JP2023027203A - ピリミジン化合物及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】キナーゼ阻害活性がある新規のピリミジン化合物を提供すること。【解決手段】化学式1の物質、その立体異性体、互換体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択された化合物を提供する。JPEG2023027203000118.jpg70131【選択図】なし
Description
本発明は、新規のピリミジン化合物、その製造方法及びその医薬用途に関する。
キナーゼ(kinase)は、高エネルギー分子、特に、ATPのリン酸基を基質に移す反応を媒介する。該キナーゼは、リン酸無水結合を安定化させ、基質とリン酸基とを特定位置を占めさせ、反応速度を速める役割を担当する。負電荷を帯びたリン酸基と相互作用して示される転移状態は、ほとんどの場合、正電荷を帯びた周辺のアミノ酸を介して静電気的に安定化され、一部キナーゼは、金属補助因子を利用し、リン酸基と配位結合を行ったりもする。
キナーゼは、基質と特性とにより、タンパク質キナーゼ、脂質キナーゼ、炭水化物キナーゼのように、多様なグループにも分けられる。タンパク質、脂質または炭水化物は、リン酸化状態により、活性、反応性、他の分子との結合能などが変化する。キナーゼは、細胞内信号伝逹(signal transduction)に広範囲な影響を及ぼし、細胞内部の複雑な生体メカニズムを調節する。ある分子は、リン酸化を介して、活性が強化されたり阻害されたりし、他の分子との相互作用能が調節されたりする。多くのキナーゼが、環境条件や信号によって反応するために、細胞は、キナーゼを介して、状況により、細胞内分子を統制することができる。従って、キナーゼは、細胞の成長、分化、増殖、生存、物質代謝、信号伝逹、細胞輸送、分泌及びそれ以外にも、数多くの細胞反応経路に、非常に重要な役割を担当する。
キナーゼは、バクテリアから、かび、昆虫、哺乳類に至るまで多様な種で発見され、人間には、500個以上のキナーゼが現在まで発見された。
タンパク質キナーゼ(protein kinase)は、タンパク質の活性を増減させ、安定化させたり、分解のための標識になったりし、特定細胞区画に位置させもし、他のタンパク質との相互作用を開始させたり撹乱させたりもする。タンパク質キナーゼは、全体キナーゼのほとんどを占めると知られており、重要な研究対象になってきた。タンパク質キナーゼは、リン酸分解酵素と共に、細胞信号伝逹だけではなく、タンパク質及び酵素の調節役割を担当するが、細胞タンパク質は、数多くの共有結合の対象であるが、リン酸化反応のように、可逆的な共有結合は、多くないために、タンパク質のリン酸化が調節的機能を有するとも説明される。タンパク質キナーゼは、おいおい多数の基質を有することもあり、時には、特定タンパク質が1以上のキナーゼに基質としても作用する。そのような理由により、タンパク質キナーゼは、自体の活性を調節する因子を使用して命名される。例えば、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼは、カルモジュリンの調節を受ける。時には、キナーゼは、下部グループに分けられたりもする。例えば、第1型環状及び第2型環状のAMP依存性タンパク質キナーゼは、同一酵素小単位で構成されるが、他の調節小単位が、環状AMPに結合して調節される。
タンパク質キナーゼは、タンパク質のチロシン残基、セリン残基及びトレオニン残基に位置するヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素として、細胞の成長、分化及び増殖を誘発する成長因子信号伝達に重要な役割を担当し(Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3(2004), 993)、癌細胞においては、特定キナーゼの非正常的な発現または突然変異が頻繁であると報告されている。
一般的には、外部の刺激を細胞が認知する方法のうち一つとして、細胞膜にある受容体であるチロシンキナーゼを介した認知が知られている。受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞外に露出された細胞外部分、細胞内細胞質に露出された細胞内部分、及びその中間に位置する原形質膜を通過する膜通過部分から構成されている。受容体の細胞外部分は、特定リガンドが結合する部分であり、細胞内部分は、リガンドによって活性化された受容体の活性信号を、細胞内に伝達する機能を遂行する。受容体チロシンキナーゼは、細胞内に露出されたC末端部位に、チロシンキナーゼ活性を有するドメインが存在し、細胞外部分に特定リガンドが付着すれば、受容体タンパク質の細胞質部分に露出されたC末端のチロシンキナーゼドメインのキナーゼ酵素が活性化され、二重体上において、互いのC末端にあるチロシンをリン酸化させる。そのようなチロシンのリン酸化過程は、細胞外の刺激に対する信号を細胞内に伝達する最も重要な過程になる。そのようなメカニズムをもって、細胞外刺激を細胞内に伝達するチロシンキナーゼ活性を有する受容体は、多く知られている。代表的な例として、SRC、EGFR、IR、IGFR、c-fms、VEGFR、FGFR、AXL、CLK2、NUAK1などを挙げることができる。
それらのうち、VEGFR(血管内皮細胞成長因子受容体)は、新生血管形成(angiogenesis)過程の調節に関与すると知られているキナーゼである。特に、正常組織に比べ、固形腫瘍においては、さらに多くの栄養分と酸素とを必要とするために、正常状態に比べ、不足した血液供給が非常に重要であり、VEGFRの過発現または過活性化は、新生血管形成を誘導し、腫瘍細胞の成長と増殖とに必要な血管形成に非常に重要な作用を行うことになる(Kliche, S. and Waltenberger, J., Life, 52, (2002), 61)。従って、新生血管形成抑制を介して腫瘍を治療するための多様な臨床的研究がなされており、多くの有望な結果が導き出された。また、VEGF(血管内皮細胞成長因子)は、血液癌で重要な役割を行う、各種悪性固形腫瘍で過発現されるが、それは、悪性腫瘍の疾病進行と高い相互関連性を有すると知られている。VEGFRは、亜型(subtype)は、VEGFR1、VEGFR2及びVEGFR3から構成されており、特に、それらのうち、VEGFR-2(KDR)は、代表的なVEGFR発現を有する腫瘍疾患の代表的なターゲットである。VEGFR-2の過発現などによって引き起こされる代表的な疾患としては、肺癌腫、乳癌腫、非ホジキンリンパ腫(non-Hodgkin’s lymphoma)、卵巣癌腫、膵臓癌などがある。VEGFRのリガンドであるVEGFは、その新生血管形成活性以外にも、腫瘍細胞において、直接的な生存促進(pro-survival)効果により、腫瘍成長を促進することができる((Simons, M., Gordon, E. and Claesson-Welsh, L., Nature Reviews Drug Discovery, 17, (2016), 611)。
AXL(tyrosine-protein kinase receptor UFO)キナーゼは、ビタミンK依存性タンパク質成長調節遺伝子6(GAS6)のような結合成長因子により、細胞外基質の信号を細胞質に伝達する役割を行うキナーゼであり(Wu, X., et al., Oncotarget, 5, (2014), 9546)、細胞の増殖と生存とに多くの関与を行うキナーゼである。AXLは、同種性結合による細胞凝集を媒介することができる。AXLタンパク質は、骨髄間質及び骨髄細胞、腫瘍細胞及び腫瘍血管系で発現され、腫瘍細胞においては、AXLが、樹枝状細胞、大食細胞及びNK細胞を始めとする免疫細胞だけではなく、腫瘍細胞でも発現される。AXLは、増殖、侵入及び移動、上皮・間葉転移、幹・血管の形成、及び免疫調節を含み、腫瘍の発生、成長及び拡散に決定的な役割を行う多様な細胞過程の要素であり、発癌遺伝子に関連しており、三重陰性乳癌(TNBC)、血液癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、膵臓癌及び卵巣癌などを含んだ多様な腫瘍の生存と増殖とに関連がある(Paccez, J. et al., Int. J. Cancer, 134, (2014), 1024)。
NUAK1キナーゼは、ARK5(AMPK-related protein kinase 5)としても知られており、最近の研究結果を介して、さまざまな癌腫、特に、肝細胞癌の代謝変化を介して、腫瘍の増殖と生存とを調節するのに重要な役割を行うということを示している。腫瘍及び代謝性疾患において、NUAKの生理学的及び病理学的な役割は、NUAKが細胞極性や細胞運動性のような細胞生理活性の調節において、重要な調節因子であると明らかされ、AMPK(AMP-activated protein kinase)との関連キナーゼとの相互作用を介して、腫瘍の成長と増殖とに対して恒常性を維持する。従って、腫瘍がエネルギー恒常性を目標にすることに対する阻害が、癌及び関連疾患に対する重要な戦略になる可能性があるということを示す(Sun, X et al., J Mol Endocrinol, 51, (2013), R15)。
CLK2(dual specificity protein kinase)キナーゼは、SR(serine/arginine)タンパク質が、RNAスプライシング(splicing)を調節させる調節メカニズムの一部であるスプライソソーム結合体(spliceosomal complex)のSRタンパク質と相互作用してリン酸化させる役割を行う。このタンパク質キナーゼは、多様な腫瘍細胞成長過程に調節因子として関与し、細胞周期進行、細胞死滅及びテロメア長調節の間の連結リンクの役割を行う(Araki, S., PLoS ONE, 10, (2015), e0116929)。
Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3, (2004), 993
Kliche, S. et al., Life, 52, (2002), 61
Simons, M. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 17, (2016), 611
Wu, X., et al., Oncotarget, 5, (2014), 9546
Paccez, J. et al., Int. J. Cancer, 134, (2014), 1024
Sun, X et al., J Mol Endocrinol, 51, (2013), R15
Araki, S., PLoS ONE, 10, (2015), e0116929
本発明の一様相は、キナーゼ阻害活性がある新規のピリミジン化合物を提供することである。
本発明の他の一様相は、前記一様相によるピリミジン化合物の製造方法を提供することである。
本発明のさらに他の一様相は、前記一様相によるピリミジン化合物の医薬用途を提供することである。
本発明の一様相は、下記化学式1の物質、その立体異性体、互換体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択された化合物を提供する:
前記化学式1で、
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1-4アルコキシであり、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキサミド、ホルミル、ハロC1-4アルキルまたはC1-4アルキルであり、
R3は、水素、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキルまたはC2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルであり、
それぞれのR4は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、-SRc、-S(=O)Rc、-S(=O)2Rc、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-NRaRb、-CO2Rbまたは-CO-NRaRbであり、
ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
Rcは、C1-4アルキルまたは-NRaRbであり、
kは、0ないし4の整数であり、
R5とR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10シクロアルキルまたはC3-9ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキルで置換されても置換されなくともよく、
R7は、水素、直鎖型または分枝型のC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-9ヘテロシクロアルキル、またはC1-4アルコキシであり、
Yは、直接結合であるか、あるいは-(CH2)m-、-O-、-O(CH2)m-、-(CH2)mO-、-C(=O)-、-NR9-、-SO2-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)m-CO-(CH2)n-、-(CH2)mNR9-、-NR9(CH2)m-、-(CH2)m-NR9-(CH2)n-、-(CH2)mSO2-、-SO2(CH2)m-または-(CH2)m-SO2-(CH2)n-であり、
ここで、R9は、水素、C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルまたはC3-9ヘテロシクロアルキルであり、
m及びnは、互いに独立して、1ないし3の整数であり、
Zは、下記化学式2の構造であり、
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1-4アルコキシであり、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキサミド、ホルミル、ハロC1-4アルキルまたはC1-4アルキルであり、
R3は、水素、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキルまたはC2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルであり、
それぞれのR4は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、-SRc、-S(=O)Rc、-S(=O)2Rc、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-NRaRb、-CO2Rbまたは-CO-NRaRbであり、
ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
Rcは、C1-4アルキルまたは-NRaRbであり、
kは、0ないし4の整数であり、
R5とR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10シクロアルキルまたはC3-9ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキルで置換されても置換されなくともよく、
R7は、水素、直鎖型または分枝型のC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-9ヘテロシクロアルキル、またはC1-4アルコキシであり、
Yは、直接結合であるか、あるいは-(CH2)m-、-O-、-O(CH2)m-、-(CH2)mO-、-C(=O)-、-NR9-、-SO2-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)m-CO-(CH2)n-、-(CH2)mNR9-、-NR9(CH2)m-、-(CH2)m-NR9-(CH2)n-、-(CH2)mSO2-、-SO2(CH2)m-または-(CH2)m-SO2-(CH2)n-であり、
ここで、R9は、水素、C1-4アルキル、C3-10シクロアルキルまたはC3-9ヘテロシクロアルキルであり、
m及びnは、互いに独立して、1ないし3の整数であり、
Zは、下記化学式2の構造であり、
前記化学式2で、
は、C3-10シクロアルキルまたはC2-11ヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのR10は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、チオール、ホルミル、直鎖型または分枝型のハロC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のC1-4アルコキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキルカルボニル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2-9ヘテロシクロアルキル、-NR11R12、-COR13、-COOR13または-SO2R14であり、
R11とR12は、それぞれ独立して、水素、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のハロC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルであり、
R13は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10シクロアルキルまたはC2-9ヘテロシクロアルキルであり、
R14は、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、アリールまたは-NRaRbである。
qは、0ないし5の整数である。
それぞれのR10は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、チオール、ホルミル、直鎖型または分枝型のハロC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のC1-4アルコキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキルカルボニル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2-9ヘテロシクロアルキル、-NR11R12、-COR13、-COOR13または-SO2R14であり、
R11とR12は、それぞれ独立して、水素、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のハロC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルであり、
R13は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10シクロアルキルまたはC2-9ヘテロシクロアルキルであり、
R14は、ヒドロキシ、ハロC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、アリールまたは-NRaRbである。
qは、0ないし5の整数である。
本発明の他の一様相は、前記化学式1の化合物を活性成分として含む癌の予防用または治療用の薬学組成物を提供する。
本発明の一様相による化学式1の化合物は、キナーゼ抑制活性を有するので、キナーゼ抑制が必要な用途に使用される。
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明で使用される全ての技術用語は、取り立てて定義されない以上、本発明の関連分野において、通常の当業者が、一般的に理解するような意味で使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、それと類似していたり、同等であったりするものも、本発明の範疇に含まれる。また、本明細書に記載された数値は、明示がなくとも、「およそ」の意味を含むと見なす。本明細書に、参考文献として記載される全刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として統合される。
前記化学式1で、R1ないしR15に列挙された残基は、通常の当業者が一般的に理解するような意味で使用される。
用語「ハロゲン」は、他の言及がなければ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含み、具体的には、フッ素、塩素である。
用語「アルキル」は、飽和された一価の炭化水素ラジカルを指す。本発明に使用された用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素・炭素二重結合を含む一価の炭化水素ラジカルを指すが、このとき、それぞれの二重結合は、E型またはZ型の立体配置形態を有することができる。本発明に使用された用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素・炭素三重結合を含む一価の炭化水素ラジカルを指す。そのようなアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、直線型、すなわち、直鎖型であるか、あるいは側鎖がある分枝型でもある。それぞれの定義により、アルキル基内において、炭素原子の数は、1個、2個、3個、4個、5個または6個、あるいは1個、2個、3個または4個でもある。アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピルとイソプロピルとを含むプロピル、n-ブチル・sec-ブチル・イソブチル及びtert-ブチルを含むブチル、n-ペンチル・1-メチルブチル・イソペンチル・ネオペンチル及びtert-ペンチルを含むペンチル、n-ヘキシル・3,3-ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシルである。アルケニル基とアルキニル基との二重結合及び三重結合のそれぞれは、任意の位置に存在することができる。アルケニル及びアルキニルの例は、エテニル、プロプ-1-エニル、プロプ-2-エニル(=アリル)、ブト-2-エニル、2-メチルプロプ-2-エニル、3-メチルブト-2-エニル、ヘキス-3-エニル、ヘキス-4-エニル、プロプ-2-イニル(=プロパギル)、ブト-2-イニル、ブト-3-イニル、ヘキス-4-イニルまたはヘキス-5-イニルである。それぞれの化合物が十分に安定しており、医薬物質としての用途のように、所望目的に適してさえいれば、置換された、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、任意の位置でも置換される。
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、他の言及がなければ、置換もしくは非置換の環状アルキルを意味し、例えば、モノシクロ脂肪族またはビシクロ脂肪族を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、2,5-シクロヘキサジエニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマント-1-イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル、またはそれらの可能な全ての異性体を制限なしに含んでもよい。
本明細書において、用語「ヘテロシクロアルキル」は、他の言及がなければ、O、N、及びSのうちから選択された1個以上、具体的には、1個ないし4個のヘテロ原子を含む単一環であるか、あるいは2以上の環を有する、置換もしくは非置換の環状アルキルを示す。モノヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジアザビシクロヘプタニル、ジアザビシクロオクタニル、ジアザスピロオクタニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。
本明細書において、用語「アリール」は、他の言及がなければ、置換もしくは非置換の芳香族基を示し、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、トルイル、ナフタレニル、アントラセニル、またはそれらの可能な全ての異性体を制限なしに含んでもよい。
本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、他の言及がなければ、O、N及びSのうちから選択された1個以上、例えば、1個ないし4個のヘテロ原子を含む単環式または二環式以上の芳香族基を意味する。単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。二環式ヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、プロピリジニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。
本明細書において、用語「ないし」を利用して表示された数値範囲は、用語「ないし」の前後に記載される数値をそれぞれ下限及び上限として含む範囲を言う。
本発明の一様相による前記化学式1の化合物は、一具体例において、R1が、水素、C1-4アルコキシまたはヒドロキシである化合物でもある。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、R2は、水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはハロC1-4アルキルである化合物でもある。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、R3が水素である化合物でもある。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、R4が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキルまたはC1-4アルキルである化合物でもある。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシである化合物でもある。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、R7は、C3-7シクロアルキルである化合物である。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、Yは、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-または-(CH2)m-CO-(CH2)n-であり、ここで、m及びnは、それぞれ独立して、1または2の整数である化合物である。
前記化学式1の化合物は、さらに他の一具体例において、Zが化学式2の構造である化合物である。
このとき、前記化学式2で、
は、ヘテロ原子が、O、N、及びSのうちから選択された1,2個のヘテロ原子を含むC3-6ヘテロシクロアルキルであり、
R10は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2-9ヘテロシクロアルキル、-NR11R12または-COR13であり、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、または直鎖型または分枝型のC1-4アルキルであり、
R13は、水素、ヒドロキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のハロC1-4アルキル、または直鎖型または分枝型のC1-4アルキルであり、
qは、それぞれ独立して、0ないし5の整数である化合物でもある。
R10は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2-9ヘテロシクロアルキル、-NR11R12または-COR13であり、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、または直鎖型または分枝型のC1-4アルキルであり、
R13は、水素、ヒドロキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のハロC1-4アルキル、または直鎖型または分枝型のC1-4アルキルであり、
qは、それぞれ独立して、0ないし5の整数である化合物でもある。
前記化学式1の化合物は、他の一具体例において、
R1が、水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシまたはC1-4アルキルであり、
R2が、水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはハロC1-4アルキルであり、
R3が水素であり、
R4が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキルまたはC1-4アルキルであり、
kが0ないし2の整数であり、
R5及びR6がそれぞれ独立して、水素またはヒドロキシであり、
R7がシクロプロピルであり、
Yが、直接結合であるか、あるいは-(CH2)m-、-O-、-C(=O)-、-(CH2)m-O-(CH2)n-または-(CH2)m-CO-(CH2)n-であり、
Zが化学式2であり、
R1が、水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシまたはC1-4アルキルであり、
R2が、水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはハロC1-4アルキルであり、
R3が水素であり、
R4が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキルまたはC1-4アルキルであり、
kが0ないし2の整数であり、
R5及びR6がそれぞれ独立して、水素またはヒドロキシであり、
R7がシクロプロピルであり、
Yが、直接結合であるか、あるいは-(CH2)m-、-O-、-C(=O)-、-(CH2)m-O-(CH2)n-または-(CH2)m-CO-(CH2)n-であり、
Zが化学式2であり、
このとき、前記化学式2で、
は、ヘテロ原子が、O、N、及びSのうちから選択された1,2個のヘテロ原子を含むC3-6ヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのR10は、互いに独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2-9ヘテロシクロアルキル、-NR11R12または-COR13であり、
R11とR12は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシC1-4アルキルまたはC1-4アルキルであり、
R13は、水素、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキルまたはC1-4アルキルであり、
qは、0ないし3の整数である化合物でもある。
それぞれのR10は、互いに独立して、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2-9ヘテロシクロアルキル、-NR11R12または-COR13であり、
R11とR12は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシC1-4アルキルまたはC1-4アルキルであり、
R13は、水素、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキルまたはC1-4アルキルであり、
qは、0ないし3の整数である化合物でもある。
化学式1の化合物は、さらに他の具体的実施例において、
R1、R3、R5及びR6が水素であり、
R2が、水素またはハロゲンであり、
R4がC1-4アルキルまたはハロゲンであり、
R7が、水素、直鎖型または分枝型のC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC1-4アルコキシであり、
Yが、直接結合、-CH2-、-O-、エチレンオキシまたは-C(=O)-であり、
Zが、化学式3ないし化学式5のうちから選択されるいずれか一つであるが、
R1、R3、R5及びR6が水素であり、
R2が、水素またはハロゲンであり、
R4がC1-4アルキルまたはハロゲンであり、
R7が、水素、直鎖型または分枝型のC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC1-4アルコキシであり、
Yが、直接結合、-CH2-、-O-、エチレンオキシまたは-C(=O)-であり、
Zが、化学式3ないし化学式5のうちから選択されるいずれか一つであるが、
このとき、前記化学式3ないし5で、
VとWは、互いに独立して、NまたはCHであるが、VとWとが同時にCHではなく、
R8は、水素、ハロゲン、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシ、-NR11R12、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル、直鎖型または分枝型のハロC1-4アルキル、及び直鎖型または分枝型のC1-4アルコキシからなる群のうちから選択し、
R11とR12は、互いに独立して、水素、直鎖型または分枝型のC1-4アルキルであるか、あるいは直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキルであり、
それぞれのR15は、互いに独立して、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、またはハロゲンであり、
pは、整数として0~4であり、
sとtは、互いに独立した整数であり、R8が水素であるときには、0~5であり、R8が水素ではないときには、0~4である。
VとWは、互いに独立して、NまたはCHであるが、VとWとが同時にCHではなく、
R8は、水素、ハロゲン、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、ヒドロキシ、-NR11R12、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル、直鎖型または分枝型のハロC1-4アルキル、及び直鎖型または分枝型のC1-4アルコキシからなる群のうちから選択し、
R11とR12は、互いに独立して、水素、直鎖型または分枝型のC1-4アルキルであるか、あるいは直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキルであり、
それぞれのR15は、互いに独立して、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、またはハロゲンであり、
pは、整数として0~4であり、
sとtは、互いに独立した整数であり、R8が水素であるときには、0~5であり、R8が水素ではないときには、0~4である。
さらに具体的には、前述のこの実施例において、化学式1の化合物は、
R7が、水素またはC3-7シクロアルキルであり、
Yが、直接結合または-CH2-であり、
Zが、化学式4または化学式5であり、
R8が、水素、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのR15が互いに独立して、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、またはハロゲンである。
R7が、水素またはC3-7シクロアルキルであり、
Yが、直接結合または-CH2-であり、
Zが、化学式4または化学式5であり、
R8が、水素、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのR15が互いに独立して、直鎖型または分枝型のC1-4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1-4アルキル、またはハロゲンである。
一具体例において、前記化学式1の化合物は、下記表1に列挙された化合物で構成された群のうちから選択された化合物でもある:
本明細書において、用語「光学異性体」は、本発明による化合物に対して存在することができる多様な立体異性体と幾何異性体とを言う。本発明の一様相による化学式1の化合物は、非対称炭素中心(不斉炭素)を有することができるので、鏡像異性体(R異性体またはS異性体)、ラセミ体、部分立体異性体、またはそれらの任意の混合物として存在することができ、それら全ての異性体及び混合物は、本発明の範囲に含まれる。前記光学的に活性である(R)-異性体及び(S)-異性体は、一般的な技術を使用して分解されるか、あるいはキラルシントン(synthon)またはキラル試薬を使用して製造することができる。化合物が二重結合を含む場合、置換体は、E形態またはZ形態でもある。化合物が2置換されたシクロアルキルを含む場合には、シス形態またはトランス形態でもある。また、前記化学式1の化合物がブリッジされた環(bridged ring)を含む場合、エキソ異性体またはエンド異性体としても存在する。また、全ての互換異性体形態も含まれる。
前記一様相による化学式1の化合物、及びその光学異性体は、溶媒化物形態で存在することができる。前記用語「溶媒化物」は、前記化合物、及び1以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールまたは水を含む分子複合体を含んでもよい。前記溶媒分子が水である複合体は、「水和物」とも称される。
前記一様相による化学式1の化合物、その光学異性体、及びその溶媒化物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。本明細書において、用語「薬学的に許容可能な塩」とは、人体に毒性が低く、親化合物の生物学的活性と物理化学的性質とに悪影響を与えるものであってはならない。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な遊離酸、及び化学式1の塩基化合物の酸付加塩、アルカリ金属塩(ナトリウム塩など)及びアルカリ土類金属塩(カルシウム塩など)、有機塩基、及び化学式1のカルボン酸構造との有機塩基付加塩、アミノ酸付加塩などが可能であるが、それらに制限されるものではない。
前記塩は、一般的な方法によっても製造される。例えば、前述の化学式1の化合物を、メタノール、エタノール、アセトン、1,4-ジオキサンのような水と混ざる溶媒に溶かした後、遊離酸または遊離塩基を加えた後で結晶化させて製造することができる。
本発明は、他の一様相において、下記化学式6の化合物、及び化学式7の化合物を反応させる段階を含む前記化学式1の化合物の製造方法を提供する。
前記化学式6及び7で、前掲のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y、Z及びkは、前記化学式1及び2での定義と同一であり、V2は、ハロゲンである。
前記反応は、反応液に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基;トリフルオロアセトサン、トルエンスルホン酸などの有機酸;または塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸を添加するか、あるいは添加せずにも遂行される。前記反応に使用される溶媒は、前記反応を阻害しない任意の溶媒でもあり、具体的には、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒;メタノール、エタノール、2-プロパノール、2-ブタノールなどの極性プロトン性溶媒;またはトルエン、1,4-ジオキサンなどの非極性非プロトン性溶媒などを使用することができる。反応温度は、0ないし150℃でもあり、具体的には、室温ないし100℃でもある。
前記化学式6の化合物、及び化学式7の化合物は、当該有機化学技術分野で一般的な知識を利用して製造することができる。
一具体例において、前記化学式1の化合物は、下記反応式1に示された方法によっても製造される。
前記反応式1で、前掲のR1、R2、R3、R4、R6、R7、Y、Z及びkは、前記化学式1及び2で定義した通りであり、V1及びV2は、それぞれ独立して、ハロゲンである。
前記化学式4の化合物を化学式5の化合物と反応させ、化学式6の化合物を製造する段階において、前記反応は、有機金属化合物を添加しても遂行され、具体的には、前記有機金属化合物は、アルキルマグネシウム化合物、アルキルリチウム化合物である。
前記反応に使用される溶媒は、前記反応を阻害しない任意の溶媒でもあり、具体的には、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒;またはトルエン、1,4-ジオキサンなどの非極性非プロトン性溶媒などを使用することができる。反応温度は、0ないし100℃でもあり、具体的には、0ないし60℃でもある。
前記化学式7の化合物を製造する段階において、
Yが-(CH2)m-である場合、mは、それぞれ独立して、0と1であり、
Yが-(CH2)m-O-(CH2)n-である場合、mは、0であり、nは、それぞれ独立して、0と2であり、
Yが-(CH2)m-CO-(CH2)n-である場合、mとnは、いずれも0であり、
下記製造式1~3のように、当該有機化学技術分野で一般的な知識を利用して製造することができる。
Yが-(CH2)m-である場合、mは、それぞれ独立して、0と1であり、
Yが-(CH2)m-O-(CH2)n-である場合、mは、0であり、nは、それぞれ独立して、0と2であり、
Yが-(CH2)m-CO-(CH2)n-である場合、mとnは、いずれも0であり、
下記製造式1~3のように、当該有機化学技術分野で一般的な知識を利用して製造することができる。
Yが-(CH2)m-である場合;
及びqは、前記化学式1及び3で定義した通りであり、V3は、ハロゲンであり、Lは、Cl、Br、I、OMs、OTsなどである。
Yが-(CH2)m-O-(CH2)n-である場合;
及びqは、前記化学式1及び3で定義した通りであり、Lは、Cl、Br、I、OMs、OTsなどである。
Yが-(CH2)m-CO-(CH2)n-である場合;
及びqは、前記化学式1及び3で定義した通りである。
前記化学式1の製造方法について、具体的な例を挙げて説明したが、具体的な反応条件、例えば、反応溶媒、塩基、反応物質の使用量などは、本明細書に説明されたところだけに限定されるものではなく、いかなる形においても、本発明の権利範囲を制限すると解釈されるものではない。
本発明は、他の一様相において、前記本発明の一様相による化学式1の化合物を活性成分として含む薬学組成物を提供する。
本発明は、他の一様相において、前記本発明の一様相による薬学組成物の癌の予防用または治療用の医薬用途を提供する。
本発明は、他の一様相において、本発明の一様相による化学式1の化合物の癌の予防用または治療用の医薬を製造するための医薬用途を提供する。
一具体例において、前記薬学的組成物は、一般的な薬学的に許容される賦形剤または添加剤を含んでもよい。本発明の薬学的組成物は、一般的な方法によって製剤化することができ、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョンのような多様な経口投与形態、または筋肉内、静脈内または皮下投与のような非経口投与形態にも製造される。
本発明の薬学的組成物が経口剤形の形態に製造される場合、使用される担体または添加剤の例としては、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、懸濁液剤または乳化剤などを挙げることができる。本発明の薬学的組成物が注射剤の形態に製造される場合、前記担体または添加剤としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル(例:ポリエチレングリコール400)、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁液剤または乳化剤などを挙げることができる。そのような製剤化方法は、当該製剤学分野で一般的な知識を有した者に公知されている。
前記活性成分である化学式1の化合物の投与量は、個体または患者の治療または予防に有効な量であり、目的とするところにより、経口投与または非経口投与を行うことができ、経口投与時は、活性成分を基準に、一日に、体重1kg当たり0.01ないし1,000mg、さらに具体的には、0.1ないし300mgの量で投与され、非経口投与時は、活性成分を基準に、一日に、体重1kg当たり0.01ないし100mg、さらに具体的には、0.1ないし50mgの量で投与されるように、1回ないし数回に分けて投与することができる。特定個体または患者に対する投与用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、疾患の重症度のようなさまざまな関連因子に照らして決められるものであり、専門家によリ、適切に加減されると理解されなければならず、前記投与量は、いかなる面においても、本発明の範囲を限定するためのものではない。
本発明のさらに他の一様相は、前記一様相による化学式1の化合物、その光学異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択された化合物を、個体または患者に投与する段階を含む癌を予防または治療する方法を提供する。
前述の予防または治療する方法の詳細は、本発明の一様相による薬学組成物に係わる前記説明がそのまま適用される。
本明細書において、用語「治療」は、疾病の治療(treatment)、改善(improvement)、緩和(amelioration)または管理(management)をいずれも含む概念として使用される。
本明細書において、用語「予防する」または「予防」は、疾患を予防すること、例えば、疾患、病態または障害の性向があり得るが、疾患の病理または徴候をまだ経験していなかったり、示していなかったりする個体において、疾患、病態または障害を予防することを言う。
本明細書において、用語「個体」または「患者」は、哺乳類、例えば、マウス・ラット及びその他齧歯類、兎、犬、猫、豚、牛、羊、馬または霊長類並びにヒトを含む任意の動物を言う。
以下、本発明について、下記実施例及び実験例によってさらに具体的に説明する。しかし、それら実施例及び実験例は、本発明に対する理解の一助とするものであるのみ、いかなる意味においても、本発明の範囲は、それらによって制限されるものではない。
以下の製造例、製造方法及び実施例で使用される略語は、それぞれ次を意味する:
BINAP:(2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル)
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)
実施例1:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
段階1)4-シクロプロピル-2-ニトロアニリンの製造
段階1)4-シクロプロピル-2-ニトロアニリンの製造
4-ブロモ-2-ニトロアニリン(1.5g、6.90mmol)、シクロプロピルボロン酸(1.22g、13.83mmol)、リン酸カリウム(4.5g、20.70mmol)、酢酸パラジウム(II)(159mg、0.69mmol)、トリフェニルホスフィン(543mg、2.07mmol)を、トルエン12mLと水6mLとに溶かし、100℃で17時間、密封管(sealed tube)で撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、水を滴加した。それをクロロホルムで3回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(クロロホルム:メタノール=100:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物880mgを72%収率で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 7.65(s,1H)、7.26(s,2H)、7.12(d,1H)、6.92(d,1H)、1.83(m,1H)、0.82(m,2H)、0.58(m,2H)
段階2)2-ブロモ-4-シクロプロピル-6-ニトロアニリンの製造
前記段階1)で製造した4-シクロプロピル-2-ニトロアニリン(880mg、4.94mmol)を酢酸16mLに溶かし、N-ブロモスクシンイミド(922mg、5.18mmol)を0℃で徐々に添加した。それを常温で1.5時間撹拌した。反応が完結した後、水を滴加した。それをジエチルエーテルで3回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、目的化合物1.24gを98%収率で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 7.88(s,1H)、7.59(s,1H)、7.16(m,2H)、1.95(m,1H)、0.88(m,2H)、0.64(m,2H)
段階3)1-ブロモ-3-シクロプロピル-5-ニトロベンゼンの製造
前記段階2)で製造した2-ブロモ-4-シクロプロピル-6-ニトロアニリン(1.24g、4.82mmol)をエタノール24mLに溶かし、硫酸(1.6mL、30.39mmol)を0℃で徐々に添加した。それを60℃に加温した後、亜硝酸ナトリウム(1.06g、15.42mmol)を徐々に添加した。それを100℃で4時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、酢酸エチルと水とを入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:50(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物790mgを68%収率で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 8.10(s,1H)、7.98(s,1H)、7.74(s,1H)、2.11(m,1H)、1.11(m,2H)、0.86(m,2H)
段階4)2-(4-(3-シクロプロピル-5-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの製造
前記段階3)で製造した1-ブロモ-3-シクロプロピル-5-ニトロベンゼン(790mg、3.26mmol)、1-(2-ヒドロエチル)ピペラジン(637mg、4.89mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(300mg、0.33mmol)、BINAP(207mg、0.33mmol)、炭酸セシウム(3.2g、9.78mmol)を1,4-ジオキサン6mLに溶かし、100℃で15時間密封管(sealed tube)で撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却して水を滴加した。それをクロロホルム、メタノールで3回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(クロロホルム:メタノール=10:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物234mgを24%収率で得た。
段階5)2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの製造
鉄(220mg、3.96mmol)、塩酸(0.03ml、0.32mmol)を50%エタノール4mLに溶かし、110℃で1時間還流撹拌した。そこに、前記段階4)で製造した2-(4-(3-シクロプロピル-5-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(234mg、0.79mmol)を徐々に添加した。それを110℃で1時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、セライトで充填されたフィルタに濾過し、クロロホルム、メタノールで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(クロロホルム:メタノール=8:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物152mgを74%収率で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 5.90(s,1H)、5.88(s,1H)、5.70(s,1H)、4.70(s,2H)、4.04(m,1H)、3.48(m,2H)、2.97(m,4H)、2.47(m,4H)、2.40(m,2H)、1.53(m,1H)、0.76(m,2H)、0.51(m,2H)
段階6)2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの製造
前記段階5)で製造した2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(50mg、0.19mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドール(54mg、0.19mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(36mg、0.19mmol)を2-ブタノール1.2mLに溶かし、120℃で3.5時間密封管(sealed tube)で撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、クロロホルム、メタノール及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(クロロホルム:メタノール=7:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物65mgを67%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):507[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.93(s,1H)、9.37(s,1H)、8.56(m,1H)、8.44(m,2H)、7.46(d,1H)、7.28(s,1H)、7.10(m,2H)、6.29(s,1H)、4.42(m,1H)、4.00(m,2H)、3.03(m,4H)、2.27(m,4H)、1.88(m,1H)、0.85(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.93(s,1H)、9.37(s,1H)、8.56(m,1H)、8.44(m,2H)、7.46(d,1H)、7.28(s,1H)、7.10(m,2H)、6.29(s,1H)、4.42(m,1H)、4.00(m,2H)、3.03(m,4H)、2.27(m,4H)、1.88(m,1H)、0.85(m,2H)、0.61(m,2H)
実施例2:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例1段階6)において、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(50mg、0.18mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物72mgを89%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):503[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(s,1H)、9.32(s,1H)、8.38(m,3H)、7.22(d,2H)、6.93(d,2H)、6.28(s,1H)、4.42(t,1H)、3.51(q,2H)、3.03(bs,4H)、2.37(m,9H)、1.81(m,1H)、0.88(m,2H)、0.64(m,2H)
実施例3:5-クロロ-N-(3-シクロプロピル-5-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、1-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(44mg、0.17mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(51mg、0.19mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物48mgを58%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):487[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.90(s,1H)、9.34(s,1H)、8.58(d,1H)、8.47(m,2H)、7.48(t,1H)、7.24(m,2H)、7.12(t,1H)、6.97(s,1H)、6.30(s,1H)、3.65(d,2H)、2.58(m,2H)、2.30(d,6H)、1.80(m,3H)、1.49(m,2H)、0.88(m,2H)、0.63(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.90(s,1H)、9.34(s,1H)、8.58(d,1H)、8.47(m,2H)、7.48(t,1H)、7.24(m,2H)、7.12(t,1H)、6.97(s,1H)、6.30(s,1H)、3.65(d,2H)、2.58(m,2H)、2.30(d,6H)、1.80(m,3H)、1.49(m,2H)、0.88(m,2H)、0.63(m,2H)
実施例4:(S)-1-((1-(3-((5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)プロパン-2-オール
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、(S)-1-((1-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)プロパン-2-オール(50mg、0.17mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(51mg、0.19mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物52mgを58%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):531[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.91(s,1H)、9.34(s,1H)、8.58(d,1H)、8.47(d,1H)、8.44(s,1H)、7.51(d,1H)、7.24(m,3H)、6.95(s,1H)、6.29(s,1H)、4.18(bs,1H)、3.65(m,3H)、2.59(m,2H)、2.29(m,2H)、2.20(s,3H)、1.78(m,1H)、1.64(m,2H)、1.46(m,2H)、1.24(m,1H)、1.10(m,2H)、0.85(m,3H)、0.63(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.91(s,1H)、9.34(s,1H)、8.58(d,1H)、8.47(d,1H)、8.44(s,1H)、7.51(d,1H)、7.24(m,3H)、6.95(s,1H)、6.29(s,1H)、4.18(bs,1H)、3.65(m,3H)、2.59(m,2H)、2.29(m,2H)、2.20(s,3H)、1.78(m,1H)、1.64(m,2H)、1.46(m,2H)、1.24(m,1H)、1.10(m,2H)、0.85(m,3H)、0.63(m,2H)
実施例5:(S)-1-((1-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)プロパン-2-オール
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、(S)-1-((1-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)プロパン-2-オール(50mg、0.17mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(50mg、0.18mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物58mgを65%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):545[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.75(bs,1H)、9.32(s,1H)、8.39(m,3H)、7.27(d,2H)、6.90(m,2H)、6.29(s,1H)、4.18(bs,1H)、3.61(m,3H)、2.54(s,1H)、2.42(s,3H)、2.23(m,2H)、2.20(s,3H)、1.80(m,1H)、1.63(m,2H)、1.40(m,2H)、1.24(m,2H)、1.02(d,6H)、0.86(m,2H)、0.60(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.75(bs,1H)、9.32(s,1H)、8.39(m,3H)、7.27(d,2H)、6.90(m,2H)、6.29(s,1H)、4.18(bs,1H)、3.61(m,3H)、2.54(s,1H)、2.42(s,3H)、2.23(m,2H)、2.20(s,3H)、1.80(m,1H)、1.63(m,2H)、1.40(m,2H)、1.24(m,2H)、1.02(d,6H)、0.86(m,2H)、0.60(m,2H)
実施例6:5-クロロ-N-(3-シクロプロピル-5-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、1-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(52mg、0.20mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(61mg、0.22mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物86mgを86%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):501[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(bs,1H)、9.32(s,1H)、8.39(m,3H)、7.27(s,1H)、7.22(s,1H)、6.93(d,2H)、6.30(s,1H)、3.61(d,1H)、2.57(m,4H)、2.42(s,3H)、2.28(m,6H)、1.79(m,3H)、1.47(m,2H)、0.86(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(bs,1H)、9.32(s,1H)、8.39(m,3H)、7.27(s,1H)、7.22(s,1H)、6.93(d,2H)、6.30(s,1H)、3.61(d,1H)、2.57(m,4H)、2.42(s,3H)、2.28(m,6H)、1.79(m,3H)、1.47(m,2H)、0.86(m,2H)、0.61(m,2H)
実施例7:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例1段階6)において、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1H-インドール(50mg、0.17mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物5mgを6%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):519[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.70(s,1H)、9.32(s,1H)、8.42(m,3H)、7.17(s,1H)、6.98(s,1H)、6.75(d,1H)、6.31(s,1H)、3.80(s,3H)、3.29(s,1H)、3.04(m,2H)、1.90(m,1H)、0.86(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.70(s,1H)、9.32(s,1H)、8.42(m,3H)、7.17(s,1H)、6.98(s,1H)、6.75(d,1H)、6.31(s,1H)、3.80(s,3H)、3.29(s,1H)、3.04(m,2H)、1.90(m,1H)、0.86(m,2H)、0.62(m,2H)
実施例8:(S)-1-(1-(3-((5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、(S)-1-(1-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール(50mg、0.17mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(51mg、0.19mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物68mgを76%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):529[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.91(s,1H)、9.34(s,1H)、8.58(d,1H)、8.47(d,1H)、8.44(s,1H)、7.45(d,1H)、7.19(d,2H)、7.09(t,1H)、6.97(s,1H)、6.30(s,1H)、4.92(bs,1H)、4.20(bs,1H)、3.77(m,1H)、3.54(d,2H)、2.58(m,4H)、2.28(s,1H)、1.98(m,1H)、1.83(m,3H)、1.70(m,4H)、0.86(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.91(s,1H)、9.34(s,1H)、8.58(d,1H)、8.47(d,1H)、8.44(s,1H)、7.45(d,1H)、7.19(d,2H)、7.09(t,1H)、6.97(s,1H)、6.30(s,1H)、4.92(bs,1H)、4.20(bs,1H)、3.77(m,1H)、3.54(d,2H)、2.58(m,4H)、2.28(s,1H)、1.98(m,1H)、1.83(m,3H)、1.70(m,4H)、0.86(m,2H)、0.62(m,2H)
実施例9:(S)-1-(1-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、(S)-1-(1-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール(50mg、0.17mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(51mg、0.18mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物64mgを69%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):543[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.32(s,1H)、8.45(m,3H)、7.27(s,1H)、7.22(s,1H)、6.96(d,2H)、6.29(s,1H)、4.92(bs,1H)、4.20(bs,1H)、3.77(m,1H)、3.56(d,2H)、2.61(m,4H)、2.42(s,3H)、2.28(s,1H)、1.81(m,4H)、1.44(m,4H)、0.87(m,2H)、0.64(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.32(s,1H)、8.45(m,3H)、7.27(s,1H)、7.22(s,1H)、6.96(d,2H)、6.29(s,1H)、4.92(bs,1H)、4.20(bs,1H)、3.77(m,1H)、3.56(d,2H)、2.61(m,4H)、2.42(s,3H)、2.28(s,1H)、1.81(m,4H)、1.44(m,4H)、0.87(m,2H)、0.64(m,2H)
実施例10:5-クロロ-N-(3-シクロプロピル-5-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-4-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、1-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(44mg、0.17mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1H-インドール(50mg、0.17mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物20mgを23%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):517[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.70(s,1H)、9.30(s,1H)、8.41(m,3H)、7.20(s,1H)、6.95(d,2H)、6.75(d,1H)、6.29(s,1H)、3.79(s,3H)、3.62(d,2H)、1.80(m,1H)、1.42(m,2H)、1.22(m,2H)、0.84(d,2H)、0.61(d,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.70(s,1H)、9.30(s,1H)、8.41(m,3H)、7.20(s,1H)、6.95(d,2H)、6.75(d,1H)、6.29(s,1H)、3.79(s,3H)、3.62(d,2H)、1.80(m,1H)、1.42(m,2H)、1.22(m,2H)、0.84(d,2H)、0.61(d,2H)
実施例11:(S)-1-(1-(3-((5-クロロ-4-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、(S)-1-(1-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペリジン-4イル)ピロリジン-3-オール(51mg、0.17mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1H-インドール(50mg、0.17mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物9mgを10%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):559[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.70(s,1H)、9.41(s,1H)、8.41(m,3H)、7.17(s,1H)、7.10(d,2H)、6.74(d,2H)、6.29(s,1H)、4.78(brs、1H)、4.19(m,1H)、3.77(d,2H)、2.65(m,2H)、2.62(m,2H)、1.84(m,1H)、1.80(m,2H)、1.45(m,2H)、1.22(m,2H)、0.83(d,2H)、0.60(d,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.70(s,1H)、9.41(s,1H)、8.41(m,3H)、7.17(s,1H)、7.10(d,2H)、6.74(d,2H)、6.29(s,1H)、4.78(brs、1H)、4.19(m,1H)、3.77(d,2H)、2.65(m,2H)、2.62(m,2H)、1.84(m,1H)、1.80(m,2H)、1.45(m,2H)、1.22(m,2H)、0.83(d,2H)、0.60(d,2H)
実施例12:2-(4-(3-((4-(1H-インドール-3-イル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例1段階6)において、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)-1H-インドール(51mg、0.21mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物60mgを67%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):469[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.69(s,1H)、8.96(s,1H)、8.52(d,1H)、8.29(s,1H)、7.96(m,1H)、7.46(m,1H)、7.25(s,1H)、7.19-7.02(m,3H)、6.19(s,1H)、4.40(m,1H)、3.51(m,2H)、3.00(m,4H)、2.44(m,4H)、2.39(m,5H)、1.96(m,1H)、0.82(m,2H)、0.58(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.69(s,1H)、8.96(s,1H)、8.52(d,1H)、8.29(s,1H)、7.96(m,1H)、7.46(m,1H)、7.25(s,1H)、7.19-7.02(m,3H)、6.19(s,1H)、4.40(m,1H)、3.51(m,2H)、3.00(m,4H)、2.44(m,4H)、2.39(m,5H)、1.96(m,1H)、0.82(m,2H)、0.58(m,2H)
実施例13:5-クロロ-N-(3-シクロプロピル-5-(4-モルホリノ-ピペリジン-1-イル)フェニル)-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、3-シクロプロピル-5-(4-モルホリノ-ピペリジン-1-イル)アニリン(100mg、0.33mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(138mg、0.50mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物100mgを56%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):543[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(s,1H)、9.54(s,1H)、8.50(m,3H)、7.28(s,1H)、7.23(s,1H)、6.96(m,2H)、6.29(s,1H)、3.57(s,6H)、2.60(m,6H)、2、42(s,3H)、2.10(m,1H)、1.79(m,3H)、1.40(q,2H)、0.84(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(s,1H)、9.54(s,1H)、8.50(m,3H)、7.28(s,1H)、7.23(s,1H)、6.96(m,2H)、6.29(s,1H)、3.57(s,6H)、2.60(m,6H)、2、42(s,3H)、2.10(m,1H)、1.79(m,3H)、1.40(q,2H)、0.84(m,2H)、0.61(m,2H)
実施例14:5-クロロ-N-(3-シクロプロピル-5-(4-(エチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、1-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-4-アミン(90mg、0.33mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(137mg、0.49mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物50mgを30%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):515[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(s,1H)、9.32(s,1H)、8.45(m,3H)、7.25(d,2H)、6.97(m,2H)、6.29(s,1H)、3.62(d,2H)、2.59(m,4H)、2.42(s,3H)、2.18(s,3H)、1.79(m,1H)、1.68(d,2H)、1.45(q,2H)、1.20(m,1H)、0.98(t,3H)、0.86(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(s,1H)、9.32(s,1H)、8.45(m,3H)、7.25(d,2H)、6.97(m,2H)、6.29(s,1H)、3.62(d,2H)、2.59(m,4H)、2.42(s,3H)、2.18(s,3H)、1.79(m,1H)、1.68(d,2H)、1.45(q,2H)、1.20(m,1H)、0.98(t,3H)、0.86(m,2H)、0.62(m,2H)
実施例15:5-クロロ-N-(3-シクロプロピル-5-(4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、1-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(90mg、0.31mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(131mg、0.47mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物50mgを30%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):529[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(s,1H)、9.32(s,1H)、7.26(d,2H)、6.97(m,2H)、6.29(s,1H)、3.61(d,2H)、2.59(m,4H)、2.43(s,3H)、1.80(m,1H)、1.65(d,2H)、1.45(q,2H)、1.20(m,2H)、0.95(t,6H)、0.87(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(s,1H)、9.32(s,1H)、7.26(d,2H)、6.97(m,2H)、6.29(s,1H)、3.61(d,2H)、2.59(m,4H)、2.43(s,3H)、1.80(m,1H)、1.65(d,2H)、1.45(q,2H)、1.20(m,2H)、0.95(t,6H)、0.87(m,2H)、0.62(m,2H)
実施例16:5-クロロ-N-(3-シクロプロピル-5-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、1-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(103mg、0.42mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(120mg、0.42mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物110mgを54%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):487[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.73(s,1H)、9.24(s,1H)、8.43(m,3H)、7.24(s,1H)、6.90(d,1H)、6.87(s,1H)、6.73(s,1H)、5.90(s,1H)、3.24(m,1H)、3.20(m,1H)、2.90(m,1H)、2.46(m,1H)、2.40(s,3H)、1.96(m,6H)、1.73(m,2H)、0.81(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.73(s,1H)、9.24(s,1H)、8.43(m,3H)、7.24(s,1H)、6.90(d,1H)、6.87(s,1H)、6.73(s,1H)、5.90(s,1H)、3.24(m,1H)、3.20(m,1H)、2.90(m,1H)、2.46(m,1H)、2.40(s,3H)、1.96(m,6H)、1.73(m,2H)、0.81(m,2H)、0.61(m,2H)
実施例17:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(67mg、0.23mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(70mg、0.25mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物36mgを29%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):531[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.75(s,1H)、9.32(s,1H)、8.44(m,3H)、7.27(s,1H)、7.23(s,1H)、6.97(d,1H)、6.89(s,1H)、6.27(s,1H)、4.24(m,1H)、3.26(m,2H)、3.00(m,4H)、2.58(m,4H)、2.42(s,3H)、1.79(m,1H)、0.94(s,6H)、0.88(m,2H)、0.63(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.75(s,1H)、9.32(s,1H)、8.44(m,3H)、7.27(s,1H)、7.23(s,1H)、6.97(d,1H)、6.89(s,1H)、6.27(s,1H)、4.24(m,1H)、3.26(m,2H)、3.00(m,4H)、2.58(m,4H)、2.42(s,3H)、1.79(m,1H)、0.94(s,6H)、0.88(m,2H)、0.63(m,2H)
実施例18:N-(3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-シクロプロピルフェニル)-5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、tert-ブチル(1-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(76mg、0.23mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(70mg、0.25mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物32mgを29%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):473[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.33(s,1H)、8.47(m,3H)、7.28(s1H)、7.19(m,1H)、6.97(m,2H)、6.31(s,1H)、3.67(d,2H)、3.11(m,1H)、2.73(m,3H)、2.43(s,3H)、1.82(m,3H)、1.54(m,3H)、0.90(m,2H)、0.63(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.33(s,1H)、8.47(m,3H)、7.28(s1H)、7.19(m,1H)、6.97(m,2H)、6.31(s,1H)、3.67(d,2H)、3.11(m,1H)、2.73(m,3H)、2.43(s,3H)、1.82(m,3H)、1.54(m,3H)、0.90(m,2H)、0.63(m,2H)
実施例19:5-クロロ-N-(3-シクロプロピル-5-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、tert-ブチル(1-(3-アミノ-5-)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート(79mg、0.23mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(70mg、0.25mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物11mgを10%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):487[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.75(bs,1H)、9.30(s,1H)、8.46(m,3H)、7.27(s,1H)、7.19(s,1H)、6.96(d,1H)、6.93(s,1H)、6.29(s,1H)、3.54(m,2H)、3.33(s,3H)、2.63(m,4H)、2.42(s,3H)、1.81(m,3H)、1.23(m,2H)、0.86(2H)、0.62(2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.75(bs,1H)、9.30(s,1H)、8.46(m,3H)、7.27(s,1H)、7.19(s,1H)、6.96(d,1H)、6.93(s,1H)、6.29(s,1H)、3.54(m,2H)、3.33(s,3H)、2.63(m,4H)、2.42(s,3H)、1.81(m,3H)、1.23(m,2H)、0.86(2H)、0.62(2H)
実施例20:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(50mg、0.17mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物30mgを33%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):535[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.95(s,1H)、9.39(s,1H)、8.57(m,1H)、8.49(d,1H)、8.45(s,1H)、7.30(dd、1H)、7.26(s,1H)、6.96(m,1H)、6.90(s,1H)、6.28(s,1H)、4.24(m,1H)、3.29(m,2H)、3.01(bs,4H)、2.60(bs,4H)、1.79(m,1H)、0.95(s,6H)、0.87(m,2H)、0.63(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.95(s,1H)、9.39(s,1H)、8.57(m,1H)、8.49(d,1H)、8.45(s,1H)、7.30(dd、1H)、7.26(s,1H)、6.96(m,1H)、6.90(s,1H)、6.28(s,1H)、4.24(m,1H)、3.29(m,2H)、3.01(bs,4H)、2.60(bs,4H)、1.79(m,1H)、0.95(s,6H)、0.87(m,2H)、0.63(m,2H)
実施例21:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール(64mg、0.25mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(103mg、0.37mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物7mgを6%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):502[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.78(s,1H)、9.43(s,1H)、8.49(m,3H)、7.51(s,1H)、7.29(s,1H)、6.95(d,1H)、6.57(s,1H)、4.44(m,1H)、3.52(s,2H)、2.98(d,2H)、2.43(s,3H)、2.06(m,2H)、1.83(m,1H)、1.70(m,4H)、1.23(s,2H)、0.91(m,2H)、0.64(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.78(s,1H)、9.43(s,1H)、8.49(m,3H)、7.51(s,1H)、7.29(s,1H)、6.95(d,1H)、6.57(s,1H)、4.44(m,1H)、3.52(s,2H)、2.98(d,2H)、2.43(s,3H)、2.06(m,2H)、1.83(m,1H)、1.70(m,4H)、1.23(s,2H)、0.91(m,2H)、0.64(m,2H)
実施例22:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例1段階6)において、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、6-クロロ-3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-クロロ-1H-インドール(88mg、0.29mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物84mgを59%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):532[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.99(s,1H)、9.39(s,1H)、8.57(d,1H)、8.51(s,1H)、8.46(s,1H)、7.55(d,1H)、7.19(s,1H)、7.11(dd、1H)、6.89(s,1H)、6.30(s,1H)、4.41(t,1H)、3.51(q,2H)、3.03(s,4H)、2.46(s,4H)、2.40(t,2H)、1.79(m,1H)、0.87(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.99(s,1H)、9.39(s,1H)、8.57(d,1H)、8.51(s,1H)、8.46(s,1H)、7.55(d,1H)、7.19(s,1H)、7.11(dd、1H)、6.89(s,1H)、6.30(s,1H)、4.41(t,1H)、3.51(q,2H)、3.03(s,4H)、2.46(s,4H)、2.40(t,2H)、1.79(m,1H)、0.87(m,2H)、0.62(m,2H)
実施例23:5-クロロ-N-(3-シクロプロピル-5-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、3-シクロプロピル-5-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(100mg、0.35mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(146mg、0.53mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物135mgを73%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):527[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(s,1H)、9.33(s,1H)、8.45(m,3H)、7.27(s,1H)、7.23(s,1H)、6.96(s,1H)、6.93(s,1H)、6.30(s,1H)、3.53(d,2H)、3.34(m,7H)、2.42(s,3H)、1.85(m,3H)、1.69(s,4H)、1,43(d,2H)、0.86(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(s,1H)、9.33(s,1H)、8.45(m,3H)、7.27(s,1H)、7.23(s,1H)、6.96(s,1H)、6.93(s,1H)、6.30(s,1H)、3.53(d,2H)、3.34(m,7H)、2.42(s,3H)、1.85(m,3H)、1.69(s,4H)、1,43(d,2H)、0.86(m,2H)、0.62(m,2H)
実施例24:1-(1-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-3-オール
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、1-(1-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-3-オール(100mg、0.35mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(145mg、0.52mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物130mgを71%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):529[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.32(s,1H)、8.47(m,3H)、7.27(s,1H)、7.20(s,1H)、6.96(s,1H)、6.94(s,1H)、5.27(brs、1H)、3.73(m,5H)、2.72(m,5H)、1.90(m,3H)、1.31(m,2H)、0.88(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.32(s,1H)、8.47(m,3H)、7.27(s,1H)、7.20(s,1H)、6.96(s,1H)、6.94(s,1H)、5.27(brs、1H)、3.73(m,5H)、2.72(m,5H)、1.90(m,3H)、1.31(m,2H)、0.88(m,2H)、0.62(m,2H)
実施例25:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノ-5-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(48mg、0.19mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(56mg、0.21mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物25mgを27%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):479[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.87(bs,1H)、9.39(s,1H)、8.58(d,1H)、8.44(m,2H)、7.49(d,1H)、7.22(m,1H)、7.13(m,1H)、6.96(s,2H)、6.10(s,1H)、3.63(s,3H)、3.52(m,2H)、3.39(m,2H)、3.05(m,4H)、2.46(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.87(bs,1H)、9.39(s,1H)、8.58(d,1H)、8.44(m,2H)、7.49(d,1H)、7.22(m,1H)、7.13(m,1H)、6.96(s,2H)、6.10(s,1H)、3.63(s,3H)、3.52(m,2H)、3.39(m,2H)、3.05(m,4H)、2.46(m,2H)
実施例26:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(50mg、0.177mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物23mgを28%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):467[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.93(bs,1H)、9.47(s,1H)、8.60(m,1H)、8.48(s,1H)、8.45(s,1H)、7.33(s,1H)、7.29(m,2H)、7.13(t,1H)、6.98(m,1H)、6.59(m,1H)、4.42(t,1H)、3.53(q,2H)、3.05(m,4H)、2.48(m,4H)、2.41(t,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.93(bs,1H)、9.47(s,1H)、8.60(m,1H)、8.48(s,1H)、8.45(s,1H)、7.33(s,1H)、7.29(m,2H)、7.13(t,1H)、6.98(m,1H)、6.59(m,1H)、4.42(t,1H)、3.53(q,2H)、3.05(m,4H)、2.48(m,4H)、2.41(t,2H)
実施例27:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2イル)アミノ)フェニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノフェニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール(40mg、0.18mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(53mg、0.20mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物20mgを25%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):448[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.92(s,1H)、9.57(s,1H)、8.58(d,1H)、8.47(m,2H)、7.67(s,1H)、7.64(d,1H)、7.52(d,1H)、7.25(q,2H)、7.12(t,1H)、6.88(d,1H)、4.41(bs,1H)、3.43(m,2H)、2.94(m,2H)、2.41(m,3H)、2.03(m,2H)、1.61(m,4H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.92(s,1H)、9.57(s,1H)、8.58(d,1H)、8.47(m,2H)、7.67(s,1H)、7.64(d,1H)、7.52(d,1H)、7.25(q,2H)、7.12(t,1H)、6.88(d,1H)、4.41(bs,1H)、3.43(m,2H)、2.94(m,2H)、2.41(m,3H)、2.03(m,2H)、1.61(m,4H)
実施例28:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例1段階6)において、22-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(42mg、0.19mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(55mg、0.21mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物33mgを39%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):449[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.88(s,1H)、9.43(s,1H)、8.57(m,1H)、8.46(m,2H)、7.49(d,1H)、7.34(s,1H)、7.26(m,4H)、6.57(m,1H)、4.41(m,1H)、3.52(m,2H)、3.04(s,4H)、2.47(m,4H)、2.38(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.88(s,1H)、9.43(s,1H)、8.57(m,1H)、8.46(m,2H)、7.49(d,1H)、7.34(s,1H)、7.26(m,4H)、6.57(m,1H)、4.41(m,1H)、3.52(m,2H)、3.04(s,4H)、2.47(m,4H)、2.38(m,2H)
実施例29:5-クロロ-N-(3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、1-(3-アミノフェニル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(35mg、0.16mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(48mg、0.18mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物47mgを66%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):447[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.90(s,1H)、9.43(s,1H)、8.58(d,1H)、8.44(m,2H)、7.51(d,1H)、7.38(s,1H)、7.22(t,2H)、7.12(q,2H)、6.59(dd、1H)、3.61(m,3H)、2.60(t,2H)、2.20(s,6H)、1.78(d,2H)、1.44(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.90(s,1H)、9.43(s,1H)、8.58(d,1H)、8.44(m,2H)、7.51(d,1H)、7.38(s,1H)、7.22(t,2H)、7.12(q,2H)、6.59(dd、1H)、3.61(m,3H)、2.60(t,2H)、2.20(s,6H)、1.78(d,2H)、1.44(m,2H)
実施例30:5-クロロ-N-(3-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)フェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、(S)-1-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(33mg、0.16mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(48mg、0.18mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物26mgを38%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):473[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.88(bs,1H)、9.38(s,1H)、8.58(d,1H)、8.47(d,1H)、8.43(s,1H)、7.48(d,1H)、7.21(t,1H)、7.11(m,3H)、6.98(s,1H)、6.20(m,1H)、3.48(m,2H)、3.29(m,2H)、2.94(t,1H)、2.78(m,1H)、2.12(s,6H)、1.73(m,1H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.88(bs,1H)、9.38(s,1H)、8.58(d,1H)、8.47(d,1H)、8.43(s,1H)、7.48(d,1H)、7.21(t,1H)、7.11(m,3H)、6.98(s,1H)、6.20(m,1H)、3.48(m,2H)、3.29(m,2H)、2.94(t,1H)、2.78(m,1H)、2.12(s,6H)、1.73(m,1H)
実施例31:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノ-5-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(40mg、0.16mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物40mgを50%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):497[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.95(s,1H)、9.46(s,1H)、8.60(dd、1H)、8.50(m,2H)、7.29(dd、1H)、6.99(m,3H)、6.13(s,1H)、4.43(t,1H)、3.66(s,3H)、3.52(q,2H)、3.06(bs,4H)、2.49(bs,4H)、2.40(t,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.95(s,1H)、9.46(s,1H)、8.60(dd、1H)、8.50(m,2H)、7.29(dd、1H)、6.99(m,3H)、6.13(s,1H)、4.43(t,1H)、3.66(s,3H)、3.52(q,2H)、3.06(bs,4H)、2.49(bs,4H)、2.40(t,2H)
実施例32:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノ-5-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(50mg、0.18mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(54mg、0.20mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物61mgを67%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):507[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.87(bs,1H)、9.36(s,1H)、8.56(d,1H)、8.44(s,1H)、7.49(d,1H)、7.22(m,1H)、7.13(m,1H)、6.95(m,2H)、6.06(s,1H)、4.48(m,1H)、4.40(m,1H)、3.52(m,2H)、3.02(m,4H)、2.48(m,5H)、1.20(m,6H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.87(bs,1H)、9.36(s,1H)、8.56(d,1H)、8.44(s,1H)、7.49(d,1H)、7.22(m,1H)、7.13(m,1H)、6.95(m,2H)、6.06(s,1H)、4.48(m,1H)、4.40(m,1H)、3.52(m,2H)、3.02(m,4H)、2.48(m,5H)、1.20(m,6H)
実施例33:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例1段階6)において、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノ-5-イソプロポキシフェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(50mg、0.18mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物74mgを78%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):525[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.91(bs,1H)、9.39(s,1H)、8.59(m,1H)、8.46(s,2H)、7.28(d,1H)、6.97(m,3H)、6.07(s,1H)、4.48(m,1H)、4.40(m,1H)、3.50(m,2H)、3.27(m,4H)、2.48(m,3H)、1.17(m,6H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.91(bs,1H)、9.39(s,1H)、8.59(m,1H)、8.46(s,2H)、7.28(d,1H)、6.97(m,3H)、6.07(s,1H)、4.48(m,1H)、4.40(m,1H)、3.50(m,2H)、3.27(m,4H)、2.48(m,3H)、1.17(m,6H)
実施例34:5-クロロ-N-(3-シクロプロピル-5-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン
段階1)3-ブロモ-5-ニトロベンゾ酸の製造
3-ニトロベンゾ酸(11.2g、67mmol)を濃硫酸(H2SO4、30mL)に溶かし、温度を60℃に上昇させた。N-ブロモスクシンイミド(14.3g、80.4mmol)を15分間3回にわたって添加し、60℃で2時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷に添加した。生成された固体を濾過し、50℃オーブンで12時間乾燥させ、目的化合物16.4gを99%収率で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 8.59(s,1H)、8.51(s,1H)、8.38(s,1H)
段階2)(3-ブロモ-5-ニトロフェニル)メタノールの製造
前記段階1)で製造した3-ブロモ-5-ニトロベンゾ酸(4.0g、16.3mmol)をTHF(25mL)に溶かし、温度を0℃に冷却した。ボラン-ジメチルスルフィド(THF内で2.0M、32.5mL、65.2mmol)を45分間徐々に滴加した。常温で12時間撹拌し、追加して70℃で1.5時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加した。酢酸エチルで3回抽出した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(塩化メチレン:メタノール=10:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物3.0gを80%収率で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 8.23(s,1H)、8.17(s,1H)、7.96(s,1H)、4.63(s,2H)
段階3)(3-シクロプロピル-5-ニトロフェニル)メタノールの製造
前記段階2)において製造した(3-ブロモ-5-ニトロフェニル)メタノール(5g、22.93mmol)及びシクロプロピルボロン酸(5.9g、68.80mmol)、並びにPd(OAc)2(514mg、2.29mmol)、リン酸カリウム(14.6g、68.80mmol)、トリフェニルホスフィン(1.8g、6.88mmol)をトルエン/H2O混合溶媒(2:175mL)に溶かし、窒素で5分間ガス除去をした。反応混合物を密閉し、温度を100℃に加温させ、12時間還流撹拌した。反応が完結した後、常温に冷却させ、混合溶液をセライトで充填したフィルタに濾過て、セライト層は酢酸エチルで洗浄した。フィルタされた混合溶液から有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン=1:10(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物1.25gを50%収率で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 8.07(s,1H)、7.71(s,1H)、7.25(s,1H)、4.70(s,2H)、1.90(m,1H)、1.01(m,2H)、0.71(m,2H)
段階4)2-(4-(3-ニトロベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの製造
前記段階3)において製造した(3-シクロプロピル-5-ニトロフェニル)メタノール(1.0g、6.53mmol)をテトラヒドロフラン:水=10:1(44mL)に溶かし、水酸化ナトリウム(0.52g、13.06mmol)と塩化p-トルエンスルホニル(p-toluenesulfonyl chloride;1.6g、8.49mmol)を添加した。常温で2時間撹拌した。反応が完結した後、水を滴加した。酢酸エチルで3回抽出した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶かし、炭酸カリウム(K2CO3;1.33g、9.60mmol)と2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1オール(0.75g、5.76mmol)とを添加し、100℃で1時間撹拌した。反応が完結した後、混合溶液を室温に冷却し、酢酸エチルと水とを滴加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(塩化メチレン:メタノール=30:1(v/v)))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物602mgを47%収率で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 8.11(s,1H)、8.07(m,1H)、7.74(d,1H)、7.60(t,1H)、4.33(t,1H)、3.56(s,2H)、3.43(m,2H)、2.34(m,10H)
段階5)2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの製造
鉄(Feパウダー)に50%エタノールを入れ、濃塩酸(conc.HCl)を徐々に滴加した後、120℃で1時間還流撹拌して活性化させた。前記段階4)で製造した2-(4-(3-ニトロベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(602mg、2.27mmol)を、前述の活性化された鉄混合物に添加し、120℃で1時間還流撹拌した。反応が完結した後、セライトで充填されたフィルタで濾過し、濾過液にクロロホルム/2-プロパノール混合溶液(3:1)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とを滴加した。混合溶液において、有機層を分離した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、目的化合物330mgを62%収率で得た。
段階6)2-(4-(3-((5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの製造
前記段階5)で製造した2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(45mg、0.19mmol)及び3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール(WO2013014448において製造;50mg、0.19mmol)を2-ブタノールに溶解させ、p-トルエンスルホン酸(p-TsOH;36mg、0.19mmol)を添加した。反応混合物を120℃で4時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加し、塩化メチレンで2回抽出した。塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=9:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物31mgを35%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):463[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.89(bs,1H)、9.58(s,1H)、8.55(d,1H)、8.48(m,2H)、7.70(m,2H)、7.49(d,1H)、7.20(m,2H)、7.12(t,1H)、6.91(d,1H)、4.32(m,1H)、3.66(m,5H)、2.34(m,9H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.89(bs,1H)、9.58(s,1H)、8.55(d,1H)、8.48(m,2H)、7.70(m,2H)、7.49(d,1H)、7.20(m,2H)、7.12(t,1H)、6.91(d,1H)、4.32(m,1H)、3.66(m,5H)、2.34(m,9H)
実施例35:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例35段階6)において、2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノ-5-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(63mg、0.24mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドール(68mg、0.24mmol)を使用することを除いては、実施例35段階6)の過程を反復し、目的化合物79mgを59%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):511[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.96(bs,1H)、9.62(s,1H)、8.63(m,1H)、8.51(d,1H)、8.48(s,1H)、7.38(s,1H)、7.25(m,2H)、6.93(m,1H)、6.51(s,1H)、4.35(t,1H)、3.69(s,3H)、3.37(m,4H)、2.32(m,10H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.96(bs,1H)、9.62(s,1H)、8.63(m,1H)、8.51(d,1H)、8.48(s,1H)、7.38(s,1H)、7.25(m,2H)、6.93(m,1H)、6.51(s,1H)、4.35(t,1H)、3.69(s,3H)、3.37(m,4H)、2.32(m,10H)
実施例36:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例35段階6)において、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドール(59mg、0.21mmol)を使用することを除いては、実施例35段階6)の過程を反復し、目的化合物53mgを52%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):481[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.94(bs,1H)、9.62(s,1H)、8.61(m,1H)、8.57(m,1H)、7.69(m,2H)、7.25(m,2H)、6.94(m,2H)、4.34(m,1H)、3.46(m,5H)、2.32(m,9H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.94(bs,1H)、9.62(s,1H)、8.61(m,1H)、8.57(m,1H)、7.69(m,2H)、7.25(m,2H)、6.94(m,2H)、4.34(m,1H)、3.46(m,5H)、2.32(m,9H)
実施例37:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例35段階6)において、2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノ-5-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(50mg、0.19mmol)を使用することを除いては、実施例35段階6)の過程を反復し、目的化合物44mgを47%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):493[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.89(bs,1H)、9.56(s,1H)、8.60(d,1H)、8.48(m,2H)、7.49(d,1H)、7.38(s,1H)、7.37(m,3H)、6.49(s,1H)、4.33(m,1H)、3.66(s,2H)、3.40(m,5H)、2.32(m,9H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.89(bs,1H)、9.56(s,1H)、8.60(d,1H)、8.48(m,2H)、7.49(d,1H)、7.38(s,1H)、7.37(m,3H)、6.49(s,1H)、4.33(m,1H)、3.66(s,2H)、3.40(m,5H)、2.32(m,9H)
実施例38:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
前記実施例35段階6)において、2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(40mg、0.13mmol)を使用することを除いては、実施例35段階6)の過程を反復し、目的化合物31mgを45%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):531[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.92(s,1H)、9.50(s,1H)、8.59(d,1H)、8.50(d,1H)、8.45(s,1H)、7.51(m,3H)、7.22(t,1H)、7.12(t,1H)、6.63(s,1H)、3.77(m,1H)、3.24(bs,2H)、2.33(bs,4H)、1.85(m,1H)、1.23(m,2H)、0.92(m,10H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.92(s,1H)、9.50(s,1H)、8.59(d,1H)、8.50(d,1H)、8.45(s,1H)、7.51(m,3H)、7.22(t,1H)、7.12(t,1H)、6.63(s,1H)、3.77(m,1H)、3.24(bs,2H)、2.33(bs,4H)、1.85(m,1H)、1.23(m,2H)、0.92(m,10H)、0.61(m,2H)
実施例39:(S)-1-((1-(3-((5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)プロパン-2-オール
前記実施例35段階6)において、2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、(S)-1-((1-(3-アミノ-5-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)プロパン-2-オール(50mg、0.16mmol)を使用することを除いては、実施例35段階6)の過程を反復し、目的化合物26mgを30%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):545[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.94(s,1H)、9.51(s,1H)、8.60(d,1H)、8.50(d,1H)、8.45(s,1H)、7.51(m,3H)、7.22(t,1H)、7.12(t,1H)、6.62(s,1H)、3.66(bs,1H)、3.50(s,2H)、2.81(d,2H)、2.31(s,3H)、1.89(m,2H)、1.60(m,2H)、1.48(m,3H)、1.27(m,2H)、1.02(d,3H)、0.91(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.94(s,1H)、9.51(s,1H)、8.60(d,1H)、8.50(d,1H)、8.45(s,1H)、7.51(m,3H)、7.22(t,1H)、7.12(t,1H)、6.62(s,1H)、3.66(bs,1H)、3.50(s,2H)、2.81(d,2H)、2.31(s,3H)、1.89(m,2H)、1.60(m,2H)、1.48(m,3H)、1.27(m,2H)、1.02(d,3H)、0.91(m,2H)、0.61(m,2H)
実施例40:(S)-1-((1-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)プロパン-2-オール
前記実施例35段階6)において、2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、(S)-1-((1-(3-アミノ-5-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)プロパン-2-オール(50mg、0.16mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(48mg、0.17mmol)を使用することを除いては、実施例35段階6)の過程を反復し、目的化合物67mgを75%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):559[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.78(s,1H)、9.49(s,1H)、8.47(m,3H)、7.48(m,1H)、7.39(s,1H)、7.27(s,1H)、6.95(d,1H)、6.63(s,1H)、3.85(bs,1H)、3.50(m,2H)、2.82(d,2H)、2.42(s,3H)、2.28(s,3H)、1.86(m,3H)、1.63(m,2H)、1.51(m,3H)、1.24(m,2H)、1.03(d,3H)、0.91(m,2H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.78(s,1H)、9.49(s,1H)、8.47(m,3H)、7.48(m,1H)、7.39(s,1H)、7.27(s,1H)、6.95(d,1H)、6.63(s,1H)、3.85(bs,1H)、3.50(m,2H)、2.82(d,2H)、2.42(s,3H)、2.28(s,3H)、1.86(m,3H)、1.63(m,2H)、1.51(m,3H)、1.24(m,2H)、1.03(d,3H)、0.91(m,2H)、0.62(m,2H)
実施例41:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
前記実施例35段階6)において、2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(43mg、0.14mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(43mg、0.16mmol)を使用することを除いては、実施例35段階6)の過程を反復し、目的化合物40mgを52%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):545[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.47(s,1H)、8.46(m,3H)、7.44(s,1H)、7.38(s,1H)、7.27(s,1H)、6.95(d,1H)、6.62(s,1H)、4.56(m,1H)、3.64(s,2H)、3.37(m,4H)、3.16(m,2H)、2.41(s,3H)、2.33(m,4H)、1.78(m,1H)、0.91(m,8H)、0.62(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.47(s,1H)、8.46(m,3H)、7.44(s,1H)、7.38(s,1H)、7.27(s,1H)、6.95(d,1H)、6.62(s,1H)、4.56(m,1H)、3.64(s,2H)、3.37(m,4H)、3.16(m,2H)、2.41(s,3H)、2.33(m,4H)、1.78(m,1H)、0.91(m,8H)、0.62(m,2H)
実施例42:(S)-1-(1-(3-((5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール
前記実施例35段階6)において、2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、(S)-1-(1-(3-アミノ-5-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール(50mg、0.16mmol)を使用することを除いては、実施例35段階6)の過程を反復し、目的化合物60mgを69%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):543[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.94(s,1H)、9.50(s,1H)、8.59(d,1H)、8.49(s,1H)、8.45(s,1H)、7.61(m,3H)、7.24(m,2H)、6.62(s,1H)、4.63(d,1H)、4.12(m,2H)、2.71(m,4H)、2.45(m,2H)、1.92(m,4H)、1.70(m,2H)、1.45(m,1H)、1.33(m,4H)、0.90(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.94(s,1H)、9.50(s,1H)、8.59(d,1H)、8.49(s,1H)、8.45(s,1H)、7.61(m,3H)、7.24(m,2H)、6.62(s,1H)、4.63(d,1H)、4.12(m,2H)、2.71(m,4H)、2.45(m,2H)、1.92(m,4H)、1.70(m,2H)、1.45(m,1H)、1.33(m,4H)、0.90(m,2H)、0.61(m,2H)
実施例43:(S)-1-(1-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール
前記実施例35段階6)において、2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、(S)-1-(1-(3-アミノ-5-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール(50mg、0.16mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(47mg、0.17mmol)を使用することを除いては、実施例35段階6)の過程を反復し、目的化合物50mgを56%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):557[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.78(s,1H)、9.47(s,1H)、8.47(m,3H)、7.46(s,1H)、7.40(s,1H)、7.27(s,1H)、6.96(d,1H)、6.62(s,1H)、4.64(d,1H)、4.13(m,2H)、3.17(d,2H)、2.72(t,4H)、2.42(s,3H)、2.33(d,1H)、1.93(m,3H)、1.70(m,2H)、1.60(m,1H)、1.33(m,4H)、0.90(m,2H)、0.63(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.78(s,1H)、9.47(s,1H)、8.47(m,3H)、7.46(s,1H)、7.40(s,1H)、7.27(s,1H)、6.96(d,1H)、6.62(s,1H)、4.64(d,1H)、4.13(m,2H)、3.17(d,2H)、2.72(t,4H)、2.42(s,3H)、2.33(d,1H)、1.93(m,3H)、1.70(m,2H)、1.60(m,1H)、1.33(m,4H)、0.90(m,2H)、0.63(m,2H)
実施例44:(S)-1-(1-(3-((5-クロロ-4-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール
前記実施例35段階6)において、2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、(S)-1-(1-(3-アミノ-5-サイクルでプロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール(54mg、0.17mmol)、3-(2,5-デ-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メトキシ-1H-インドール(50mg、0.17mmol)を使用することを除いては、実施例35段階6)の過程を反復し、目的化合物29mgを30%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):573[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.71(s,1H)、9.45(s,1H)、8.49(m,3H)、7.41(d,2H)、6.97(s,1H)、6.75(d,1H)、6.62(s,1H)、4.62(s,1H)、4.33(s,1H)、4.12(s,1H)、3.79(s,3H)、2.72(m,4H)、2.25(m,1H)、1.89(m,4H)、1.70(m,2H)、1.45(m,1H)、0.95(m,4H)、0.90(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.71(s,1H)、9.45(s,1H)、8.49(m,3H)、7.41(d,2H)、6.97(s,1H)、6.75(d,1H)、6.62(s,1H)、4.62(s,1H)、4.33(s,1H)、4.12(s,1H)、3.79(s,3H)、2.72(m,4H)、2.25(m,1H)、1.89(m,4H)、1.70(m,2H)、1.45(m,1H)、0.95(m,4H)、0.90(m,2H)、0.61(m,2H)
実施例45:1-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-4-オール
前記実施例35段階6)において、2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、1-(3-アミノ-5-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-4-オール(57mg、0.23mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(96mg、0.35mmol)を使用することを除いては、実施例35段階6)の過程を反復し、目的化合物100mgを88%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):488[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.82(s,1H)、9.52(s,1H)、8.53(m,3H)、7.47(d,2H)、7.32(s,1H)、6.99(d,1H)、6.68(s,1H)、4.59(s,1H)、3.48(m,2H)、2.70(m,2H)、2.46(s,3H)、2.05(m,2H)、1.87(m,1H)、1.72(d,2H)、1.41(d,2H)、0.92(m,2H)、0.65(d,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.82(s,1H)、9.52(s,1H)、8.53(m,3H)、7.47(d,2H)、7.32(s,1H)、6.99(d,1H)、6.68(s,1H)、4.59(s,1H)、3.48(m,2H)、2.70(m,2H)、2.46(s,3H)、2.05(m,2H)、1.87(m,1H)、1.72(d,2H)、1.41(d,2H)、0.92(m,2H)、0.65(d,2H)
実施例46:(S)-5-クロロ-N-(3-シクロプロピル-5-((3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン
前記実施例35段階6)において、2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、(S)-1-(3-アミノ-5-シクロプロピルベンジル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン(100mg、0.37mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(153mg、0.55mmol)を使用することを除いては、実施例35段階6)の過程を反復し、目的化合物180mgを96%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):501[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.83(s,1H)、9.52(s,1H)、8.52(m,3H)、7.56(s,1H)、7.42(s,1H)、7.32(s,1H)、6.99(d,1H)、6.67(s,1H)、3.58(d,1H)、3.47(m,2H)、2.87(m,1H)、2.65(t,1H)、2.47(s,3H)、2.32(m,2H)、2.19(s,6H)、1.88(m,2H)、1.70(m,1H)、1.09(t,1H)、0.93(d,2H)、0.65(d,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.83(s,1H)、9.52(s,1H)、8.52(m,3H)、7.56(s,1H)、7.42(s,1H)、7.32(s,1H)、6.99(d,1H)、6.67(s,1H)、3.58(d,1H)、3.47(m,2H)、2.87(m,1H)、2.65(t,1H)、2.47(s,3H)、2.32(m,2H)、2.19(s,6H)、1.88(m,2H)、1.70(m,1H)、1.09(t,1H)、0.93(d,2H)、0.65(d,2H)
実施例47:1-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
前記実施例35段階6)において、2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、1-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルベンジル)ピペラジン-1-イル)2-ヒドロキシエタン-1-オン(53mg、0.18mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インドール(51mg、0.18mmol)を使用することを除いては、実施例35段階6)の過程を反復し、目的化合物19mgを19%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):535[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.95(bs,1H)、9.54(s,1H)、8.60(t,1H)、8.51(s,1H)、8.47(s,1H)、7.48(s,1H)、7.39(s,1H)、7.28(dd、1H)、6.92(m,1H)、6.66(s,1H)、4.50(t,1H)、4.04(d,1H)、3.40(bs,4H)、3.28(m,2H)、2.32(m,4H)、1.85(m,1H)、0.83(m,2H)、0.60(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.95(bs,1H)、9.54(s,1H)、8.60(t,1H)、8.51(s,1H)、8.47(s,1H)、7.48(s,1H)、7.39(s,1H)、7.28(dd、1H)、6.92(m,1H)、6.66(s,1H)、4.50(t,1H)、4.04(d,1H)、3.40(bs,4H)、3.28(m,2H)、2.32(m,4H)、1.85(m,1H)、0.83(m,2H)、0.60(m,2H)
実施例48:1-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
前記実施例35段階6)において、2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、1-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルベンジル)ピペラジン-1-イル)2-ヒドロキシエタン-1-オン(53mg、0.18mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(56mg、0.20mmol)を使用することを除いては、実施例35段階6)の過程を反復し、目的化合物31mgを32%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):531[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.48(s,1H)、8.47(m,3H)、7.51(s,1H)、7.40(s,1H)、7.27(s,1H)、6.96(d,1H)、6.65(s,1H)、4.50(t,1H)、4.05(d,2H)、3.79(m,1H)、3.40(s,4H)、3.27(m,1H)、2.42(s,3H)、2.32(m,4H)、1.86(m,1H)、0.93(m,2H)、0.65(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.48(s,1H)、8.47(m,3H)、7.51(s,1H)、7.40(s,1H)、7.27(s,1H)、6.96(d,1H)、6.65(s,1H)、4.50(t,1H)、4.05(d,2H)、3.79(m,1H)、3.40(s,4H)、3.27(m,1H)、2.42(s,3H)、2.32(m,4H)、1.86(m,1H)、0.93(m,2H)、0.65(m,2H)
実施例49:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-エチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例35段階6)において、2-(4-(3-アミノベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(56mg、0.20mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-1H-インドールの代わりに、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-エチル-1H-インドール(84mg、0.30mmol)を使用することを除いては、実施例35段階6)の過程を反復し、目的化合物70mgを65%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):531[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.78(s,1H)、9.47(s,1H)、8.48(m,3H)、7.47(s,1H)、7.41(s,1H)、7.29(s,1H)、6.98(d,1H)、6.34(s,1H)、4.35(t,1H)、3.45(q,2H)、2.72(q,2H)、2.36(m,1H)、1.84(m,1H)、1.24(t,4H)、0.91(m,2H)、0.64(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.78(s,1H)、9.47(s,1H)、8.48(m,3H)、7.47(s,1H)、7.41(s,1H)、7.29(s,1H)、6.98(d,1H)、6.34(s,1H)、4.35(t,1H)、3.45(q,2H)、2.72(q,2H)、2.36(m,1H)、1.84(m,1H)、1.24(t,4H)、0.91(m,2H)、0.64(m,2H)
実施例50:(3-((5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メタノン
段階1)3-メトキシ5-塩化ニトロベンゾイルの製造
3-メトキシ-5-ニトロベンゾ酸(1.0g、5.07mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶かした。そこにう、塩化オキサリル(0.9mL、10.14mmol)とN,N-ジメチルホルムアミドとを3~4滴添加した。常温で3時間撹拌した。反応が完結した後、減圧下で溶媒を除去し、目的化合物1.09gを99%収率で得た。
段階2)(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)(3-メトキシ5-ニトロフェニル)メタノンの製造
前記段階1)で製造した3-メトキシ5-塩化ニトロベンゾイル(1.09g、5.06mmol)、並びに2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(2.0g、15.18mmol)及びトリエチルアミン(2.1mL、15.18mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、常温で17時間撹拌した。反応が完結した後、水とクロロホルムとを滴加した。有機層を分離して水で2回洗浄した。塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を、MPLC(クロロホルム:メタノール=20:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物1.08gを69%収率で得た。
段階3)(3-アミノ-5-メトキシフェニル)(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メタノンの製造
鉄(975mg、17.46mmol)、塩酸(0.12ml、1.40mmol)を50%エタノール12mLに溶かし、110℃で1時間還流撹拌した。そこに、前記段階2)において製造した(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)(3-メトキシ5-ニトロフェニル)メタノン(1.08g、3.49mmol)を徐々に添加した。それを110℃で1時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和させた後、セライトで充填されたフィルタに濾過し、クロロホルム、メタノールで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(クロロホルム:メタノール=8:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物806mgを83%収率で得た
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 6.13(s,1H)、6.07(s,1H)、5.97(s,1H)、5.23(bs,2H)、3.62(s,3H)、3.49(m,4H)、2.38(m,6H)
段階4)(3-((5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェニル)(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メタノンの製造
前記段階3)において製造した(3-アミノ-5-メトキシフェニル)(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メタノン(53mg、0.19mmol)、3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(50mg、0.19mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(36mg、0.19mmol)を2-ブタノール1.2mLに溶かし、120℃で17時間密封管(sealed tube)で撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、クロロホルム、メタノール及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(クロロホルム:メタノール=7:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物25mgを26%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):507[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.93(bs,1H)、9.76(s,1H)、8.56(m,1H)、8.49(s,2H)、7.48(m,3H)、7.23(m,1H)、7.13(m,1H)、6.50(s,1H)、4.41(m,1H)、3.50(s,3H)、3.46-3.34(m,6H)、2.46(m,6H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.93(bs,1H)、9.76(s,1H)、8.56(m,1H)、8.49(s,2H)、7.48(m,3H)、7.23(m,1H)、7.13(m,1H)、6.50(s,1H)、4.41(m,1H)、3.50(s,3H)、3.46-3.34(m,6H)、2.46(m,6H)
実施例51:1-(2-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェノキシ)エチル)ピペリジン-4-オール
段階1)2-アミノ3-ブロモ-5-ニトロフェノールの製造
2-アミノ-5-ニトロフェノール(25g、162mmol)をアセトニトリル(1.0L)に溶かし、N-ブロモスクシンイミド(28.8g、170mmol)を徐々に添加した。常温で2時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチル/ヘキサン混合溶液(1:1)で撹拌した後、生成された固体を濾過し、目的化合物31.5gを83%で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 10.66(s,1H)、7.83(s,1H)、7.46(s,1H)、6.15(s,2H)
段階2)3-ブロモ-5-ニトロフェノールの製造
前記段階1)で製造した2-アミノ3-ブロモ-5-ニトロフェノール(75.6g、0.32mmol)をエタノール(1.5L)に溶かし、-10℃に冷却した。硫酸(62.3mL、1.17mmol)を、-10~-2℃で30分間添加した。反応混合物の温度を50℃に上げ、亜硝酸ナトリウムを30分間徐々に添加した。反応混合物の温度を80℃に上げ、3時間還流撹拌した。反応が完結した後、減圧下で溶媒を除去し、水と酢酸エチルとを滴加した。有機層を3回抽出し、塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン=0.5:10(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物60gを85%収率で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 10.90(s,1H)、7.75(s,1H)、7.51(s,1H)、7.36(s,1H)
段階3)3-シクロ-5-ニトロフェノールの製造
前記段階2)で製造した3-ブロモ-5-ニトロフェノール(3.0g、13.76mmol)、シクロプロピルボロン酸(3.54g、41.28mmol)、リン酸カリウム(8.8g、41.28mmol)、酢酸パラジウム(II)(310mg、1.38mmol)、トリフェニルホスフィン(1.1g、4.13mmol)をトルエン(30mL)と水(15mL)とに溶かし、100℃で16時間還流撹拌した。反応が完結した後、常温に冷却し、セライトで充填されたフィルタに濾過し、クロロホルムで洗浄した。有機層を分離し、水で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をMPLC(クロロホルム:メタノール=20:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物1.52gを62%収率で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 10.32(s,1H)、7.34(s,1H)、7.29(s,1H)、6.86(s,1H)、1.99(m,1H)、0.98(m,2H)、0.70(m,2H)
段階4)1-(2-(3-シクロプロピル-5-ニトロフェノキシ)エチル)ピペリジン-4-オールの製造
前記段階3)における3-シクロ-5-ニトロフェノール(500mg、2.79mmol)と、1,2-ジブロモエタン(0.37mL、4.19mmol)とをアセトニトリル(7mL)に溶かし、炭酸セシウム(2.7g、8.37mmol)を添加した。反応混合物を常温で24時間撹拌した。反応が完結した後、水と酢酸エチルとを滴加した。有機層を分離した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(10mL)に溶かし、4-ヒドロキシピペリジン(544mg、5.38mmol)と炭酸カリウム(745mg、5.38mmol)とを添加した。反応混合物の温度を90℃に上げ、4時間還流撹拌した。反応が完結した後、水と酢酸エチルとを滴加した。有機層を分離し、水で2回洗浄した。塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=10:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物464mgを56%収率で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 7.47(m,2H)、7.07(s,1H)、4.52(s,1)、4.13(m,2H)、3.41(m,1H)、2.77(m,2H)、2.63(m,2H)、2.09(m,3H)、1.80(m,2H)、1.36(m,2H)、1.01(m,2H)、0.79(m,2H)
段階5)1-(2-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェノキシ)エチル)ピペリジン-4-オールの製造
前記段階4)で製造した1-(2-(3-シクロプロピル-5-ニトロフェノキシ)エチル)ピペリジン-4-オール(464mg、1.51mmol)をメタノール10mLに溶かし、Pd/C(50mg、10%)を添加した。水素ガス下で、3時間撹拌した。反応が完結した後、セライトで充填されたフィルタで濾過し、濾過液を減圧下で除去し、目的化合物429mgを99%収率で得た。
段階6)1-(2-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェノキシ)エチル)ピペリジン-4-オール
前記段階5)で製造した1-(2-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェノキシ)エチル)ピペリジン-4-オール(100mg、0.36mmol)及び3-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-6-メチル-1H-インドール(151mg、0.54mmol)を2-ブタノールに溶解させ、p-トルエンスルホン酸(p-TsOH;103mg、0.54mmol)を添加した。反応混合物を120℃で3時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加し、塩化メチレンで2回抽出した。塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=9:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物105mgを56%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):518[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.46(s,1H)、8.48(m,3H)、7.29(d,2H)、7.04(s,1H)、6.95(d,1H)、6.25(s,1H)、4.52(d,1H)、3.93(t,2H)、3.43-3.32(m,1H)、2.64(m,2H)、2.58(t,2H)、2.43(s,3H)、2.05(m,2H)、1.81(m,1H)、1.67(d,2H)、1.34(m,2H)、0.89(m,2H)、0.67(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.46(s,1H)、8.48(m,3H)、7.29(d,2H)、7.04(s,1H)、6.95(d,1H)、6.25(s,1H)、4.52(d,1H)、3.93(t,2H)、3.43-3.32(m,1H)、2.64(m,2H)、2.58(t,2H)、2.43(s,3H)、2.05(m,2H)、1.81(m,1H)、1.67(d,2H)、1.34(m,2H)、0.89(m,2H)、0.67(m,2H)
実施例52:1-(2-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ-5-エチルフェノキシ)エチル)ピペリジン-4-オール
前記実施例51段階6)において、1-(2-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェノキシ)エチル)ピペリジン-4-オールの代わりに、1-2-(3-アミノ-5-エチルフェノキシ)エチル)ピペリジン-4-オール(100mg、0.38mmol)を使用することを除いては、実施例51段階6)の過程を反復し、目的化合物150mgを79%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):518[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.50(s,1H)、8.48(m,3H)、7.30(d,2H)、7.19(s,1H)、6.94(d,1H)、6.42(s,1H)、4.53(d,1H)、3.95(t,2H)、3.42(m,1H)、2.72(m,2H)、2.60(m,2H)、2.54(m,2H)、2.06(m,2H)、1.69(m,2H)、1.39(m,2H)、1.16(t,3H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(s,1H)、9.50(s,1H)、8.48(m,3H)、7.30(d,2H)、7.19(s,1H)、6.94(d,1H)、6.42(s,1H)、4.53(d,1H)、3.95(t,2H)、3.42(m,1H)、2.72(m,2H)、2.60(m,2H)、2.54(m,2H)、2.06(m,2H)、1.69(m,2H)、1.39(m,2H)、1.16(t,3H)
実施例53:(R)-2-(3-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェノキシ)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オール
段階1)tert-ブチル(R)-3-(3-シクロプロピル-5-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例51段階3)で製造した3-シクロ-5-ニトロフェノール(3.0g、16.74mmol)、tert-ブチル(S)-3-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(5.3g、20.09mmol)と炭酸セシウム(11.0g、33.49mmol)とをN,N-ジメチルホルムアミド(80mL)に溶かし、100℃で14時間撹拌した。反応が完結した後、常温に冷却し、水と酢酸エチルとを滴加した。有機層を分離した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=9:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物3.9gを67%収率で得た。
段階2)(R)-2-(3-(3-シクロプロピル-5-ニトロフェノキシ)ピロリジン-イル)エタン-1-オールの製造
前記段階1)で製造したtert-ブチル(R)-3-(3-シクロプロピル-5-ニトロフェノキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.9g、11.19mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(12mL)を滴加した。反応混合物を常温で1時間撹拌した。反応が完結した後、有機溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣、ブロモエタノール(1.65mL、22.38mmol)とトリエチルアミン(8.6mL、61.55mmol)とをN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶かし、常温で17時間撹拌した。反応が完結した後、常温に冷却し、水と酢酸エチルとを滴加した。有機層を分離し、水で2回洗浄した。塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=20:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物1.8gを55%収率で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 7.47(s,1H)、7.37(m,1H)、7.02(s,1H)、4.97(m,1H)、4.43(m,1H)、3.45(m,2H)、2.81(m,1H)、2.71(m,2H)、2.04(m,1H)、2.20(m,1H)、2.06(m,1H)、1.75(m,1H)、1.01(m,2H)、0.77(m,2H)
段階3)(R)-2-(3-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェノキシ)ピロリジン-イル)エタン-1-オールの製造
鉄(1.7g、30.79mmol)、塩酸(0.21ml、2.46mmol)を50%エタノール20mLに溶かし、110℃で1時間還流撹拌した。そこに、前記段階2)において製造した(R)-2-(3-(3-シクロプロピル-5-ニトロフェノキシ)ピロリジン-イル)エタン-1-オール(1.8g、6.16mmol)を徐々に添加した。それを110℃で1時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和させた後、セライトで充填されたフィルタに濾過し、クロロホルム、メタノールで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(クロロホルム:メタノール=8:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物1.48gを87%収率で得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 5.83(m,2H)、5.71(s,1H)、4.88(brs、2H)、4.64(m,1H)、4.41(m,1H)、3.45(m,2H)、2.75(m,1H)、2.60(m,1H)、2.45(m,2H)、2.10(m,1H)、1.66(m,2H)、0.79(m,2H)、0.51(m,2H)
段階4)(R)-2-(3-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェノキシ)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例51段階6)において、1-(2-(3-アミノ-5-シクロフェノキシ)エチル)ピペリジン-4-オールの代わりに、(R)-2-(3-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェノキシ)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オール(230mg、0.88mmol)を使用することを除いては、実施例51段階6)の過程を反復し、目的化合物195mgを44%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):504[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(bs,1H)、9.54(s,1H)、8.45(m,3H)、7.46(s,2H)、7.26(s,1H)、7.09(m,1H)、6.16(s,1H)、4.74(m,1H)、4.49(m,1H)、3.48(m,2H)、2.69(m,4H)、2.40(s,3H)、2.26(m,1H)、1.78(m,2H)、0.88(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.76(bs,1H)、9.54(s,1H)、8.45(m,3H)、7.46(s,2H)、7.26(s,1H)、7.09(m,1H)、6.16(s,1H)、4.74(m,1H)、4.49(m,1H)、3.48(m,2H)、2.69(m,4H)、2.40(s,3H)、2.26(m,1H)、1.78(m,2H)、0.88(m,2H)、0.61(m,2H)
実施例54:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-シクロプロピルフェノキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例53段階4)において、(R)-2-(3-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェノキシ)ピロリジン-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェノキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール(250mg、0.90mmol)を使用することを除いては、実施例53段階4)の過程を反復し、目的化合物185mgを40%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):518[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(bs,1H)、9.53(s,1H)、8.40(m,3H)、7.46(s,1H)、7.43(s,1H)、7.10(m,2H)、6.22(s,1H)、4.53(m,1H)、3.46(m,2H)、2.40(s,3H)、1.81(m,4H)、1.78(m,2H)、0.88(m,2H)、0.61(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.77(bs,1H)、9.53(s,1H)、8.40(m,3H)、7.46(s,1H)、7.43(s,1H)、7.10(m,2H)、6.22(s,1H)、4.53(m,1H)、3.46(m,2H)、2.40(s,3H)、1.81(m,4H)、1.78(m,2H)、0.88(m,2H)、0.61(m,2H)
実施例55:2-(4-(3-((5-クロロ-4-(1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール
前記実施例53段階4)において、(R)-2-(3-(3-アミノ-5-シクロプロピルフェノキシ)ピロリジン-イル)エタン-1-オールの代わりに、2-(4-(3-アミノ-5-メトキシフェノキシ)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール(110mg、0.41mmol)を使用することを除いては、実施例53段階4)の過程を反復し、目的化合物81mgを40%収率で得た。
MS(ESI+,m/z):494[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.90(bs,1H)、9.53(s,1H)、8.53(d,1H)、8.45(m,2H)、7.50(m,1H)、7.18(m,3H)、7.07(s,1H)、6.11(s,1H)、4.19(m,1H)、3.64(s,3H)、3.47(m,2H)、2.70(m,2H)、2.39(m,1H)、1.96(m,2H)、1.21(m,2H)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ 11.90(bs,1H)、9.53(s,1H)、8.53(d,1H)、8.45(m,2H)、7.50(m,1H)、7.18(m,3H)、7.07(s,1H)、6.11(s,1H)、4.19(m,1H)、3.64(s,3H)、3.47(m,2H)、2.70(m,2H)、2.39(m,1H)、1.96(m,2H)、1.21(m,2H)
試験例
前記実施例で製造した化合物に対して、次のようにキナーゼ抑制評価及び細胞成長抑制活性を評価し、該結果を示した。
前記実施例で製造した化合物に対して、次のようにキナーゼ抑制評価及び細胞成長抑制活性を評価し、該結果を示した。
試験例1:キナーゼ抑制活性評価
前記化合物において、代表的な化合物に対して、AXL,CLK2,VEGFR2(KDR),NUAK1キナーゼに対する阻害活性を測定した。AXLのために、z-lyteキナーゼアッセイキット(Life Technologies、PV4122)Tyrペプチッド6、CLK2のために、z-lyteキナーゼアッセイキット(Life Technologies、PV3179)Ser/Thrペプチド6、VEGFRのために、z-lyteキナーゼアッセイキット(Life Technologies、PV3190)、NUAK1(ARK5)活性のために、Adaptaアッセイキット(Life Technologies、PV5099)が使用され、当該試験は、Life Technologies社で行われた。100nMでの化合物濃度で、当該キナーゼに対する活性抑制(%)を下記の表2から表5に示す。
前記化合物において、代表的な化合物に対して、AXL,CLK2,VEGFR2(KDR),NUAK1キナーゼに対する阻害活性を測定した。AXLのために、z-lyteキナーゼアッセイキット(Life Technologies、PV4122)Tyrペプチッド6、CLK2のために、z-lyteキナーゼアッセイキット(Life Technologies、PV3179)Ser/Thrペプチド6、VEGFRのために、z-lyteキナーゼアッセイキット(Life Technologies、PV3190)、NUAK1(ARK5)活性のために、Adaptaアッセイキット(Life Technologies、PV5099)が使用され、当該試験は、Life Technologies社で行われた。100nMでの化合物濃度で、当該キナーゼに対する活性抑制(%)を下記の表2から表5に示す。
試験例2:細胞成長抑制活性評価
RS4-11細胞株を、RPMI1640培養媒質(10%FBS)37℃で培養した。培養された細胞株を、2.0×104個/100μLで準備し、96ウェルプレートに入れ、RPMI1640媒質に試験化合物を、10μMから0.1nMまで、1/10比率で階段式希釈して処理した後、3日間培養した。細胞の生存能を測定するために、MTS試験法を使用し、細胞株の50%成長抑制値(GI50)は、GraphPad Prismソフトウェアを利用して算出した。その結果は、下記表6に示されている。
RS4-11細胞株を、RPMI1640培養媒質(10%FBS)37℃で培養した。培養された細胞株を、2.0×104個/100μLで準備し、96ウェルプレートに入れ、RPMI1640媒質に試験化合物を、10μMから0.1nMまで、1/10比率で階段式希釈して処理した後、3日間培養した。細胞の生存能を測定するために、MTS試験法を使用し、細胞株の50%成長抑制値(GI50)は、GraphPad Prismソフトウェアを利用して算出した。その結果は、下記表6に示されている。
MV4-11細胞株を、IMDM medium(10% FBS)37℃で培養した。培養された細胞株を、2.0×104個/100μLで準備し、96ウェルプレートに入れ、IMDM mediumで、試験化合物を、1μMから0.01nMまで、1/10比率で階段式希釈して処理した後、3日間培養した。細胞の生存能を測定するために、MTS試験法を使用し、細胞株の成長抑制値(GI50)は、GraphPad Prismソフトウェアを利用して算出した。その結果は、下記表7に示されている。
前記表から分かるように、本願発明の化合物は、キナーゼ及び細胞成長の抑制活性にすぐれるということが分かった。
以上、本発明について、その具体例を中心に説明した。本発明が属する技術分野において当業者は、本発明が、本発明の本質的な特性からはずれない範囲で変形された形態に具現されるということを理解することができるあろう。従って、前述の具体例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述の説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異は、本発明に含まれたものであると解釈されなければならないのである。
本開示に係る態様には以下の態様も含まれる。
<1> 下記化学式1の物質及びその薬剤学的に許容可能な塩から選択される化合物:
前記化学式1において、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基又はC1-4アルコキシ基であり、R2は、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキサミド基、ホルミル基、ハロC1-4アルキル基又はC1-4アルキル基であり、R3は、水素、ハロC1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基又はC2-4アルキニル基であり、それぞれのR4は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、-SRc、-S(=O)Rc、-S(=O)2Rc、ハロC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、-NRaRb、-CO2Rb又は-CO-NRaRbであり、ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルであり、Rcは、C1-4アルキル基又は-NRaRbであり、kは、0~4の整数であり、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基又はC3-9ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、C1-4アルキル基、又はハロC1-4アルキル基で置換されても置換されていなくともよく、R7は、水素、直鎖型又は分枝型のC1-6アルキル基、C3-9ヘテロシクロアルキル基、又はC1-4アルコキシ基であり、Yは、直接結合であるか、又は-(CH2)m-、-O-、-O(CH2)m-、-(CH2)mO-、-C(=O)-、-NR9-、-SO2-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)m-CO-(CH2)n-、-(CH2)mNR9-、-NR9(CH2)m-、-(CH2)m-NR9-(CH2)n-、-(CH2)mSO2-、-SO2(CH2)m-もしくは-(CH2)m-SO2-(CH2)n-であり、ここで、R9は、水素、C1-4アルキル基、C3-10シクロアルキル基又はC3-9ヘテロシクロアルキル基であり、m及びnは、互いに独立して、1~3の整数であり、Zは、下記化学式2の構造であり、
前記化学式2において、
は、C3-10シクロアルキル基又はC2-11ヘテロシクロアルキル基であり、それぞれのR10は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、チオール基、ホルミル基、直鎖型もしくは分枝型のハロC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルコキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキルカルボニル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C2-9ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシC2-9ヘテロシクロアルキル基、-NR11R12、-COR13、-COOR13又は-SO2R14であり、R11とR12は、それぞれ独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のハロC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、C2-4アルケニル基又はC2-4アルキニル基であり、R13は、水素、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、ハロC1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基又はC2-9ヘテロシクロアルキル基であり、R14は、ヒドロキシ基、ハロC1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C2-9ヘテロシクロアルキル基、アリール基又は-NRaRbであり、qは、0~5の整数である。
<2> Yが-(CH2)m-、-O-又は-C(=O)-である<1>に記載の化合物。
<3> Yが-CH2-又は-(CH2)2-である<1>又は<2>に記載の化合物。<4> Zが、化学式3~化学式5から選択されるいずれか一つである<1>~<3>のいずれか1項に記載の化合物:
ただし、前記化学式3~化学式5において、VとWは、互いに独立して、N又はCHであるが、VとWとが同時にCHではなく、R8は、水素、ハロゲン、直鎖型又は分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、ヒドロキシ基、-NR11R12、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC1-4アルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基、直鎖型又は分枝型のハロC1-4アルキル基、及び直鎖型又は分枝型のC1-4アルコキシ基からなる群より選択され、R11とR12は、互いに独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基であり、R15は、それぞれ互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、又はハロゲン基であり、pは、0~4の整数であり、sとtは、互いに独立した整数であり、R8が水素であるときには、0~5であり、R8が水素ではないときには、0~4である。
<5> R1が水素、ヒドロキシ基又はC1-4アルコキシ基であり、R2が水素、ハロゲン、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のハロC1-4アルキル基であり、R3が水素であり、R4がハロゲン、ヒドロキシ基、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルコキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基であり、kは0~2の整数であり、R5及びR6が、それぞれ独立して、水素又はヒドロキシ基であり、Yが-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-又は-(CH2)m-CO-(CH2)n-であり、
は、O、N、及びSのうちから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むC3-6ヘテロシクロアルキル基であり、R10は互いに独立して、ヒドロキシ、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、C3-10シクロアルキル基、C2-9ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシC2-9ヘテロシクロアルキル基、-NR11R12又は-COR13であり、qは0~3の整数であり、R11とR12とはそれぞれ独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基であり、R13は、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のハロC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基である<1>~<4>のいずれか1項に記載の化合物。
<6> 前記化学式1の物質が、下記化合物からなる群より選択される<1>~<5>のいずれか1項に記載の化合物:
。
<7> R1、R3、R5及びR6がそれぞれ水素であり、R2が水素又はハロゲンであり、R4がC1-4アルキル基又はハロゲンであり、R7が、水素、直鎖型又は分枝型のC1-6アルキル基、又はC1-4アルコキシ基であり、Yが、直接結合、-CH2-、-O-、エチレンオキシ又は-C(=O)-であり、Zが、化学式3~化学式5から選択されるいずれか一つである、<1>~<6>のいずれか1項に記載の化合物:
ただし、前記化学式3~化学式5において、VとWは、互いに独立して、N又はCHであるが、VとWとが同時にCHではなく、R8は、水素、ハロゲン、直鎖型又は分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、ヒドロキシ基、-NR11R12、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC1-4アルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基、直鎖型又は分枝型のハロC1-4アルキル基、及び直鎖型又は分枝型のC1-4アルコキシ基からなる群より選択され、R11とR12は、互いに独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基であり、R15は、それぞれ互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、又はハロゲン基であり、pは、0~4の整数であり、sとtは、互いに独立した整数であり、R8が水素であるときには、0~5であり、R8が水素ではないときには、0~4である。
<8> R7が水素であり、Yが直接結合又は-CH2-であり、Zが化学式4又は化学式5であり、R8が水素、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基であり、それぞれのR15は互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、又はハロゲンである<1>~<7>のいずれか1項に記載の化合物。
<9>
賦形剤と、<1>~<8>のいずれか1項に記載の化合物を有効量で含む癌の予防用又は治療用の医薬組成物。
本開示に係る態様には以下の態様も含まれる。
<1> 下記化学式1の物質及びその薬剤学的に許容可能な塩から選択される化合物:
前記化学式1において、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基又はC1-4アルコキシ基であり、R2は、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキサミド基、ホルミル基、ハロC1-4アルキル基又はC1-4アルキル基であり、R3は、水素、ハロC1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基又はC2-4アルキニル基であり、それぞれのR4は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、-SRc、-S(=O)Rc、-S(=O)2Rc、ハロC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、-NRaRb、-CO2Rb又は-CO-NRaRbであり、ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルであり、Rcは、C1-4アルキル基又は-NRaRbであり、kは、0~4の整数であり、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基又はC3-9ヘテロシクロアルキル基であり、ここで、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、C1-4アルキル基、又はハロC1-4アルキル基で置換されても置換されていなくともよく、R7は、水素、直鎖型又は分枝型のC1-6アルキル基、C3-9ヘテロシクロアルキル基、又はC1-4アルコキシ基であり、Yは、直接結合であるか、又は-(CH2)m-、-O-、-O(CH2)m-、-(CH2)mO-、-C(=O)-、-NR9-、-SO2-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-CO(CH2)m-、-(CH2)mCO-、-(CH2)m-CO-(CH2)n-、-(CH2)mNR9-、-NR9(CH2)m-、-(CH2)m-NR9-(CH2)n-、-(CH2)mSO2-、-SO2(CH2)m-もしくは-(CH2)m-SO2-(CH2)n-であり、ここで、R9は、水素、C1-4アルキル基、C3-10シクロアルキル基又はC3-9ヘテロシクロアルキル基であり、m及びnは、互いに独立して、1~3の整数であり、Zは、下記化学式2の構造であり、
前記化学式2において、
は、C3-10シクロアルキル基又はC2-11ヘテロシクロアルキル基であり、それぞれのR10は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、チオール基、ホルミル基、直鎖型もしくは分枝型のハロC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルコキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキルカルボニル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C2-9ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシC2-9ヘテロシクロアルキル基、-NR11R12、-COR13、-COOR13又は-SO2R14であり、R11とR12は、それぞれ独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のハロC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、C2-4アルケニル基又はC2-4アルキニル基であり、R13は、水素、ヒドロキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、ハロC1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基又はC2-9ヘテロシクロアルキル基であり、R14は、ヒドロキシ基、ハロC1-4アルキル基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C2-9ヘテロシクロアルキル基、アリール基又は-NRaRbであり、qは、0~5の整数である。
<2> Yが-(CH2)m-、-O-又は-C(=O)-である<1>に記載の化合物。
<3> Yが-CH2-又は-(CH2)2-である<1>又は<2>に記載の化合物。<4> Zが、化学式3~化学式5から選択されるいずれか一つである<1>~<3>のいずれか1項に記載の化合物:
ただし、前記化学式3~化学式5において、VとWは、互いに独立して、N又はCHであるが、VとWとが同時にCHではなく、R8は、水素、ハロゲン、直鎖型又は分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、ヒドロキシ基、-NR11R12、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC1-4アルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基、直鎖型又は分枝型のハロC1-4アルキル基、及び直鎖型又は分枝型のC1-4アルコキシ基からなる群より選択され、R11とR12は、互いに独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基であり、R15は、それぞれ互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、又はハロゲン基であり、pは、0~4の整数であり、sとtは、互いに独立した整数であり、R8が水素であるときには、0~5であり、R8が水素ではないときには、0~4である。
<5> R1が水素、ヒドロキシ基又はC1-4アルコキシ基であり、R2が水素、ハロゲン、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のハロC1-4アルキル基であり、R3が水素であり、R4がハロゲン、ヒドロキシ基、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルコキシ基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基であり、kは0~2の整数であり、R5及びR6が、それぞれ独立して、水素又はヒドロキシ基であり、Yが-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-又は-(CH2)m-CO-(CH2)n-であり、
は、O、N、及びSのうちから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むC3-6ヘテロシクロアルキル基であり、R10は互いに独立して、ヒドロキシ、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、C3-10シクロアルキル基、C2-9ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシC2-9ヘテロシクロアルキル基、-NR11R12又は-COR13であり、qは0~3の整数であり、R11とR12とはそれぞれ独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基であり、R13は、水素、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のハロC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基である<1>~<4>のいずれか1項に記載の化合物。
<6> 前記化学式1の物質が、下記化合物からなる群より選択される<1>~<5>のいずれか1項に記載の化合物:
。
<7> R1、R3、R5及びR6がそれぞれ水素であり、R2が水素又はハロゲンであり、R4がC1-4アルキル基又はハロゲンであり、R7が、水素、直鎖型又は分枝型のC1-6アルキル基、又はC1-4アルコキシ基であり、Yが、直接結合、-CH2-、-O-、エチレンオキシ又は-C(=O)-であり、Zが、化学式3~化学式5から選択されるいずれか一つである、<1>~<6>のいずれか1項に記載の化合物:
ただし、前記化学式3~化学式5において、VとWは、互いに独立して、N又はCHであるが、VとWとが同時にCHではなく、R8は、水素、ハロゲン、直鎖型又は分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、ヒドロキシ基、-NR11R12、直鎖型又は分枝型のヒドロキシC1-4アルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基、直鎖型又は分枝型のハロC1-4アルキル基、及び直鎖型又は分枝型のC1-4アルコキシ基からなる群より選択され、R11とR12は、互いに独立して、水素、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、又は直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基であり、R15は、それぞれ互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、又はハロゲン基であり、pは、0~4の整数であり、sとtは、互いに独立した整数であり、R8が水素であるときには、0~5であり、R8が水素ではないときには、0~4である。
<8> R7が水素であり、Yが直接結合又は-CH2-であり、Zが化学式4又は化学式5であり、R8が水素、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヒドロキシ置換されたヘテロシクロアルキル基であり、それぞれのR15は互いに独立して、直鎖型もしくは分枝型のC1-4アルキル基、直鎖型もしくは分枝型のヒドロキシC1-4アルキル基、又はハロゲンである<1>~<7>のいずれか1項に記載の化合物。
<9>
賦形剤と、<1>~<8>のいずれか1項に記載の化合物を有効量で含む癌の予防用又は治療用の医薬組成物。
Claims (1)
- 本明細書に実質的に開示された発明。
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