JP3053861B2 - １，４―ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
１，４―ジヒドロピリジン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は融点が170〜171℃である2,6−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリ
ジル）エステル−５−メチルエステルの塩酸塩（以下、
化合物Ａと称す）及びその製法並びに化合物Ａから融点
が198〜199℃である2,6−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル−
５−メチルエステルの塩酸塩（以下、化合物Ｂと称す）
の製造法に関する。化合物Ａ及びＢは血圧降下剤、血管
拡張剤等の循環器官用薬として有用な化合物である。
−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリ
ジル）エステル−５−メチルエステルの塩酸塩（以下、
化合物Ａと称す）及びその製法並びに化合物Ａから融点
が198〜199℃である2,6−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル−
５−メチルエステルの塩酸塩（以下、化合物Ｂと称す）
の製造法に関する。化合物Ａ及びＢは血圧降下剤、血管
拡張剤等の循環器官用薬として有用な化合物である。
従来の技術 化合物Ｂ及びその製法、例えば2,6−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸モノメチルエステルと１−ベンジル−３
−ヒドロキシピペリジンとの反応による方法、３−ニト
ロベンジリデンアセト酢酸メチルと３−アミノクロトン
酸−１−ベンジル−３−ピペリジルエステルとの反応に
よる方法等が知られている（特開昭59−70667号公報、
同59−137461号公報）。
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸モノメチルエステルと１−ベンジル−３
−ヒドロキシピペリジンとの反応による方法、３−ニト
ロベンジリデンアセト酢酸メチルと３−アミノクロトン
酸−１−ベンジル−３−ピペリジルエステルとの反応に
よる方法等が知られている（特開昭59−70667号公報、
同59−137461号公報）。
発明が解決しようとする課題 従来の方法では高純度の化合物Ｂを得るには繰返し再
結晶操作が必要である。
結晶操作が必要である。
化合物Ｂを簡単に収率よく高純度で製造する方法が求
められている。
められている。
課題を解決するための手段 本発明は化合物Ａ及びその製法並びに化合物Ａの溶液
又は懸濁液に種晶として化合物Ｂの結晶を添加して化合
物Ｂを晶出させることを特徴とする高純度の化合物Ｂの
製造法に関する。
又は懸濁液に種晶として化合物Ｂの結晶を添加して化合
物Ｂを晶出させることを特徴とする高純度の化合物Ｂの
製造法に関する。
化合物Ａの理化学的性質は以下の通りである。
融点:170〜171℃ IR（KBr,cm-1）:1695,1520,1345 反応によって得られる化合物Ｂの粗精製物から高純度
（99.6％以上）の化合物Ｂを得るには化合物Ｂをまず化
合物Ａに変換し、次いで本発明方法を適用することによ
って高純度の化合物Ｂを得ることができる。
（99.6％以上）の化合物Ｂを得るには化合物Ｂをまず化
合物Ａに変換し、次いで本発明方法を適用することによ
って高純度の化合物Ｂを得ることができる。
これを具体的に実施するには化合物Ｂの粗精製物を適
当な溶媒、例えば炭素数１〜４のアルコール、好ましく
はエタノールに−30〜150℃で溶解又は懸濁させて50％
（W/W）以下、好ましくは10〜40％（W/W）の濃度の溶液
又は懸濁液を得る。
当な溶媒、例えば炭素数１〜４のアルコール、好ましく
はエタノールに−30〜150℃で溶解又は懸濁させて50％
（W/W）以下、好ましくは10〜40％（W/W）の濃度の溶液
又は懸濁液を得る。
次いで、これに化合物Ａの種晶を化合物Ｂに対して0.
01〜１％（W/W）加えて化合物Ａを晶出させ分離する。
01〜１％（W/W）加えて化合物Ａを晶出させ分離する。
化合物Ｂを製造するには先ず、化合物Ａを溶媒に−30
〜100℃で、50％（W/W）以下、好ましくは10〜30％（W/
W）の濃度に溶解又は懸濁させる。溶媒としてはクロロ
ホルム、アセトン、エタノール、メタノール、エーテル
等が単独又は組み合わせて用いられ、好ましくはエタノ
ールとアセトンの混合液が用いられる。
〜100℃で、50％（W/W）以下、好ましくは10〜30％（W/
W）の濃度に溶解又は懸濁させる。溶媒としてはクロロ
ホルム、アセトン、エタノール、メタノール、エーテル
等が単独又は組み合わせて用いられ、好ましくはエタノ
ールとアセトンの混合液が用いられる。
前記で得られた化合物Ａの溶液又は懸濁液に化合物Ｂ
の種晶を化合物Ａに対して0.01〜１％（W/W）加えて化
合物Ｂを晶出させ分離する。
の種晶を化合物Ａに対して0.01〜１％（W/W）加えて化
合物Ｂを晶出させ分離する。
以下に実施例及び参考例を示す。
実施例１ 参考例で得られた化合物Ｂの粗結晶20.0gをエタノー
ル60mlで加熱還流下溶解後、60℃まで冷却した。同温度
で化合物Ａの結晶0.05gを接種し、徐冷後、45℃で１時
間攪拌した。ついで、氷冷下に冷却し、析出する結晶を
取することにより、化合物Ａの針状結晶19.2g（収率9
6.0％）を得た。該結晶の液体クロマトグラフィー分析
による純度は99.8％であった。
ル60mlで加熱還流下溶解後、60℃まで冷却した。同温度
で化合物Ａの結晶0.05gを接種し、徐冷後、45℃で１時
間攪拌した。ついで、氷冷下に冷却し、析出する結晶を
取することにより、化合物Ａの針状結晶19.2g（収率9
6.0％）を得た。該結晶の液体クロマトグラフィー分析
による純度は99.8％であった。
融点:170〜171℃ IR（KBr,cm-1）:1695,1520,1345 実施例２ 参考例で得られた化合物Ｂの粗結晶20.0gをエタノー
ル80mlに懸濁した後、該懸濁液に室温下、化合物Ａの結
晶0.05gを添加した。ついで、室温下で３時間激しく攪
拌後、取することにより化合物Ａの針状結晶18.5g
（収率92.5％）を得た。該結晶の液体クロマトグラフィ
ー分析による純度は99.5％であった。
ル80mlに懸濁した後、該懸濁液に室温下、化合物Ａの結
晶0.05gを添加した。ついで、室温下で３時間激しく攪
拌後、取することにより化合物Ａの針状結晶18.5g
（収率92.5％）を得た。該結晶の液体クロマトグラフィ
ー分析による純度は99.5％であった。
融点:170〜171℃ IR（KBr,cm-1）:1695,1520,1345 実施例３ 実施例１で得られた化合物Ａ 15.0gをアセトンとエ
タノールの混合液（3:1v/v）90mlで加熱還流下溶解し
た。ついで、50℃に冷却した後、化合物Ｂの結晶0.03g
を接種し、50℃で１時間攪拌した。氷冷下に冷却し析出
する結晶を取することにより化合物Ｂの結晶13.7g
（収率91.3％）を得た。該結晶の液体クロマトグラフィ
ー分析による純度は99.9％であった。
タノールの混合液（3:1v/v）90mlで加熱還流下溶解し
た。ついで、50℃に冷却した後、化合物Ｂの結晶0.03g
を接種し、50℃で１時間攪拌した。氷冷下に冷却し析出
する結晶を取することにより化合物Ｂの結晶13.7g
（収率91.3％）を得た。該結晶の液体クロマトグラフィ
ー分析による純度は99.9％であった。
融点:198〜199℃ 参考例 ３−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチル61.5gと３
−アミノクロトン酸−１−ベンジル−３−ピペリジルエ
ステル塩酸塩88.2gとを600mlのメタノール中で10時間還
流攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。該濃縮物をクロ
ロホルム600mlに溶解した後、１規定塩酸600mlを加え激
しく攪拌した。クロロホルム層を採取し、15％食塩水60
0mlで洗浄後、クロロホルム層を濃縮した。この濃縮物
にエタノールとアセトンの混合液（14:86v/v）900mlを
加え攪拌すると黄色の化合物Ｂの粗結晶43.2g（収率32.
0％）が得られた。
−アミノクロトン酸−１−ベンジル−３−ピペリジルエ
ステル塩酸塩88.2gとを600mlのメタノール中で10時間還
流攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。該濃縮物をクロ
ロホルム600mlに溶解した後、１規定塩酸600mlを加え激
しく攪拌した。クロロホルム層を採取し、15％食塩水60
0mlで洗浄後、クロロホルム層を濃縮した。この濃縮物
にエタノールとアセトンの混合液（14:86v/v）900mlを
加え攪拌すると黄色の化合物Ｂの粗結晶43.2g（収率32.
0％）が得られた。
該結晶の液体クロマトグラフィー分析による純度は98
％であった。
％であった。
融点:196〜197℃ IR（KBr,cm-1）:1690,1665,1525,1345 発明の効果 本発明の方法により化合物Ａから簡単に収率よく高純
度で化合物Ｂを得ることができる。
度で化合物Ｂを得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 冨永 保 (56)参考文献 特開 昭59−70667（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−225162（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】融点が170〜171℃である2,6−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン
−3,5−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペ
リジル）エステル−５−メチルエステルの塩酸塩の結
晶。 - 【請求項２】融点が170〜171℃である2,6−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン
−3,5−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペ
リジル）エステル−５−メチルエステルの塩酸塩の結晶
（以下、化合物Ａと称す）の溶液又は懸濁液に種晶とし
て融点が198〜199℃である2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エス
テル−５−メチルエステルの塩酸塩の結晶（以下、化合
物Ｂと称す）を添加して化合物Ｂを晶出させることを特
徴とする化合物Ｂの製造法。 - 【請求項３】化合物Ｂの炭素数１〜４のアルコール溶液
又は懸濁液に種晶として化合物Ａを添加して化合物Ａを
晶出させ、これを分離した後、さらに該化合物Ａのアセ
トンを含む溶媒の溶液又は懸濁液に種晶として化合物Ｂ
を添加して化合物Ｂを晶出させることを特徴とする化合
物Ｂの製造法。 - 【請求項４】化合物Ｂのエタノール溶液又は懸濁液に種
晶として化合物Ａを添加して化合物Ａを晶出させ、これ
を分離した後、さらに該化合物Ａのアセトンとエタノー
ルの混合溶媒の溶液又は懸濁液に種晶として化合物Ｂを
添加して化合物Ｂを晶出させることを特徴とする化合物
Ｂの製造法。 - 【請求項５】化合物Ｂの炭素数１〜４のアルコール溶液
又は懸濁液から化合物Ａを晶出させ、これを分離した
後、さらに該化合物Ａのアセトンを含む溶媒の溶液又は
懸濁液に種晶として化合物Ｂを添加して化合物Ｂを晶出
させることを特徴とする化合物Ｂの製造法。 - 【請求項６】化合物Ｂのエタノール溶液又は懸濁液から
化合物Ａを晶出させ、これを分離した後、さらに該化合
物Ａのアセトンとエタノールの混合溶媒の溶液又は懸濁
液に種晶として化合物Ｂを添加して化合物Ｂを晶出させ
ることを特徴とする化合物Ｂの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2334655A JP3053861B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | １，４―ジヒドロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2334655A JP3053861B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | １，４―ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04208281A JPH04208281A (ja) | 1992-07-29 |
| JP3053861B2 true JP3053861B2 (ja) | 2000-06-19 |
Family
ID=18279787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2334655A Expired - Lifetime JP3053861B2 (ja) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | １，４―ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3053861B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4544895B2 (ja) * | 2004-03-31 | 2010-09-15 | 大日本印刷株式会社 | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| CN102746215A (zh) * | 2011-04-18 | 2012-10-24 | 张兆勇 | 一种制备高纯度盐酸贝尼地平的方法 |
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2334655A patent/JP3053861B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04208281A (ja) | 1992-07-29 |
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