 내지 100 kHz이다. 적합한 초음파 파워는 1 mW 내지 5000 W, 좋기로는 1 W 내지 500 W이다. 초음파 지속 시간은 1분 내지 24시간, 좋기로는 3분 내지 120분이다. 초음파 하에서 염산 베니디핀의 제조를 위한 적절한 용매는 저급 케톤, 저급 알코올, 저급 에테르, 저급 산, 저급 에스테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 무수 초산 또는 흔히 사용되는 다른 소분자 용매이다. 바람직한 용매는 아세톤, 에탄올, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 디클로로메탄 및 물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이다.
본 발명에 있어서, 염산 베니디핀의 제조 과정은 다음과 같다:
(1) 초음파 조건 하에서, 디하이드로피리딘 주고리[화학명: 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복시산 모노메틸 에스테르]를 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 디클로로메탄 혼합 용매의 적당한 양 중에 고르게 분산시킨다. 생성된 현탁액을 얼음 욕조 조건에서 냉각시키고, 염화 티오닐을 첨가한다. 용액이 투명해지고 주고리, 즉 모노클로로 아실레이트[모노클로로 아실레이티드 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복시산 모노메틸 에스테르]가 얻어질 때까지 혼합물을 교반한다.
(2) 초음파 조건 하 또는 그렇지 않은 조건하에서, 피리딘 (알코올) 측쇄[1-벤질-3-하이드록시피페리딘]의 반응량을 첨가하고, 특정 기간 동안 반응이 되게 한다
(3) 물과 포화 염수로 반응 용액을 수회 세척한다. 용매를 재생시켜 염산 베니디핀의 크루드 결정(α 및 β 이성질체와 다른 관련 물질을 포함)을 얻는다.
(4) 염산 베니디핀의 크루드 결정(상기 기술한 방법을 경유하거나 또는 다른 적당한 합성 경로를 통하여 얻은 것)을 적당한 단일 또는 혼합 용매 중에 용해시키고, 적당한 파워에서 특정 시간 동안 초음파를 적용한다. 1회 또는 그 이상의 결정화 이후에, 98.6%(HPLC 면적 표준화법)를 넘는 순도를 가지는 α-염산 베니디핀이 밝은 황색의 분말형 결정으로서 직접 얻어진다.
도 1은 HPLC 면적 표준화법을 사용한 염산 베니디핀 크루드 결정 또는 열로 건조시켜 얻은 산물의 액상 크로마토그래피이다;
도 2는 HPLC 면적 표준화법을 사용하여 얻은 초음파 결정의 액상 크로마토그래피이다;
도 3은 HPLC 면적 표준화법을 사용한 초음파에 의한 결정화 이후 모액의 액상 크로마토그래피이다.
본 발명은 하기 실시예와 조합되어 상세하게 기술될 것이다.
실시예 1
초음파 하에서 디하이드로피리딘 주고리, 즉 [2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복시산 모노메틸 에스테르] 10 g을 200 mL의 반응 플라스크 속에 넣고, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 14 mL와 디클로로메탄 56 mL을 첨가하였다. 얼음 욕조에서 염화 티오닐 2.4 mL를 생성된 균일한 현탁액에 첨가하고, 그 다음 혼합물을 1시간 동안 교반하여 맑은 용액을 얻었다.
그 다음 피리딘 (알코올) 측쇄, 즉 [1-벤질-3-하이드록시피페리딘] 6.3 g을 첨가하고, 얼음 욕조에서 2.5시간 동안 교반하였다.
40 mL 물(×4) 및 40 mL 포화 염용액(×1)으로 반응 용액을 세척하였다. 무수 황산 나트륨 4 g을 첨가하여 디클로로메탄 용액을 2시간 동안 건조시켰다. 그 다음 황산 나트륨 고형물을 여과하여 제거하고, 감압 하에서 디클로로메탄을 재생시켜, 황적색의 크루드 결정(이하, 염산 베니디핀 크루드 결정으로 언급함)을 수득하였다.
상기 언급한 크루드 결정을 아세톤 100 mL에 용해하고, 7분간 150 W 및 40 MHz의 초음파를 가하고, 감압 하에서 여과하고 건조시켜 황색 분말로서 결정 5.9 g(수율 36.2%)을 수득하였다.
실시예 2
3-니트로벤즈알데히드 3.0 g, β-아미노크로토네이트 2.6 g 및 에틸 아세토아세테이트 2.6 g을 DMF 10 mL 및 디클로로메탄 50 mL의 혼합 용액에 용해하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 용매를 재생하여 황적색의 염산 베니디핀 크루드 결정을 수득하였다.
실시예 3
아세톤 60 mL에 염산 베니디핀 크루드 결정 10 g을 용해하였다. 200 W 및 80 MHz에서 8분간 초음파를 수행하였다. 감압 하에서 반응 혼합물을 여과하였다. 그 다음, 상기 결정을 환류 하에서 열을 가하여 에탄올 5 ml에 용해하였다. 150 W 및 40 MHz의 초음파 하에서 아세톤 40 mL을 첨가하고, 초음파를 8분간 지속하였다. 혼합물을 감압 하에서 여과하고 건조시켜 밝은 황색 분말로서 결정 3.2 g을 수득하였다.
실시예 4
염산 베니디핀 크루드 결정 10 g을 아세톤 100 mL + 무수 에탄올 1 mL에 용해시켰다. 150 W 및 40 MHz에서 초음파를 10분간 수행하였다. 감압하에서 혼합물을 여과하고 건조시켜, 밝은 황색 분말형 결정을 수득하였다.
실시예 5
염산 베니디핀 크루드 결정 10 g을 아세톤 100 mL + 물 5 mL에 용해시켰다. 150 W 및 40 MHz에서 초음파를 17분간 가하였다. 감압 하에서 혼합물을 여과하고 건조기켜 밝은 황색 분말형 결정을 수득하였다.
실시예 6
염산 베니디핀 크루드 결정 10 g을 이소프로판올 100 mL에 용해시켰다. 150 W 및 40 MHz의 초음파 하에서 아세토니트릴 7 mL을 첨가하고, 초음파를 10분 동안 계속하였다. 감압 하에서 혼합물을 여과하고 건조시켜 밝은 황색 분말형 결정을 수득하였다.
실시예 7
염산 베니디핀 크루드 결정 10 g을 DMF 10 mL에 용해시켰다. 250 W 및 40 MHz의 초음파 하에서 물 10 mL를 첨가하고, 초음파를 10분간 계속하였다. 갑압 하에서 혼합물을 여과하고 건조시켜 밝은 황색 분말형 결정을 수득하였다.
실시예 8
염산 베니디핀 크루드 결정 10 g을 열을 가하여 에탄올 1000 mL에 용해시켰다. 150 W 및 40 MHz에서 10분간 초음파를 수행하였다. 감압 하에서 혼합물을 여과하고 건조시켜 밝은 황색 분말로서 결정 2.8 g을 수득하였다. 모액(mother liquor)을 24 시간 동안 두고, 감압 여과하고 건조시켜 밝은 황색 분말로서 결정 4.1 g을 수득하였다.
실시예 9
염산 베니디핀 크루드 결정 10 g을 열을 가하여 에탄올 100 mL + 물 5 mL에 용해하였다. 150 W 및 80 MHz에서 초음파를 10분간 수행하였다. 감압 하에서 혼합물을 여과하고 건조시켜 밝은 황색 분말형 결정을 수득하였다.
실시예 10
염산 베니디핀 크루드 결정 10 g을 열을 가하여 메탄올 40 mL에 용해시켰다. 200 W 및 40 MHz에서 초음파를 10분 동안 수행하였다. 감압 하에서 혼합물을 여과하여 밝은 황색의 분말형 결정을 수득하였다.
실시예 11
염산 베니디핀 크루드 결정 10 g을 열을 가하여 메탄올 40 mL + 물 5 mL에 용해시켰다. 200 W 및 40 MHz에서 초음파를 10분 동안 수행하였다. 감압 하에서 혼합물을 여과하여 밝은 황색의 분말형 결정을 수득하였다.
실시예 12
염산 베니디핀 크루드 결정 10 g을 디클로로메탄 30 mL에 용해시켰다. 200 W 및 80 MHz에서 초음파를 18분 동안 수행하였다. 감압 하에서 혼합물을 여과하여 밝은 황색의 분말형 결정을 수득하였다.
실시예 13
염산 베니디핀 크루드 결정 10 g을 열을 가하여 아세토니트릴 40 mL에 용해시켰다. 150 W 및 80 MHz에서 10분 동안 초음파를 수행하였다. 감압 하에서 혼합물을 여과하여 밝은 황색의 분말형 결정을 수득하였다.
실시예 14
염산 베니디핀 크루드 결정 10 g을 열을 가하여 아세토니트릴 40 mL + 물 5 mL에 용해시켰다. 150 W 및 80 MHz에서 10분 동안 초음파를 수행하였다. 감압 하에서 혼합물을 여과하여 밝은 황색의 분말형 결정을 수득하였다.
실시예 15
염산 베니디핀 크루드 결정 10 g에 열을 가하여 물 10000 mL에 용해시켰다. 150 W 및 80 MHz에서 20분 동안 초음파를 수행하였다. 감압 하에서 혼합물을 여과하여 밝은 황색의 분말형 결정을 수득하였다.
기술적 효과 실시예
염산 베니디핀의 순도 시험(면적 표준화법):
크로마토그래피 조건
검출기: 자외선 흡수 검출기(검출 파장: 237nm)
크로마토그래피 컬럼: 스테인리스 스틸 컬럼: 4.6 mm x 10 cm, 충진재로서 옥타데실실릴(ODS) 실리카를 구비함.
컬럼 온도: 일정, 약 25℃
이동상: 칼륨 디하이드로인산염 용액(pH 3.0) : 메탄올 : 테트라하이드로퓨란(65:27:8) 0.05 mol/L의 혼합 용액
유속: 염산 베니디핀의 체류 시간이 약 20분이 되도록 조정됨.
크로마토그램 기록 시간: 염산 베니디핀의 피크 시간의 약 2배
실시예 1에서 수득한 염산 베니디핀의 순도는 ≥98.6%인 것으로서 분리되었다.

Claims (9)

  1. 초음파 기술에 의하여 고도로 정제된 염산 베니디핀을 제조하는 방법으로서,
    1) 디하이드로피리딘의 주고리(main ring)를 아실 염소처리(acylchloridizing)하고, 그 다음 측쇄를 연결하여 염산 베니디핀을 직접 합성하는 것을 포함하는 전처리 단계 중에 초음파 기술을 도입하여, 초음파로 반응 물질을 분산 및 용해시키는 단계, 및/또는 2) 후처리 단계 중에 초음파 기술을 도입하여, 상기 기술한 방법 또는 다른 가능한 합성 경로를 통하여 얻은 염산 베니디핀의 크루드 결정(또는 열로 건조시켜 얻은 산물)을 다시 한번 용해시키고, 그 다음 초음파에 의하여 고도로 정제된 염산 베니디핀을 수득하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 초음파 기술은 반응물의 분산, 용해 및 균질화를 개선하고 반응 속도가 향상되도록 돕기 위하여, 염산 베니디핀을 합성하는 전처리 단계에 도입되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 염산 베니디핀의 크루드 결정은 제1항의 방법에 따라 제조되거나, 또는 디하이드로피리딘의 주고리를 아실 염소처리하고 3-피페리딘올 그리고 그 다음 벤질을 연결하는 것과 같은 다른 가능한 합성 경로를 통하여 합성되거나; 또는 염산 베니디핀은 3-니트로벤즈알데히드, β-아미노크로토네이트 및 아세틸아세테이트와 관련된 '원-포트(one-pot)' 방법에 의하여 제조되거나; 또는 염산 베니디핀은 β-아미노크로토네이트 또는 아세틸아세테이트를 경유한 주고리 합성에 의하여 제조될 수 있는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제1항의 염산 베니디핀 크루드 결정을 적합한 용매에 재용해시키고, 그 다음 초음파 하에서 결정화를 1회 이상 수행하여 고도로 정제된 염산 베니디핀을 수득하는 것인 방법.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 초음파 하에서의 결정화는 -78℃ 내지 100℃, 좋기로는 -5℃ 내지 30℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  6. 제1항 또는 제4항에 있어서, 고도로 정제된 염산 베니디핀을 제조하기 위하여 사용되는 용매는 저급 케톤, 저급 알코올, 저급 에테르, 저급 산, 저급 에스테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 무수 초산 또는 흔히 사용되는 다른 소분자 용매 단독, 또는 2종 이상 용매의 조합; 좋기로는 아세톤, 에탄올, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 디클로로메탄 및 물 단독, 또는 2종 이상 용매의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 초음파는 주파수 범위가 10 kHz 내지 500 kHz, 좋기로는 15 kHz 내지 100 kHz인 것인 방법.
  8. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 초음파는 파워 범위가 1 mW 내지 5000 W, 좋기로는 1 W 내지 3000 W인 것인 방법.
  9. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 초음파는 지속 범위가 1분 내지 24시간, 좋기로는 3분 내지 120 분인 것인 방법.
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