JP5865844B2 - 新規インドール、インダゾール誘導体又はその塩 - Google Patents

Description

本発明は、新規インドール、インダゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する医薬、特にＨＳＰ９０阻害作用に基づく癌等の予防剤及び／又は治療剤に関する。

分子シャペロンと呼ばれる一群の蛋白質は、他の蛋白質の機能的な構造の形成促進や保持、正しい会合の促進、不必要な凝集の抑制、分解からの保護、分泌の促進など多面的に機能する（非特許文献１）。ＨＳＰ９０は細胞内全可溶性蛋白質の約１〜２％と豊富に存在する分子シャペロンであるが、他のシャペロン蛋白質と異なり、大部分のポリペプチドの生合成に必要とされない（非特許文献１）。ＨＳＰ９０に相互作用しその構造形成や安定性を制御される主なクライアント蛋白質としては、シグナル伝達関連因子（例えばＥＲＢＢ１／ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＺＡＰ７０、ＫＩＴ、ＣＨＵＫ／ＩＫＫ、ＢＲＡＦ、ＲＡＦ１、ＳＲＣ、ＡＫＴ）、細胞周期制御因子（例えばＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ、ＰＬＫ１、ＢＩＲＣ５）、転写制御因子（例えばＨＩＦ−１α、ｐ５３、ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）が知られている（非特許文献２、３）。ＨＳＰ９０はこれら蛋白質の正常な機能を維持することで、細胞の増殖、生存に深く関わっている。さらに、癌化や癌の増悪を引き起こす突然変異型あるいはキメラ型の因子（例えばＢＣＲ−ＡＢＬ、ＮＰＭ−ＡＬＫ）はその正常な働きにＨＳＰ９０を必要とすることから、特に癌化、癌の生存、増殖、増悪、転移といった過程におけるＨＳＰ９０の重要性が示されている（非特許文献２）。

ＨＳＰ９０のシャペロン機能をゲルダナマイシン等の特異的な阻害剤で抑制すると、クライアント蛋白質の不活性化及び不安定化と分解が起こり、その結果として細胞の増殖停止やアポトーシスが誘導される（非特許文献４）。ＨＳＰ９０の生理的機能上、ＨＳＰ９０阻害剤は癌の生存、増殖に関わる複数のシグナル伝達経路を同時に阻害できるという特徴を有することから、ＨＳＰ９０阻害剤は広範でかつ効果的な抗癌作用を持つ薬剤となり得る。また、癌細胞由来のＨＳＰ９０は正常細胞由来のＨＳＰ９０に比べ活性が高くＡＴＰや阻害剤に対する親和性が高いという知見から、ＨＳＰ９０阻害剤は癌選択性の高い薬剤となることが期待されている（非特許文献５）。

現在、抗癌剤として複数のＨＳＰ９０阻害剤の臨床開発が進行しており、最も先行しているゲルダナマイシンの誘導体１７−ａｌｌｙｌａｍｉｎｏ−１７−ｄｅｓｍｅｔｈｏｘｙｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ（１７−ＡＡＧ）は、単剤での開発に加え各種抗癌剤との併用試験も実施されている（非特許文献３、４）。しかしながら、１７−ＡＡＧは難溶性、溶液中での不安定性、経口吸収の低さ、肝毒性等の問題も指摘されており（非特許文献４、５）、新しいタイプのＨＳＰ９０阻害剤が求められている。なお、抗癌作用のみならず、ＨＳＰ９０阻害剤は自己免疫疾患、炎症性疾患、パーキンソン病・アルツハイマー病・ハンチントン病といった中枢神経系疾患、ウイルス感染性疾患、循環器疾患等に対する治療剤となり得ることも報告されている（非特許文献２、非特許文献６）。

国際公開ＷＯ２００７／０３５６２０号公報 国際公開ＷＯ２００８／０２４９７８号公報

Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ５，７６１−７７２（２００５） ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６，１７−２７（２００４） Ｃｌｉｎ Ｃａｎ Ｒｅｓ １５，９−１４（２００９） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８，３７０−３７４（２００８） Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ １２，１７−２７（２００９） ＢＭＣ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ９（Ｓｕｐｐｌ ２），２００８

本発明の課題は、ＨＳＰ９０阻害作用を有し、且つ癌細胞増殖抑制効果を有する新規なインダゾール化合物を提供することにある。また本発明の他の課題は、ＨＳＰ９０阻害作用に基づき、該ＨＳＰ９０が関与する疾患、特に癌の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。

本発明者らは、ＨＳＰ９０阻害作用を有する化合物につき鋭意研究を行ったところ、一般式（Ｉ）中のインドール環／インダゾール環の４位に２個の不飽和複素環基を有する下記一般式（Ｉ）で表される新規化合物が、ＨＳＰ９０に対して極めて優れた阻害作用を有し、さらに癌細胞に対する優れた増殖抑制効果を有し、ＨＳＰ９０が関与する疾患の予防又は治療、特に抗癌剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）

（式中、Ｘは、ＣＨ又はＮを示し；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３及びＹ^４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ^３又はＮであり、他がＣＨを示し；
Ａ及びＢは、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯ−Ｒ^４を示し；
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯ−Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、又は−Ｓ−Ｒ^８を示し；
Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は相異なって、ヒドロキシル基、アミノ基、又は炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し；
Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和複素環基、又は不飽和複素環基を示すか、Ｒ^６とＲ^７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒ^８は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含有する医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、ＨＳＰ９０が関与する疾患、特に癌を予防又は治療するための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の、ＨＳＰ９０が関与する疾患、特に癌の予防又は治療薬製造のための使用を提供するものである。
さらに、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする、ＨＳＰ９０が関与する疾患、特に癌の予防又は治療法を提供するものである。

本発明によれば、ＨＳＰ９０阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。
本発明化合物又はその塩は、優れたＨＳＰ９０阻害活性を有し、且つ癌細胞に対する増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。また、本発明化合物又はその塩は、心毒性の副作用の指標となるｈＥＲＧチャネル阻害作用が弱いため安全性も高い。従って、本発明化合物又はその塩は、その優れたＨＳＰ９０阻害作用に基づき、ＨＳＰ９０が関与する疾患、例えば癌の予防剤及び／又は治療剤として有用である。

本発明化合物のin vivo抗腫瘍効果を示す図である。 本発明化合物を投与したマウスの体重推移を示す図である。

本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉ）中のインドール環／インダゾール環の４位にＡ及びＢで示される２個の不飽和複素環基を有することを特徴とするインドール、インダゾール化合物であり、前記のいずれの先行技術文献にも記載されていない新規な化合物である。

本願明細書において「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、飽和複素環基、不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、ハロゲノアルキル基、アラルキル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アラルキルオキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜３個である。

前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
前記の置換基において、アルキル基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素−炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素−炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。

前記の置換基において、アルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシル基としては、好ましくは、炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数７〜１２のアロイル基を示し、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルオキシ基としては、前記のアシル基で置換されたオキシ基を示し、好ましくは炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数７〜１２のアロイル基で置換されたオキシ基であり、例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基で置換されたカルボニル基を示し、好ましくは炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。

前記の置換基において、飽和複素環基としては、好ましくは、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１〜４個有する単環性又は二環性の５〜１０員の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、不飽和複素環基としては、好ましくは、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１〜４個有する単環性又は二環性の５〜１０員の不飽和複素環基を示し、例えばイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。

前記の置換基において、ハロゲノアルキル基としては、前記のアルキル基の１個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、好ましくは、前記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基の１個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えばベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環アルキル基としては、前記の飽和複素環で置換された前記アルキル基を示し、好ましくはＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の不飽和複素環基で置換された前記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、例えばモルホリノメチル基、ピペリジニルエチル基等が挙げられる。

前記の置換基において、アルキルアミノ基としては、前記のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基であり、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルアミノ基としては、前記のアシル基で置換されたアミノ基を示し、好ましくは、炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数７〜１２のアロイル基で置換されたアミノ基であり、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、２−メチルプロピオニルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、３−メチルブチリルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が結合した炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基で置換されたオキシ基であり、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、ＸはＣＨ又はＮであり、好ましくは、ＸはＮである。

一般式（Ｉ）中、Ａ及びＢで表される「置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基」の「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基」としては、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基が好ましい。当該不飽和複素環基としては、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジル基等が挙げられる。

Ａで表される当該不飽和複素環基としては、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジル基等の含窒素５〜６員環が好ましく、ピラゾリル基、ピリジル基が特に好ましい。
Ｂで表される当該不飽和複素環基としては、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジル基等の含窒素５〜６員環が好ましく、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基等の含窒素５員環がさらに好ましく、イミダゾリル基が特に好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ａ及びＢで表される前記不飽和複素環基上の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、その個数は１〜３個である。好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアシル基、炭素数１〜６のアシルアミノ基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基であり、特に好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。

Ａ及びＢで表される不飽和複素環上に置換し得るハロゲン原子としては、前記のハロゲン原子が例示される。
Ａ及びＢで表される不飽和複素環上に置換し得る炭素数１〜６のアルキル基としては、前記の炭素数１〜６のアルキル基が例示され、より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
Ａ及びＢで表される不飽和複素環上に置換し得る炭素数１〜６のアルコキシ基としては、前記の炭素数１〜６のアルコキシ基が例示され、より具体的には、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
Ａ及びＢで表される不飽和複素環上に置換し得る炭素数１〜６のアルキルアミノ基としては、前記の炭素数１〜６のアルキルアミノ基が例示され、より具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基等が好ましい。
Ａ及びＢで表される不飽和複素環上に置換し得る炭素数１〜６のアシル基としては、前記の炭素数１〜６のアシル基が例示され、より具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等が好ましい。
Ａ及びＢで表される不飽和複素環上に置換し得る炭素数１〜６のアシルアミノ基としては、前記の炭素数１〜６のアシルアミノ基が例示され、より具体的にはアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基が好ましい。

Ａとしては、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基が好ましく、
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアシル基及び炭素数１〜６のアシルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよい、Ｎを１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、ピラジル基、ピリミジニル基がさらに好ましく、
炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよい、ピラゾリル基又はピリジル基がさらに好ましい。
具体的な好ましいＡとしては、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、ピリジン−３−イル基が挙げられる。

Ｂとしては、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基が好ましく、
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアシル基、炭素数１〜６のアシルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
Ｎを１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
Ｎを１〜３個有する単環性の５員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基がさらに好ましく、
イミダゾリル基がさらに好ましい。
具体的な好ましいＢとしては、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基が挙げられる。

一般式（Ｉ）中、Ｒ^１で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１〜６のアルキル基が例示され、好ましくはハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基である。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ^１で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数３〜７のシクロアルキル基が例示され、好ましくは無置換の炭素数３〜７のシクロアルキル基である。より具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ^１で表される「置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数２〜６のアルケニル基が例示され、好ましくは無置換の炭素数２〜６のアルケニル基である。より具体的には、ビニル基、アリル基、プロペニル基が好ましく、ビニル基がより好ましい。

Ｒ^１としては、水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基が特に好ましい。

Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３及びＹ^４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ^３又はＮであり、他がＣＨを示す。このうち、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３及びＹ^４のうち、いずれか１つがＣ−Ｒ^３又はＮであり、他がＣＨである場合が好ましく、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３及びＹ^４のうち、いずれか１つがＣ−Ｒ^３であり、他がＣＨである場合がより好ましい。これらの好ましい態様を構造式で示せば、次のとおりである。

（式中、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同じ）
上記のうち、（ａ１）及び（ａ２）の構造の場合がより好ましく、（ａ１）の構造の場合が特に好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ^２で表される「ハロゲン原子」としては、前記のハロゲン原子が例示される。
Ｒ^２としては、水素原子、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ^４が好ましく、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ^４がより好ましく、−ＣＯ−Ｒ^４がさらに好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ^４で表される炭素数１〜６のアルキルアミノ基としては、前記の炭素数１〜６のアルキルアミノ基が例示される。
Ｒ^４としては、ヒドロキシル基又はアミノ基がより好ましく、アミノ基が特に好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ^３で表される「ハロゲン原子」としては、前記のハロゲン原子が例示され、好ましくは塩素原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ^３で表される「炭素数１〜６のアルキル基」としては、前記の炭素数１〜６のアルキル基が例示され、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ^３で表される「炭素数１〜６のアルコキシ基」としては、前記の炭素数１〜６のアルコキシ基が例示され、好ましくはメトキシ基である。

Ｒ^３としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）が好ましく、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）がさらに好ましく、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）が特に好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ^５で表される「炭素数１〜６のアルキルアミノ基」としては、前記の炭素数１〜６のアルキルアミノ基が例示される。
Ｒ^５としては、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基が好ましく、アミノ基が特に好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ^６、Ｒ^７で表される「炭素数１〜６のアルキル基」としては、前記の炭素数１〜６のアルキル基が例示され、より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ^６、Ｒ^７で表される「炭素数の３〜７シクロアルキル基」としては、前記の炭素数３〜７のシクロアルキル基が例示され、より具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ^６、Ｒ^７で表される「芳香族炭化水素基」としては、前記の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が例示され、より具体的にはフェニル基、ナフチル基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ^６、Ｒ^７で表される「飽和複素環基」としては、前記のＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１〜４個有する単環性又は二環性の５〜１０員の飽和複素環基が例示される。
一般式（Ｉ）中、Ｒ^６、Ｒ^７で表される「不飽和複素環基」としては、前記のＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１〜４個有する単環性又は二環性の５〜１０員の不飽和複素環基が例示される。
一般式（Ｉ）中、Ｒ^６及びＲ^７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「飽和複素環基」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１〜４個有する単環性又は二環性の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基を示す。

Ｒ^６及びＲ^７としては、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和複素環基、又は不飽和複素環基が好ましく、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基がより好ましく、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基が特に好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ^６とＲ^７の組み合せとしては、Ｒ^６が水素原子であり、Ｒ^７が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基である場合が好ましく、Ｒ^６が水素原子であり、Ｒ^７が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基である場合がより好ましい。

一般式（Ｉ）中、Ｒ^８で表される「炭素数３〜７のシクロアルキル基」としては、前記の炭素数３〜７のシクロアルキル基が例示される。当該シクロアルキル基の置換基としては、前記の置換基が例示される。
一般式（Ｉ）中、Ｒ^８で表される「芳香族炭化水素基」としては、前記の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が例示される。当該芳香族炭化水素基の置換基としては、前記の置換基が例示される。

Ｒ^８としては、炭素数３〜７のシクロアルキル基又は炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましい。

本発明化合物としては、一般式（Ｉ）中、ＸがＣＨ又はＮであり、Ｙ^４がＣ−Ｒ^３又はＮ、Ｙ^１〜Ｙ^３がＣＨであるか、又はＹ^２〜Ｙ^４がＣＨ、Ｙ^１がＣ−Ｒ^３であり、Ａ及びＢが、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基であり、Ｒ^１が水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数３〜７のシクロアルキル基であり、Ｒ^２がシアノ基又は−ＣＯ−Ｒ^４であり、Ｒ^４がアミノ基であり、Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、Ｒ^６及びＲ^７が、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和複素環基、又は不飽和複素環基である化合物が好ましく、
一般式（Ｉ）中、ＸがＣＨ又はＮであり、Ｙ^４がＣ−Ｒ^３又はＮ、Ｙ^１〜Ｙ^３がＣＨであるか、又はＹ^２〜Ｙ^４がＣＨ、Ｙ^１がＣ−Ｒ^３であり、Ａ及びＢが、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基であり、Ｒ^１が水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ^２が−ＣＯ−Ｒ^４であり、Ｒ^４がアミノ基であり、Ｒ^３が、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、Ｒ^６が水素原子であり、Ｒ^７が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基である化合物がより好ましく、
一般式（Ｉ）中、ＸがＣＨ又はＮであり、Ｙ^４がＣ−Ｒ^３又はＮ、Ｙ^１〜Ｙ^３がＣＨであるか、又はＹ^２〜Ｙ^４がＣＨ、Ｙ^１がＣ−Ｒ^３であり、Ａが、炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基であり、ＢがＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基であり、Ｒ^１が水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ^２が−ＣＯ−Ｒ^４であり、Ｒ^４がアミノ基であり、Ｒ^３が、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、Ｒ^６が水素原子であり、Ｒ^７が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基である化合物が特に好ましい。

本発明の化合物は、例えば下記反応工程式に従い製造することができる。

上記反応工程式１において、Ｚ^１はハロゲン原子、Ｚ^２は水素原子、又はハロゲン原子を示し、Ｘ、Ｒ^１、Ａ、Ｂは前記に同義である。

＜工程１＞
容易に入手可能な一般式（１）で表される化合物に、リチウム試薬等の金属試薬を反応させた後、Ｒ^１に対応するカルボニル基を導入する工程である。
用いる塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ソジウムビス（トリメチルシリル）アミド、ポタシウムビス（トリメチルシリル）アミド等が例示され、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドであり、１〜２当量用いるのが好ましい。反応温度としては−７８〜０℃が好ましく、反応時間は１０分〜２時間が好ましい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒や、ベンゼン、トルエン等の非極性溶媒を用いることができる。
次いで、Ｒ^１のエステル体、アミド体、或いはアルデヒド体を反応させることにより、Ｒ^１に対応するカルボニル基を導入することができる。Ｒ^１のアルデヒド体を用いた場合には、得られたヒドロキシル体を通常公知の方法、例えば活性二酸化マンガン等を用いて酸化反応させることにより、一般式（２）で表されるカルボニル化合物を製造することができる。

＜工程２＞
一般式（２）で表される化合物にヒドラジン類を反応させ、一般式（３）で表されるインダゾール化合物を製造する工程である。
ヒドラジン類としては、ヒドラジン、ヒドラジン水和物、ヒドラジン塩酸塩のいずれでも良く、１〜３０当量用いることができる。反応温度は０℃〜溶媒の沸点が好ましく、反応時間は３０分〜５０時間が好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性高極性溶媒、又はこれらの混合溶媒が使用できる。

＜工程３＞
一般式（３）で表されるインドール化合物又はインダゾール化合物に、−Ｂ−Ａ基を導入し、一般式（４）で表されるインドール化合物又はインダゾール化合物を製造する工程である。
Ｚ^２で表されるハロゲン原子を有する一般式（３）で表される化合物に、スズキカップリング法、或いは芳香族アミンを用い、一般式（４）で表されるインドール化合物又はインダゾール化合物を製造することができる。
スズキカップリング法は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９５，９５，２４５７−２４８３．に記載の方法に準じて行うことができ、−Ｂ−Ａ基に対応するボロン酸あるいはボロン酸エステルは通常公知の方法により合成可能である。−Ｂ−Ａ基に対応するハロゲン化合物が容易に入手可能な場合には、一般式（３）で表される化合物をボロン酸あるいはボロン酸エステルとしたのち、同様にしてスズキカップリング法により、一般式（４）で表されるインドール化合物又はインダゾール化合物を製造することができる。

また芳香族アミンとの反応は、イミダゾール、トリアゾールなどの芳香族アミンと一般式（３）で表されるハロゲン置換インダゾールに求核付加反応を行うことで合成できる。通常、塩基存在下、求核剤を１〜１０当量用い、反応温度は室温から溶媒の沸点で実施できる。反応時間は３０分〜５０時間で実施できる。また、パラジウム、銅等の金属を添加して、反応を行うこともできる。
使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性高極性溶媒、又はこれらの混合溶媒が使用できる。

上記反応工程式１において、Ｚ^２は水素原子、又はハロゲン原子、Ｚ^３は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基を示し、Ｘ、Ｒ^１、Ａ、Ｂは前記に同義である。

＜工程４＞
一般式（５）で表されるインドール化合物又はインダゾール化合物の３位カルボニル基をアルキル基もしくはアルケニル基に変換する工程である。
還元剤を用いてカルボニル基又はアルケニル基をメチレンへと還元を行うことや、Ｗｉｔｔｉｇ反応を用いてカルボニル基をアルケニル基へと誘導することで、一般式（３）で表したインドール化合物又はインダゾール化合物を製造できる。
カルボニル基の還元剤としては、水素化リチウムアルミニウムが好ましく、３〜４当量が好ましい。反応温度が２５℃〜１００℃が好ましく、反応溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を用いることが出来る。オレフィンの還元剤にはパラジウム、ニッケル等の触媒を用いた水素添加反応が好ましく、還元剤は水素、ギ酸、シクロヘキセン等を用いることができる。反応溶媒はメタノール、エタノールなどのアルコール溶媒が好ましく、反応温度は２５℃〜１００℃が好ましい。反応時間は１０分から２時間が好ましい。
また、Ｗｉｔｔｉｎｇ反応は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９８９，８９，８６３−９２７に記載の方法に準じて行うことができる。

上記反応工程式３において、Ｚ^１はハロゲン原子等の脱離性官能基を示し、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ａ、Ｂは前記に同義である。

＜工程５＞
一般式（４）で表されるインドール化合物又はインダゾール化合物の一位の窒素原子と、一般式（６）で表されるハロ置換フェニルあるいはハロ置換ピリジン、ハロ置換ピリミジン等を反応させ、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程である。
本工程において、一般式（６）で表される化合物のＺ^１は、脱離性官能基であればいずれでもよく、例えば塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチルスルホニル基等が挙げられる。またＲ ² としては電子吸引性基が好ましく、例えばニトリル基、エステル基、ニトロ基等が挙げられる。一般式（６）で表される化合物は容易に入手可能か、例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７５，５０２．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，１３８７−９３．に記載の方法に準じて合成することができる。

一般式（４）で表される化合物１モルに対し、０．５〜１０モル、好ましくは０．８〜２モルの一般式（６）で表される化合物を用いて、０．５〜１０モル、好ましくは０．８〜２モルの塩基存在下で、適当な溶媒中、０〜１８０℃、好ましくは２０〜１５０℃で反応させることにより、一般式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものなら特に制限は無く、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。上記塩基としては、無機塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等、及び、有機塩基、例えば、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等を用いることができる。

式中一般式（Ｉ）のＹ^２、Ｙ^４がハロゲン原子を有する炭素原子の場合に、ハロゲン原子にアミンやチオールなどを用いて反応を行うことにより、アミンやチオエーテル等へ変換することも可能である。

Ｒ^２で表されるニトリル基、エステル基、ニトロ基等の置換基、或いはＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４のいずれかが有するＲ^３について、通常公知の方法により所望の化合物を製造することができる。
例えば、Ｒ^２がニトリル基である場合には、通常公知の加水分解法によりカルボキサミド化合物を製造することができる。またＲ^２がエステル基である場合には、加水分解してカルボン酸化合物を製造することが出来、さらにアミンを反応させることにより所望のアミド化合物を製造することができる。Ｒ^２がニトロ基である場合には、接触還元等によりアミン化合物を製造することが出来、さらにカルボン酸やイソシアナート等を反応させ、所望のアミド化合物、ウレア化合物等を得ることができる。
また例えば、Ｒ^３がハロゲン原子である場合には、所望のアミン化合物、チオエーテル化合物を製造することができる。

なお一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、一般式（３）で表される化合物と、一般式（６）で表される化合物とを＜工程５＞の方法に準じて反応させた後に、＜工程３＞の方法に準じて、Ｚ^２で表されるハロゲン原子を芳香族アミンに変換することにより、一般式（Ｉ）を得ることもできる。

これらの＜工程１＞〜＜工程５＞において、置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後その保護基を公知の手段により除去して化合物を製造することもできる。反応終了後、これらの各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、反応液をトルエン、酢酸エチル、クロロホルムのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を減圧下濃縮し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム−シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、シリカゲルカラムクロマトグラフィーである。）によって分離、精製することができる。化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によってその薬理学的に許容される塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体又は、目的とする他の塩に変換することができる。

化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。

化合物（Ｉ）又はその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。

本発明化合物（Ｉ）は、優れたＨＳＰ９０阻害活性を有し、優れた癌細胞増殖阻害活性を有し、かつ心毒性の指標となるｈＥＲＧ阻害作用が弱く安全性も高いので、抗癌剤等の医薬として有用である。また、本発明化合物（Ｉ）は、水溶性が高く、かつ経口投与可能であることから、経口投与可能な抗癌剤等の医薬として有用である。例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的に許容される担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態の医薬組成物を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。

経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。
また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。

以下に実施例、試験例によって本発明を具体的に説明するが、これらは例示の目的で記載されているものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
なお^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準として測定し、δ値（ｐｐｍ）で化学シフトを示した。化学シフトは、かっこ内にプロトン数、吸収パターン、カップリング定数（Ｊ値）を示した。
また吸収パターンに関して、次の記号を使用する。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝クワルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｂｒ ｓ＝ブロードシングレット。
また化合物の構造式に関して、次の記号を使用する場合がある。Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｈ＝フェニル、Ａｃ＝アセチル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＭｓＯＨ＝メタンスルホン酸、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン、ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール。

実施例１
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１）
実施例１ａ
３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（１ａ）
ジイソプロピルアミン（９．６４ｍＬ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した後に窒素雰囲気下、ｎ―ブチルリチウム（２３ｍＬ）を滴下した。２０分後、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（１０ｇ）のＴＨＦ（８５ｍＬ）溶液を同温度にて滴下し、１時間撹拌した。その後、イソ酪酸無水物（１８ｍＬ）を加えた。１５分後、内温を０℃まで昇温させ、ヒドラジン−一水和物（１０ｍｌ）を加えた。溶媒を留去させエチレングリコール（２００ｍｌ）に張り替え、１００℃で一終夜加熱撹拌した。反応終了後、水を投入し、反応液を酢酸エチルでと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製することなく次反応へと用いた。

該無色油状物質（３ｇ）を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ、４１ｍＬ）に加えた。これを０℃まで冷却させ、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０２ｍｇ）を加えた。同温にて３０分間撹拌した後、４−メトキシベンジルクロライド（２．０５ｍｌ）を加えて１時間撹拌した。水を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を留去後、残渣を更に精製することなく次反応へと用いた。

該無色油状物質（４−ブロモ−３−（イソプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール）（２．４ｇ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン塩酸塩（１．７５ｇ）、酸化銅（Ｉ）（９６ｍｇ）、ポリ（エチレングリコール）（１．３４ｇ）、８−キノリノール（１９４ｍｇ）及び炭酸セシウム（８．７ｇ）のＤＭＳＯ（２２ｍＬ）溶液を１２５℃で一終夜加熱撹拌した。反応終了後、放冷し、反応液をろ過後、ろ液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を留去後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／メタノール）により精製し、３−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（７１０ｍｇ、収率２５％）を黄色油状物質として得た。

該黄色油状物質（７１０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（５．５８ｍＬ）とアニソール（０．５５ｍＬ）溶液を１００℃で５時間加熱撹拌した。反応終了後放冷し、溶媒を留去させ残渣をクロロホルムルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を留去後、残渣をアセトニトリルでスラリー洗浄することで、化合物（１ａ）（３９７ｍｇ、収率７８％）を乳白色固体として得た。

実施例１ｂ
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１ｂ）
化合物（１ａ）（２００ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ）、炭酸セシウム（４３０ｍｇ）、４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１１ｍＬ）の１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）溶液を１５０℃で一終夜加熱撹拌した。反応終了後、放冷し、反応液をろ過後、ろ液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を留去後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／メタノール）にて精製し、化合物（１ｂ）（１４６ｍｇ、収率４７％）を白色泡状物質として得た。

実施例１ｃ
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１）
化合物（１ｂ）のＤＭＳＯ（４．４１ｍＬ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６０μＬ）と３０％過酸化水素水（６０μＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応終了後、反応液に水を投入し、析出した固体をろ取し、化合物（１）（１５０ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。

実施例２
５−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキシアミド（２）
実施例１ｂに準じて、４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ベンゾニトリルの代わりに５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリルを用いることで、５−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボニトリル（収率１６％）を白色泡状物質として得た。
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに５−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボニトリルを用いることで、化合物（２）（収率６３％）を白色固体として得た。

実施例３
３−クロロ−４−（３−イソプロピル−４−（４−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（３）
実施例３ａ
３−クロロ−４−（３−イソプロピル−４−（４−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（３ａ）
化合物（１ａ）（２００ｍｇ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下水素化ナトリウム（３２ｍｇ）を加え、２０分間撹拌した。その後、３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（１３３ｍｇ）を投入し、５０℃に昇温して３０分間撹拌した。反応終了後、放冷した後、反応液に水を投入し、酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を留去後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、化合物（３ａ）（２４６ｍｇ、収率８５％）を白色泡状物質として得た。

実施例３ｂ
３−クロロ−４−（３−イソプロピル−４−（４−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（３）
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに化合物（３ａ）（２４６ｍｇ）を用いることで、化合物（３）（１３３ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。

実施例４
４−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−メチルベンズアミド（４）
実施例４ａ
４−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル（４ａ）
実施例１ｂに準じて、４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ベンゾニトリルの代わりに４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリルを用いることで、化合物（４ａ）（収率５０％）を白色泡状物質として得た。

実施例４ｂ
４−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−メチルベンズアミド（４）
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに化合物（４ａ）を用いることで、化合物（４）（収率８５％）を白色固体として得た。

実施例５
３−クロロ−４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（５）
実施例５ａ
３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（５ａ）
実施例１ａに準じて、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン塩酸塩の代わりに４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩を用いることで、化合物（５ａ）（３段階収率、１９％）を乳白色固体として得た。

実施例５ｂ
３−クロロ−４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（５ｂ）
実施例３ａに準じて、化合物（１ａ）の代わりに化合物（５ａ）を用いることで、化合物（５ｂ）（収率９０％）を白色泡状物質として得た。

実施例５ｃ
３−クロロ−４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（５）
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに化合物（５ｂ）を用いることで、化合物（５）（収率３７％）を白色固体として得た。

実施例６
３−エチル−４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（６）
実施例６ａ
３−エチル−４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（６ａ）
化合物（５ａ）（２００ｍｇ）のＤＭＳＯ（２．２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（８５０ｍｇ）を加え、１３０℃に加熱した。１０分間撹拌した後、３−エチル−４−フルオロベンゾニトリル（２９２ｍｇ）を加え、同温度にて１．５時間撹拌した。反応終了後、放冷し、反応液に水を投入し、酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を留去後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／メタノール）にて精製し、化合物（６ａ）（１５１．８ｍｇ、収率５４％）を白色泡状物質として得た。

実施例６ｂ
３−エチル−４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（６）
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに化合物（６ａ）を用いることで、化合物（６）（収率４８％）を白色固体として得た。

実施例７
５−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキシアミド（７）
実施例７ａ
５−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボニトリル（７ａ）
実施例１ｂに準じて、化合物（１ａ）の代わりに化合物（５ａ）を用い、４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ベンゾニトリルの代わりに５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリルを用いることで、化合物（７a）（収率３０％）を白色泡状物質として得た。

実施例７ｂ
５−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキシアミド（７）
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに化合物（７ａ）を用いることで、化合物（７）（収率４５％）を白色固体として得た。

実施例８
４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−メチルベンズアミド（８）
実施例８ａ
４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル（８ａ）
実施例１ｂに準じて、化合物（１ａ）の代わりに化合物（５ａ）を用い、４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ベンゾニトリルの代わりに４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリルを用いることで、化合物（８ａ）（収率３０％）を白色泡状物質として得た。

実施例８ｂ
４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−メチルベンズアミド（８）
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに化合物（８ａ）を用いることで、化合物（８）（収率６９％）を白色固体として得た。

実施例９
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（９）
実施例９ａ
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ａ）
実施例１ｂに準じて、化合物（１ａ）の代わりに化合物（５ａ）を用いることで、化合物（９a）（収率９９％）を白色固体として得た。

実施例９ｂ
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（９）
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに化合物（９ａ）を用いることで、化合物（９）（収率５７％）を白色固体として得た。

実施例１０
４−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）ベンズアミド（１０）
実施例１０ａ
４−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−ニトロベンゾニトリル（１０ａ）
化合物（１ａ）（５００ｍｇ）のアセトニトリル（５．５ｍＬ）溶液に、４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（３３１ｍｇ）と炭酸セシウム（７００ｍｇ）とを加え、７０℃で４時間加熱撹拌した。反応終了後、放冷し、反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を留去後、残渣をスラリー洗浄（アセトニトリル／メタノール）することで化合物（１０ａ）（４７０ｍｇ、収率６４％）を乳白色固体として得た。

実施例１０ｂ
３−アミノ−４−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１０ｂ）
化合物（１０ａ）（４７０ｍｇ）、鉄紛（５８４ｍｇ）及び塩化アンモニウム（４７０ｍｇ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）、メタノール（３．５ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）溶液を８０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後放冷し、反応液をろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣に水を加えて、析出した固体をろ取、乾燥させ化合物（１０ｂ）（３９０ｍｇ、収率８９％）を乳白色固体として得た。

実施例１０ｃ
４−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリル（１０ｃ）
化合物（１０ｂ）（１９０ｍｇ）のジクロロメタン（２．７ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９２ｍｇ）を加え、０℃に冷却した。その後、トリフルオロ酢酸（０．４５ｍＬ）とアセトン（６７μＬ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を留去後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、化合物（１０ｃ）（２０８．６ｍｇ、９９％）を白色泡状物質として得た。

実施例１０ｄ
４−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）ベンズアミド（１０）
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに化合物（１０ｃ）を用いることで、化合物（１０）（収率７５％）を白色固体として得た。

実施例１１
３−（シクロブチルアミノ）−４−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１１）
実施例１１ａ
３−（シクロブチルアミノ）−４−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１１ａ）
実施例１０ｃに準じて、アセトンの代わりにシクロブタノンを用いることで、化合物（１１ａ）（収率９５％）を白色泡状物質として得た。

実施例１１ｂ
３−（シクロブチルアミノ）−４−（３−イソプロピル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１１）
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに化合物（１１ａ）を用いることで、化合物（１１）（収率９３％）を白色固体として得た。

実施例１２
４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）ベンズアミド（１２）
実施例１２ａ
４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリル（１２ａ）
実施例１０ａに準じて、化合物（１ａ）の代わりに化合物（５ａ）を用いることで、４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−ニトロベンゾニトリル（収率６１％）を乳白色固体として得た。

実施例１０ｂに準じて、化合物（１０ａ）の代わりに４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−ニトロベンゾニトリルを用いることで、３−アミノ−４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（収率９３％）を乳白色固体として得た。

実施例１０ｃに準じて、化合物（１０ｂ）の代わりに３−アミノ−４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用いることで、４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリル（収率８４％）を白色泡状物質として得た。

実施例１２ｂ
４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）ベンズアミド（１２）
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに化合物（１２ｃ）を用いることで、化合物（１２）（収率８１％）を白色固体として得た。

実施例１３
３−（シクロブチルアミノ）−４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１３）
実施例１２ａに準じて、アセトンの代わりにシクロブタノンを用いることで、３−（シクロブチルアミノ）−４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（収率８８％）を白色泡状物質として得た。
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに３−（シクロブチルアミノ）−４−（３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用いることで、化合物（１３）（収率８２％）を白色固体として得た。

実施例１４
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１４）
実施例１４ａ
４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）―３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（１４ａ）
ジイソプロピルアミン（１５．４ｍＬ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した後に窒素雰囲気下、ｎ―ブチルリチウム（３８ｍＬ）を滴下した。２０分後、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（１５．４ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を同温度にて滴下し、１時間撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸エチル（１２．６ｍｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加え、同温にて1時間撹拌した。反応終了後、水を投入し、酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製することなく次反応へと用いた。
該無色油状物質のエタノール（２５０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（２５ｍＬ）を加え９０℃で一終夜過熱撹拌した。反応終了後、水を投入し、酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を留去後、残渣を更に精製することなく次反応へと用いた。
該無色油状物質（２．２７ｇ）のＤＭＦ（２５．６ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（４８５ｍｇ）を加え、同温度にて１５分撹拌した。その後、４−メトキシベンジルクロリド（１．３４ｍｌ）加え、室温に昇温し１時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を留去後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、４−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（３．１ｇ、７５％）を黄色油状物質として得た。実施例１ａに準じて、４−ブロモ−３−（イソプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾールの代わりに４−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾールを用い、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン塩酸塩の代わりに４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩を用いることで、化合物（１４ａ）（４００ｍｇ、３段階収率、１５％）を乳白色固体として得た。

実施例１４ｂ
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１４）
実施例１ｂに準じて、化合物（１ａ）の代わりに化合物（１４ａ）を用いることで、化合物（１４ｂ）を乳白色固体として得た。該乳白色固体をさらに精製することなく次反応へ用いた。
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに化合物（１４ｂ）を用いることで、化合物（１４）（２段階収率、７６％）を白色固体として得た。

実施例１５
２−（エチルアミノ）−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１５）
実施例１ｂに準じて、化合物（１ａ）の代わりに化合物（１４ａ）を用い、４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ベンゾニトリルの代わりに４−ブロモ−２−（エチルアミノ）ベンゾニトリルを用いることで、２−（エチルアミノ）−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを乳白色固体として得た。該乳白色固体をさらに精製することなく次反応へ用いた。
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに２−（エチルアミノ）−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用いることで、化合物（１５）（２段階収率、９２％）を白色固体として得た。

実施例１６
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１６）
実施例１６ａ
４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール（１６ａ）
実施例１４ａに準じて、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩の代わりに３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン塩酸を用いることで、化合物（１６ａ）（２段階収率、７％）を乳白色固体として得た。

実施例１６ｂ
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１６）
実施例１ｂに準じて、化合物（１ａ）の代わりに化合物（１６ａ）を用いることで、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを乳白色固体として得た。該乳白色固体をさらに精製することなく次反応へと用いた。
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用いることで、化合物（１６）（２段階収率、９９％）を白色固体として得た。

実施例１７
３−メチル−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１７）
実施例１ｂに準じて、化合物（１ａ）の代わりに化合物（１６ａ）を用い、４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルを用いることで、３−メチル−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを乳白色固体として得た。該乳白色固体をさらに精製することなく次反応へと用いた。
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに３−メチル−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用いることで、化合物（１７）（２段階収率、３６％）を白色固体として得た。

実施例１８
３−エチル−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１８）
実施例１ｂに準じて、化合物（１ａ）の代わりに化合物（１４ａ）を用い、４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ベンゾニトリルの代わりに３−エチル−４−フルオロベンゾニトリルを用いることで、３−エチル−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを乳白色固体として得た。該乳白色固体をさらに精製することなく次反応へと用いた。
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに３−エチル−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用いることで、化合物（１８）（２段階収率、１９％）を白色固体として得た。

実施例１９
３−エチル−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１９）
実施例１ｂに準じて、化合物（１ａ）の代わりに化合物（１６ａ）を用い、４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ベンゾニトリルの代わりに３−エチル−４−フルオロベンゾニトリルを用いることで、３−エチル−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを乳白色固体として得た。該乳白色固体をさらに精製することなく次反応へと用いた。
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに３−エチル−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用いることで、化合物（１９）（２段階収率、２３％）を白色固体として得た。

実施例２０
３−（イソプロピルアミノ）−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（２０）
実施例２０ａ
３−アミノ−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２０ａ）
実施例１０ａに準じて、化合物（１ａ）の代わりに化合物（１４ａ）を用いることで、４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−ニトロベンゾニトリル（収率９０％）を乳白色固体として得た。
実施例１０ｂに準じて、化合物（１０ａ）の代わりに４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−ニトロベンゾニトリルを用いることで、化合物（２０ａ）（収率９３％）を乳白色固体として得た。

実施例２０ｂ
３−（イソプロピルアミノ）−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（２０）
実施例１０ｃに準じて、化合物（１０ｂ）の代わりに化合物（２０ｂ）を用いることで、３−（イソプロピルアミノ）−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを乳白色固体として得た。該乳白色固体をさらに精製することなく次反応へ用いた。
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに３−（イソプロピルアミノ）−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用いることで、化合物（２０）（２段階収率、９４％）を白色固体として得た。

実施例２１
３−（シクロブチルアミノ）−４−（４−（４−（1−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（２１）
実施例１０ｃに準じて、化合物（１０ｂ）の代わりに化合物（２０ｂ）を用い、アセトンの代わりにシクロブタノンを用いることで、３−（シクロブチルアミノ）−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを乳白色固体として得た。該乳白色固体をさらに精製することなく次反応へ用いた。
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに３−（シクロブチルアミノ）−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用いることで、化合物（２１）（２段階収率、９６％）を白色固体として得た。

実施例２２
３−（イソプロピルアミノ）−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（２２）
実施例２２ａ
３−アミノ−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２２ａ）
実施例１０ａに準じて、化合物（１ａ）の代わりに化合物（１６ａ）を用いることで、３−ニトロ−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを乳白色固体として得た。該乳白色固体をさらに精製することなく次反応へ用いた。
実施例１０ｂに準じて、化合物（１０ａ）の代わりに３−ニトロ−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用いることで、化合物（２２ｂ）（２段階収率、８８％）を乳白色固体として得た。

実施例２２ｂ
３−（イソプロピルアミノ）−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（２２）
実施例１０ｃに準じて、化合物（１０ｂ）の代わりに化合物（２２ｂ）を用いることで、３−（イソプロピルアミノ）−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを乳白色固体として得た。該乳白色固体をさらに精製することなく次反応へ用いた。
実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに３−（イソプロピルアミノ）−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用いることで、化合物（２２）（２段階収率、９６％）を白色固体として得た。

実施例２３
３−（シクロブチルアミノ）−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（２３）
実施例１０ｃに準じて、化合物（１０ｂ）の代わりに化合物（２２ａ）を用い、アセトンの代わりにシクロブタノンを用いることで、３−（シクロブチルアミノ）−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを乳白色固体として得た。該乳白色固体をさらに精製することなく次反応へ用いた実施例１ｃに準じて、化合物（１ｂ）の代わりに３−（シクロブチルアミノ）−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用いることで、化合物（２３）（収率９３％）を白色固体として得た。

実施例２４
３−アミノ−４−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（２４）
化合物（２０ａ）（５０ｍｇ）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）溶媒に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５６μＬ）と過酸化水素水（２５μＬ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応終了後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。溶媒を留去後、残渣をアセトニトリルを用いてスラリー洗浄を行った。析出した固体をろ取、乾燥させ化合物（２４）（３３ｍｇ、収率６３％）を乳白色固体として得た。

実施例２５
３−アミノ−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（２５）
実施例２４に準じて、化合物（２０ａ）の代わりに化合物（２２ａ）を用いることで、化合物（２５）（収率６５％）を乳白色固体として得た。

実施例２６
３−メチル−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（２６）

実施例２６ａ
４−ブロモ−１−｛（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ｝−１Ｈ−インドール（２６ａ）
４−ブロモ−１Ｈ−インドール（５．２５ｇ）をジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（１．４０ｇ）を氷冷下加えた。０℃で１５分撹拌した後に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５．１７ｍｌ）加えた。反応溶液を７０℃で３０分間加熱撹拌した後に、酢酸エチルと飽和重曹水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、化合物（２６ａ）（７．７４ｇ、８９％）を無色油状物質として得た。

実施例２６ｂ
４−｛４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール（２６ｂ）
化合物（２６ａ）（４．００ｇ）と４−（１−メチル−１Ｈ−ピロゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール二塩酸塩（２．７２ｇ）、酸化銅（Ｉ）（４４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ‘−ジメチルエチレンジアミン（９７μｌ）、炭酸セシウム（１０．４ｇ）、ポリエチレングリコール（２．４５ｇ）をジメチルスルホシキド（１２．５ｍｌ）に懸濁させ、１５０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、４−｛４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１−｛（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ｝−１Ｈ−インドールを得、精製することなく、次の反応に用いた。４−｛４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１−｛（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ｝−１Ｈ−インドールをテトラブチルアンモニウムフルリド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）（２５ｍｌ）に溶解させ、４８時間加熱還流した。反応溶液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、化合物（２６ｂ）（１．００ｇ、３１％）を褐色固体として得た。

実施例２６ｃ
３−メチル−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（２６）
化合物（２６ｂ）（５０ｍｇ）と４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（３８ｍｇ）、炭酸セシウム（１２３ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）に溶解させ、１２０℃で３時間撹拌した後に、室温下で反応溶液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７０μｌ）と３０％過酸化水素水を加えて３０分間撹拌する。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、化合物（２６）（３５ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。

実施例２７
３−エチル−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（２７）
実施例２６ｃに準じ、４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルの代わりに３−エチル−４−フルオロベンゾニトリルを用いることで、化合物（２７）（５８％）を白色固体として得た。

実施例２８
３−フルオロ−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（２８）
実施例２６ｃに準じ、４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルの代わりに３，４−ジフルオロベンゾニトリルを用いることで、化合物（２８）（６６％）を白色固体として得た。

実施例２９
３−クロロ−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（２９）
実施例２６ｃに準じ、４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルの代わりに３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを用いることで、化合物（２９）（４２％）を白色固体として得た。

実施例３０
３−ブロモ−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（３０）
実施例２６ｃに準じ、４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルの代わりに３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルを用いることで、化合物（３０）（３８％）を白色固体として得た。

実施例３１
３−アミノ−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（３１）

実施例３１ａ
３−アミノ−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾニトリル（３１ａ）
化合物（２６ｂ）（２００ｍｇ）と４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（１６６ｍｇ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２．３ｍｌ）に溶解させ、８０℃で１時間撹拌した後に、反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ニトロ−ベンゾニトリルを得、精製することなく次の反応に用いた。得られた４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ニトロ−ベンゾニトリルをテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）、メタノール（１．５ｍｌ）、２Ｍ塩酸（１．５ｍｌ）に溶解させ、鉄粉（２１５ｍｇ）を加えて８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、化合物（ＦＦａ）（１０８ｍｇ、３７％）を褐色固体として得た。

実施例３１ｂ
３−アミノ−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（３１）
化合物（３１ａ）（３０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（０．４ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０μｌ）と３０％過酸化水素水（１４μｌ）を加えて３０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、化合物（３１）（１３ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。

実施例３２
３−（エチルアミノ）−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（３２）
化合物（３１ａ）（４０ｍｇ）とトリアセトキキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ）をＴＨＦ（０．５２ｍｌ）に懸濁させ、アセトアルデヒド（１２μｌ）と酢酸（０．１ｍｌ）を加えて３０分間撹拌した。反応溶液にメタノールを加えた後に、酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジメチルスルホキシド（０．４ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０μｌ）と３０％過酸化水素水（１４μｌ）を加えて３０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、化合物（３２）（２１ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。

実施例３３
３−（イソプロピルアミノ）−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（３３）
実施例３２に準じ、アセトアルデヒドの代わりにアセトンを用いることで、化合物（３３）（６５％）を白色固体として得た。

実施例３４
２−（エチルアミノ）−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（３４）
化合物（２６ｂ）（５０ｍｇ）とヨウ化銅（１５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３２μｌ）、炭酸セシウム（１５５ｍｇ）、４−ブロモ−２−（エチルアミノ）ベンゾニトリル（５１ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）に懸濁させ、１５０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）に溶解させ、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７０μｌ）と３０％過酸化水素水（６４μｌ）を加えて３０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、化合物（３４）（３３ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。

実施例３５
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（３５）
実施例３４に準じ、４−ブロモ−２−（エチルアミノ）ベンゾニトリルの代わりに４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ベンゾニトリルを用いることで、化合物（３５）（５４％）を白色固体として得た。

実施例３６
３−メチル−４−｛４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（３６）

実施例３６ａ
４−｛４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール（３６ａ）
実施例２６ｂに準じ、４−（１−メチル−１Ｈ−ピロゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール二塩酸塩の代わりに、４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール二塩酸塩を用いることで、化合物（３６ａ）（１８％）を褐色固体として得た。

実施例３６ｂ
３−メチル−４−｛４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（３６）
化合物（３６ａ）（４０ｍｇ）と４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（２５ｍｇ）、炭酸カリウム（５２ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）に溶解させ、１２０℃で３時間撹拌した後に、室温下で反応溶液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７０μｌ）と３０％過酸化水素水（３５μｌ）を加えて３０分間撹拌する。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、化合物（３６）（５７ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。

実施例３７
３−エチル−４−｛４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（３７）
実施例３６ｂに準じ、４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルの代わりに３−エチル−４−フルオロベンゾニトリルを用いることで、化合物（３７）（８０％）を白色固体として得た。

実施例３８
３−フルオロ−４−｛４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（３８）
実施例３６ｂに準じ、４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルの代わりに３，４−ジフルオロベンゾニトリルを用いることで、化合物（３８）（９４％）を白色固体として得た。

実施例３９
３−クロロ−４−｛４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（３９）
実施例３６ｂに準じ、４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルの代わりに３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを用いることで、化合物（３９）（９８％）を白色固体として得た。

実施例４０
３−アミノ−４−｛４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（４０）

実施例４０ａ
３−アミノ−４−｛４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンゾニトリル（４０ａ）
実施例３１ａに準じ、化合物（２６ｂ）の代わりに化合物（３６ａ）を用いることで、化合物（４０ａ）（８９％）を白色固体として得た。

実施例４０ｂ
３−アミノ−４−｛４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（４０）
実施例３１ｂに準じ、化合物（３１ａ）の代わりに化合物（４０ａ）を用いることで、化合物（４０）（２９％）を白色固体として得た。

実施例４１
３−（エチルアミノ）−４−｛４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（４１）
実施例３２に準じ、化合物（３１ａ）の代わりに化合物（４０ａ）を用いることで、化合物（４１）（２９％）を白色固体として得た。

実施例４２
３−（イソプロピルアミノ）−４−｛４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（４２）
実施例３３に準じ、化合物（３１ａ）の代わりに化合物（４０ａ）を用いることで、化合物（４２）（７１％）を白色固体として得た。

実施例４３
２−（エチルアミノ）−４−｛４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（４３）
実施例３４に準じ、化合物（２６ｂ）の代わりに化合物（３６ａ）を用いることで、化合物（４３）（８９％）を白色固体として得た。

実施例４４
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−｛４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（４４）
実施例３５に準じ、化合物（２６ｂ）の代わりに化合物（３６ａ）を用いることで、化合物（４４）（８６％）を白色固体として得た。

実施例４５
３−エチル−４−｛３−メチル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（４５）

実施例４５ａ
４−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（４５ａ）
４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（１．３３ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（０．３３ｇ）を氷冷下加えた。０℃で１５分撹拌した後に、ｐ−メトキシベンジルクロリド（０．９５ｍｌ）加えた。反応溶液を７０℃で３０分間加熱撹拌した後に、酢酸エチルと１Ｍ塩酸水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、化合物（４５ａ）（２．０９ｇ、９９％）を無色油状物質として得た。

実施例４５ｂ
３−メチル−４−｛４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロー４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール（４５ｂ）
化合物（４５ａ）（１．０４ｇ）と４−（１−メチル−１Ｈ−ピロゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール二塩酸塩（１．０４ｇ）、酸化銅（Ｉ）（４５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ‘−ジメチルエチレンジアミン（１０１μｌ）、炭酸セシウム（５．１３ｇ）をジメチルスルホシキド（６．３ｍｌ）に懸濁させ、１５０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、３−メチル−４−｛４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドールを得、精製することなく、次の反応に用いた。３−メチル−４−｛４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドールをアニソール（２．０ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（３．７ｍｌ）に溶解させ、４８時間加熱還流した。反応溶液を酢酸エチルと２Ｍ塩酸水溶液で分配し、水層を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣にアセトニトリルを加え、析出物を濾取し、化合物（４５ｂ）（０．２ｇ、２３％）を白色固体として得た。

実施例４５ｃ
３−エチル−４−｛３−メチル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（４５）
実施例２７に準じ、化合物（２６ｂ）の代わりに化合物（４５ｂ）を用いることで、化合物（４５）（６０％）を白色固体として得た。

実施例４６
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−｛３−メチル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（４６）
実施例３５に準じ、化合物（２６ｂ）の代わりに化合物（４５ｂ）を用いることで、化合物（４６）（７７％）を白色固体として得た。

実施例４７
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−｛３−メチル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（４７）

実施例４７ａ
４−｛４−（ビリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール（４７ａ）
実施例４５ｂに準じ、４−（１−メチル−１Ｈ−ピロゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール二塩酸塩の代わりに４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール二塩酸塩を用いることで、化合物（４７ａ）（２８％）を白色固体として得た。

実施例４７ｂ
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−｛３−メチル−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（４７）
実施例３５に準じ、化合物（２６ｂ）の代わりに化合物（４７ａ）を用いることで、化合物（４７）（９％）を白色固体として得た。

実施例４８
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−｛３−エチル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（４８）

実施例４８ａ
４−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（４８ａ）
実施例４５ａに準じ、４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドールの代わりに４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドを用いることで、化合物（４８ａ）（８７％）を油状物質として得た。

実施例４８ｂ
４−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−ビニル−１Ｈ−インドール（４８ｂ）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．１４ｇ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）に懸濁させ、ｎ−ブチルリチウム（１．１６ｍｌ ２．６４Ｍヘキサン溶液）を−７８℃で加える。０℃で１時間撹拌した後に化合物（４８ａ）（０．９１ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した後に、酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後に、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、化合物（４８ｂ）（０．８６４ｇ、９５％）を無色油状物質として得た。

実施例４８ｃ
３−エチル−４−｛４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール（４８ｃ）
化合物（４８ｂ）（０．８６ｇ）と４−（１−メチル−１Ｈ−ピロゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール二塩酸塩（０．８３ｇ）、酸化銅（Ｉ）（３６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ‘−ジメチルエチレンジアミン（６６μｌ）、炭酸セシウム（４．０９ｇ）をジメチルスルホシキド（５．０ｍｌ）に懸濁させ、１５０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、４−｛４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−３−ビニル−１Ｈ−インドールを得、精製することなく、次の反応に用いた。４−｛４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−３−ビニル−１Ｈ−インドールと水酸化パラジウム（４５０ｍｇ）をシクロヘキセン（２．０ｍｌ）とエタノール（４．０ｍｌ）に懸濁させ、５時間還流した。反応溶液を濾過し、溶媒を留去し、残渣をアニソール（２．０ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（３．７ｍｌ）に溶解させ、４８時間加熱還流した。反応溶液を酢酸エチルと２Ｍ塩酸水溶液で分配し、水層を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣にアセトニトリルを加え、析出物を濾取し、化合物（４８ｃ）（０．０５ｇ、７％）を褐色固体として得た。

実施例４８ｄ
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−｛３−エチル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（４８）
実施例３５に準じ、化合物（２６ｂ）の代わりに化合物（４８ｃ）を用いることで、化合物４８（６３％）を白色固体として得た。

実施例４９
３−エチル−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（４９）

実施例４９ａ
（Ｅ）／（Ｚ）−４−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（プロペ−１−エニル）−１Ｈ−インドール（４９ａ）
実施例４８ｂに準じ、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりにエチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いることで、化合物（４９ａ）（９０％）を無色油状物質として得た。

実施例４９ｂ
４−｛４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−３−プロピル−１Ｈ−インドール（４９ｂ）
実施例４８ｃに準じ、化合物（４８ｂ）の代わりに化合物（４９ａ）を用いることで、化合物（４９ｂ）（４３％）を褐色固体として得た。

実施例４９ｃ
３−エチル−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（４９）
実施例２７に準じ、化合物（２６ｂ）の代わりに化合物（４９ｂ）を用いることで、化合物４９（５８％）を白色固体として得た。

実施例５０
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−３−プロピル−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（５０）
実施例３５に準じ、化合物（２６ｂ）の代わりに化合物（４９ｂ）を用いることで、化合物（５０）（７９％）を白色固体として得た。

実施例５１
３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（５１）

実施例５１ａ
１−（４−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インド−３−イル）エタノン（５１ａ）
実施例４５ａに準じ、４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドールの代わりに１−（４−ブロモ−１Ｈ−インド−３−イル）エタノンを用いることで、化合物（５１ａ）（８５％）を無色油状物質として得た。

実施例５１ｂ
４−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（プロペ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール（５１ｂ）
実施例４８ｂに準じ、化合物（４８ａ）の代わりに化合物（５１ａ）を用いることで、化合物（５１ｂ）（９０％）を無色油状物質として得た。

実施例５１ｃ
３−イソプロピル−４−｛４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル｝−１Ｈ−インドール（５１ｃ）
実施例４８ｃに準じ、化合物（４８ｂ）の代わりに化合物（５１ｂ）を用いることで、化合物（５１ｃ）（１０％）を褐色固体として得た。

実施例５１ｄ
３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（５１）
実施例２７に準じ、化合物（２６ｂ）の代わりに化合物（５１ｃ）を用いることで、化合物（５１）（５７％）を白色固体として得た。

実施例５２
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンズアミド（５２）
実施例３５に準じ、化合物（２６ｂ）の代わりに化合物（５１ｃ）を用いることで、化合物（５２）（６４％）を白色固体として得た。

なお、以下の表に上記実施例で合成した化合物の構造式及び物性値を示す。

試験例１ ＨＳＰ９０結合活性の測定
まず、精製ＨＳＰ９０溶液を以下のように調製した。ヒトＨＳＰ９０ ａｌｐｈａ蛋白質（ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＰ＿００５３３９、全長７３２アミノ酸）の第２アミノ酸から第２３６アミノ酸に相当するヒトＨＳＰ９０ ａｌｐｈａ遺伝子（ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＭ＿００５３４８）領域をｐＥＴ−１９ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ）に挿入することにより、Ｎ発端にＨｉｓタグを有するＨＳＰ９０ Ｎ末端蛋白質を発現するプラスミドｐＥＴ−ＨＳＰ９０Ｎを構築した。ｐＥＴ−ＨＳＰ９０Ｎを大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ３）、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）に導入後、０．５ｍＭ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−ｂｅｔａ−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）存在下にて３７℃、４時間培養し、回収した大腸菌をＬｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２００ｍＭ ＮａＣｌ）に懸濁し超音波破砕した。破砕した細胞溶液は遠心分離し（４０，０００×ｇ、２０分間）、上清を粗抽出液とした。当粗抽出液をＮｉ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社）クロマトグラフィー、ＨｉＬｏａｄ ２６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ ｐｇ（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社）によって分画後、ＨＳＰ９０蛋白質が濃縮された画分を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ溶液となるよう調製し、精製ＨＳＰ９０溶液とした。精製ＨＳＰ９０溶液は分割し、使用時まで−８０℃で保存した。

ＨＳＰ９０結合活性は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ競合アッセイ系により測定した。精製ＨＳＰ９０溶液を、Ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ ＢＳＡ）で希釈し、被検物質を含む３８４ウェルプレート（＃３６７３、ＣＯＲＮＩＮＧ）に添加した。室温にて２時間反応させた後、ビオチン標識ゲルダナマイシンを４０ｎＭとなるように添加し、さらに１時間反応した。Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｍｉｘ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．５）、０．５％ ＢＳＡ、０．０４ｍｇ／ｍＬ Ｎｉｃｋｅｌ Ｃｈｅｌａｔｅ Ａｃｃｅｐｔｏｒ ｂｅａｄｓ、０．０４ｍｇ／ｍＬ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ｃｏａｔｅｄ Ｄｏｎｏｒ ｂｅａｄｓ）（＃６７６０６１９Ｃ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を反応溶液と等量各ウェルに添加し、暗所、室温にて１時間反応した後、マルチラベルプレートリーダー ＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて蛍光強度を測定した。被検物質未添加群（コントロール）の蛍光シグナルを対照として、下記の式を用いて本発明化合物によるビオチン標識ゲルダナマイシンの結合の阻害率（％）を求めた。各化合物の添加によりビオチン標識ゲルダナマイシンの結合がコントロールの５０％まで抑制される濃度を求め（ＩＣ_５０（μＭ））、ＨＳＰ９０結合の相対的な指標とした。

抑制率（％）＝（Ｃ−Ｔ）／Ｃ×１００
Ｔ：被験物質を添加したウェルのシグナル
Ｃ：被験物質を添加しなかったウェルのシグナル
その結果、本発明化合物は、非常に良好なＨＳＰ９０結合活性を示したのに対し、比較化合物はいずれもＨＳＰ９０結合活性を示さなかった（表１〜表９）。

試験例２ 細胞増殖阻害の測定
Ｃｒｙｓｔａｌ ｖｉｏｌｅｔ染色法により、細胞増殖の測定を実施した。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎより購入したＳＫ−ＢＲ−３細胞（ＨＴＢ−３０）を、９６ウェルプレート（＃３５３０７５、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に１ウェル辺り５，０００個となるように播種した。３７℃、５％ ＣＯ_２インキュベーターにて２４時間培養後に被検物質を添加し、さらに７２時間培養した。２５％ グルタルアルデヒド液（＃１７０２５−２５、ナカライテスク株式会社）を、２００μＬの培地当たり２０μＬ各ウェルに添加し、室温、２０分間静置し細胞を固定した。プレートを水洗し乾燥させた後、０．０５％ ｃｒｙｓｔａｌ ｖｉｏｌｅｔ（＃０３８−１７７９２、和光純薬株式会社）／２０％ メタノール溶液を各ウェル１００μＬ添加し、室温、２０分間静置し細胞を染色した。プレートを水洗し乾燥させ、０．０５Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４とエタノールの混合液（等量を混合）を各ウェルに１００μＬ添加した。マイクロプレートリーダー（ＭＴＰ−４５０、コロナ電気株式会社）で５４０ｎｍの吸光度を測定し、各ウェルの細胞数の指標とした。薬剤未処理群（コントロール）の吸光度を対照として、下記の式を用いて下記の式を用いて本発明化合物による細胞増殖の抑制率（％）を求めた。各化合物の添加により細胞数がコントロールの５０％まで抑制される濃度を求めた（ＩＣ_５０（μＭ））。

抑制率（％）＝（Ｃ−Ｔ）／Ｃ×１００
Ｔ：被験物質を添加したウェルの吸光度
Ｃ：被験物質を添加しなかったウェルの吸光度

その結果、本発明化合物は、乳癌細胞ＳＫ−ＢＲ−３の増殖を阻害したのに対し、比較化合物はいずれもＳＫ−ＢＲ−３の増殖を阻害しなかった（表１９）。

特許文献２実施例に記載の化合物を比較化合物として、本発明化合物のＨＳＰ９０に対する結合試験及び癌細胞株ＳＫ−ＢＲ−３に対する増殖抑制効果試験で比較試験を行った。比較化合物は高濃度でもいずれの試験において阻害活性を殆ど示さなかった。なお比較化合物は特許文献２記載の方法に準じて合成した（表２０）。

試験例３ ｈＥＲＧ結合活性の測定
ｈＥＲＧ結合活性は、Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｈＥＲＧ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＰＶ５３６５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用い、添付文書に従い測定した。ｈＥＲＧチャネルを発現した脂質膜の懸濁液と蛍光標識したｈＥＲＧ結合性物質を、被検物質を含む３８４ウェルプレート（コーニング社製 ＃３６７７）に添加した。室温にて４時間反応させた後、マルチラベルプレートリーダー ＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて蛍光偏光を測定した。被検物質未添加群（コントロール）の蛍光偏光シグナルを対照として、下記の式を用いて本発明化合物による蛍光標識したｈＥＲＧ結合性物質の結合阻害率（％）を求めた。各化合物の添加により蛍光標識したｈＥＲＧ結合性物質の結合がコントロールの５０％まで抑制される濃度を求め（ＩＣ_５０（μＭ））、ｈＥＲＧ結合活性の相対的な指標とした。

抑制率（％）＝（Ｃ−Ｔ）／Ｃ×１００
Ｔ：被験物質を添加したウェルのシグナル
Ｃ：被験物質を添加しなかったウェルのシグナル

その結果、本発明化合物は、ＩＣ_５０値が３０μＭを超えておりｈＥＲＧ阻害活性を認めず、心毒性の副作用が発生するリスクが低く安全性が高いと考えられた。

試験例４ ヒト胃癌細胞株（ＮＣＩ−Ｎ８７）皮下移植モデルを用いた抗腫瘍効果の評価（ｉｎ ｖｉｖｏ）
ヒト胃癌細胞（ＮＣＩ−Ｎ８７）（ＡＴＣＣから入手）をヌードマウスの皮下に移植し、腫瘍が生着したヌードマウスの腫瘍体積が１４０〜２１０ｍｍ^３程度になった時点で、各群の腫瘍体積の平均が均一になるよう無作為層別化により１群６匹を割り付け（群分け；０日目）、本発明化合物の化合物１、６、９及び比較化合物６（ＷＯ２０１０／１０６２９０の実施例２１化合物）、７（ＷＯ２０１０／１０６２９０の実施例１化合物）を１日目から１４日間、１日１回連日経口投与した。なお比較化合物はＷＯ２０１０／１０６２９０記載の方法に準じて合成した（表２１）。

投与用量は、比較化合物６、７では２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙおよび１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを、本発明化合物の実施例１、６、９では２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを使用した。
各被験化合物投与における腫瘍の経時的増殖推移を比較するため、腫瘍の増殖割合として群分け日の腫瘍体積を１とした相対腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ；ＲＴＶ）を以下の式に従って算出し、各個体のＲＴＶの平均値の推移を図１に示した。

（数１）
ＲＴＶ＝（腫瘍体積計測日の腫瘍体積）／（群分け時の腫瘍体積）

あわせて、各個体の体重を測定し、群分け日の体重からの変化率（Ｂｏｄｙ Ｗｅｉｇｈｔ Ｃｈａｎｇｅ；ＢＷＣ（％））を以下の式に従って算出し、各個体のＢＷＣの平均値の推移を図２に示した。

（数２）
ＢＷＣ＝（腫瘍体積計測日の体重）／（群分け時の体重）×１００

最終評価日（投与開始から１５日目）の本発明化合物の実施例投与群の平均ＲＴＶ値が、比較化合物６および７の投与群の平均ＲＴＶ値より小さく、かつ比較化合物６および７の両方に対して統計的有意差（Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定）を示した場合に、本発明化合物の実施例は、比較化合物よりも有意に有効であると判定し、図１に＊印で示した。

図１に示されるように、それぞれ２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与量で比較すると、本発明化合物の化合物１、６、９はいずれも、投与開始１週間以内から腫瘍増殖を抑制し、投与開始から１５日目には比較化合物６および７いずれよりも有意に強い抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。さらに、比較化合物６および７のみ投与量を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙに引き上げて比較しても、本発明化合物の実施例１、６、９はいずれも、比較化合物６および７いずれよりも有意に強い抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。このとき、図２に示されるように、本発明化合物の実施例を投与したヌードマウスの体重減少はほとんど見られず、体重毒性の発現しない用量で試験が行われたことも確認された。

以上のように、本発明化合物は、インダゾール環の４位の１個の不飽和複素環基を有する化合物と比較して有意に強い腫瘍増殖抑制を引き起こし、優れた抗腫瘍効果を示した。

Claims (10)

1. 下記一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｘは、ＣＨ又はＮを示し；
   Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒ³又はＮであり、他がＣＨを示し；
   Ａは、炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよい、Ｎを１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基を示し、Ｂは、Ｎを１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基を示し；
   Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
   Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯ−Ｒ⁴を示し；
   Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯ−Ｒ⁵、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）、又は−Ｓ−Ｒ⁸を示し；
   Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一又は相異なって、ヒドロキシル基、アミノ基、又は炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し；
   Ｒ⁶及びＲ⁷は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和複素環基、又は不飽和複素環基を示すか、Ｒ⁶とＲ⁷はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
   Ｒ⁸は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）
   で表される化合物又はその塩。
2. Ａが、炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、ピラジル基又はピリミジニル基である請求項１記載の化合物又はその塩。
3. Ｒ¹が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のハロゲノアルキル基である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
4. Ｒ²がシアノ基又は−ＣＯ−Ｒ⁴であり、Ｒ⁴がアミノ基である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
5. Ｒ³がハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）であり；Ｒ⁶が水素原子であり、Ｒ⁷が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
6. Ｙ⁴がＣ−Ｒ³又はＮ、Ｙ¹〜Ｙ³がＣＨであるか、又はＹ²〜Ｙ⁴がＣＨ、Ｙ¹がＣ−Ｒ³である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
7. Ｂが、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基又はトリアゾリル基である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
8. 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
9. 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有するＨＳＰ９０が関与する疾患の予防又は治療薬。
10. 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する抗癌剤。

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