CN103539795A - 阿哌沙班的多晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种具有抗血栓活性的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的多晶型及其制备方法。本发明通过在不同条件下对阿哌沙班粗品进行结晶，得到具有较高的纯度和较好的收率的晶体阿哌沙班晶型和无定形阿哌沙班，该方法工艺简单，操作方便，条件温和，不需要特殊的反应条件，因此更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种具有抗血栓活性的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的多晶型及其制备方法。
背景技术
阿哌沙班（Apixaban），其化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，具有式I所示的化学结构，是辉瑞与百时美施贵宝联合开发的新一代口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂。在众多凝血因子Xa的抑制剂中，阿哌沙班表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能大大优于雷扎沙班（Razaxaban），主要适用于治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞在内的静脉血栓。2011年5月，阿哌沙班被批准在欧盟上市，用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)事件；2012年12月美国FDA批准该药物用于降低非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞风险。
目前报道的文献中，WO2003026652及其中国同族CN1578660A公开了阿哌沙班的化合物、其制备方法及其在制备用于治疗血栓栓塞疾病的药物中的应用。专利文献US2009076069公开了阿哌沙班的多个氘代化合物；WO03049681、CN101967145A、CN102675314A相继公开了制备阿哌沙班的方法；WO2006078331则公开了由阿哌沙班溶剂合物晶型制备无水合物晶型的方法。但是目前对阿哌沙班晶型的报道还比较少，仅WO2012168364公开了阿哌沙班的晶型α，WO2007001385公开了阿哌沙班的无水物（N-1）晶型，并同时公开了其二水合物（H2-2）晶型；US2007203178则公开了阿哌沙班的N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物的结晶形式DMF-5和甲酰胺溶剂合物晶型FA-2因此，仍需要开发更多的晶型，为阿哌沙班的药物应用提供更广阔的晶型选择空间。
发明内容
发明人经过大量的试验研究，令人惊奇的发现了阿哌沙班的新晶型，本发明基于此发现而完成。本发明所述的阿哌沙班包括晶体形式的阿哌沙班和无定形形式的阿哌沙班。
本发明的第一方面提供晶体形式的阿哌沙班，所述晶体形式的阿哌沙班为阿哌沙班晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V中的一种或多种；其中，
所述阿哌沙班的晶型I，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.9±0.2°，13.9±0.2°，17.0±0.2°，18.5±0.2°，22.1±0.2°处有特征峰。
优选地，所述的阿哌沙班晶型I，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.5±0.2°，12.3±0.2°，12.9±0.2°，13.9±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，19.6±0.2°，21.1±0.2°，21.5±0.2°，22.1±0.2°，22.3±0.2°处具有特征峰。
更优选地，所述的阿哌沙班晶型I，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.5±0.2°，10.0±0.2°，10.5±0.2°，11.2±0.2°，12.3±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，19.6±0.2°，21.1±0.2°，21.5±0.2°，22.0±0.2°，22.3±0.2°，24.8±0.2°，27.0±0.2°，29.9±0.2°，32.7±0.2°处具有特征峰。
在本发明的一个实施例中，所述阿哌沙班晶型I具有如图1所述的Ｘ-射线粉末衍射图谱。
所述阿哌沙班晶型I的差示扫描量热分析（DSC）检测结果显示在230.27-252.87℃范围内吸热峰，更具体地，所述阿哌沙班晶型I的差示扫描量热分析（DSC）检测在239.88±2℃处有吸热峰；在一个实施例中，所述阿哌沙班晶型I具有如图2所示的差示扫描量热分析图谱。
所述阿哌沙班晶型II，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2°，7.4±0.2°，15.9±0.2°，18.0±0.2°，23.6±0.2°处有特征峰。
优选地，所述阿哌沙班晶型II，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2°，7.4±0.2°，13.5±0.2°，15.9±0.2°，16.2±0.2°，16.8±0.2°，18.0±0.2°，20.1±0.2°，20.8±0.2°，23.6±0.2°，25.2±0.2°，处有特征峰。
更优选地，所述阿哌沙班晶型II，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2°，7.4±0.2°，11.7±0.2°，13.5±0.2°，15.9±0.2°，16.2±0.2°，16.8±0.2°，18.0±0.2°，18.8±0.2°，20.1±0.2°，20.5±0.2°，20.8±0.2°，21.3±0.2°，22.3±0.2°，23.6±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°处有特征峰。
在一个实施例中，所述的阿哌沙班晶型II具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱；
所述阿哌沙班晶型II的差示扫描量热分析（DSC）检测图谱在33.4-92.3℃和220.1-248.6℃有吸热峰，更具体地，所述阿哌沙班晶型II的差示扫描量热分析（DSC）检测在70±2℃和234.1℃±2℃处有吸热峰。
另外，所述阿哌沙班晶型II的差示扫描量热分析（DSC）检测在144.3-218.8℃先后出现相邻的吸收峰和放热峰；具体地，所述阿哌沙班晶型II的差示扫描量热分析（DSC）检测显示在144.3-181.5℃和181.5-218.8℃分别出现吸热峰和放热峰；更具体地，所述阿哌沙班晶型II的差示扫描量热分析（DSC）检测显示在171.9±2℃和193.1±2℃分别出现吸热峰和放热峰；在一个实施例中，所述阿哌沙班晶型II具有如图4所示的差示扫描量热分析图谱。
所述阿哌沙班晶型III，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.8±0.2°，13.9±0.2°，16.9±0.2°，18.4±0.2°，22.1±0.2°有特征衍射峰；
优选地，所述阿哌沙班晶型III，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.4±0.2°，8.4±0.2°，10.9±0.2°，12.2±0.2°，12.8±0.2°，13.9±0.2°，16.2±0.2°，16.9±0.2°，18.4±0.2°，18.7±0.2°，19.5±0.2°，21.1±0.2°，21.5±0.2°，22.2±0.2°，22.1±0.2°，24.6±0.2°，26.9±0.2°，27.6±0.2°处有特征衍射峰；
更优选地，所述阿哌沙班晶型III，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.4±0.2°，8.4±0.2°，10.9±0.2°，12.2±0.2°，12.8±0.2°，13.9±0.2°，16.2±0.2°，16.9±0.2°，18.4±0.2°，18.7±0.2°，19.5±0.2°，21.1±0.2°，21.5±0.2°，22.2±0.2°，22.1±0.2°，24.6±0.2°，26.9±0.2°，27.6±0.2°，28.6±0.2°，29.1±0.2°，29.7±0.2°，32.7±0.2°处有特征衍射峰；
在本发明的一个实施例中，所述阿哌沙班晶型III具有如图5所示的x-射线粉末衍射图谱；
所述阿哌沙班晶型IV，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.0±0.2°，7.1±0.2°，13.6±0.2°，16.1±0.2°，17.6±0.2°，21.7±0.2°，22.8±0.2°处有特征衍射峰；
优选地，所述阿哌沙班晶型IV，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.0±0.2°，7.1±0.2°，12.8±0.2°，13.6±0.2°，16.1±0.2°，16.4±0.2°，17.6±0.2°，19.1±0.2°，21.7±0.2°，22.8±0.2°，24.4±0.2°，24.6±0.2°，处有特征衍射峰；
更优选地，所述阿哌沙班晶型IV，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.0±0.2°，7.1±0.2°，11.0±0.2°，12.8±0.2°，13.6±0.2°，15.1±0.2°，15.7±0.2°，16.1±0.2°，16.4±0.2°，17.6±0.2°，18.0±0.2°，19.1±0.2°，20.6±0.2°，21.7±0.2°，22.8±0.2°，24.4±0.2°，24.6±0.2°，26.1±0.2°，28.9±0.2°，30.1±0.2°，31.0±0.2°处有特征衍射峰。
在本发明的一个实施例中，所述阿哌沙班晶型IV具有如图6所示的X-射线粉末衍射图谱。
所述阿哌沙班晶型IV的差示扫描量热分析（DSC）检测在53.6-91.1℃和222.9-252.8℃范围内有吸热峰，更具体地，所述阿哌沙班晶型IV的差示扫描量热分析（DSC）检测在81.7±2℃和239.3℃处有吸热峰。
另外，阿哌沙班晶型IV的差示扫描量热分析（DSC）检测在141.4-201.2℃先后连续出现相邻的吸收峰和放热峰；具体地，所述阿哌沙班晶型IV的差示扫描量热分析（DSC）检测141.4-171.4℃和171.4-201.2℃分别出现吸热峰和放热峰；更具体地，所述阿哌沙班晶型IV的差示扫描量热分析（DSC）检测在163.8±2℃和186.0±2℃分别出现吸热峰和放热峰；在一个实施例中，所述阿哌沙班晶型IV具有如图7所示的差示扫描量热分析图谱。
所述阿哌沙班晶型V，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2°，11.5±0.2°处有特征衍射峰；
优选地，所述阿哌沙班晶型V，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2°，11.5±0.2°，13.3±0.2°，15.8±0.2°，17.3±0.2°，18.6±0.2°，21.3±0.2°，23.2±0.2°，29.9±0.2°，32.8±0.2°处有特征衍射峰；
更优选地，所述阿哌沙班晶型V，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2°，11.5±0.2°，13.3±0.2°，15.9±0.2°，17.3±0.2°，18.6±0.2°，21.3±0.2°，23.2±0.2°，29.9±0.2°，32.8±0.2°处有特征衍射峰；在一个实施例中，所述晶型V具有如图8所示的X-射线粉末衍射图谱；
所述阿哌沙班晶型V的差示扫描量热分析（DSC）检测在53.5-81.9℃和218.7-248.6℃范围内有吸热峰，更具体地，所述阿哌沙班晶型V的差示扫描量热分析（DSC）检测在69.6±2℃和234.8℃处有吸热峰；
另外，所述阿哌沙班晶型V的差示扫描量热分析（DSC）检测在153.2-193.4℃范围内先后出现相邻的吸收峰和放热峰；具体地，所述阿哌沙班晶型V的差示扫描量热分析（DSC）检测在153.2-172.1℃和172.1-193.4℃分别出现吸热峰和放热峰；更具体地，所述阿哌沙班晶型V的差示扫描量热分析（DSC）检测在168.6±2℃和175.8±2℃分别出现吸热峰和放热峰；在一个实施例中，所述阿哌沙班晶型V具有如图9所示的差示扫描量热分析图谱。
本发明第二方面提供一种无定形形式的阿哌沙班，所述无定形形式的阿哌沙班，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8±0.2°和18±0.2°有平滑的衍射峰；
在本发明的一个实施例中，所述的无定形形式的阿哌沙班具有如图10所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明的第三方面提供一种制备阿哌沙班晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V及无定形阿哌沙班的方法，该方法包括以下步骤：
（1）将阿哌沙班加入有机溶剂中，加热溶解，得到阿哌沙班的有机溶剂溶液；
（2）将步骤（1）得到的阿哌沙班有机溶剂溶液自然降温至析出固体温度，搅拌析出固体；
（3）过滤，真空干燥，得产品。
其中，阿哌沙班与有机溶剂的质量体积比（g/ml）为1:10～60，优选1:15～40，更优选1：20～30；
搅拌析出固体温度为-10～15℃，优选-10～10℃，更优选-5～5℃，最优选0℃；
搅拌析出固体时间为析出固体后继续搅拌1～3h，优选1～2h；且：当有机溶剂为甲醇时，得到阿哌沙班晶型I；当有机溶剂为乙酸乙酯时，得到阿哌沙班晶型II；当有机溶剂为乙酸异丙酯时，得到阿哌沙班晶型III；当有机溶剂为乙醇时，得到阿哌沙班晶型IV；当有机溶剂为1,4-二氧六环时，得到阿哌沙班晶型V；当有机溶剂为二甲亚砜时，得到无定形阿哌沙班。
本发明第四方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含阿哌沙班晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V及无定形阿哌沙班中的一种或多种、或其混晶以及任一种药学上可接受的赋形剂。
本发明第五方面提供阿哌沙班晶型Ｉ、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V及无定形阿哌沙班在制备用于治疗或预防血栓栓塞疾病的药物的中的应用。
本发明第六方面提供本发明第四方面所述的药物组合物在制备用于治疗或预防血栓栓塞疾病的药物的中的应用。
本发明提供的晶体阿哌沙班晶型和无定形阿哌沙班具有较高的纯度和较好的收率，其纯度在99.5%以上，且其方法工艺简单，操作方便，条件温和，不需要特殊的反应条件，因此适合工业化生产。
本发明中，阿哌沙班粗品参照专利文献CN1639147A公开的方法制备得到；在以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰中，“±0.2°”表示特征峰位置所允许的合理测量误差范围。
附图说明
图1为阿哌沙班晶型I的X-射线粉末衍射图谱；
图2为阿哌沙班晶型I的DSC-TGA图谱；
图3为阿哌沙班晶型II的X-射线粉末衍射图谱；
图4为阿哌沙班晶型II的DSC-TGA图谱；
图5为阿哌沙班晶型III的X-射线粉末衍射图谱；
图6为阿哌沙班晶型IV的X-射线粉末衍射图谱；
图7为阿哌沙班晶型IV的DSC-TGA图谱；
图8为阿哌沙班晶型V的X-射线粉末衍射图谱；
图9为阿哌沙班晶型V的DSC-TGA图谱；
图10为无定形阿哌沙班的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体的制备实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法都本领域的常规试剂和常规的操作方法。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
本发明所用的检查仪器：
（1）X-射线粉末衍射仪
仪器型号：PANalytical
辐射源：Cu-Ka辐射
样品处理：样品研细后，置于标准样品架中测定。
（2）TGA/DSC1同步热分析仪
仪器型号：METTLERTGA/DSC1。
测试条件：起始测量温度：30℃
升温速率：10℃/min
制备例1：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺（化合物I）的制备
（a）1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯的制备：
在0-5℃及氮气保护条件下，将100g3-吗啉-4-基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮、86.2g氯代[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯和56.7g三乙胺加入到1000ml甲苯中，60-80℃下搅拌反应3h，反应结束后，降温至室温，减压蒸出甲苯得到浓缩物，将浓缩物溶解于乙酸乙酯中，纯化水洗涤3次，所得乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，抽滤，向所得的乙酸乙酯溶液中加入使用4.0mol/L的盐酸调节所得乙酸乙酯滤液的pH在3-4之间，然后室温下搅拌2h，抽滤，即得1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯，收率60%，HPLC纯度95%。
（b）阿哌沙班的制备
在室温下，将80g1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯和368g甲酰胺加入到400mlN,N-二甲基甲酰胺中，然后滴加40g甲醇钠的甲醇溶液（400ml），维持反应体系在0-5℃反应30分钟，然后维持在40-50℃下反应，HPLC检测至反应结束，然后向反应体系中加入适量纯化水，抽滤，所得滤饼真空干燥即得阿哌沙班60.19g，收率80%，HPLC纯度98%。
实施例1阿哌沙班晶型I的制备
将制备例1制备得到的5.0g阿哌沙班加入到300ml甲醇中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至0-5℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到3.4g阿哌沙班晶型I白色晶体，产率68%，HLPC纯度99.3%。
经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱如图1所示，其DSC-TGA图谱如图2所示。
实施例2阿哌沙班晶型I的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（5.0g）加入到甲醇（200ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至-5℃，析晶后继续搅拌3h，抽滤，40℃下真空干燥，得到3.75g阿哌沙班晶型I白色晶体，产率75%，HPLC纯度99.2%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致。
实施例3阿哌沙班晶型I的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（50g）加入到甲醇（1500ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至10℃析晶，析晶后继续搅拌1h，抽滤，40℃下真空干燥，得到40.25g阿哌沙班晶型I白色晶体，产率80.5%，HLPC纯度99.5%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致。
实施例4阿哌沙班晶型I的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（25g）加入到甲醇（250ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至-10℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到21.4g阿哌沙班晶型I白色晶体，产率85.6%，HPLC纯度99.3%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致。
实施例5阿哌沙班晶型I的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（25g）加入到甲醇（500ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至0℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到20.4g阿哌沙班晶型I白色晶体，产率81.6%，HPLC纯度99.4%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致。
实施例6阿哌沙班晶型I的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（10g）加入到甲醇（150ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至15℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到8.23g阿哌沙班晶型I白色晶体，产率82.3%，HPLC纯度99.4%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致。
实施例7阿哌沙班晶型II的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（5.0g）加入到乙酸乙酯（300ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至0～5℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到3.0g阿哌沙班晶型II白色晶体，产率60%，HLPC纯度99.3%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱如图3所示，其DSC-TGA图谱如图4所示。
实施例8阿哌沙班晶型II的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（5.0g）加入到乙酸乙酯（200ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至-5℃，析晶后继续搅拌3h，抽滤，40℃下真空干燥，得到3.6g阿哌沙班晶型II白色晶体，产率72%，HPLC纯度99.4%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱如图3基本一致，其DSC-TGA图谱与图4基本一致。
实施例9阿哌沙班晶型II的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（50g）加入到乙酸乙酯（1500ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至10℃析晶，析晶后继续搅拌1h，抽滤，40℃下真空干燥，得到41.2g阿哌沙班晶型II白色晶体，产率82.4%，HLPC纯度99.2%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱如图3基本一致，其DSC-TGA图谱与图4基本一致。
实施例10阿哌沙班晶型II的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（25g）加入到乙酸乙酯（250ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至-10℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到21.4g阿哌沙班晶型II白色晶体，产率85.6%，HPLC纯度99.3%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱如图3基本一致，其DSC-TGA图谱与图4基本一致。
实施例11阿哌沙班晶型II的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（25g）加入到乙酸乙酯（500ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至0℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到20.6g阿哌沙班晶型II白色晶体，产率82.4%，HPLC纯度99.4%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱如图3基本一致，其DSC-TGA图谱与图4基本一致。
实施例12阿哌沙班晶型III的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（5.0g）加入到乙酸异丙酯（300ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至0～5℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到3.4g阿哌沙班晶型III白色晶体，产率68%，HLPC纯度99.3%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱如图5所示。
实施例13阿哌沙班晶型III的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（5.0g）加入到乙酸异丙酯（200ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至-5℃，析晶后继续搅拌3h，抽滤，40℃下真空干燥，得到3.8g阿哌沙班晶型III白色晶体，产率76%，HPLC纯度99.3%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图5基本一致。
实施例14阿哌沙班晶型III的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（50g）加入到乙酸异丙酯（1500）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至10℃析晶，析晶后继续搅拌1h，抽滤，40℃下真空干燥，得到40.25g阿哌沙班晶型III白色晶体，产率80.5%，HLPC纯度99.5%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图5基本一致。
实施例15阿哌沙班晶型III的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（25g）加入到乙酸异丙酯（500ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至0℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到20.8g阿哌沙班晶型III白色晶体，产率83.2%，HPLC纯度99.4%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图5基本一致。
实施例16阿哌沙班晶型III的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（25g）加入到乙酸异丙酯（250ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至-10℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到22.6g阿哌沙班晶型I白色晶体，产率90.4%，HPLC纯度99.3%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图5基本一致。
实施例17阿哌沙班晶型IV的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（5.0g）加入到乙醇（300ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至0～5℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到3.2g阿哌沙班晶型IV白色晶体，产率64%，HLPC纯度99.5%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱如图6所示，其DSC-TGA图谱如图7所示。
实施例18阿哌沙班晶型IV的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（5.0g）加入到乙醇（200ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至-5℃，析晶后继续搅拌3h，抽滤，40℃下真空干燥，得到3.6g阿哌沙班晶型IV白色晶体，产率72%，HPLC纯度99.4%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图6基本一致，其DSC-TGA图谱与图7基本一致。
实施例19阿哌沙班晶型IV的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（50g）加入到乙醇（1500ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至10℃析晶，析晶后继续搅拌1h，抽滤，40℃下真空干燥，得到39.8阿哌沙班晶型IV白色晶体，产率79.6%，HLPC纯度99.6%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图6基本一致，其DSC-TGA图谱与图7基本一致。
实施例20阿哌沙班晶型IV的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（25g）加入到乙醇（500ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至0℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到20.4g阿哌沙班晶型IV白色晶体，产率80.8%，HPLC纯度99.4%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图6基本一致，其DSC-TGA图谱与图7基本一致。
实施例21阿哌沙班晶型IV的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（25g）加入到乙醇（250ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至-10℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到20.4g阿哌沙班晶型IV白色晶体，产率81.6%，HPLC纯度99.4%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图6基本一致，其DSC-TGA图谱与图7基本一致。
实施例22阿哌沙班晶型V的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（5.0g）加入到1,4二氧六环（300ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至0～5℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到3.3g阿哌沙班晶型V白色晶体，产率66%，HLPC纯度99.3%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱如图8所示，其DSC-TGA图谱如图9所示。
实施例23阿哌沙班晶型V的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（5.0g）加入到1,4-二氧六环（200ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至-5℃，析晶后继续搅拌3h，抽滤，40℃下真空干燥，得到3.45g阿哌沙班晶型V白色晶体，产率69%，HPLC纯度99.3%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图8基本一致，其DSC-TGA图谱与图9基本一致。
实施例24阿哌沙班晶型V的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（50g）加入到加入到1,4-二氧六环（1500ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至10℃析晶，析晶后继续搅拌1h，抽滤，40℃下真空干燥，得到40.6g阿哌沙班晶型V白色晶体，产率81.2%，HLPC纯度99.2%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图8基本一致，其DSC-TGA图谱与图9基本一致。
实施例25阿哌沙班晶型V的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（25g）加入到加入到1,4-二氧六环（500ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至0℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到21.8g阿哌沙班晶型V白色晶体，产率83.6%，HPLC纯度99.2%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图8基本一致，其DSC-TGA图谱与图9基本一致。
实施例26阿哌沙班晶型V的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（25g）加入到1,4-二氧六环（250ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至-10℃析晶，析晶后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到22.6g阿哌沙班晶型V白色晶体，产率90.4%，HPLC纯度99.3%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图8基本一致，其DSC-TGA图谱与图9基本一致。
实施例27无定形阿哌沙班的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（5.0g）加入到二甲亚砜（300ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至0～5℃，析出固体后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到3.6g无定形阿哌沙班，产率72%，HLPC纯度99.6。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱如图10所示。
实施例28无定形阿哌沙班的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（5.0g）加入到二甲亚砜（200ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至-5℃，析出固体后继续搅拌3h，抽滤，40℃下真空干燥，得到3.8g无定形阿哌沙班，产率76%，HPLC纯度99.6%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图10基本一致。
实施例29无定形阿哌沙班的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（50g）加入到二甲亚砜（1500ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至10℃，析出固体后继续搅拌1h，抽滤，40℃下真空干燥，得到41.5g无定形阿哌沙班，产率83%，HLPC纯度99.5%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图10基本一致。
实施例30无定形阿哌沙班的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（25g）加入到二甲亚砜（500ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至0℃，析出固体后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到21.4g无定形阿哌沙班，产率85.6%，HPLC纯度99.4%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图10基本一致。
实施例31无定形阿哌沙班的制备
将制备例1制备得到的阿哌沙班（25g）加入到二甲亚砜（250ml）中，加热溶解，然后搅拌下自然降温至-10℃，析出固体后继续搅拌2h，抽滤，40℃下真空干燥，得到22.6g无定形阿哌沙班，产率90.4%，HPLC纯度99.3%。经测定，其Ｘ-射线粉末衍射图谱与图10基本一致。
Claims (12)
1.晶体形式的阿哌沙班，所述晶体形式的阿哌沙班为阿哌沙班晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V中的一种或多种、或其混晶，其中，
所述阿哌沙班晶型I，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.9±0.2°，13.9±0.2°，17.0±0.2°，18.5±0.2°，22.1±0.2°处有特征峰；
所述阿哌沙班的晶型II，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2°，7.4±0.2°，15.9±0.2°，18.0±0.2°，23.6±0.2°处有特征峰；
所述阿哌沙班晶型III，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.8±0.2°，13.9±0.2°，16.9±0.2°，18.4±0.2°，22.1±0.2°有特征衍射峰；
所述阿哌沙班晶型IV，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.0±0.2°，7.1±0.2°，13.6±0.2°，16.1±0.2°，17.6±0.2°，21.7±0.2°，22.8±0.2°处有特征衍射峰；
所述阿哌沙班晶型V，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2°，11.5±0.2°处有特征衍射峰。
2.根据权利1所述的晶体形式的阿哌沙班，其特征在于，
所述的阿哌沙班晶型I，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.5±0.2°，12.3±0.2°，12.9±0.2°，13.9±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，19.6±0.2°，21.1±0.2°，21.5±0.2°，22.1±0.2°，22.3±0.2°处具有特征峰；
所述阿哌沙班晶型II，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2°，7.4±0.2°，13.5±0.2°，15.9±0.2°，16.2±0.2°，16.8±0.2°，18.0±0.2°，20.1±0.2°，20.8±0.2°，23.6±0.2°，25.2±0.2°，处有特征峰；
所述阿哌沙班晶型III，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.4±0.2°，8.4±0.2°，10.9±0.2°，12.2±0.2°，12.8±0.2°，13.9±0.2°，16.2±0.2°，16.9±0.2°，18.4±0.2°，18.7±0.2°，19.5±0.2°，21.1±0.2°，21.5±0.2°，22.2±0.2°，22.1±0.2°，24.6±0.2°，26.9±0.2°，27.6±0.2°处有特征衍射峰；
所述阿哌沙班晶型IV，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.0±0.2°，7.1±0.2°，12.8±0.2°，13.6±0.2°，16.1±0.2°，16.4±0.2°，17.6±0.2°，19.1±0.2°，21.7±0.2°，22.8±0.2°，24.4±0.2°，24.6±0.2°，处有特征衍射峰；
所述阿哌沙班晶型V，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2°，11.5±0.2°，13.3±0.2°，15.8±0.2°，17.3±0.2°，18.6±0.2°，21.3±0.2°，23.2±0.2°，29.9±0.2°，32.8±0.2°处有特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的晶体形式的阿哌沙班，其特征在于，
所述的阿哌沙班晶型I，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.5±0.2°，10.0±0.2°，10.5±0.2°，11.2±0.2°，12.3±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，19.6±0.2°，21.1±0.2°，21.5±0.2°，22.0±0.2°，22.3±0.2°，24.8±0.2°，27.0±0.2°，29.9±0.2°，32.7±0.2°处具有特征峰；
所述阿哌沙班晶型II，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2°，7.4±0.2°，11.7±0.2°，13.5±0.2°，15.9±0.2°，16.2±0.2°，16.8±0.2°，18.0±0.2°，18.8±0.2°，20.1±0.2°，20.5±0.2°，20.8±0.2°，21.3±0.2°，22.3±0.2°，23.6±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°处有特征峰；
所述阿哌沙班晶型III，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.4±0.2°，8.4±0.2°，10.9±0.2°，12.2±0.2°，12.8±0.2°，13.9±0.2°，16.2±0.2°，16.9±0.2°，18.4±0.2°，18.7±0.2°，19.5±0.2°，21.1±0.2°，21.5±0.2°，22.2±0.2°，22.1±0.2°，24.6±0.2°，26.9±0.2°，27.6±0.2°，28.6±0.2°，29.1±0.2°，29.7±0.2°，32.7±0.2°处有特征衍射峰；
所述阿哌沙班晶型IV，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.0±0.2°，7.1±0.2°，11.0±0.2°，12.8±0.2°，13.6±0.2°，15.1±0.2°，15.7±0.2°，16.1±0.2°，16.4±0.2°，17.6±0.2°，18.0±0.2°，19.1±0.2°，20.6±0.2°，21.7±0.2°，22.8±0.2°，24.4±0.2°，24.6±0.2°，26.1±0.2°，28.9±0.2°，30.1±0.2°，31.0±0.2°处有特征衍射峰；
所述阿哌沙班晶型V，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.8±0.2°，11.5±0.2°，13.3±0.2°，15.9±0.2°，17.3±0.2°，18.6±0.2°，21.3±0.2°，23.2±0.2°，29.9±0.2°，32.8±0.2°处有特征衍射峰。
4.根据权利要求1所述的晶体形式的阿哌沙班，其特征在于，
所述阿哌沙班晶型I具有如图1所示的Ｘ-射线粉末衍射图谱；
所述阿哌沙班晶型II具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱；
所述阿哌沙班晶型III具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱；
所述阿哌沙班晶型IV具有如图6所示的X-射线粉末衍射图谱；
所述阿哌沙班晶型V具有如图8所示的X-射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的晶体形式的阿哌沙班，其特征在于，
所述阿哌沙班晶型I的差示扫描量热分析检测在230.27～252.87℃有吸热峰；
所述阿哌沙班晶型II的差示扫描量热分析检测在33.4～92.3℃和220.1～248.6℃有吸热峰，且在144.3～218.8℃先后出现相邻的吸收峰和放热峰，优选在144.3～181.5℃和181.5～218.8℃分别出现吸热峰和放热峰；
所述阿哌沙班晶型IV的差示扫描量热分析检测在53.6～91.1℃和222.9～252.8℃有吸热峰，且在141.4～201.2℃先后出现相邻的吸收峰和放热峰，优选在141.4～171.4℃和171.4～201.2℃分别出现吸热峰和放热峰；
所述阿哌沙班晶型V的差示扫描量热分析检测在53.5～81.9℃和218.7～248.6℃有吸热峰，且在153.2～193.4℃先后出现相邻的吸收峰和放热峰，优选在153.2～172.1℃和172.1～193.4℃分别出现吸热峰和放热峰。
6.根据权利要求5所述的晶体形式的阿哌沙班，其特征在于，
所述阿哌沙班晶型I的差示扫描量热分析检测在239.88±2℃处有吸热峰；
所述阿哌沙班晶型II的差示扫描量热分析检测在70±2℃和234.1℃±2℃处有吸热峰，且在171.9±2℃和193.1±2℃分别出现吸收峰和放热峰
所述阿哌沙班晶型IV的差示扫描量热分析检测在81.7±2℃和239.3℃处有吸热峰；且在163.8±2℃和186.0±2℃分别出现吸热峰和放热峰；
所述阿哌沙班晶型V的差示扫描量热分析检测在69.6±2℃和234.8℃处有吸热峰；且在168.6±2℃和175.8±2℃分别出现相邻放热峰和吸热峰。
7.根据权利要求5所述的晶体形式的阿哌沙班，其特征在于，
所述阿哌沙班晶型I具有如图2所示的差示扫描量热分析图谱；
所述阿哌沙班晶型II具有如图4所示的差示扫描量热分析图谱；
所述阿哌沙班晶型IV具有如图7所示的差示扫描量热分析图谱；
所述阿哌沙班晶型V具有如图9所示的差示扫描量热分析图谱。
8.一种无定形形式的阿哌沙班，其特征在于，所述无定形形式的阿哌沙班，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8±0.2°和18±0.2°有平滑的衍射峰；优选地，所述无定形形式的阿哌沙班具有如图10所示的X-射线粉末衍射图谱。
9.一种制备权利要求1-8任一项所述形式的阿哌沙班的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）将阿哌沙班加入有机溶剂中，加热溶解，得到阿哌沙班的有机溶剂溶液；
（2）将步骤（1）得到的阿哌沙班有机溶剂溶液自然降温至析出固体温度，搅拌析出固体；
（3）过滤，真空干燥，得产品。
其中，阿哌沙班与有机溶剂的质量体积比（g/ml）为1:10～60，优选1:15～40，更优选1：20～30；
析出固体温度为-10～15℃，优选-10～10℃，更优选-5～5℃，最优选0℃；
析出固体搅拌时间为析出固体后继续搅拌1～3h，优选1～2h；且：
当有机溶剂为甲醇时，得到阿哌沙班晶型I；
当有机溶剂为乙酸乙酯时，得到阿哌沙班晶型II；
当有机溶剂为乙酸异丙酯时，得到阿哌沙班晶型III；
当有机溶剂为乙醇时，得到阿哌沙班晶型IV；
当有机溶剂为1,4-二氧六环时，得到阿哌沙班晶型V；
当有机溶剂为二甲亚砜时，得到无定形阿哌沙班。
10.一种阿哌沙班药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-8任一项所述的阿哌沙班以及任一种药学上可接受的赋形剂。
11.权利要求1-8任一项所述的阿哌沙班在制备用于治疗或预防血栓栓塞疾病的药物的中的应用。
12.权利要求10所述的药物组合物在在制备用于治疗或预防血栓栓塞疾病的药物的中的应用。
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